sábado, 10 de julio de 2021

MUJER DE 35 AÑOS CON SÍNDROME DE CARCINOMA NEVOIDE DE CÉLULAS BASALES (SÍNDROME DE GORLIN GOLTZ)

Paciente femenina de 35 años con neoformaciones en cara desde los 8 años. Se trata de un síndrome de Gorlin Goltz . Con ca basocelulares. Pits palmares, retraso mental y en búsqueda de quistes maxilares





 

 


Presentó                                                                                                          

Dr. Roberto Miranda Chapa

Dermatólogo.  Docente de Postgrado de Medicina Familiar y Medicina Interna.

Hospital General Regional 6 del IMSS Tampico

Tamaulipas Mexico.

 

 



SÍNDROME DE CARCINOMA NEVOIDE DE CÉLULAS BASALES (SÍNDROME DE GORLIN-GOLTZ)

 

INTRODUCCIÓN

El síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS; MIM # 109400) es un trastorno autosómico dominante poco común que predispone a tumores causado por mutaciones de la línea germinal en el homólogo humano del gen patched ( PTCH1 ) [ 1 ]. Descrito por primera vez en 1894, las manifestaciones clínicas de NBCCS fueron definidas más claramente en 1960 por Gorlin y Goltz [ 2 ]. Los pacientes afectados tienen múltiples anomalías del desarrollo, múltiples carcinomas de células basales y queratoquistes odontogénicos de la mandíbula a una edad temprana, y un mayor riesgo de desarrollar un meduloblastoma en la primera infancia [ 3 ].

 

Los sinónimos para NBCCS incluyen síndrome de Gorlin o Gorlin-Goltz; síndrome de nevo de células basales (BCNS); múltiples nevos de células basales, queratoquistes odontogénicos y anomalías esqueléticas; síndrome de nevo de células basales de costillas bífidas; síndrome de cáncer de células basales; y múltiples nevos de células basales.

 

EPIDEMIOLOGÍA

El síndrome del carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) es una enfermedad poco común. La prevalencia se estima entre aproximadamente 1 de cada 31.000 y 1 de cada 164.000 personas [ 4-7 ]. Sin embargo, la verdadera prevalencia puede ser mayor ya que es posible que no se reconozca a los individuos con manifestaciones clínicas leves.

 

PATOGÉNESIS

El síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) se hereda como un rasgo autosómico dominante con un alto grado de penetrancia (aproximadamente el 97%) pero de expresión variable [ 8 ]. La NBCCS es causada en la mayoría de los casos por una variante patogénica de PTCH1 y, con poca frecuencia, por mutaciones en el gen supresor de fusionado ( SUFU ) y PTCH2 [ 9-11 ]. Sin embargo, en algunos casos, no se identifica ninguna variante patógena. En un análisis de 182 pacientes SCCBN, 69 por ciento tenía PTCH1 mutaciones y 5 por ciento tenía Sufu mutaciones, pero no variante patogénico se identificó en 26 por ciento [ 12 ].

 

Mutaciones genéticas PTCH1  -  En la mayoría de los casos, SCNCB es causada por mutaciones en la línea germinal de inactivación que implican PTCH1 en el cromosoma 9q22.3 [ 13-17 ]. Las mutaciones con pérdida de función en PTCH1 dan como resultado la terminación prematura de la proteína PTCH [ 18-21 ]. (Consulte 'Función de la proteína PTCH' a continuación).

 

La pérdida de heterocigosidad en este sitio en los carcinomas de células basales (CBC) hereditarios y esporádicos sugiere que funciona como un gen supresor de tumores [ 22 ]. Se han encontrado mutaciones adquiridas de PTCH1 en aproximadamente un tercio de los CBC esporádicos [ 23,24 ], en una alta proporción de CBC asociados a xeroderma pigmentoso y en algunos meduloblastomas esporádicos [ 25,26 ].

 

Se ha propuesto un modelo de dos impactos en PTCH1 , similar al descrito para el gen RB1 en el retinoblastoma, para explicar la patogenia del BCC, el meduloblastoma y otros tumores en el NBCCS [ 27 ]. Según este modelo, en individuos que portan un defecto de línea germinal en la secuencia de ADN en una de las dos copias de un gen supresor de tumores, una segunda lesión (somática) del ADN en el mismo locus o pérdida de heterocigosidad (pérdida del alelo normal restante ) es necesario para que la célula experimente una transformación maligna y expansión clonal [ 28 , 29 ].

 

Función de la proteína PTCH  -  La proteína PTCH es un receptor para el erizo proteína (HH), un componente de la sonic hedgehog (SHH) vía de señalización (Figura 1). Esta vía es importante para determinar el patrón de tejido y el destino celular en múltiples estructuras dentro del embrión en desarrollo [ 30,31 ]. La señalización de SHH se activa cuando HH se une a su receptor, un complejo formado por PTCH y una segunda proteína, Smoothened (SMO), una proteína transmembrana (Figura 2) [ 32-36 ]. PTCH funciona como una molécula reguladora de SMO , con la represión inducida por PTCH de SMO que limita el efecto de la señal SHH [ 33 , 36 ].

 


Figura 1. Vía de señalización del erizo en el cáncer.

Las mutaciones en la vía (*) o la sobreexpresión del ligando Hh se resaltan (**) en (A) y (B) junto con posibles vías de tratamiento con anticuerpos o moléculas pequeñas (flechas discontinuas).

(A) En ausencia del ligando Hh, PTCH1 inhibe la localización superficial de SMO y las proteínas quinasas fosforilan las proteínas Gli, lo que conduce a una forma truncada NH-terminal, que actúa como represor de la expresión del gen diana Hh. GLI3 es el represor predominante. SUFU también regula la vía uniéndose a Gli, tanto en el citoplasma como en el núcleo, para evitar que active los genes diana Hh. La tabla enumera un resumen de genes implicados en el cáncer y el tratamiento potencial con antagonistas de Hh o anticuerpos Hh.

(B) La inactivación de PTCH1 mediada por Hh (sónica, india o desértica) permite la reubicación de SMO en la punta de los cilios, lo que lleva a eventos de señalización aguas abajo y la activación de las proteínas Gli.

BCC: carcinoma de células basales; Hh: erizo.

 

 


Figura 2.  La vía Shh-Gli y sitios potenciales para bloquearla con agentes terapéuticos.

Sonic hedgehog (Shh) actúa sobre el complejo receptor de membrana formado por Patched (Ptc) y Smoothened (Smo) para inhibir la represión de Smo por Ptc. Se cree que Smo envía la señal intracelularmente a través de varios pasos de transducción citoplásmica (no mostrados), lo que lleva a la acción nuclear de las proteínas Gli, que regulan los genes diana. Las flechas azules gruesas que apuntan hacia arriba o hacia abajo indican la activación o desactivación de mutaciones, respectivamente, que podrían inducir la vía. Los inhibidores de la vía con potencial valor terapéutico (líneas rojas) incluyen: agentes que bloquean la acción de Smo en el complejo receptor, como el alcaloide vegetal ciclopamina; agentes que inhiben aspectos específicos de la transducción de la señal, incluida la importación nuclear o activación de proteínas Gli; y agentes que inhiben específicamente la función de Gli.

 

Según este modelo, la represión de SMO se alivia tras la inactivación mutacional de PTCH1 en pacientes con NBCCS [ 37 ]. Esto da como resultado una sobreexpresión constitutiva de la señal SHH, que se ha implicado en el desarrollo de BCC y otros tumores, posiblemente a través de la activación de los factores de transcripción Gli1 y / o Gli2 (Figura 1) [ 31,33,38-42 ].

 

Los estudios en modelos animales y los estudios in vitro que utilizan tejidos tumorales de pacientes con NBCCS proporcionan evidencia que respalda un vínculo entre la sobreexpresión de la vía SHH y la tumorigénesis:

 

●Los ratones transgénicos que sobreexpresan SMO o SHH en la piel producen espontáneamente lesiones cutáneas que se asemejan a los CBC humanos [ 37,43 ].

 

●Debido al fracaso de la retroalimentación negativa, la transcripción de PTCH1 mutante se sobreexpresa en los tejidos afectados. Tales transcripciones se encuentran en niveles elevados en BCC y queratoquistes odontogénicos de pacientes con NBCCS, pero no en la piel u otros tipos de tumores [ 44-46 ].

 

Mutaciones Sufu  -  línea germinal heterocigotos mutaciones de pérdida de función en el SUFU gen en el cromosoma 10q24.32, que codifica un componente de la vía de señalización de SHH / patched, se han encontrado en los individuos de familias que satisfacen los criterios de diagnóstico para el síndrome de Gorlin y sin mutaciones en PTCH1 [ 3 ]. Las mutaciones SUFU parecen estar asociadas con características clínicas más leves (menor número de CBC y sin queratoquistes odontogénicos) pero con un riesgo mucho mayor de desarrollar un meduloblastoma infantil [ 12,47 ].

 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

 

Descripción general  :  se han informado más de 100 anomalías clínicas en el síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS). Las principales manifestaciones son [ 48 ]:

 

●Desarrollo temprano de múltiples carcinomas de células basales (BCC)

 

●Queratoquistes odontogénicos (óseos) de la mandíbula

 

●Fosas palmar y plantares (Figura 4)

 

●Calcificación laminar de la hoz del cerebro.

 

●Historia familiar (pariente de primer grado con NBCCS)

 

Las características menores incluyen [ 6 ]:

 

●Anomalías craneofaciales (macrocefalia, protuberancia frontal, hipertelorismo)

 

●Anomalías vertebrales / costales, como costillas bífidas / extendidas / extra o vértebras bífidas

 

●Labio leporino / paladar hendido

 

●Polidactilia

 

●Meduloblastomas infantiles

 

●Fibromas cardíacos u ováricos, a menudo bilaterales

 

●Quistes linfomesentéricos o pleurales

 

●Anomalías oculares (coloboma, catarata, glaucoma)

 

 


Figura 4. Picaduras o fosas  palmares asociadas con el síndrome de carcinoma nevoide de células basales.

La superficie palmar de la mano muestra de 1 a 2 mm, lesiones rojas, deprimidas y marcadamente marginadas (es decir, hoyos palmar) (palmar pits)

 

Aunque los meduloblastomas que son característicamente del subtipo desmoplásico tienden a desarrollarse a una edad temprana, muchas de las características clásicas del NBCCS (es decir, BCC, hoyos palmar, hoz del cerebro calcificada) pueden no detectarse hasta la adolescencia tardía o la adultez temprana [ 5 ] .

 

La frecuencia de los principales hallazgos clínicos puede variar entre diferentes poblaciones o grupos étnicos. Por ejemplo, los CBC de aparición temprana, los queratoquistes mandibulares y los antecedentes familiares positivos se detectan en el 71, 70 y 86 por ciento, respectivamente, de los pacientes de poblaciones de origen del norte de Europa; por el contrario, estas mismas características se detectan en el 31, el 90 y el 43 por ciento, respectivamente, de los pacientes de las poblaciones de Asia oriental [ 49 ].

 

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES

Carcinomas de células basales: los  CBC se encuentran en aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes blancos no hispanos con NBCCS, pero son menos frecuentes en los pacientes afroamericanos y asiáticos afectados [ 49,50 ]. La edad al primer diagnóstico varía de 2 a 53 años con una edad promedio de 20 a 21 años. Los polimorfismos genéticos de un solo nucleótido comunes en el gen del receptor de melanocortina-1 ( MC1R ) y TERT - CLPTM1L pueden estar asociados con una edad más temprana de aparición del CCB en estos pacientes [ 51 ].

 

El número de BCC puede variar de unos pocos a miles, y su tamaño varía de 1 a 10 mm [ 52,53 ]. Los CBC ocurren con frecuencia en áreas expuestas al sol, como la cabeza, el cuello, la espalda, el pecho y las extremidades superiores, pero pueden ocurrir en cualquier ubicación [ 5,54 ]. Los BCC que surgen en NBCCS son histológicamente indistinguibles de los BCC esporádicos. El término "nevoide" no se refiere a una asociación del CBC con nevos, sino que se acuñó porque las lesiones tempranas pueden tener la apariencia de nevos con un componente vascular prominente. En algunos pacientes, la gran carga tumoral y la necesidad de múltiples procedimientos quirúrgicos dan como resultado una desfiguración significativa y una mala calidad de vida [ 55 ].

 

Los BCC tienden a ser más agresivos en pacientes con NBCCS. A pesar de esto, solo una pequeña fracción se vuelve localmente invasiva, y lo hace solo después de la pubertad [ 52 ].

 

Factores de riesgo para el carcinoma de células basales:  aunque la exposición al sol es la causa ambiental más importante de BCC en la población general, la relación entre la exposición al sol y el desarrollo de BCC en pacientes con NBCCS no está clara. Si bien la etnia es un factor reconocido que afecta la cantidad de CBC desarrollados por pacientes con NBCCS, y los pacientes con tipos de piel más oscura desarrollan menos tumores, las razones de la variabilidad en la cantidad de CBC siguen siendo en gran parte desconocidas.

 

La amplia distribución del sitio anatómico de los CBC sugiere que la exposición frecuente al sol puede no ser esencial para el desarrollo de CBC en los pacientes afectados [ 53 ]. Sin embargo, la observación de que hay más tumores en las áreas expuestas al sol sugiere que la exposición promueve el desarrollo de BCC en pacientes con NBCCS [ 56 ]. El papel de la exposición al sol en la patogenia del CBC en pacientes con CCNB está respaldado por el hallazgo de que los tumores de individuos con un número bajo de CBC tienen menos mutaciones somáticas de firma ultravioleta (UV) en comparación con los tumores de individuos con un número elevado de tumores. [ 57 ].

 

Los pacientes con NBCCS son particularmente sensibles a los efectos de la radiación ionizante, y el desarrollo de múltiples CBC dentro de los campos irradiados en los pacientes afectados está bien descrito [ 54,58-61 ]. La síntesis de ADN se induce de forma anormal en las células NBCCS irradiadas, y esta anomalía puede proporcionar la mutación posterior necesaria para el desarrollo del tumor en pacientes con NBCCS que han estado expuestos a radiación ionizante [ 62,63 ]. Debido a esto, la radioterapia generalmente se evita en pacientes con NBCCS.

 

Queratoquistes odontogénicos (mandíbula)  -  los queratoquistes odontogénicos (QQOs), también llamados tumores odontogénicos keratocystic, son lesiones quísticas del hueso que se alinean con el epitelio queratinizado y cree que se originan a partir de la lámina dental. A pesar de su histología blanda, estas lesiones son localmente destructivas, posiblemente debido a su expresión de heparanasa, que está regulada al alza [ 64 ]. Son de origen neoplásico más que evolutivo [ 65 ] y se caracterizan por un comportamiento clínico agresivo, incluida la afectación de los dientes y una alta tasa de recurrencia [ 66 ].

 

Las OKC asociadas con NBCCS tienen un inmunofenotipo diferente de los queratoquistes esporádicos [ 67 ]. En un estudio de las OKC esporádicas y asociadas a NBCCS, estas últimas tenían una expresión inmunohistoquímica aumentada de las proteínas erizo sónicas Shh, Gli1 y Smo [ 68 ].

 

Los quistes generalmente se desarrollan después de los siete años y alcanzan su punto máximo durante la segunda o tercera décadas [ 52,69 ], pero se han notificado en niños de tan solo cuatro años [ 50 ]. El número de quistes de la mandíbula promedia seis (rango informado, 1 a 28), a diferencia de los casos esporádicos, donde son típicamente solitarios [ 5,50 ]. A diferencia de los CBC, no existe una predilección racial [ 70 ].

 

Tres cuartas partes de las OKC están presentes en la mandíbula [ 50,71 ]. Las localizaciones más frecuentes en frecuencia decreciente son la región del tercer molar mandibular, la región del tercer molar superior y la región del primer y segundo molar mandibular [ 72 ]. Aproximadamente un tercio son asintomáticos y se detectan en el examen dental de rutina, mientras que el 50% presenta inflamación de la mandíbula, el 25% dolor leve y el 15% alteración del gusto [ 73 ].


Calcificación ectópica intracraneal  .  Aproximadamente el 65% de las personas afectadas tienen calcificación de la hoz del cerebro, pero esto aumenta del 80 al 90% de las personas mayores de 40 años [ 50,74 ]. Otras áreas de calcificación ectópica incluyen el diafragma de la silla turca en un 60 a un 80% (con un puente completo o parcial de la silla turca), la tienda del cerebelo en un 40% y el ligamento petroclinoide en un 20% [ 75 ].

 

Pits palmoplantar  -  Palmar y / o pozos plantares son altamente característico de SCCBN, que ocurre en aproximadamente 80 por ciento de los individuos afectados [ 50,76 ]. Son depresiones asintomáticas, no palpables, poco profundas (1 a 3 mm) en la piel de la palma y / o plantas que se deben a la ausencia parcial o total del estrato córneo (Foto 4). También se pueden encontrar en los lados, los espacios interdigitales y el dorso de los dedos de manos y pies [ 77 ]. El diagnóstico diferencial debe considerar la queratodermia puntiforme, la queratólisis con hoyos y las fosas palmar de la enfermedad de Darier, pero la distinción clínica suele ser sencilla.

 

Los pits generalmente se desarrollan durante los 20 años del paciente y más tarde, pero se han informado en pacientes mucho más jóvenes [ 54 ]. A diferencia del BCC, no hay diferencias raciales en la frecuencia de picaduras en los pacientes afectados con NBCCS [ 70 ]. El número de hoyos es variable, pero puede llegar a más de 500, sobre todo en personas de edad avanzada [ 77 ]. Son permanentes y no aumentan ni disminuyen con el tiempo. Remojar las manos en agua durante 10 a 15 minutos puede hacer que su apariencia sea más pronunciada [ 5 ].

 

CARACTERÍSTICAS MENORES

Facies características y macrocefalia:  muchos pacientes con NBCCS tienen una apariencia facial "tosca" característica que consiste en abombamiento frontal, macrocefalia (80 por ciento), hipertelorismo (5 por ciento), cejas arqueadas (40 por ciento) y paladar, puente nasal ensanchado (60 por ciento) y prognatismo mandibular (35 por ciento) [ 5,50,52,78,79 ]. En el 50 al 60 por ciento de las personas afectadas, hay milia dispersos en la cara entre los BCC.

 

Tumores cerebrales: los  meduloblastomas se desarrollan en el 2 al 5 por ciento de los pacientes con NBCCS, con un predominio masculino de 3: 1 [ 47,80,81 ]. Es de destacar que los pacientes con NBCCS debido a mutaciones SUFU tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar un meduloblastoma infantil [ 3,12,47 ]. A diferencia de los meduloblastomas esporádicos, que se presentan con mayor frecuencia entre los 6 y los 10 años, los meduloblastomas se presentan característicamente a los tres años en individuos con CCNB [ 82 ]. Este síndrome debe considerarse en cualquier niño atípicamente pequeño con meduloblastoma y en aquellos con tumores con histología nodular o desmoplásica [ 82,83 ].

 

Los meningiomas son los siguientes tumores cerebrales más frecuentes que se desarrollan en pacientes con NBCCS, aunque son mucho menos frecuentes que el meduloblastoma [ 52,84 ]. También se han notificado otros tumores y quistes que afectan al cerebro [ 52 ].

 

Tumores miogénicos  -  tumores con diferenciación miogénica, incluyendo rabdomioma fetal y rabdomiosarcoma (RMS), han sido reportados en un pequeño número de pacientes con SCCBN [ 85 ]. Los rabdomiomas fetales surgen típicamente en niños y adultos más jóvenes, predominantemente en la región de la cabeza y el cuello, no hacen metástasis y se curan únicamente mediante resección quirúrgica [ 86 ]. El RMS es el sarcoma de tejidos blandos más común de la infancia y la adolescencia. Puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero los sitios primarios más comunes son la región de la cabeza y el cuello y el tracto genitourinario [ 87 ]. El tumor es localmente invasivo con alta propensión a metástasis a distancia a pulmón, médula ósea y hueso.

 

Anomalías esqueléticas:  las anomalías esqueléticas ocultas son frecuentes en pacientes con NBCCS. Entre el 38 y el 60 por ciento tiene anomalías costales, incluidas costillas bífidas, ensanchamiento marcado de los extremos de las costillas anteriores y defectos de fusión y modelado de las costillas [ 50,52,88 ]. La espina bífida oculta puede considerarse un componente de la NBCCS, aunque no se ha documentado en todas las series [ 50,88 ].

 

Fibromas cardíacos  -  fibromas cardíacos se incrementan en frecuencia en pacientes con SCCBN, desarrollando en aproximadamente el 3 por ciento de los individuos afectados [ 6 ]. Estos son crecimientos benignos y casi todos se desarrollan dentro del miocardio ventricular. Aunque por lo general son asintomáticos, los fibromas cardíacos pueden producir alteraciones de la función del ventrículo izquierdo y defectos de conducción, lo que requiere resección [ 89,90 ].

 

Fibromas ováricos  -  fibromas ováricos se desarrollan en 15 a 25 por ciento de las niñas con SCNCB ya menudo están calcificados y bilaterales [ 5,6,50,91 ]. Otros tumores de ovario, incluidos los fibrosarcomas, rara vez se notifican [ 92 ].

 

Quistes Linfomesentéricos  -  individuales o múltiples quistes linfomesentéricos pueden ser vistos como un componente de SCCBN [ 91 ]. Suelen calcificarse y suelen ser asintomáticos.

 

Anomalías oculares:  entre las anomalías oculares notificadas en pacientes con NBCCS se encuentran cataratas congénitas, colobomas (que afectan la coroides y el nervio óptico), nistagmo, estrabismo, hipertelorismo y telecanto (10 a 25 por ciento) [ 6,50,52 ]. El paladar hendido se observa en aproximadamente el 5 por ciento de las personas afectadas.

 

Otras anomalías:  tanto las deformidades del pectus como la deformidad de Sprengel (hombros angostos e inclinados) son más frecuentes en individuos con NBCCS [ 5,50 ]. (Consulte "Enfermedades de la pared torácica y fisiología restrictiva" ).

 

Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes tienen anosmia, que puede ser un signo de hipogonadismo hipogonadotrópico. Otras características hipogonadales incluyen criptorquidia, ginecomastia y escaso vello facial o corporal [ 5,93 ].

 

En aproximadamente el 5% de los pacientes con NBCCS se observan anomalías renales menores, a menudo diagnosticadas de forma incidental o en la autopsia [ 52 ]. Los informes de casos dispersos indican la asociación ocasional de otras neoplasias con NBCCS, como rabdomioma fetal [ 91,94 ], linfoma no Hodgkin [ 95 ], linfoma de Hodgkin, melanoma, leucemia linfoide crónica, leiomiosarcoma de tejidos blandos, carcinoma de mama y pulmón y sinonasal carcinoma indiferenciado (SNUC) [ 96 ].

 

DIAGNÓSTICO

Criterios de diagnóstico:  el diagnóstico del síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) es clínico y se basa en el hallazgo de dos criterios principales o uno mayor y dos menores [ 48,97 ]. Los criterios principales incluyen:

 

●Más de dos carcinomas de células basales (CBC) o uno menor de 20 años

 

●Queratoquiste odontogénico de la mandíbula probado por histología

 

●Tres o más fosas palmar o plantares

 

●Calcificación laminar (en forma de hoja) de la hoz del cerebro o evidencia clara de calcificación en un individuo menor de 20 años

 

●Costillas bífidas, fusionadas o marcadamente extendidas

 

●Familiar de primer grado con NBCCS

 

Los criterios menores incluyen:

 

●Meduloblastoma infantil

 

●Malformaciones congénitas: labio leporino o paladar hendido, protuberancia frontal, cara tosca, hipertelorismo moderado o severo

 

●Otras anomalías esqueléticas: deformidad de Sprengel, marcada deformidad del pectus, marcada sindactilia de los dedos

 

●Anomalías radiológicas: formación de puentes en la silla turca, anomalías vertebrales como hemivertebras, fusión o elongación de los cuerpos vertebrales, defectos de modelado de las manos y los pies o lucencias en forma de llama de las manos o los pies.

 

●Fibroma de ovario

 

En lactantes con antecedentes familiares de NBCCS, se puede lograr un diagnóstico precoz con el uso de radiografías de detección para buscar calcificación de la hoz, anomalías de las costillas o fibromas ováricos calcificados [ 5 ]. Sin embargo, como las personas con NBCCS son susceptibles a la irradiación de rayos X, el número de estudios radiológicos debe limitarse tanto como sea posible, especialmente en niños.

 

Evaluación diagnóstica  :  los siguientes estudios están indicados en pacientes con sospecha de NBCCS para confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la enfermedad:

 

●La radiografía de cráneo o la tomografía computarizada (TC) pueden demostrar una hoz del cerebro calcificada, un puente completo o parcial de la silla turca o una raíz nasal ensanchada.

 

●Se recomiendan las radiografías panorámicas para identificar queratoquistes odontogénicos; La resonancia magnética (RM) puede ser superior para demostrar la composición interna y la estructura de los quistes [ 98 ].

 

●Radiografía de tórax para documentar anomalías costales (p. Ej., Costillas bífidas).

 

●Las radiografías de manos y pies muestran lucencias en forma de llama (lesiones óseas líticas) en el 30% de las radiografías de manos y en el 17% de las de pie [ 50 ].

 

●Biopsia de piel de lesiones sospechosas de CBC. Las características histopatológicas del CBC incluyen nódulos y / o hebras de células basaloides atípicas que muestran empalizada nuclear, apoptosis celular y actividad mitótica dispersa en la dermis (imagen 5 y 6). Puede observarse formación de hendiduras artefactos entre los lóbulos tumorales y el estroma circundante, que puede ser mucinoso. La elastosis solar suele estar presente en la dermis.

 


Figura 5. Carcinoma nodular de células basales.

 


Figura 6. Carcinoma nodular de células basales.

 

Pruebas de genética molecular  -  En pacientes en los que el diagnóstico clínico es en cuestión, la identificación de una línea germinal heterocigotos PTCH1 , SUFU , o PTCH2 variante patógena en ADN de linfocitos establece el diagnóstico de SCCBN [ 1 ]. Los enfoques de las pruebas moleculares incluyen pruebas seriadas de un solo gen, el uso de un panel multigénico y pruebas genómicas más completas.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) incluye varios síndromes que comparten algunas de las características clínicas del NBCCS, que incluyen [ 99 ]:

 

●Síndrome de Sotos - El síndrome de Sotos 1 (MIM # 117550), o síndrome de deleción 5q35, es un síndrome de sobrecrecimiento caracterizado por macrocefalia, rasgos faciales característicos (incluyendo frente protuberante e hipertelorismo) y anomalías esqueléticas, cerebrales y cardíacas [ 100 ].

 

●Síndrome de Bazex: el síndrome de Bazex-Dupré-Christol (también llamado síndrome de Bazex o atrophoderma folicular y carcinomas de células basales [CBC]) es un trastorno dominante ligado al cromosoma X caracterizado por hipotricosis congénita, atrofodermia folicular, milia y múltiples CBC [ 101 ].

 

●Síndrome de Rombo: el síndrome de Rombo es un síndrome genético caracterizado por atrofia folicular facial, atrofodermia vermiculatum, milia múltiple, hipotricosis, vasodilatación periférica con cianosis, tricoepiteliomas y predisposición a desarrollar CBC [ 102,103 ].

 

●Síndrome de Brooke-Spiegler: el síndrome de Brooke-Spiegler es un trastorno autosómico dominante poco frecuente que se caracteriza por múltiples tumores benignos de la piel anexiales (espiradenoma, cilindroma y tricoepitelioma) [ 104 ]. El examen histopatológico diferenciará estos tumores de los CBC "nevoides" con forma de etiqueta cutánea en el NBCCS.

 

MANEJO

El tratamiento de las personas con síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) requiere un enfoque multidisciplinario. Los aspectos importantes en el tratamiento de los pacientes afectados incluyen la vigilancia del desarrollo de cánceres y complicaciones relacionadas con el síndrome y el tratamiento específico de los tumores y los queratoquistes odontogénicos.

 

Vigilancia  : las  personas diagnosticadas con NBCCS corren el riesgo de desarrollar neoplasias benignas y malignas a una edad temprana. Se han propuesto las siguientes recomendaciones basadas en el consenso de expertos para la vigilancia de los pacientes con NBCCS [ 105 ].

 

En portadores de mutaciones de PTCH1 (bajo riesgo de meduloblastoma):

 

●Visitas regulares a un dermatólogo anualmente a los 10 años, con mayor frecuencia después del primer diagnóstico de CBC

 

●Ecocardiograma de referencia en la infancia, exámenes dentales con radiografía de la mandíbula cada 12 a 18 meses a partir de los ocho años y una ecografía de ovario a los 18 años

 

●No se permiten exámenes radiográficos para meduloblastoma a menos que estén relacionados con un examen neurológico, cambios en la circunferencia de la cabeza u otros signos o síntomas inusuales

 

En portadores de mutaciones SUFU (alto riesgo de meduloblastoma):

 

●Igual que los portadores de la mutación PTCH1 , con la excepción de que no se realizan radiografías de mandíbula, ya que no se han descrito queratoquistes.

 

●Examen de detección adicional de meduloblastoma: considere la realización de imágenes por resonancia magnética (IRM) cerebral cada cuatro meses hasta los tres años y luego cada seis meses por resonancia magnética cerebral hasta los cinco años

 

Tratamiento de los carcinomas de células basales  :  debido a la gran cantidad de lesiones, el tratamiento de los carcinomas de células basales (BCC) en pacientes con NBCCS puede ser extremadamente difícil.

 

No existe un enfoque basado en la evidencia para el manejo de múltiples lesiones en pacientes con NBCCS, y las opciones de tratamiento son las mismas que para el BCC esporádico.

 

La escisión quirúrgica es el tratamiento de primera línea para las lesiones que son limitadas en número y para las de crecimiento rápido. Para tumores localmente agresivos y para aquellos ubicados en áreas de alto riesgo, la cirugía micrográfica de Mohs es preferible a la escisión convencional.

 

Dado que las escisiones quirúrgicas múltiples son a menudo una fuente de malestar, dolor y desfiguración para los pacientes con NBCCS, los enfoques quirúrgicos y no quirúrgicos alternativos pueden ser opciones valiosas en pacientes con numerosos tumores nodulares pequeños o tumores superficiales. Estos incluyen legrado y electrodesecación (C&E), terapia con láser, terapias tópicas y terapia fotodinámica (TFD)

 

●La C&E es más apropiada para CBC superficiales o nodulares de bajo riesgo en el tronco o las extremidades, pero no se recomienda para CBC con características clínicas e histológicas que sugieran un riesgo elevado de recurrencia tumoral [ 106 ].

 

●La terapia con láser de dióxido de carbono puede ser una modalidad útil en pacientes seleccionados para tumores en áreas de bajo riesgo y ha demostrado eficacia en combinación con la escisión controlada microscópicamente (cirugía micrográfica de Mohs) [ 107-111 ].

 

●Las lesiones superficiales pueden tratarse con fluorouracilo tópico al 5% o crema de imiquimod al 5%. En varios informes, la crema de imiquimod al 5% aplicada tres días a la semana ha demostrado una eficacia considerable para los CBC superficiales en los pacientes afectados [ 112-117 ]. El imiquimod es menos eficaz para los CBC nodulares [ 112 ].

 

●Existe una experiencia cada vez mayor con la TFD en pacientes con NBCCS [ 118,119 ]. Como ocurre con los CBC esporádicos, la TFD parece ser más eficaz para las lesiones superficiales [ 111 ]. Una de las ventajas de la TFD es que se pueden tratar varios BCC contiguos en una sesión.

 

●No se recomienda la radioterapia para el tratamiento de BCC en pacientes con NBCCS, dada su sensibilidad a las radiaciones ionizantes y el riesgo de inducción de nuevos BCC.

 

Carcinomas de células basales metastásicos y localmente avanzados  :  vismodegib y sonidegib , inhibidores orales de molécula pequeña de Smoothened (SMO) que bloquean la activación de la vía del erizo sónico (SHH), ofrecen un nuevo enfoque para pacientes con enfermedad metastásica o para pacientes que no tienen más susceptible a la terapia local [ 120,121 ].

 

Un ensayo aleatorizado que incluyó a 41 pacientes con NBCCS encontró que vismodegib fue más eficaz que el placebo para ralentizar la tasa de desarrollo de BCC y reducir la carga tumoral [ 122]. En este ensayo, los pacientes fueron tratados con 150 mg por día de vismodegib (n = 26) o placebo (n = 15) durante 1 a 15 meses (media, 8 meses). A los tres meses, se detectó una incidencia media por paciente significativamente menor de nuevos CBC elegibles quirúrgicamente en el grupo de tratamiento activo que en el grupo placebo (2 versus 29 CBC por año). Además, el tamaño del tumor disminuyó en mayor medida en los pacientes que recibieron vismodegib que en los que recibieron placebo, y algunos pacientes lograron una remisión completa. Los efectos adversos de vismodegib incluyeron pérdida del gusto, calambres musculares, pérdida de cabello y pérdida de peso y llevaron a la interrupción del tratamiento en 14 de 26 pacientes (54 por ciento). Además, los tumores volvieron a crecer después de la interrupción del fármaco. En la siguiente fase abierta, 37 pacientes continuaron con vismodegib hasta por 36 meses [123 ]. En los 11 pacientes inicialmente asignados al placebo, vismodegib redujo el desarrollo de nuevos CBC elegibles quirúrgicamente en comparación con el placebo (0,4 frente a 30 CBC por año). Sin embargo, solo unos pocos pacientes toleraron vismodegib de forma continua durante los 36 meses completos.

 

También se ha informado sobre el recrecimiento de tumores a pesar de la terapia continua en pacientes con tumores que habían respondido inicialmente al vismodegib [ 124,125 ]. En una serie de 28 pacientes (incluidos 5 pacientes con NBCCS) con un total de 230 CBC avanzados y no avanzados, se detectó el recrecimiento tumoral durante el tratamiento en 6 pacientes (21%) y afectó al 5% de todos los tumores [ 124 ]. El tiempo medio hasta el recrecimiento del tumor fue de 56 semanas. Se desconoce el motivo de esta ocurrencia. (Ver "Tratamiento sistémico de carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados no susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Vismodegib' ).

 

El sonidegib oral a una dosis diaria de 200 mg ha mostrado una eficacia similar a la del vismodegib en el tratamiento del CCB localmente avanzado o metastásico [ 121,126-128 ]. (Ver "Tratamiento sistémico de carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados no susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Sonidegib' ).

 

El sonidegib tópico se evaluó en un ensayo aleatorizado en el que se trataron 27 BCC de ocho pacientes con NBCCS con sonidegib tópico o vehículo dos veces al día durante cuatro semanas [ 129 ]. Se observaron respuestas completas o parciales en 12 de 13 lesiones tratadas con sonidegib en comparación con 1 de 14 lesiones tratadas con placebo.

 

Prevención de los carcinomas de células basales  : se  debe aconsejar a los pacientes con CCNB que minimicen la exposición a la luz ultravioleta y que eviten la radiación ionizante terapéutica y diagnóstica (p. Ej., Se prefiere la RM a la tomografía computarizada [TC]), si es posible [ 58 ].

 

La nicotinamida oral (vitamina B3), un suplemento dietético disponible sin receta, a la dosis de 500 mg dos veces al día se evaluó para la prevención del cáncer de piel no melanoma en un ensayo aleatorizado de fase III que incluyó a 386 participantes que habían tenido al menos dos cánceres de piel en los cinco años anteriores [ 130 ]. A los 12 meses, la tasa de nuevos CBC fue un 20 por ciento más baja en el grupo de nicotinamida en comparación con el grupo de placebo.

 

Los retinoides orales ( isotretinoína y acitretina ) han demostrado cierta eficacia para la quimioprevención de cánceres de piel distintos del melanoma en poblaciones de alto riesgo [ 131,132 ]. Sin embargo, no hay estudios que evalúen la eficacia de los retinoides sistémicos como agentes quimiopreventivos para pacientes con NBCCS. Al menos un informe sugiere que la isotretinoína en dosis bajas (10 mg al día) es ineficaz para prevenir BCC adicionales en pacientes que han tenido dos o más BCC esporádicos [ 133 ]. Debido a la necesidad de dosis moderadas a altas, el grado limitado de beneficio y sus efectos adversos, los retinoides orales rara vez se usan.

 

Queratoquistes odontogénicos

 

Cirugía:  el tratamiento de elección es la escisión quirúrgica amplia y el legrado con extracción de los dientes asociados por un cirujano oral-maxilofacial u otorrinolaringólogo experimentado [ 5,52 ]. En algunos casos, puede ser necesario un injerto óseo y de nervio alveolar. Una revisión retrospectiva de 10 años de 83 casos de queratoquistes odontogénicos sugiere que la marsupialización seguida de enucleación da como resultado la tasa de recurrencia más baja [ 134 ]. El examen histopatológico del tejido es importante porque se han notificado varios casos de transformación maligna en carcinoma de células escamosas [ 135-137 ].

 

La recurrencia puede deberse a una extirpación incompleta, restos de la lámina dental dentro de la mandíbula o la presencia de quistes satélites. En una revisión de más de 6000 queratoquistes esporádicos y sindrómicos tratados con diversas técnicas quirúrgicas, la tasa de recidiva de los asociados con NBCCS fue del 35% [ 66 ].

 

Vismodegi : se ha  informado de reducción del tamaño o resolución de los queratoquistes odontogénicos en algunos pacientes con CCNB tratados con vismodegib , un inhibidor oral de la vía HH aprobado para el tratamiento del CCB avanzado [ 138 ]. (Ver "Tratamiento sistémico de los carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados que no son susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Vismodegib' ).

 

Una serie de seis pacientes con nueve queratoquistes odontogénicos para los que se disponía de RM inicial fueron tratados con vismodegib 150 mg al día durante 11 a 24 meses [ 139 ]. La resonancia magnética posterior al tratamiento mostró una reducción del 50 por ciento del diámetro más largo de los queratoquistes en cuatro de seis pacientes. En un paciente con resolución completa de una lesión, no hubo recurrencia nueve meses después de suspender el fármaco. Todos los pacientes experimentaron efectos adversos leves a moderados de pérdida del gusto, calambres musculares y caída del cabello; tres pacientes requirieron un breve descanso con el fármaco.

 

Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para determinar la función, la eficacia a largo plazo y el régimen de mantenimiento de vismodegib para el tratamiento de los queratoquistes odontogénicos.

 

Meduloblastomas:  en pacientes con CCNB, la radioterapia para meduloblastomas induce cientos de CCB difíciles de manejar y debe evitarse [ 59,140 ]. El tratamiento del meduloblastoma se analiza en detalle por separado. (Consulte "Tratamiento y pronóstico del meduloblastoma" ).

 

Deficiencia de vitamina D: los  pacientes con NBCCS que adoptan medidas estrictas de protección solar tienen un mayor riesgo de deficiencia de vitamina D y pueden requerir suplementos de vitamina D. En un estudio de cohorte retrospectivo de 41 pacientes con NBCCS, la prevalencia de deficiencia de vitamina D (nivel de 25 [OH] D ≤ 20 ng / ml) fue significativamente mayor que la informada en la población general (56 frente a 18%) [ 141 ]. Por lo tanto, los médicos deben ser conscientes del potencial de deficiencia de vitamina D en pacientes con NBCCS. (Consulte "Deficiencia de vitamina D en adultos: definición, manifestaciones clínicas y tratamiento" ).

 

ASESORAMIENTO GENETICO

Se recomienda la derivación a un genetista para obtener asesoramiento para pacientes y familias con síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS). Aproximadamente del 70 al 80 por ciento de las personas diagnosticadas con NBCCS tienen un padre afectado [ 1 ]. Desde SCCBN es un trastorno autosómico dominante, la descendencia tiene un riesgo 50 por ciento de heredar el PTCH1  o  SUFU variante patógena.

 

Se recomienda una consulta genética actualizada antes de la edad fértil, para que el individuo afectado pueda comprender mejor sus propios riesgos y opciones reproductivos. Se recomienda la derivación temprana para una consulta genética antes del embarazo y la planificación de embarazos para las parejas interesadas en el diagnóstico prenatal.

 

PRONÓSTICO

El síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) generalmente no se asocia con un aumento de la mortalidad. Sin embargo, el pronóstico es reservado para aquellos con carcinoma de células basales metastásico (BCC) o meduloblastoma.

 FUENTE UPTODATE 2021

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