jueves, 31 de octubre de 2019

ÍLEO BILIAR. A PROPÓSITO DE UN CASO.


Paciente femenino de 58 años con antecedente de hipertensión arterial con síndrome emético de 2 semanas de evolución asociado a dolor epigástrico propagado hacia hipocondrio , astenia y adinamia, a su ingreso se documenta insuficiencía renal aguda con creatinina de 4.99 bun 66.5 pruebas de función hepática con transaminasas  normales amilasa 219 mg/dl fosfatasa alcalina 123 UI/L.
 Después de realizar ecografía que documenta colelitiasis con barro biliar sin colecistitis se decide realizar colangio RMN que descarta coledolitaisis y que indica ileo adinámico, se decide realizar TAC abdominopelvico contrastado con los siguientes hallazgos




Se confirma ileo biliar y se realiza procedimiento quirúrgico POR PARTE DE LA Dra. Liliana Santander de Girardot, Cundinamarca, Colombia, registrándose con el siguiente hallazgo (VIDEO)







Gentileza del Dr. Andrés Zorrila.
Bogotá, Colombia



 ÍLEO BILIAR



 Uno a 2% de las obstrucciones de delgado son causadas por íleo biliar. Afecta generalmente a pacientes añosos, resultando de una erosión y fistulización entre el tracto biliar y digestivo. La mayoría de las veces la comunicación entre el árbol biliar y el tubo digestivo es a través de una fístula colecistoduodenal. Otros posibles sitios de entrada incluyen el estómago, el yeyuno, el íleon y el colon. A veces los cálculos pueden fistulizar al duodeno a través de un conducto biliar distal común.

Los signos radiográficos incluyen cálculos en sitios alejados del árbol biliar, neumobilia y obstrucción intestinal. Sólo en  la mitad de los pacientes se arriba al diagnóstico antes de la cirugía. El sitio más común de obstrucción es el íleon terminal, y los cálculos generalmente tienen 2,5 cm o más de diámetro.

La tasa de mortalidad en estos pacientes es de 12 a 27% según las series.

El tratamiento quirúrgico consiste en enterolitotomía sola (abierta o laparoscópica) durante el episodio agudo. La colecistectomía y la resolución de la fístula debe posponerse para más adelante, cuando el paciente se recupere del episodio agudo de obstrucción intestinal aunque en pacientes jóvenes de bajo riesgo puede hacerse todo en un tiempo.



La tríada de Rigler (pneumobilia, obstrucción del intestino delgado, y un cálculo que generalmente se observa en la fosa iliaca derecha), se considera altamente sugestiva de íleo biliar.

La evidencia actual indica que la  tríada de Rigler se puede ver en la radiografía de abdomen en el 15% de los pacientes, el 11% en la ecografía, y con la tomografía computarizada (TC) se demuestra la tríada en el 78% de los casos.

Otros estudios apoyan el papel de la TC en la evaluación de los pacientes con íleo biliar, poniendo de relieve su capacidad para detectar el tamaño, la ubicación y el número exacto de los cálculos ectópicos.

Sin embargo, es importante señalar que las imágenes avanzadas (como las de la TC) no deben retrasar el tratamiento quirúrgico de urgencia de los pacientes con evidencia de perforación intestinal y peritonitis.








jueves, 24 de octubre de 2019

ANGIOEDEMA HEREDITARIO.


El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad caracterizada por episodios recurrentes de angioedema, sin urticaria o prurito, que con mayor frecuencia afectan la piel o los tejidos mucosos de las vías respiratorias superiores y gastrointestinales. Aunque la inflamación es autolimitada y se resuelve en dos a cinco días sin tratamiento, la afectación laríngea puede causar asfixia mortal.
La hinchazón que ocurre en el AEH resulta de la producción excesiva de bradiquinina, un potente mediador vasodilatador. La bradiquinina también tiene importantes efectos de mejora de la permeabilidad vascular. Durante los episodios de angioedema en pacientes con AEH, se ha demostrado que los niveles plasmáticos de bradiquinina son siete veces más altos de lo normal. En el angioedema mediado por bradiquinina, la histamina y otros mediadores de mastocitos no están directamente involucrados, lo que explica la falta de respuesta a los antihistamínicos y distingue esta forma de angioedema del angioedema mediado por histamina que se observa en reacciones alérgicas y urticaria.

Las formas mejor caracterizadas de AEH surgen de la deficiencia o disfunción del inhibidor de C1 (C1INH). Sin embargo, hay otras formas de AEH en las que C1INH es normal. Se ha identificado un pequeño pero creciente número de variantes patogénicas sospechosas en los genes de otras proteínas para explicar la enfermedad en algunas familias, mientras que la patogénesis en otras familias sigue sin estar clara.

FUNCIONES DEL INHIBIDOR DE C1
El  inhibidor C1 (INH C1) es un reactante de fase aguda y un miembro de la superfamilia de "serpina" de Ser ine p rotease en hibitors. C1INH inhibe los pasos en las vías clásicas  del complemento y  lectina, así como de las vías intrínseca de coagulación (sistema de contacto), fibrinolítica y generadora de cinina. Dentro de estas diferentes vías, el C1INH inhibe varias proteasas plasmáticas: C1r y C1s, serina proteasas asociadas a lectina que se unen a la manosa (MASP1 y MASP2), factor de coagulación XII (factor Hageman), factor de coagulación XI, calicreína plasmática y plasmina. La función de C1INH en la vía generadora de kinina está más directamente relacionada con la patogénesis de AEH (figura 1 ).

EVENTOS MOLECULARES QUE CONDUCEN AL ANGIOEDEMA 
Los eventos moleculares iniciales en la génesis de un ataque no se entienden completamente. La activación local del sistema de contacto proteasas factor XII y precalicreína plasmática en las superficies de las células endoteliales es importante en el inicio. Se cree que la activación del factor XII, posiblemente por los fosfolípidos liberados por las células dañadas, es un mecanismo principal. La proteína de choque térmico 90 generada durante el estrés celular puede mejorar la activación del sistema de contacto. El factor XII activado (factor XIIa) y la calicreína catalizan la escisión del quininógeno de alto peso molecular (HMWK) por la calicreína, con liberación de bradiquinina. El C1INH normalmente juega un papel en la limitación de la producción de bradiquinina al inhibir tanto la calicreína como el factor activo XII, por lo que cuando el C1INH es deficiente o disfuncional, la producción de bradiquinina es relativamente no controlada ( figura 1 ). Se ha informado que la precalicreína plasmática es capaz de catalizar lentamente la escisión de HMWK independientemente del factor XII. Sin embargo, la relevancia clínica de esto no está clara.7




Figura 1


Los mecanismos patológicos de esta enfermedad han demostrado ser difíciles de estudiar. Un modelo animal de HAE se produjo en ratones knockout. Sin embargo, a pesar de la profunda deficiencia de C1INH debido a defectos genéticos homocigotos, los ratones no desarrollan episodios espontáneos de angioedema. En cambio, las inflamaciones localizadas menores pueden ser inducidas experimentalmente por la aplicación local de aceite de mostaza (un irritante) en la piel del animal. En respuesta a esto, los animales desarrollan aumentos anormales en la permeabilidad vascular, que pueden revertirse ya sea mediante la administración de C1INH, bloqueando la calicreína o bloqueando el receptor de bradiquinina B 2 .


La deficiencia o disfunción de C1INH produce niveles bajos del componente 4 del complemento (C4) porque el complejo C1 normalmente corta C4 como parte de la vía clásica del complemento, y esto se exagera si C1INH es deficiente ( figura 2 ).





Figura 2: Vías del complemento
Existen tres vías principales independientes pero superpuestas para la activación del complemento. En la vía clásica, los complejos inmunes (complejos Ag-Ab) se unen a C1 a través de su subcomponente C1q, mientras que su subunidad de proteasa C1s escinde C4 y C2. El gran fragmento C4b se une a un objetivo y posteriormente captura el gran fragmento de C2 (C2a). Este complejo bimolecular forma una enzima (la convertasa C3, C4bC2a) que escinde C3 en C3b y libera la anafilatoxina, C3a. La unión de otro C3b a la convertasa (C4bC2aC3b) genera la convertasa C5.
La vía de la lectina es un sistema análogo, excepto que el paso inicial es la unión de las lectinas a azúcares repetitivos en las superficies microbianas. Las serina proteasas asociadas a manosa (MASP) toman el lugar de las proteasas C1.
La vía alternativa (AP) se autoactiva continuamente a un nivel bajo (un proceso llamado C3 tickover) para generar C3b que se deposita en patógenos o desechos. C3b involucra los componentes alternativos de la vía, los factores B (FB) y D (FD), para formar una convertasa C3 (C3bBb), que a su vez divide más C3 en C3b. La unión de otro C3b a la convertasa C3 genera la convertasa C5 (C3bBbC3b). Properdin (P) es un regulador positivo que estabiliza las convertasas AP C3 y C5. Posteriormente, este último escinde C5 para liberar la potente anafilatoxina C5a, mientras que C5b compromete la vía terminal e inicia la formación del complejo de ataque de membrana lítica (MAC). El sistema del complemento está diseñado para funcionar de manera más eficiente en una membrana biológica.



C1INH es un inhibidor extremadamente potente de C1r y C1s, en relación con las otras proteasas que inhibe, por lo que el resultado de la deficiencia de C1INH se puede detectar fácilmente en esta vía como un bajo nivel de C4. Por lo tanto, no se cree que los niveles bajos de C4 estén directamente relacionados con la patogénesis de HAE, sino más bien solo una prueba de detección sensible para la deficiencia de C1INH.

SUBTIPOS Y GENÉTICA: 
Existen varios tipos de AEH. Dos formas del trastorno surgen de la deficiencia o disfunción de C1INH (tipos I y II, respectivamente) y pueden detectarse por niveles anormales de proteína del complemento. Los otros tipos de angioedema familiar se caracterizan por estudios normales de C1INH y complemento normal. Los pacientes con AEH con C1INH normal son probablemente un grupo heterogéneo ( figura 3 ).









Figura 3: clasificación del angioedema sin urticaria.
Inhibidores de la ECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; Deficiencia de C1INH: deficiencia de inhibidor de C1.
* Las mutaciones en los genes que codifican el factor XII, la angiopoyetina-1 y el plasminógeno están asociadas con el angioedema hereditario (AEH).




Algunos pacientes tienen variantes identificables en el factor XII. En 2017, dos variantes adicionales estaban implicadas como posibles causas de AEH con C1INH normal: una en el gen de la angiopoyetina-1 ( ANGPT1 ) y otra en el gen del plasminógeno. Se desconoce la etiología del angioedema en los pacientes restantes. La patogenia de HAE con C1INH normal se discute con más detalle por separado.

Los pacientes con formas hereditarias de angioedema tienen estos defectos desde el nacimiento y generalmente se presentan con angioedema recurrente en niños o adultos jóvenes. También hay una forma adquirida de deficiencia de C1INH que se presenta en pacientes mayores (es decir, edad> 40 años) sin antecedentes familiares de angioedema y se asocia con trastornos subyacentes o autoanticuerpos en la mayoría de los casos. La deficiencia de C1INH adquirida se revisa con más detalle por separado.

AEH CON DEFICIENCIA / DISFUNCIÓN DEL INHIBIDOR C1: el  AEH tipo I se debe a la deficiencia del inhibidor C1 (C1INH), y el tipo II es causado por la disfunción C1INH. Juntos, estos dos trastornos se denominan AEH con deficiencia de C1INH (C1INH-HAE) (MIM # 106100).

  • El tipo I AEH representa el 85 por ciento de las familias de C1INH-AEH y se caracteriza por una secreción reducida de la proteína C1INH. Después de la prueba, los niveles de proteína plasmática (antigénica) y funcional de C1INH son bajos y varían de indetectables a menos del 30 por ciento de lo normal en la mayoría de los pacientes, aunque en ocasiones los niveles pueden estar entre 30 y 50 por ciento de lo normal. Por ejemplo, si el límite inferior de un nivel de proteína normal es 18 mg / dL, entonces un paciente con AEH tipo I típicamente tendría un nivel menos de 6 mg / dL. Estas disminuciones son mayores de lo que se predeciría con un alelo normal intacto, a pesar de que el trastorno es casi siempre heterocigoto. Las posibles explicaciones para esto incluyen un aumento del catabolismo basal o una disminución de la expresión del alelo normal.


  • El tipo II AEH resulta de la presencia de una proteína C1INH disfuncional, que está presente en cantidades normales o elevadas. Este tipo de AEH se encuentra en aproximadamente el 15 por ciento de las familias afectadas. Tras la prueba, la función C1INH es baja, pero los niveles de proteína son normales o elevados . Los niveles de proteína pueden estar elevados porque el C1INH defectuoso no puede formar complejos con proteasas, lo que resulta en un aumento de la vida media plasmática.


EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de angioedema hereditario (AEH) se estima en 1 individuo por cada 50,000, con rangos reportados de 1: 10,000 a 1: 150,000. Los hombres y las mujeres se ven afectados por igual, y no hay diferencias conocidas en la prevalencia entre los grupos étnicos [ 2,4,5 ].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
EDAD DE INICIO:  la edad a la que comienzan los ataques es variable, con informes poco frecuentes de episodios iniciales de angioedema en el período perinatal. Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes experimentan su primer ataque antes de los 5 años, y el 75 por ciento, antes de los 15 años, aunque los ataques repetidos en niños preadolescentes son poco frecuentes. Por lo tanto, para la mayoría de los pacientes, la enfermedad se presenta primero en la infancia o la adolescencia. La frecuencia de ataque generalmente aumenta después de la pubertad. En la mayoría de los casos, el diagnóstico finalmente se realiza en la segunda o tercera década de la vida y puede retrasarse aún más si no hay antecedentes familiares.

HALLAZGOS DE LABORATORIO: los  pacientes con angioedema hereditario (AEH) muestran anormalidades características en el sistema del complemento, en el que se basa el diagnóstico.
Además de los estudios anormales del complemento, los pacientes con AEH suelen estar sanos y, con mayor frecuencia, tienen valores normales de laboratorio de rutina, aunque se ha observado hipergammaglobulinemia en algunos pacientes.

CARACTERÍSTICAS DE LOS ATAQUES DE ANGIOEDEMA: los  ataques afectan con mayor frecuencia tres ubicaciones anatómicas:
La piel (ataques cutáneos)
El tracto gastrointestinal (ataques gastrointestinales)
La vía aérea superior (ataques laríngeos / faríngeos)

Muchos ataques involucran solo un sitio a la vez, aunque los ataques combinados, como los ataques cutáneos que se extienden para involucrar a la laringe, no son infrecuentes. Los ataques siempre son autolimitados, duran de dos a cuatro días y varían en severidad desde hinchazón cutánea inconveniente hasta edema laríngeo que pone en peligro la vida. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes experimentan las tres manifestaciones durante el transcurso de sus vidas. Otras observaciones generales sobre AEH incluyen las siguientes:

La frecuencia de ataque varía de semanal a uno o dos episodios por año. Sin tratamiento, los pacientes con ataques frecuentes pueden perder entre 100 y 150 días hábiles por año. Unos pocos sujetos permanecen asintomáticos y se identifica que tienen deficiencia hereditaria de inhibidor de C1 solo como resultado de la detección familiar.

La gravedad de la enfermedad difiere notablemente entre los miembros afectados dentro de las familias, a pesar de la presencia de la misma mutación. La gravedad de la enfermedad también puede variar significativamente en el mismo paciente con el tiempo. Los factores que determinan la gravedad de la enfermedad son desconocidos. Un estudio encontró que la gravedad se correlacionaba con la presencia de niveles elevados de autoanticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) en la proteína inhibidora de C1. Esto se observó en pacientes que nunca habían recibido concentrado de inhibidor de C1para el tratamiento, así como en pacientes que lo tuvieron, de modo que no parecía estar relacionado con la exposición a este agente. Tampoco se propuso tener un papel directo en la determinación de la gravedad de la enfermedad. Más bien, se planteó la hipótesis de que la formación de anticuerpos puede ser un fenómeno secundario resultante de la activación frecuente de vías inflamatorias durante los ataques.

SÍNTOMAS PRODRÓMICOS Y CAMBIOS EN LA PIEL: los  síntomas prodrómicos incluyen fatiga, náuseas u otros síntomas gastrointestinales, y mialgias y síntomas similares a la gripe. Algunos pacientes desarrollan cambios en la piel que generalmente se describen como un patrón de decoloración eritematosa serpentina, moteada y / o de "alambre de gallinero" ( figura  ).







Figura 4: Erupción prodrómica de angioedema hereditario
Lesiones eritematosas anulares que imitan la apariencia de alambre de gallinero.



Estos hallazgos pueden confundirse con urticaria, pero se parecen más al eritema marginado. Los cambios en la piel se observaron consistentemente en el 26 por ciento de los pacientes en una serie. Los síntomas prodrómicos generalmente ocurren dentro de las 24 horas antes del inicio del angioedema, aunque no todos los síntomas prodrómicos son seguidos por un episodio de angioedema.

ATAQUES CUTÁNEOS 
Los  ataques cutáneos son comunes y la desfiguración es temporal, aunque en general no peligroso. La hinchazón de la piel estuvo presente en el 97 por ciento de 131,110 episodios de edema en una serie retrospectiva de 221 pacientes. Las extremidades, la cara y los genitales se ven afectados con mayor frecuencia, aunque cualquier sitio puede estar involucrado ( imagen 5).




Figura 5: angioedema hereditario
Arriba) Angioedema severo de la cara durante un ataque cutáneo de angioedema hereditario. Abajo) La apariencia normal de la misma paciente.



La hinchazón ocurre en áreas no dependientes de la gravedad y no deja fóvea. Los ataques cutáneos a menudo se asocian con dolor y disfunción además de hinchazón. Un episodio generalmente comienza en la piel con un hormigueo peculiar o sensación de plenitud e irritación, seguido de hinchazón y sensación de opresión en las próximas dos o tres horas. El angioedema se acumula durante las primeras 24 horas, luego disminuye gradualmente durante 48 a 72 horas. La hinchazón puede durar hasta cinco días en algunos pacientes. Los ataques también pueden durar más si la inflamación se extiende de un sitio a otro.

ATAQUES DE LARINGE 
La hinchazón de la laringe pueden ocurrir de forma aislada, o en asociación con la hinchazón de los labios, lengua, úvula, y el paladar blando. El edema laríngeo ocurre en aproximadamente la mitad de todos los pacientes a lo largo de su vida; sin embargo, solo un pequeño porcentaje experimenta episodios recurrentes, y en las grandes series retrospectivas mencionadas anteriormente, los ataques laríngeos representaron menos del 1 por ciento de todos los episodios de angioedema . Los ataques de laringe son menos comunes en pacientes mayores de 45 años. La extracción dental y la cirugía oral son desencadenantes comunes.

La hinchazón laríngea generalmente se desarrolla durante horas, con una media reportada de siete horas. Sin embargo, hay informes inquietantes de ataques laríngeos fulminantes, incluido un niño de nueve años con antecedentes familiares de AEH, pero no hubo ataques previos que murieron por asfixia 20 minutos después del inicio aparente de los síntomas. Aunque cada ataque laríngeo tiene el potencial de convertirse en una amenaza para la vida, la mayoría se resuelve antes de la obstrucción completa de la vía aérea, y una gran serie documentó solo dos intubaciones y cuatro cricotirotomías entre 342 ataques laríngeos.

En un estudio de 70 ataques laríngeos fatales, los investigadores propusieron que se pueden distinguir tres fases de un ataque:

  • La fase de predisnea, que comienza con el primer síntoma notable y termina cuando se desarrolla la disnea (duración promedio, 3.7 horas, rango de 0 a 11 horas). Durante esta fase, los pacientes generalmente informaron la sensación de un bulto o sensación de opresión en la garganta o dificultades para tragar, pero no disnea franca. Seis pacientes no parecían tener una fase de predisnea en absoluto, ya que su síntoma inicial era disnea.


  • La fase de disnea, desde el inicio de la disnea hasta la pérdida del conocimiento (duración promedio de 41 minutos, rango de 2 minutos a 4 horas).


  • La fase de pérdida de conciencia, que comienza con la pérdida de conciencia y termina con la muerte (duración promedio de 9 minutos, rango de 2 a 20 minutos).


Por lo tanto, hay una ventana de oportunidad en la fase de predisnea en la que los pacientes pueden buscar y recibir ayuda, seguida de un período mucho más corto en la fase de disnea. En este estudio, 63 pacientes no habían sido diagnosticados con AEH al momento de la muerte, y 7 sí. Los posibles desencadenantes fueron evidentes en una minoría de pacientes (ocho tenían infecciones anteriores del tracto respiratorio superior y seis tenían extracciones dentales). La edad media de muerte por asfixia en pacientes no diagnosticados fue de 40,6 años.

ATAQUES GASTROINTESTINALES 
Los ataques gastrointestinales se presentan como diversos grados de cólico gastrointestinal, náuseas, vómitos y / o diarrea. Estos síntomas resultan del edema de la pared intestinal. Los ataques gastrointestinales son experimentados por la mayoría de los pacientes con AEH, y pueden ser la presentación principal en una cuarta parte de los pacientes. Se han informado algunas familias en las cuales los ataques intestinales fueron la única manifestación.

En un gran estudio observacional, en su mayoría retrospectivo, de más de 33,000 ataques gastrointestinales en 153 pacientes con AEH, se analizaron los síntomas y los patrones de desarrollo de los síntomas. Los pacientes incluidos en esta serie habían recibido tratamiento solo con analgésicos o espasmolíticos. Todos los ataques fueron dolorosos, con una puntuación media de dolor de 8.4 en una escala subjetiva de 1 (mínimo) a 10 (máximo). Las tres cuartas partes incluyeron náuseas, vómitos y distensión abdominal, y el 41 por ciento de diarrea. Cuatro por ciento de los pacientes experimentaron colapso circulatorio. Al menos un síntoma prodrómico ocurrió al inicio del 70 por ciento de los ataques, y los síntomas incluyeron fatiga, irritabilidad, sensibilidad al ruido, hambre y eritema marginado. Los ataques duraron cuatro días en promedio, desde el inicio de los síntomas prodrómicos hasta la resolución completa, y alcanzaron su punto máximo el segundo día.

Los ataques gastrointestinales pueden ser difíciles de diagnosticar y el médico debe determinar si los síntomas abdominales se deben al angioedema o a un proceso no relacionado. Los pacientes que han tenido ataques gastrointestinales previos deben ser interrogados cuidadosamente para determinar si sus síntomas actuales son similares a los episodios pasados. Debido a las similitudes clínicas entre los ataques intestinales de angioedema y las verdaderas emergencias quirúrgicas, hasta un tercio de los pacientes con AEH no diagnosticados pueden someterse a una cirugía abdominal injustificada.

HALLAZGOS OBJETIVOS
La mayoría de los ataques abdominales NO están asociados con fiebre, signos peritoneales o un recuento elevado de glóbulos blancos. Sin embargo, durante los ataques abdominales severos, se han informado elevaciones de neutrófilos (sin bandas aumentadas), hipovolemia por pérdida de líquidos o hemoconcentración por extravasación de plasma y / o vasodilatación. Se ha informado que los neutrófilos están elevados, pero sin un desplazamiento a la izquierda (es decir, sin un aumento de las formas en bandas).

Las imágenes no son necesarias rutinariamente durante un ataque abdominal en un paciente con AEH conocido que informa síntomas característicos. Sin embargo, si la causa de la presentación del paciente no está clara, una tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis o una ecografía son útiles para confirmar los hallazgos de angioedema gastrointestinal. El hallazgo temprano más común es el edema de la pared intestinal, aunque esto puede resolverse rápidamente. La ascitis puede ser el único hallazgo durante las etapas posteriores del ataque.

MANIFESTACIONES INUSUALES DE ANGIOEDEMA HEREDITARIO 
Las  formas inusuales de ataques incluyen inflamación episódica de la vejiga y la uretra, induración circunscrita de los músculos, opresión o dolor en el pecho, cólico renal, inflamación de las articulaciones y acumulación de líquido pleural o pericárdico. A veces hay inflamación cutánea acompañante o anterior.

CONDICIONES ASOCIADAS 
La  mayoría de los pacientes con AEH están  saludables.

Aquellos con ataques severos o frecuentes tienen una calidad de vida deteriorada y pueden sufrir depresión.
Se ha informado de pancreatitis en pacientes con AEH, aunque no está claro si los dos trastornos están patológicamente relacionados.
Puede haber una asociación con enfermedades autoinmunes y una mayor producción de autoanticuerpos. Las condiciones autoinmunes se informaron en 19 de 157 pacientes (12 por ciento) en una serie de pacientes con AEH. Los trastornos asociados incluyen tiroiditis, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis y una artritis erosiva no reumatoide de las muñecas y caderas. Se ha propuesto que los niveles deprimidos de C4 observados en pacientes con AEH pueden contribuir al desarrollo de enfermedades autoinmunes, ya que C4 es importante en la solubilización y eliminación de complejos inmunes. También se ha demostrado una hiperactivación crónica de las células B (según lo determinado por la expresión aumentada del receptor 9 de tipo toll). Se encontraron altas tasas de positividad para los anticuerpos antinucleares en dos series (16 y 28 por ciento, en comparación con el 5 por ciento en la población general).

ACTIVADORES Y FACTORES EXACERBANTES
Los pacientes informan una variedad de factores desencadenantes para episodios de angioedema. El estrés (ya sea mental o físico) y los procedimientos dentales son los más comunes.

DESENCADENANTES FÍSICOS: un  trauma leve, incluido el trabajo dental, es un desencadenante común y precipitará episodios de angioedema en muchos pacientes. La intubación es otro desencadenante importante.

La perforación de la lengua y el trauma local inducido por el ronquido del paladar blando han sido implicados en informes de casos aislados. La hinchazón genital en las mujeres puede ser precipitada por las relaciones sexuales, así como por montar bicicleta o montar a caballo. La razón por la cual un tipo de insulto precipita ataques, mientras que otro no, no se conoce bien.

Otros factores desencadenantes que se han informado (aunque no todos están necesariamente validados) incluyen excitación, falta de sueño, exposición al frío, estar sentado o de pie por mucho tiempo, ingestión de ciertos alimentos, bacteriuria y menstruación.

Las infecciones por Helicobacter pylori pueden desencadenar ataques gastrointestinales y la erradicación de esta infección puede conducir a una reducción significativa en la frecuencia de los ataques gastrointestinales.

MEDICAMENTOS:  los siguientes medicamentos pueden exacerbar la frecuencia y / o la gravedad de los ataques de angioedema hereditario (AEH):

Medicamentos que contienen estrógenos, como la terapia de reemplazo hormonal y los anticonceptivos.
Tamoxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) que tiene acciones mixtas de agonista / antagonista en el receptor de estrógenos. En un caso informado, un paciente con AEH que desarrolló episodios aumentados con tamoxifeno fue tratado con éxito con el inhibidor de la aromatasa letrozol .
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). En contraste, la experiencia de un autor (MC) es que los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) son bien tolerados.

CAMBIOS HORMONALES EN LAS MUJERES:  el impacto de las fluctuaciones hormonales, incluido el embarazo, en las mujeres con AEH es variable. El estudio más grande fue una encuesta retrospectiva basada en un cuestionario de 150 mujeres pospúberes con AEH (dentro y fuera de la terapia) de ocho países europeos, que informaron las siguientes observaciones:

La enfermedad empeoró con la pubertad en un 62 por ciento y no cambió para los demás.

Los ataques se asociaron con el período perimenstrual o menstrual en un 35 por ciento.

El uso de anticonceptivos orales que contienen estrógeno y progesterona empeoró la gravedad de la enfermedad en el 80 por ciento de los encuestados. En contraste, los anticonceptivos de progesterona solo mejoraron la enfermedad en un 64 por ciento. Los dispositivos intrauterinos fueron bien tolerados en un 83 por ciento.

El embarazo se asoció con más ataques en el 38 por ciento, menos en el 30 por ciento y sin cambios en el 32 por ciento. La mayoría de las mujeres informaron que los efectos durante un embarazo inicial fueron similares en embarazos posteriores. Las mujeres que tuvieron ataques en asociación con la menstruación tuvieron más probabilidades de empeorar la enfermedad durante el embarazo, lo que indica que un subconjunto de mujeres es particularmente sensible a los desencadenantes hormonales.

El parto no precipitó los ataques en la mayoría de las mujeres, como se señaló en otros estudio. La mayoría (89 por ciento) no recibió tratamiento profiláctico en preparación para el parto, y los ataques durante o dentro de los dos días posteriores al parto ocurrieron en solo el 6 por ciento.

Del 29 por ciento de los participantes que habían experimentado la menopausia, el 55 por ciento no notó ningún cambio en la actividad de la enfermedad. Un 32 por ciento informó un empeoramiento de los ataques.

No hubo diferencias detectables en las tasas de enfermedad ginecológica, infertilidad o aborto espontáneo en mujeres con AEH en comparación con las de la población general.

PRONÓSTICO
El pronóstico para pacientes con angioedema hereditario (AEH) es variable. Una vez que los ataques han comenzado, generalmente continúan durante toda la vida del paciente, aunque la frecuencia de los ataques puede reducirse drásticamente con la terapia.

Antes de la introducción de terapias efectivas para el AEH, hasta un tercio de los pacientes murieron por asfixia. Sin embargo, a pesar de las terapias efectivas, las muertes secundarias a los ataques laríngeos aún ocurren con cierta regularidad, aunque los datos son limitados. Una serie de pacientes austriacos, suizos y alemanes publicados en 2004 citó una tasa de mortalidad de hasta el 13 por ciento.

TRATAMIENTO
Debido a que el AEH es raro, los médicos en situaciones de emergencia pueden no estar familiarizados con la enfermedad o su tratamiento. Una vez que se ha establecido el diagnóstico, es útil que los pacientes estén equipados con un formulario personalizado o una tarjeta de billetera que contenga información sobre el tratamiento de los ataques agudos, que pueden ayudar a los proveedores de emergencias ( formulario 1 y formulario 2 ) (Figuras  6 y 7) Además, se han establecido centros de llamadas en algunos países para proporcionar acceso las 24 horas a expertos en AEH que pueden ayudar con el manejo de emergencias.






Figura 6: Formulario 1. Instrucciones para la atención de emergencia del angioedema hereditario (AEH)






Figura 7: Tarjeta de billetera de atención de emergencia para angioedema hereditario (AEH)



Las terapias de primera línea para el AEH y la dosificación de cada agente se resumen en la tabla ( tabla 1 ):









Tabla 1


Concentrado de C1INH derivado de plasma humano (pdC1INH)

C1INH humano recombinante (rhC1INH)

Icatibant , un antagonista del receptor de bradiquinina B 2

Ecallantida , un inhibidor de la calicreína (disponible solo en los Estados Unidos) (ver 'Inhibidor de la calicreína


Más del 50 por ciento de todos los pacientes con AEH experimentan un ataque laríngeo en algún momento. La vía aérea debe evaluarse de inmediato porque la hinchazón laríngea progresa rápidamente y puede provocar asfixia mortal. Las personas con dificultad respiratoria o estridor pueden requerir intubación porque incluso las terapias de primera línea tardan aproximadamente 30 minutos o más en comenzar a funcionar. Un experto debe manejar la vía aérea si es posible.

En áreas del mundo donde los agentes de primera línea están disponibles:

Para pacientes con un ataque laríngeo de cualquier gravedad , recomendamos el tratamiento con una terapia de primera línea ( tabla 1 ) ( Grado 1A ). La elección del agente depende principalmente de la disponibilidad, aunque las mujeres embarazadas reciben tratamiento preferencial con pdC1INH.

Para los pacientes con ataques gastrointestinales o ataques cutáneos que probablemente resultarán en disfunción o días perdidos de la escuela o el trabajo, sugerimos tratamiento con una terapia de primera línea ( tabla 2 ) ( Grado 2B ). La elección del agente debe basarse en la disponibilidad.




Tabla 2

A menudo se pueden observar ataques cutáneos leves que afectan las extremidades o el tronco.

Si ninguno de los agentes de primera línea está disponible, entonces el enfoque del tratamiento depende del tipo y la gravedad del ataque:

Para pacientes con cualquier edema laríngeo o ataques gastrointestinales de moderados a severos, sugerimos plasma tratado con detergente solvente o, si no está disponible, plasma fresco congelado ( tabla 1 ) ( Grado 2C ).

Para pacientes con ataques gastrointestinales leves, sugerimos una terapia de apoyo (rehidratación y terapia sintomática) ( Grado 2C ).

•Para pacientes con ataques cutáneos que no afecten la piel adyacente a la vía aérea, sugerimos que no haya tratamiento ( Grado 2C ).

Después de un ataque agudo, los eventos que condujeron al ataque deben revisarse para determinar los factores que pueden haberlo precipitado. Esta evaluación es invaluable para ayudar a pacientes y médicos a identificar factores desencadenantes que son importantes para ese individuo e idear estrategias para evitar estos factores desencadenantes en el futuro. Además, el médico debe revisar si el paciente pudo acceder a la atención rápidamente y mejorar el plan de atención si fuera necesario.


FUENTE UPTODATE

Bibliografía

Bork K, Frank J, Grundt B, et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant). J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1497.
van Geffen M, Cugno M, Lap P, et al. Alterations of coagulation and fibrinolysis in patients with angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Clin Exp Immunol 2012; 167:472.
Morgan BP. Hereditary angioedema--therapies old and new. N Engl J Med 2010; 363:581.
Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet 2012; 379:474.
Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:S51.
Bracho FA. Hereditary angioedema. Curr Opin Hematol 2005; 12:493.
Davis AE 3rd. The pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Immunol 2005; 114:3.
Beinrohr L, Harmat V, Dobó J, et al. C1 inhibitor serpin domain structure reveals the likely mechanism of heparin potentiation and conformational disease. J Biol Chem 2007; 282:21100.
Kaplan AP, Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104:193.
Cugno M, Cicardi M, Coppola R, Agostoni A. Activation of factor XII and cleavage of high molecular weight kininogen during acute attacks in hereditary and acquired C1-inhibitor deficiencies. Immunopharmacology 1996; 33:361.
Cugno M, Zanichelli A, Foieni F, et al. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Trends Mol Med 2009; 15:69.
Joseph K, Tholanikunnel BG, Kaplan AP. Factor XII-independent cleavage of high-molecular-weight kininogen by prekallikrein and inhibition by C1 inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:143.
Joseph K, Tholanikunnel BG, Kaplan AP. Heat shock protein 90 catalyzes activation of the prekallikrein-kininogen complex in the absence of factor XII. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:896.
Joseph K, Tholanikunnel BG, Kaplan AP. Activation of the bradykinin-forming cascade on endothelial cells: a role for heat shock protein 90. Int Immunopharmacol 2002; 2:1851.
Han ED, MacFarlane RC, Mulligan AN, et al. Increased vascular permeability in C1 inhibitor-deficient mice mediated by the bradykinin type 2 receptor. J Clin Invest 2002; 109:1057.
Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69:602.
LANDERMAN NS, WEBSTER ME, BECKER EL, RATCLIFFE HE. Hereditary angioneurotic edema. II. Deficiency of inhibitor for serum globulin permeability factor and/or plasma kallikrein. J Allergy 1962; 33:330.
ROSEN FS, PENSKY J, DONALDSON V, CHARACHE P. HEREDITARY ANGIONEUROTIC EDEMA: TWO GENETIC VARIANTS. Science 1965; 148:957.
Bafunno V, Firinu D, D'Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1009.
Bork K, Wulff K, Steinmüller-Magin L, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy 2018; 73:442.
Tosi M. Molecular genetics of C1 inhibitor. Immunobiology 1998; 199:358.
Prada AE, Zahedi K, Davis AE 3rd. Regulation of C1 inhibitor synthesis. Immunobiology 1998; 199:377.
Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:1147.
Blanch A, Roche O, Urrutia I, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:1330.
López-Lera A, Favier B, de la Cruz RM, et al. A new case of homozygous C1-inhibitor deficiency suggests a role for Arg378 in the control of kinin pathway activation. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:1307.
Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71:206.
Roche O, Blanch A, Caballero T, et al. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:498.
Bissler JJ, Cicardi M, Donaldson VH, et al. A cluster of mutations within a short triplet repeat in the C1 inhibitor gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:9622.
Cicardi M, Agostoni A. Hereditary angioedema. N Engl J Med 1996; 334:1666.
Bowen B, Hawk JJ, Sibunka S, et al. A review of the reported defects in the human C1 esterase inhibitor gene producing hereditary angioedema including four new mutations. Clin Immunol 2001; 98:157.
Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139:379.
Cicardi M, Igarashi T, Rosen FS, Davis AE 3rd. Molecular basis for the deficiency of complement 1 inhibitor in type I hereditary angioneurotic edema. J Clin Invest 1987; 79:698.
Davis AE 3rd, Aulak K, Parad RB, et al. C1 inhibitor hinge region mutations produce dysfunction by different mechanisms. Nat Genet 1992; 1:354.
Kalmár L, Hegedüs T, Farkas H, et al. HAEdb: a novel interactive, locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum Mutat 2005; 25:1.
Zuraw BL, Bork K, Binkley KE, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy Asthma Proc 2012; 33 Suppl 1:S145.
Wagenaar-Bos IG, Drouet C, Aygören-Pursun E, et al. Functional C1-inhibitor diagnostics in hereditary angioedema: assay evaluation and recommendations. J Immunol Methods 2008; 338:14.
Gompels MM, Lock RJ, Morgan JE, et al. A multicentre evaluation of the diagnostic efficiency of serological investigations for C1 inhibitor deficiency. J Clin Pathol 2002; 55:145.
Zanichelli A, Arcoleo F, Barca MP, et al. A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:11.
Zuraw BL, Sugimoto S, Curd JG. The value of rocket immunoelectrophoresis for C4 activation in the evaluation of patients with angioedema or C1-inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 1986; 78:1115.
Karim Y, Griffiths H, Deacock S. Normal complement C4 values do not exclude hereditary angioedema. J Clin Pathol 2004; 57:213.
Tarzi MD, Hickey A, Förster T, et al. An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema. Clin Exp Immunol 2007; 149:513.
Nielsen EW, Johansen HT, Holt J, Mollnes TE. C1 inhibitor and diagnosis of hereditary angioedema in newborns. Pediatr Res 1994; 35:184.
Weiler CR, van Dellen RG. Genetic test indications and interpretations in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc 2006; 81:958.
Charlesworth EN. Differential diagnosis of angioedema. Allergy Asthma Proc 2002; 23:337.
Levenson MJ, Ingerman M, Grimes C, Anand KV. Melkersson-Rosenthal syndrome. Arch Otolaryngol 1984; 110:540.
Roche O, Blanch A, Caballero T, et al. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:498.
Bowen T, Cicardi M, Farkas H, et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6:24.
Zanichelli A, Arcoleo F, Barca MP, et al. A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:11.
Huang YT, Lin YZ, Wu HL, et al. Hereditary angioedema: a family study. Asian Pac J Allergy Immunol 2005; 23:227.
Moran E, Isaacs GS, Naidoo B, Pudifin DJ. Hereditary C1 esterase deficiency in a Zulu kindred. S Afr Med J 2009; 99:40.
Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119:267.
Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71:206.
Donaldson VH, Rosen FS. Hereditary angioneurotic edema: a clinical survey. Pediatrics 1966; 37:1017.
Cicardi M, Bergamaschini L, Marasini B, et al. Hereditary angioedema: an appraisal of 104 cases. Am J Med Sci 1982; 284:2.
Brickman CM, Tsokos GC, Balow JE, et al. Immunoregulatory disorders associated with hereditary angioedema. I. Clinical manifestations of autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol 1986; 77:749.
Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. C1-inhibitor (C1-INH) autoantibodies in hereditary angioedema. Strong correlation with the severity of disease in C1-INH concentrate naïve patients. Mol Immunol 2007; 44:1454.
Cicardi M, Agostoni A. Hereditary angioedema. N Engl J Med 1996; 334:1666.
Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139:379.
Prematta MJ, Bewtra AK, Levy RJ, et al. Per-attack reporting of prodromal symptoms concurrent with C1-inhibitor treatment of hereditary angioedema attacks. Adv Ther 2012; 29:913.
Reshef A, Prematta MJ, Craig TJ. Signs and symptoms preceding acute attacks of hereditary angioedema: results of three recent surveys. Allergy Asthma Proc 2013; 34:261.
Farkas H, Harmat G, Fáy A, et al. Erythema marginatum preceding an acute oedematous attack of hereditary angioneurotic oedema. Acta Derm Venereol 2001; 81:376.
Starr JC, Brasher GW. Erythema marginatum preceding hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 1974; 53:352.
Williamson DM. Reticulate erythema--a prodrome in hereditary angio-oedema. Br J Dermatol 1979; 101:549.
Yucelten D, Kus S. Chicken-wire erythema, but not urticaria, as the presenting sign of hereditary angioedema. Eur J Dermatol 2006; 16:197.
Frank MM, Gelfand JA, Atkinson JP. Hereditary angioedema: the clinical syndrome and its management. Ann Intern Med 1976; 84:580.
Kusuma A, Relan A, Knulst AC, et al. Clinical impact of peripheral attacks in hereditary angioedema patients. Am J Med 2012; 125:937.e17.
Bork K, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N. Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med 2003; 163:1229.
Bork K, Siedlecki K, Bosch S, et al. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc 2000; 75:349.
Jensen NF, Weiler JM. C1 esterase inhibitor deficiency, airway compromise, and anesthesia. Anesth Analg 1998; 87:480.
Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:692.
Nzeako UC, Longhurst HJ. Many faces of angioedema: focus on the diagnosis and management of abdominal manifestations of hereditary angioedema. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24:353.
Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J. Symptoms, course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol 2006; 101:619.
Sheffer AL, Craig JM, Willms-Kretschmer K, et al. Histopathological and ultrastructural observations on tissues from patients with hereditary angioneurotic edema. J Allergy 1971; 47:292.
Prada AE, Zahedi K, Davis AE 3rd. Regulation of C1 inhibitor synthesis. Immunobiology 1998; 199:377.
Cohen N, Sharon A, Golik A, et al. Hereditary angioneurotic edema with severe hypovolemic shock. J Clin Gastroenterol 1993; 16:237.
Ohsawa I, Nagamachi S, Suzuki H, et al. Leukocytosis and high hematocrit levels during abdominal attacks of hereditary angioedema. BMC Gastroenterol 2013; 13:123.
Dinkel HP, Maroske J, Schrod L. Sonographic appearances of the abdominal manifestations of hereditary angioedema. Pediatr Radiol 2001; 31:296.
Farkas H, Harmat G, Kaposi PN, et al. Ultrasonography in the diagnosis and monitoring of ascites in acute abdominal attacks of hereditary angioneurotic oedema. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1225.
Gábos G, Dobru D, Mihály E, et al. Recurrent ascites: a need to evaluate for hereditary angio-oedema. Lancet 2017; 390:2119.
Bonnaud I, Rouaud V, Guyot M, et al. Exceptional stroke-like episodes in a patient with type I autosomal angioedema. Neurology 2012; 78:598.
Lumry WR, Castaldo AJ, Vernon MK, et al. The humanistic burden of hereditary angioedema: Impact on health-related quality of life, productivity, and depression. Allergy Asthma Proc 2010; 31:407.
Cutler AF, Yousif EA, Blumenkehl ML. Hereditary angioedema associated with pancreatitis. South Med J 1992; 85:1149.
Ben Maamer A, Zaafouri H, Haoues N, Cherif A. Acute pancreatitis due to hereditary angioedema. Tunis Med 2011; 89:579.
Matesic D, Fernández Pérez ER, Vlahakis NE, Hagan JB. Acute pancreatitis due to hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:611.
Czaller I, Molnár K, Csuka D, et al. Successful outcome using C1-inhibitor concentrate in acute pancreatitis caused by hereditary angioedema. Gastroenterol Nurs 2011; 34:60.
Cancian M, Vettore G, Realdi G. An uncommon cause of acute pancreatitis. Hereditary angioedema-induced acute pancreatitis. Gastroenterology 2011; 140:33, 370.
Loudin M, Modiano N, Sallay S. Rapid Improvement of Pancreatitis Secondary to Hereditary Angioedema with C1 Inhibitor Administration. Am J Med 2016; 129:e75.
Aksoy EK, Koklu S, Ozturk O, et al. Hereditary angioedema: A rare cause of pancreatitis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016; 40:e48.
Berger TD, Garty BZ. Hereditary Angioedema Presenting as Recurrent Acute Pancreatitis. Pediatrics 2016; 137:e20150620.
Koide M, Shirahama S, Tokura Y, et al. Lupus erythematosus associated with C1 inhibitor deficiency. J Dermatol 2002; 29:503.
Palazzi C, D'Amico E, Cacciatore P, et al. Non-rheumatoid erosive arthritis associated with type I hereditary angioedema. Clin Rheumatol 2005; 24:632.
Khan S, Tarzi MD, Doré PC, et al. Secondary systemic lupus erythematosus: an analysis of 4 cases of uncontrolled hereditary angioedema. Clin Immunol 2007; 123:14.
Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:S51.
Alper CA. Inherited deficiencies of complement components in man. Immunol Lett 1987; 14:175.
Kessel A, Peri R, Perricone R, et al. The autoreactivity of B cells in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Clin Exp Immunol 2012; 167:422.
Farkas H, Csuka D, Gács J, et al. Lack of increased prevalence of immunoregulatory disorders in hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Clin Immunol 2011; 141:58.
Trachsel D, Hammer J. A vote for inhaled adrenaline in the treatment of severe upper airway obstruction caused by piercing of the tongue in hereditary angioedema. Intensive Care Med 1999; 25:1335.
Bork K, Koch P. Episodes of severe dyspnea caused by snoring-induced recurrent edema of the soft palate in hereditary angioedema. J Am Acad Dermatol 2001; 45:968.
Caballero T, Farkas H, Bouillet L, et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:308.
Ricketti AJ, Cleri DJ, Ramos-Bonner LS, Vernaleo JR. Hereditary angioedema presenting in late middle age after angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:397.
Zotter Z, Veszeli N, Kőhalmi KV, et al. Bacteriuria increases the risk of edematous attacks in hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. Allergy 2016; 71:1791.
Farkas H, Füst G, Fekete B, et al. Eradication of Helicobacter pylori and improvement of hereditary angioneurotic oedema. Lancet 2001; 358:1695.
Visy B, Füst G, Bygum A, et al. Helicobacter pylori infection as a triggering factor of attacks in patients with hereditary angioedema. Helicobacter 2007; 12:251.
Bork K, Fischer B, Dewald G. Recurrent episodes of skin angioedema and severe attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy. Am J Med 2003; 114:294.
Rousset-Jablonski C, Thalabard JC, Gompel A. Tamoxifen contraindicated in women with hereditary angioedema? Ann Oncol 2009; 20:1281.
Bork K, Wulff K, Hardt J, et al. Hereditary angioedema caused by missense mutations in the factor XII gene: clinical features, trigger factors, and therapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:129.
Bouillet L, Longhurst H, Boccon-Gibod I, et al. Disease expression in women with hereditary angioedema. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:484.e1.
Chinniah N, Katelaris CH. Hereditary angioedema and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2009; 49:2.
Martinez-Saguer I, Rusicke E, Aygören-Pürsün E, et al. Characterization of acute hereditary angioedema attacks during pregnancy and breast-feeding and their treatment with C1 inhibitor concentrate. Am J Obstet Gynecol 2010; 203:131.e1.
Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69:602.
Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119:267.
Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J. Symptoms, course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol 2006; 101:619.
Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2013; 1:458.
Bork K. An evidence based therapeutic approach to hereditary and acquired angioedema. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14:354.
Javaud N, Fain O, Durand-Zaleski I, et al. Specialist Advice Support for Management of Severe Hereditary Angioedema Attacks: A Multicenter Cluster-Randomized Controlled Trial. Ann Emerg Med 2018; 72:194.
Another example is the Italian HAE association: www.angioedemaereditario.org (Accessed on August 10, 2018).
Bork K, Bernstein JA, Machnig T, Craig TJ. Efficacy of Different Medical Therapies for the Treatment of Acute Laryngeal Attacks of Hereditary Angioedema due to C1-esterase Inhibitor Deficiency. J Emerg Med 2016; 50:567.
Levi M, Choi G, Picavet C, Hack CE. Self-administration of C1-inhibitor concentrate in patients with hereditary or acquired angioedema caused by C1-inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:904.
Tourangeau LM, Castaldo AJ, Davis DK, et al. Safety and efficacy of physician-supervised self-managed C1 inhibitor replacement therapy. Int Arch Allergy Immunol 2012; 157:417.
Longhurst HJ, Farkas H, Craig T, et al. HAE international home therapy consensus document. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6:22.
Longhurst HJ, Carr S, Khair K. C1-inhibitor concentrate home therapy for hereditary angioedema: a viable, effective treatment option. Clin Exp Immunol 2007; 147:11.
Kusuma A, Relan A, Knulst AC, et al. Clinical impact of peripheral attacks in hereditary angioedema patients. Am J Med 2012; 125:937.e17.
Hofman ZL, Relan A, Hack CE. Hereditary Angioedema Attacks: Local Swelling at Multiple Sites. Clin Rev Allergy Immunol 2016; 50:34.
Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139:379.
Bowen T, Cicardi M, Farkas H, et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6:24.
Hermans C. Successful management with C1-inhibitor concentrate of hereditary angioedema attacks during two successive pregnancies: a case report. Arch Gynecol Obstet 2007; 276:271.
Caliskaner Z, Ozturk S, Gulec M, et al. A successful pregnancy and uncomplicated labor with C1INH concentrate prophylaxis in a patient with hereditary angioedema. Allergol Immunopathol (Madr) 2007; 35:117.
Farkas H, Jakab L, Temesszentandrási G, et al. Hereditary angioedema: a decade of human C1-inhibitor concentrate therapy. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:941.
Caballero T, Farkas H, Bouillet L, et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:308.
Craig TJ, Levy RJ, Wasserman RL, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:801.
Craig TJ, Bewtra AK, Bahna SL, et al. C1 esterase inhibitor concentrate in 1085 Hereditary Angioedema attacks--final results of the I.M.P.A.C.T.2 study. Allergy 2011; 66:1604.
Shapiro RS, Zacek L. Training hereditary angioedema patients to self-administer intravenous C1 esterase inhibitor concentrate. J Infus Nurs 2014; 37:284.
Tuong LA, Olivieri K, Craig TJ. Barriers to self-administered therapy for hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc 2014; 35:250.
Craig TJ, Rojavin MA, Machnig T, et al. Effect of time to treatment on response to C1 esterase inhibitor concentrate for hereditary angioedema attacks. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111:211.
Martinez-Saguer I, Rusicke E, Aygören-Pürsün E, et al. Pharmacokinetic analysis of human plasma-derived pasteurized C1-inhibitor concentrate in adults and children with hereditary angioedema: a prospective study. Transfusion 2010; 50:354.
Bork K. Pasteurized and nanofiltered, plasma-derived C1 esterase inhibitor concentrate for the treatment of hereditary angioedema. Immunotherapy 2014; 6:533.
Agostoni A, Bergamaschini L, Martignoni G, et al. Treatment of acute attacks of hereditary angioedema with C1-inhibitor concentrate. Ann Allergy 1980; 44:299.
Waytes AT, Rosen FS, Frank MM. Treatment of hereditary angioedema with a vapor-heated C1 inhibitor concentrate. N Engl J Med 1996; 334:1630.
Kunschak M, Engl W, Maritsch F, et al. A randomized, controlled trial to study the efficacy and safety of C1 inhibitor concentrate in treating hereditary angioedema. Transfusion 1998; 38:540.
De Serres J, Gröner A, Lindner J. Safety and efficacy of pasteurized C1 inhibitor concentrate (Berinert P) in hereditary angioedema: a review. jean.de.serres@aventis.com. Transfus Apher Sci 2003; 29:247.
Bork K, Barnstedt SE. Treatment of 193 episodes of laryngeal edema with C1 inhibitor concentrate in patients with hereditary angioedema. Arch Intern Med 2001; 161:714.
Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010; 363:513.
Craig TJ, Wasserman RL, Levy RJ, et al. Prospective study of rapid relief provided by C1 esterase inhibitor in emergency treatment of acute laryngeal attacks in hereditary angioedema. J Clin Immunol 2010; 30:823.
Riedl MA, Bygum A, Lumry W, et al. Safety and Usage of C1-Inhibitor in Hereditary Angioedema: Berinert Registry Data. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:963.
Zingale LC, Pappalardo E, Zanichelli A, Cicardi M. C1 inhibitor concentrate: efficacy and adverse reaction. Int Immunopharmacol 2002; 318:1385.
Cicardi M, Zingale L. How do we treat patients with hereditary angioedema. Transfus Apher Sci 2003; 29:221.
Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:S51.
Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, et al. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007; 8:3173.
Gröner A, Nowak T, Schäfer W. Pathogen safety of human C1 esterase inhibitor concentrate. Transfusion 2012; 52:2104.
Craig TJ, Bewtra AK, Hurewitz D, et al. Treatment response after repeated administration of C1 esterase inhibitor for successive acute hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2012; 33:354.
Bork K, Hardt J. Hereditary angioedema: increased number of attacks after frequent treatments with C1 inhibitor concentrate. Am J Med 2009; 122:780.
US Food and Drug Administration letter of approval. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm405526.htm (Accessed on July 21, 2014).
Choi G, Soeters MR, Farkas H, et al. Recombinant human C1-inhibitor in the treatment of acute angioedema attacks. Transfusion 2007; 47:1028.
Koles K, van Berkel PH, Pieper FR, et al. N- and O-glycans of recombinant human C1 inhibitor expressed in the milk of transgenic rabbits. Glycobiology 2004; 14:51.
van Doorn MB, Burggraaf J, van Dam T, et al. A phase I study of recombinant human C1 inhibitor in asymptomatic patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:876.
Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M. Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 2015; 7:739.
The package insert prescribing information is available through the US FDA website. http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/UCM405634.pdf (Accessed on July 21, 2014).
Zuraw B, Cicardi M, Levy RJ, et al. Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:821.
Riedl MA, Bernstein JA, Li H, et al. Recombinant human C1-esterase inhibitor relieves symptoms of hereditary angioedema attacks: phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 112:163.
Bernstein JA, Relan A, Harper JR, Riedl M. Sustained response of recombinant human C1 esterase inhibitor for acute treatment of hereditary angioedema attacks. Ann Allergy Asthma Immunol 2017; 118:452.
Li HH, Reshef A, Baker JW, et al. Efficacy of recombinant human C1 esterase inhibitor for the treatment of severe hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2017; 38:456.
Riedl MA, Li HH, Cicardi M, et al. Recombinant human C1 esterase inhibitor for acute hereditary angioedema attacks with upper airway involvement. Allergy Asthma Proc 2017; 38:462.
Manson AL, Dempster J, Grigoriadou S, et al. Use of recombinant C1 inhibitor in patients with resistant or frequent attacks of hereditary or acquired angioedema. Eur J Dermatol 2014; 24:28.
Varga L, Farkas H. rhC1INH: a new drug for the treatment of attacks in hereditary angioedema caused by C1-inhibitor deficiency. Expert Rev Clin Immunol 2011; 7:143.
Hack CE, Relan A, Baboeram A, et al. Immunosafety of recombinant human C1-inhibitor in hereditary angioedema: evaluation of ige antibodies. Clin Drug Investig 2013; 33:275.
Han Lee ED, Pappalardo E, Scafidi J, Davis AE 3rd. Approaches toward reversal of increased vascular permeability in C1 inhibitor deficient mice. Immunol Lett 2003; 89:155.
Bork K, Frank J, Grundt B, et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant). J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1497.
Icatibant: HOE 140, JE 049, JE049. Drugs R D 2004; 5:343.
Information about Firazry. http://emc.medicines.org.uk/medicine/21761/SPC/Firazyr%2030%20mg%20solution%20for%20injection%20in%20pre-filled%20syringe/#POSOLOGY (Accessed on February 03, 2010).
Farkas H, Reshef A, Aberer W, et al. Treatment Effect and Safety of Icatibant in Pediatric Patients with Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1671.
Zanichelli A, Maurer M, Aberer W, et al. Long-term safety of icatibant treatment of patients with angioedema in real-world clinical practice. Allergy 2017; 72:994.
Caballero T, Aberer W, Longhurst HJ, et al. The Icatibant Outcome Survey: experience of hereditary angioedema management from six European countries. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31:1214.
Longhurst HJ, Aberer W, Bouillet L, et al. The Icatibant Outcome Survey: treatment of laryngeal angioedema attacks. Eur J Emerg Med 2016; 23:224.
Cicardi M, Banerji A, Bracho F, et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010; 363:532.
Riedl M. Icatibant, a selective bradykinin B2 receptor antagonist, proves effective and safe in treating the symptoms of hereditary angioedema (HAE) attacks. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:S103.
Lumry WR, Li HH, Levy RJ, et al. Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 107:529.
Deeks ED. Icatibant. Drugs 2010; 70:73.
http://emc.medicines.org.uk/medicine/21761/SPC/Firazyr (Accessed on September 13, 2010).
Lehmann A. Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery. Expert Opin Biol Ther 2008; 8:1187.
Schneider L, Lumry W, Vegh A, et al. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: a clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:416.
Turner MD, Oughourli A, Heaney K, Selvaggi T. Use of recombinant plasma kallikrein inhibitor in hereditary angioedema: a case report and review of the management of the disorder. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:1553.
Lehmann A. Ecallantide (Dyax/Genzyme). Curr Opin Investig Drugs 2006; 7:282.
Levy JH, O'Donnell PS. The therapeutic potential of a kallikrein inhibitor for treating hereditary angioedema. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15:1077.
Frank MM, Jiang H. New therapies for hereditary angioedema: disease outlook changes dramatically. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:272.
Approval history is available on the FDA website. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist/ (Accessed on September 13, 2010).
Levy RJ, Lumry WR, McNeil DL, et al. EDEMA4: a phase 3, double-blind study of subcutaneous ecallantide treatment for acute attacks of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104:523.
Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, et al. Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010; 363:523.
Sheffer AL, Campion M, Levy RJ, et al. Ecallantide (DX-88) for acute hereditary angioedema attacks: integrated analysis of 2 double-blind, phase 3 studies. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:153.
Craig TJ, Li HH, Riedl M, et al. Characterization of anaphylaxis after ecallantide treatment of hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:206.
Three new drugs for hereditary angioedema. Med Lett Drugs Ther 2010; 52:66.
Kreuz W, Fischer D, Martinez-Saguer I, et al. C1-esterase inhibitor substitution in hereditary angioedema. Biomed Prog 1999; 12:1.
Zuraw BL. Diagnosis and management of hereditary angioedema: an American approach. Transfus Apher Sci 2003; 29:239.
Pickering RJ, Good RA, Kelly JR, Gewurz H. Replacement therapy in hereditary angioedema. Successful treatment of two patients with fresh frozen plasma. Lancet 1969; 1:326.
Cohen G, Peterson A. Treatment of hereditary angioedema with frozen plasma. Ann Allergy 1972; 30:690.
Atkinson JP. Diagnosis and management of hereditary angioedema (HAE). Ann Allergy 1979; 42:348.
Beck P, Willis D, Davies GT, et al. A family study of hereditary angioneurotic oedema. Q J Med 1973; 42:317.
Hill BJ, Thomas SH, McCabe C. Fresh frozen plasma for acute exacerbations of hereditary angioedema. Am J Emerg Med 2004; 22:633.
Pekdemir M, Ersel M, Aksay E, et al. Effective treatment of hereditary angioedema with fresh frozen plasma in an emergency department. J Emerg Med 2007; 33:137.
Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL, et al. Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:383.
Longhurst HJ. Emergency treatment of acute attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: what is the evidence? Int J Clin Pract 2005; 59:594.
González-Quevedo T, Larco JI, Marcos C, et al. Management of Pregnancy and Delivery in Patients With Hereditary Angioedema Due to C1 Inhibitor Deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2016; 26:161.
Zanichelli A, Mansi M, Periti G. Icatibant Exposure During Pregnancy in a Patient With Hereditary Angioedema. J Investig Allergol Clin Immunol 2015; 25:447.
Farkas H, Kőhalmi KV, Veszeli N, et al. First report of icatibant treatment in a pregnant patient with hereditary angioedema. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42:1026.
Hakl R, Kuklínek P, Krčmová I, et al. Treatment of Hereditary Angioedema Attacks with Icatibant and Recombinant C1 Inhibitor During Pregnancy. J Clin Immunol 2018; 38:810.
Busse P, Baker J, Martinez-Saguer I, et al. Safety of C1-inhibitor concentrate use for hereditary angioedema in pediatric patients. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1142.
Baker JW, Reshef A, Moldovan D, et al. Recombinant Human C1-Esterase Inhibitor to Treat Acute Hereditary Angioedema Attacks in Adolescents. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1091.
Zanichelli A, Mansi M, Azin GM, et al. Efficacy of on-demand treatment in reducing morbidity in patients with hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergy 2015; 70:1553.
Roth M, Schreier L, Cutler R. Adrenalin treatment for hereditary angioneurotic edema. Ann Allergy 1975; 35:175.
Trachsel D, Hammer J. A vote for inhaled adrenaline in the treatment of severe upper airway obstruction caused by piercing of the tongue in hereditary angioedema. Intensive Care Med 1999; 25:1335.
Majluf-Cruz A, Nieto-Martínez S. Long-term follow up analysis of nadroparin for hereditary angioedema. A preliminary report. Int Immunopharmacol 2011; 11:1127.
Weiler JM, Quinn SA, Woodworth GG, et al. Does heparin prophylaxis prevent exacerbations of hereditary angioedema? J Allergy Clin Immunol 2002; 109:995.
Perricone R, De Carolis C, Fontana L. Intravenous heparin did not prevent exacerbations of hereditary angioedema in a patient on maintenance hemodialysis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:1137; reply 1137.
Zotter Z, Csuka D, Szabó E, et al. The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Orphanet J Rare Dis 2014; 9:44.