En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
A una mujer de 32 años se le detectaron, al inicio del
embarazo, niveles anormales de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa, 85
U por litro [rango de referencia, 0 a 55]; aspartato aminotransferasa, 61 U por
litro [rango de referencia, 0 a 45]), con resultados similares en pruebas
repetidas. Los niveles de bilirrubina, γ-glutamiltransferasa y fosfatasa
alcalina fueron normales. Estaba asintomática; su médico le había realizado
análisis de laboratorio como parte de su evaluación rutinaria, quien la remitió
a un hepatólogo.
Ponente
El diagnóstico diferencial para los niveles anormales
de enzimas hepáticas es amplio, y la elevación leve de las aminotransferasas es
común en la comunidad. Las causas frecuentes incluyen enfermedad hepática
esteatósica asociada al metabolismo, enfermedad hepática inducida por alcohol,
medicamentos y suplementos herbales. Las infecciones virales crónicas
(notablemente, hepatitis B o C crónica, particularmente en el contexto de
inmigrantes de países en los que la hepatitis B o C es endémica), hepatitis
autoinmune o anomalías genéticas (p. ej., enfermedad de Wilson, deficiencia de
alfa 1 -antitripsina y hemocromatosis) también son consideraciones relevantes.
La ausencia de síntomas hace que las causas infecciosas agudas sean improbables
y descarta la hiperémesis gravídica como causa de la elevación leve de las
aminotransferasas. Los niveles normales de bilirrubina, γ-glutamiltransferasa y
fosfatasa alcalina argumentan contra la colestasis y sugieren la posibilidad de
una causa no relacionada con el hígado de la elevación de las
aminotransferasas.
Evolución
La paciente era de ascendencia africana occidental y
nació en Nigeria. Había emigrado a Australia tres años antes de la
presentación. Vivía en casa con su esposo y su hija de tres años. No tomaba
medicamentos recetados ni de venta libre, ni suplementos herbales. Entre sus
antecedentes familiares destacaba un linfoma no Hodgkin en su padre a los 40
años. Trabajaba como asistente social para personas con discapacidad. No fumaba,
ni consumía alcohol ni drogas recreativas, y no reportó exposiciones inusuales.
Su índice de masa corporal (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la
altura en metros) fue de 21,3. La exploración física no reveló nada destacable.
No tenía antecedentes de viajes recientes.
Ponente
La residencia de la paciente en Nigeria aumenta la
probabilidad de que una infección crónica por hepatitis viral (B o C) sea la
causa de sus anomalías enzimáticas hepáticas. Su ascendencia étnica y sexo
reducen la probabilidad de hemocromatosis. La deficiencia de alfa- 1
-antitripsina y la enfermedad de Wilson siguen siendo factores a considerar, al
igual que las causas parasitarias y extrahepáticas, como trastornos tiroideos o
musculares.
Evolución
La revisión de los registros médicos de la paciente
reveló una elevación persistente en los niveles de aminotransferasa al menos
desde el inicio de su primer embarazo hace 3 años después de su inmigración a
Australia; no se había realizado ninguna evaluación. Las pruebas adicionales
durante la presentación actual revelaron un bajo recuento de glóbulos blancos y
un bajo recuento absoluto de neutrófilos, con un nivel de hemoglobina y un
recuento de plaquetas normales; se sabía que estos eran de larga data, y los
resultados fueron consistentes con mediciones previas (recuento de glóbulos
blancos, 2120 a 4020 por milímetro cúbico [rango de referencia, 4000 a 11,000];
recuento absoluto de neutrófilos, 800 a 1800 por milímetro cúbico [rango de
referencia, 1800 a 7500]). Los niveles de alfa 1 -antitripsina y ceruloplasmina
fueron normales; las pruebas de anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos
anti-microsoma de hígado-riñón tipo 1 y anticuerpos anti-músculo liso y las
pruebas serológicas para esquistosoma y hepatitis (B, C, D y E) fueron
negativas. La ecografía del hígado y la medición de la rigidez hepática
mediante elastografía transitoria controlada por vibración (FibroScan) fueron
normales, sin evidencia de hipertensión portal.
Tuvo un embarazo sin complicaciones y dio a luz a un
niño varón vivo a término. Una biopsia hepática posparto por elevación
persistente de las aminotransferasas reveló un parénquima hepático normal.
Ponente
Las pruebas diagnósticas del paciente y la biopsia
hepática normal no respaldan una causa hepática para los niveles elevados de
enzimas hepáticas. Se deben considerar con mayor detalle las causas
extrahepáticas, incluyendo una posible miopatía y las inducidas por toxinas o
fármacos (p. ej., antibióticos, antiinflamatorios o suplementos de venta libre).
La presencia de neutropenia concomitante plantea la posibilidad de una
infección (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) o de causas
autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso sistémico [LES]); la naturaleza
prolongada de la neutropenia contradice la posibilidad de una infiltración de
la médula ósea por una infección o un cáncer hematológico.
Evolución:
Una revisión más detallada de la historia clínica de
la paciente reveló un diagnóstico de miocarditis posparto después de su primer
embarazo. El diagnóstico se realizó después de que colapsara, sin pérdida de
conciencia, el día 4 después del parto y se encontró que tenía un nivel de
creatina quinasa de 4700 U por litro (rango de referencia, 0 a 150). Su nivel
de troponina T había sido normal. La resonancia magnética cardíaca había
mostrado un tamaño y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VI)
normales, con realce tardío de gadolinio en el segmento medio anterolateral de
la pared del VI. No se habían observado anomalías valvulares. Había sido monitoreada
en el hospital, no había tenido evidencia de arritmia y había sido dada de alta
sin tratamiento. No hubo recurrencia durante ni después de su segundo embarazo.
El nivel de creatincinasa (revisado después de la
biopsia hepática normal en el momento de la presentación actual) fue de 2130 UI
por litro, con un nivel de troponina T de 16 ng por litro (valor de referencia,
<12), lo que motivó la derivación al departamento de reumatología para una
evaluación adicional. El nivel de proteína C reactiva fue de 1,3 mg por litro
(rango de referencia, 0,0 a 0,8), y la velocidad de sedimentación globular fue
de 49 mm por hora (rango de referencia, 1 a 12). Los niveles séricos de potasio
y fósforo y los resultados de las pruebas de función tiroidea fueron normales. No
reportó antecedentes de infecciones recurrentes o inusuales, y la revisión de
los resultados de la detección sistemática durante el embarazo confirmó una
prueba serológica de VIH negativa.
Ponente
Aunque la elevación del nivel de creatincinasa en el
momento del evento posparto de la paciente se atribuyó a miocarditis posparto,
el nivel normal de troponina, la recuperación sin tratamiento específico, los
cambios inespecíficos en la resonancia magnética cardíaca y la elevación
persistente del nivel de creatincinasa más de 3 años después argumentan en
contra de este diagnóstico. Con el descarte de una causa hepática primaria, la
elevación de los niveles de aminotransferasa es probablemente de origen
muscular en lugar de hepático. Volver a verificar el nivel de creatincinasa
antes de la biopsia hepática habría apuntado a una fuente muscular de alanina
aminotransferasa y aspartato aminotransferasa antes y evitado la biopsia
hepática. En ausencia de antecedentes de uso de un medicamento asociado con la
miopatía (p. ej., colchicina), el nivel elevado de creatincinasa junto con el
bajo recuento de glóbulos blancos levantan la sospecha de una enfermedad
autoinmune como el LES, la enfermedad mixta del tejido conectivo o la miopatía
inmunomediada.
Evolución
Aproximadamente 12 meses después del segundo parto de
la paciente, durante un período de 3 semanas, se desarrolló una erupción no
pruriginosa que se limitó a la parte inferior de las piernas, evolucionando a
múltiples nódulos hiperpigmentados y dolorosos sobre las porciones anteriores de
las espinillas. No informó debilidad muscular, mialgia, calambres,
manifestaciones consistentes con el fenómeno de Raynaud, artralgias, disfagia o
dolor en el pecho. El examen físico reveló múltiples nódulos pequeños y
dolorosos sobre las espinillas y los muslos ( Figura 1 ). Sus extremidades
habían conservado la masa muscular, pero tenía una leve debilidad muscular
proximal que involucraba abducción y aducción del hombro (4 +/5) y dificultad
para levantarse de una posición en cuclillas sin ayuda. No había debilidad
demostrable en otras partes. No se observó esclerodactilia y no tenía
articulaciones inflamadas o dolorosas. Los pliegues ungueales eran
macroscópicamente normales.
Figura 1. Fotografía del sarpullido del paciente.
La erupción era palpable y no palidecía al examen.
Ponente
El exantema en las extremidades inferiores sugiere
eritema nodoso, que puede ocurrir con infecciones (p. ej., estreptococos,
estafilococos o Mycobacterium tuberculosis ), trastornos inflamatorios o
autoinmunes (p. ej., sarcoidosis o enfermedad inflamatoria intestinal) o cáncer
(p. ej., linfoma o leucemia). Además de la enfermedad autoinmune, el cáncer
también podría explicar la neutropenia y un nivel elevado de creatina quinasa
(como manifestación paraneoplásica), aunque la persistencia de ambas anomalías
durante un período de años hace que esto sea poco probable. La debilidad
muscular clínicamente detectable respalda aún más una miopatía, potencialmente
inmunomediada. También es posible una miopatía genética o metabólica
subyacente, pero típicamente se manifestaría a una edad más temprana. La
sarcoidosis, o infección micobacteriana con infiltración de médula ósea,
también puede explicar la neutropenia, aunque la preservación de otros linajes
celulares hace que estas enfermedades sean explicaciones poco probables.
Evolución
Un panel autoinmunitario reveló anticuerpos
antinucleares (ANA) de bajo título (1:80, patrón moteado). Las pruebas de
antígeno nuclear extraíble, ADN bicatenario, anticuerpos anti-HMGCR
(3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa), anticuerpos contra la ARN
polimerasa III, anticuerpos contra el receptor de acetilcolina y anticuerpos
contra la tirosina quinasa específica del músculo fueron negativas, al igual
que una inmunotransferencia para detectar anticuerpos relacionados con la
miositis. Los niveles de ferritina, hierro sérico, transferrina, saturación de
transferrina, vitamina B12 y folato fueron normales. No se observó expresión
atípica de marcadores linfoides en la citometría de flujo periférica.
La biopsia cutánea de una de las lesiones nodulares
reveló vasculitis de una vena mediana con reacción tisular supurativa,
necrosante y granulomatosa, y paniculitis lobulillar, hallazgos compatibles con
eritema indurado. La prueba de liberación de interferón gamma (IGRA) para M.
tuberculosis fue positiva. Las tomografías computarizadas de tórax, abdomen y
pelvis mostraron ganglios linfáticos mediastínicos superiores hipodensos,
hallazgos compatibles con necrosis y con infección tuberculosa reactivada (
Figura 2 ). Se inició tratamiento con isoniazida, rifampicina, pirazinamida,
piridoxina y etambutol.
Figura 2. Tomografía Computarizada de Tórax.
Las imágenes de tomografía computarizada tras la
administración de contraste intravenoso mostraron ganglios linfáticos
mediastínicos superiores con hipodensidad central indicativa de necrosis
(flechas). Los paneles A y B son vistas axiales de dos ganglios linfáticos
diferentes.
Ponente
El eritema indurado, caracterizado histológicamente
por paniculitis nodular con vasculitis neutrofílica de vasos locales en lugar
del patrón septal de paniculitis observado en el eritema nodoso, con el que a
menudo se confunde, se presenta clásicamente con infección tuberculosa; sin
embargo, también puede presentarse con causas infecciosas no tuberculosas, como
nocardia o pseudomonas, o causas no infecciosas, como vasculopatías o
enfermedades autoinmunes. En este paciente, la combinación del eritema
indurado, IGRA positivo para M. tuberculosis y los hallazgos de imagen sugieren
un diagnóstico de infección activa por M. tuberculosis y fue tratado como tal.
La presencia de ANA de bajo título es inespecífica y
puede presentarse asociada a tuberculosis. Un resultado negativo en la
inmunotransferencia para anticuerpos asociados a miositis y una prueba negativa
para anticuerpos anti-HMGCR reduce, aunque no elimina, la posibilidad de una
miositis inflamatoria idiopática o una miositis necrosante inmunomediada.
Evolución
La resonancia magnética de las extremidades inferiores
mostró un edema intramuscular leve que afectaba al vasto medial del muslo
derecho, así como una atrofia grasa moderada difusa que afectaba a los músculos
vasto lateral e intermedio y bíceps femoral izquierdo ( Figura 3 ). El aspirado
y la biopsia de médula ósea revelaron una médula ósea normocelular con
granulopoyesis adecuada; no se observaron granulomas. La tipificación de
antígenos eritrocíticos reveló un fenotipo nulo de Duffy: Fy(a−b−).
Figura 3. Resonancia magnética del muslo.
En el Panel A, una imagen ponderada en T2 con
supresión grasa mostró edema del músculo vasto medial derecho (flechas). En el
Panel B, una imagen ponderada en T2 sin supresión grasa mostró atrofia e
infiltración grasa de los músculos vasto lateral derecho y bíceps femoral
izquierdo, hallazgos sugestivos de lesión previa (flechas).
Ponente
Los hallazgos en la resonancia magnética de edema
intramuscular y reemplazo graso son compatibles con distrofia muscular o
miopatía y están clínicamente respaldados por la elevación de la creatincinasa
y la debilidad muscular. Aunque no se observó evidencia de infección
tuberculosa en otras partes del cuerpo en las imágenes, la tuberculosis rara
vez puede ser causa de miositis focal.
Un fenotipo nulo de Duffy, más común en personas de
ascendencia africana occidental que en otras, probablemente explica la
neutropenia crónica del paciente. Este fenotipo no se asocia con un mayor
riesgo de infección bacteriana y no requiere un tratamiento específico.
Evolución
Tras seis meses de tratamiento antituberculoso, la
erupción cutánea y la linfadenopatía de la paciente remitieron. Sin embargo, la
fuerza muscular continuó siendo ligeramente reducida. La neutropenia y la
elevación de las enzimas hepáticas y de la creatincinasa persistieron.
Se realizó una biopsia abierta del músculo vasto
medial derecho. La mayoría de las fibras musculares no presentaban
alteraciones, pero se observaron fibras necróticas prominentes en una sola zona
( Figura 4A ). Se observó un pequeño número de fibras atróficas aisladas. No se
observaron granulomas ni inflamación apreciable ni sobreexpresión del complejo mayor
de histocompatibilidad (HMC) I y II. El paciente estuvo en observación; no se
instauró inmunosupresión. Durante los 12 meses siguientes, la debilidad
muscular, el nivel de creatincinasa y los hallazgos en la resonancia magnética
se mantuvieron estables.
Figura 4. Hallazgos de biopsia muscular.
En el Panel A, la tinción con hematoxilina y eosina de
una muestra de biopsia de músculo esquelético mostró una fibra necrótica
aislada en el centro del campo. En el Panel B, la inmunotinción de distrofina 1
(con anticuerpo antidistrofina [Novocastra; Dy4/6D3]) mostró tinción retenida
de distrofina 1 en fibras musculares no necróticas.
Ponente
Las características clínicas e histopatológicas de
este paciente (ausencia de infiltrado inflamatorio y falta de sobreexpresión
del MHC I y II) son atípicas para una miopatía inflamatoria. La única zona de
fibras necróticas es incompatible con una miositis autoinmune necrosante. La
ausencia de granulomas y la falta de mejoría con el tratamiento antituberculoso
contradicen el diagnóstico de tuberculosis con afectación muscular. Se
justifica una evaluación adicional para buscar una miopatía metabólica, como
enfermedades del almacenamiento de glucógeno, trastornos del metabolismo lipídico,
miopatías mitocondriales o una miopatía congénita de inicio tardío, a pesar de
la edad del paciente.
La detección de una miopatía metabólica mediante un
perfil de acilcarnitina, perfiles de aminoácidos y ácidos orgánicos urinarios y
perfil de aminoácidos plasmáticos no mostró ninguna anormalidad. Las pruebas
genéticas posteriores mediante secuenciación del exoma para la miopatía
congénita de inicio tardío revelaron heterocigosidad para la deleción
patogénica de los exones 51 a 54 en el gen de la distrofina ( DMD ). El
reanálisis de la muestra de biopsia muscular a la luz de este resultado reveló
fibras musculares necróticas dispersas con tinción de distrofina retenida en
fibras musculares no necróticas ( Figura 4B ). Estos resultados son
consistentes con que la paciente sea una portadora sintomática de una variante
patógena de DMD con distrofinopatía esquelética-muscular y cardíaca. Tres años
después de su presentación en su segundo embarazo, la resonancia magnética
cardíaca mostró fibrosis de reemplazo en la pared mediolateral del VI, y la
repetición de la resonancia magnética de las extremidades inferiores mostró
progresión de su miopatía. El único hijo del paciente posteriormente presentó
manifestaciones de distrofia muscular de Duchenne y recibió un diagnóstico del
trastorno a los 4 años de edad.
Comentario
Esta mujer de 32 años presentó una elevación
asintomática de los niveles de aminotransferasa, que inicialmente se presumió
que reflejaba una enfermedad hepática. Solo tras una biopsia hepática normal se
reconoció su nivel persistentemente elevado de creatina quinasa, lo que indicó
que el músculo era el origen de la elevación de las aminotransferasas. La
neutropenia concomitante y los hallazgos compatibles con una infección por M.
tuberculosis complicaron el diagnóstico. Finalmente, los resultados negativos
de las pruebas de enfermedades autoinmunes y de una biopsia muscular
(incompatibles con una miopatía autoinmune necrosante o una miositis
inflamatoria) llevaron a la realización de pruebas genéticas. La presencia de
una deleción heterocigótica de los exones 51 a 54 en la DMD condujo a su
diagnóstico de distrofinopatía sintomática músculo-esquelética y cardíaca.
Las distrofinopatías son trastornos recesivos ligados
al cromosoma X causados por variantes dañinas en la DMD . La distrofia
muscular de Duchenne, la forma más grave, se debe a una deleción fuera de marco
en la DMD , que da lugar a una variante con cambio de marco de lectura, con la
consiguiente proteína distrofina truncada y no funcional. Una forma más leve de
distrofinopatía, la distrofia muscular de Becker, se debe a una variante dentro
del marco de lectura, que da lugar a una proteína truncada con una función
reducida de la distrofina. La distrofina desempeña un papel fundamental en la
estabilización del sarcolema durante la contracción muscular.
La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno
muscular poco común, progresivo y finalmente mortal, que se manifiesta
inicialmente con caídas frecuentes, marcha de pato y dificultad para subir
escaleras. En los niños varones, la debilidad progresiva suele provocar pérdida
de la deambulación, generalmente entre los 10 y los 12 años de edad, con
pérdida progresiva de la función muscular respiratoria que requiere ventilación
asistida al final de la adolescencia. 1,3 La insuficiencia de distrofina en el
músculo cardíaco provoca el desarrollo de miocardiopatía dilatada. Puede
desarrollarse fibrosis miocárdica, y las manifestaciones tardías de la
afectación cardíaca pueden incluir insuficiencia cardíaca y arritmias. 4,5
Además, hasta un tercio de las personas con distrofia muscular de Duchenne
presentan deterioro cognitivo. 1 La supervivencia ha aumentado con el tiempo;
la mediana de supervivencia en una cohorte francesa fue de 41 años entre las
personas nacidas después de 1970. 6
La incidencia de la distrofia muscular de Duchenne es
de 1 en 5000 a 1 en 6000 nacimientos varones vivos. 7 Actualmente, la detección
de esta afección en recién nacidos no está estandarizada y se realiza estado
por estado en los Estados Unidos. 8 La distrofia muscular de Duchenne es poco
común en niñas y se limita a aquellas con un fenotipo XO (síndrome de Turner),
una translocación que involucra DMD o variantes bialélicas y patógenas de DMD .
1 La mayoría de las mujeres portadoras de una variante de DMD en un cromosoma
son asintomáticas; sin embargo, una pequeña cantidad tiene síntomas que van
desde debilidad muscular leve hasta características clínicas más graves,
incluida la miocardiopatía, como fue el caso de nuestra paciente .
En siete grandes series de casos, la miopatía
esquelética afectó del 2,5 al 19,0 % de las portadoras, y la miocardiopatía dilatada
afectó del 7,3 al 16,7 %. 9 Estos hallazgos sugieren una inactivación sesgada
ligada al cromosoma X en pacientes mujeres con distrofinopatía, con
inactivación preferencial del cromosoma X que porta la copia normal de DMD . 3
La incidencia de miocardiopatía entre las portadoras sintomáticas aumenta con
la edad, incluso en ausencia de síntomas musculoesqueléticos. 9 Las directrices
clínicas en los Estados Unidos sugieren un cribado cardíaco mediante
ecocardiografía cada 5 años para adultos con distrofinopatía. 10 Un estudio que
comparó la información del certificado de defunción de las portadoras de DMD y
los controles de la población general no mostró un mayor riesgo de muerte
cardíaca y una esperanza de vida similar. 11 Los datos son limitados sobre el
efecto del embarazo en las portadoras sintomáticas de una variante patogénica
en DMD que tienen distrofinopatía. 12
El pilar del tratamiento para la distrofia muscular de
Duchenne son los glucocorticoides, que suelen iniciarse aproximadamente a los 4
años de edad para prevenir el deterioro funcional. 1 Las terapias emergentes
incluyen nuevas terapias génicas, como los fármacos de omisión de exón o los
fármacos de lectura continua. 13 El tratamiento de las mujeres portadoras
sintomáticas de una variante patógena de la DMD es generalmente similar al de
los pacientes varones, aunque existen datos limitados que evalúen los
beneficios y los daños del tratamiento en esta población, y se carece de
evidencia para el uso de terapias génicas. 14
El presente caso resalta la necesidad de considerar
causas no hepáticas de niveles elevados de aminotransferasas, así como la
importancia de considerar la posibilidad de causas genéticas en personas que
presentan manifestaciones de la enfermedad en etapas posteriores de la vida,
incluso sin antecedentes familiares conocidos. La evaluación temprana de la
miopatía en este paciente podría haber evitado la realización de pruebas
exhaustivas, como una biopsia hepática, y acortado el tiempo de diagnóstico.
Traducido de
“A Shifting Frame”
Authors: Alice Terrett, M.B., B.S. https://orcid.org/0000-0003-4097-3133, Barbara Koszyca, M.B., B.S., Ph.D., John Slavotinek, M.B., B.S., Wayne Rankin, B.M., B.S., Ph.D., and Mihir D. Wechalekar, M.B., B.S., M.D., Ph.D. https://orcid.org/0000-0001-6668-9638Author Info & Affiliations. Published October 1, 2025. N Engl J Med 2025;393:1328-1334. DOI: 10.1056/NEJMcps2505113. VOL. 393 NO. 13
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2505113?query=featured_secondary_home
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