sábado, 17 de julio de 2021

Una embarazada de 33 años con fiebre, dolor abdominal y cefalea...

Una mujer embarazada de 33 años con colitis ulcerosa ingresó en este hospital durante el verano a las 10 semanas de gestación debido a fiebre, náuseas, vómitos, dolor y sensibilidad abdominal y dolor de cabeza.

 

La paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 3 días antes de este ingreso, cuando presentó fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos. Durante los siguientes 3 días, los síntomas empeoraron; la paciente no podía comer, beber ni tomar medicamentos. Refirió dolor abdominal y calambres en el lado izquierdo del abdomen que describió como similares a brotes anteriores de colitis ulcerosa; ella también tenía diarrea no sanguinolenta. La paciente llamó a la clínica de obstetricia y se le indicó que buscara una evaluación en el departamento de emergencias de este hospital.

 

Una revisión de los sistemas se destacó por fatiga, el dolor de cabeza leve, dolor de cuello y fotofobia. La paciente no refirió hematoquecia, dolor pélvico, sangrado vaginal, disuria o dolor articular. La colitis ulcerosa se había diagnosticado 11 años antes; en el momento del diagnóstico, inició el tratamiento con azatioprina, pero lo dejó al cabo de 1 año debido a una fatiga intensa. La  paciente había tomado mesalamina y sulfasalazina de forma intermitente para los brotes de la enfermedad, pero por lo general suspendía después de unos meses de tratamiento. Las exacerbaciones de  colitis ulcerosa ocurrieron aproximadamente cada año y se asociaron con fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea con sangre.

 

Nueve meses antes de esta admisión,  desarrolló colitis por Clostridium difficile y la paciente fue tratada con éxito con vancomicina oral. Tres semanas antes del ingreso actual, fue ingresada en este hospital por un brote de colitis ulcerosa; se administraron metilprednisolona, ​​hidromorfona y ondansetrón por vía intravenosa y se reinició la mesalamina. La sigmoidoscopia flexible reveló eritema leve y mucosa friable con patrón vascular disminuido en el colon sigmoide.

 

Una imagen de ultrasonido transvaginal obtenida durante ese ingreso mostró un embarazo único intrauterino viable a las 7 semanas de gestación y trazas de hemorragia subcoriónica.

 

La paciente fue dada de alta a los 7 días una vez que la mayoría de los síntomas habían remitido, aunque persistieron las náuseas. La paciente había tenido dos embarazos exitosos previos que resultaron en partos por cesárea a término. La paciente informó que había recibido todas las vacunas habituales de la infancia. El cribado serológico prenatal de rutina durante el embarazo actual mostró inmunidad a la varicela pero no a la rubéola. Las pruebas de sífilis, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, gonorrea, clamidia y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) fueron negativas. Otros antecedentes incluyeron anemia, dolor de espalda crónico, migrañas, trastorno de estrés postraumático, depresión y ansiedad.

 

En el momento de la admisión actual, los medicamentos incluían prednisona, mesalamina, omeprazol, ondansetrón, hidromorfona, tramadol, ciclobenzaprina, sumatriptán, gabapentina, lorazepam, sertralina, piridoxina, colecalciferol y vitaminas prenatales. No se conocán alergias a medicamentos. La paciente vivía en una zona urbana de Nueva Inglaterra con su pareja masculina, con quien era monógama, y sus dos hijos. Trabajaba como administradora. No comía sushi ni carne cruda, y no consumía leche ni queso sin pasteurizar. No tenía contactos enfermos conocidos ni exposición a animales. No fumaba, no bebía alcohol ni consumía sustancias ilícitas. Su madre tenía enfermedad de las arterias coronarias, su padre enfermedad inflamatoria intestinal y su hermana depresión. Su hermano y sus dos hijos estaban bien.

 

En el examen, la temperatura era de 38,2 ° C, la presión arterial de 118/61 mm Hg, el pulso de 116 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Parecía cansada e incómoda. El examen abdominal fue notable por una cicatriz quirúrgica curada; había hipersensibilidad difusa que era más dolorosa en los cuadrantes inferiores. El resto del examen era normal. El nivel de hemoglobina fue de 7,7 g por decilitro (rango de referencia, 12,0 a 16,0), que era similar al nivel inicial de la paciente. El análisis de orina fue normal. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo microbiológico. Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

La ecografía Doppler color del abdomen reveló una leve plenitud en el sistema pielocalicial del lado derecho ( Figura 1A ) que probablemente sea un hallazgo fisiológico durante el embarazo. Había trazas de líquido en el cuadrante inferior derecho; sin embargo, no se visualizó el apéndice ( Figura 1B ).


Figura 1. Una imagen de ultrasonido Doppler en color del riñón derecho muestra una leve plenitud del sistema pielocalicial (Panel A) que probablemente sea un hallazgo  fisiológico en una mujer embarazada. Una imagen de ecografía Doppler color sagital del cuadrante inferior derecho (Panel B) muestra trazas de líquido; sin embargo, el apéndice no se visualiza. Imagen de resonancia magnética abdominal, realizada sin la administración de intravenosa material de contraste, revela un útero grávido normal. Una imagen sagital de eco de espín rápido (SSFSE) de un solo disparo ponderada en T2 del útero (Panel C) muestra áreas redondeadas de engrosamiento miometrial con baja intensidad de señal (flecha), compatibles con contracciones miometriales focales. Una imagen SSFSE coronal ponderada en T2 de gran ventana del útero (Panel D) muestra una banda delgada de baja intensidad de señal (flechas) que rodea el feto que es compatible con la separación corioamniótica, un hallazgo normal en el primer trimestre. Una imagen SSFSE ponderada en T2 axial del abdomen (Panel E) y una imagen axial del abdomen obtenida con los parámetros de recuperación de la inversión de tau corta (STIR), (Panel F) revelan un apéndice normal (Panel E, puntas de flecha) sin engrosamiento de la pared, dilatación o cambios inflamatorios adyacentes. El recto, que puede ser visto en el Panel C, no muestra engrosamiento de la pared, estratificación mural o proliferación de grasa mesorrectal, aunque la evaluación del intestino es limitada en ausencia de material de contraste oral e intravenoso.

 

Se administraron líquidos intravenosos, ondansetrón, acetaminofén e hidromorfona; se continuó con mesalamina y se inició una disminución gradual de la dosis de prednisona. La paciente fue ingresada en el hospital para su posterior evaluación y atención.

 

Al día siguiente, el dolor abdominal persistió y fue más severo en los cuadrantes superior e inferior derecho. El dolor de cabeza había aumentado en severidad; era de calidad pulsante y peor en la región frontal, con irradiación a la región occipital y posterior del cuello. Había fotofobia leve pero sin rigidez en el cuello ni limitación en el rango de movimiento del cuello. Se inició tratamiento empírico con ampicilina-sulbactam intravenoso y profilaxis con vancomicina oral.

 

En el tercer día de hospitalización, la presión arterial sistólica disminuyó a 70 mm Hg; después de que se administraron líquidos por vía intravenosa, la presión arterial sistólica aumentó a 100 mm Hg. Las imágenes de ultrasonido del útero obtenidas al lado de la cama confirmaron latidos fetales. Se realizó una punción lumbar. El líquido cefalorraquídeo (LCR) era transparente e incoloro, con un nivel de glucosa de 63 mg por decilitro (3,5 mmol por litro; rango de referencia, 50 a 75 mg por decilitro) y un nivel de proteína de 17 mg por decilitro (rango de referencia, 5 a 55). Había 0 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5). La tinción de Gram del LCR no reveló neutrófilos y muy pocas células mononucleares; no se identificaron organismos.

 

Tres días después, una resonancia magnética abdominal ( Figura 1C a 1F), realizada sin la administración de contraste intravenoso, reveló un útero grávido normal. En las imágenes ponderadas en T2, había áreas redondeadas de engrosamiento del miometrio con baja intensidad de señal que coincidían con las contracciones focales del miometrio, así como una banda delgada de baja intensidad de señal que rodeaba al feto que era compatible con separación corioamniótica; Ambos hallazgos se consideraron normales en el primer trimestre. El apéndice era normal, sin engrosamiento de la pared, dilatación ni cambios inflamatorios adyacentes. Aunque la evaluación del intestino fue limitada en ausencia de material de contraste oral e intravenoso, el recto también parecía normal, sin signos evidentes de inflamación activa o crónica.

 

Se hizo un diagnóstico.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer embarazada de 33 años presentó fiebre, náuseas, vómitos y dolor y sensibilidad abdominal a las 10 semanas de gestación. También refirió dolor de cabeza y fotofobia, pero no había meningismo en el examen. La evaluación de los síntomas de esta paciente es un desafío debido a su historial reciente de un brote de colitis ulcerosa 3 semanas antes de esta admisión. Entre sus síntomas, la fiebre tiene el diagnóstico diferencial más amplio; cuando ocurre durante el embarazo, lo más probable es que se deba a una infección. Dado que la infección puede tener serias complicaciones para la madre y el feto, centraré mi diagnóstico diferencial en las posibles causas de fiebre e infección durante el embarazo.

 

EMBARAZO NORMAL

Primero, es útil considerar algunos aspectos clave del embarazo normal y cómo se relacionan con las condiciones que pueden causar fiebre e infección. A las 10 semanas de gestación, la placenta pesa aproximadamente 50 g la conexión vascular con la circulación materna está bien establecida. 1 Por tanto, en esta paciente se deben considerar los microorganismos con tropismo conocido por el tejido placentario. Aunque los cambios inmunológicos que ocurren durante el embarazo no se comprenden completamente, se cree que se produce un cambio de las respuestas inmunitarias con un desvío  de células T auxiliares tipo 1 (Th1) (que promueven la inmunidad mediada por células), hacia  las células T auxiliares tipo 2 (Th2) (que promueve la respuesta alérgica y la inmunidad mediada por anticuerpos), lo cual puede aumentar el riesgo de infección con patógenos intracelulares. 2 Una infección durante el embarazo puede pasarse por alto fácilmente, porque muchas características del embarazo normal imitan las de una infección temprana. Estos incluyen reducciones en la resistencia vascular sistémica y la presión arterial, un nivel más bajo de albúmina y leucocitosis leve, y un aumento de la frecuencia respiratoria mediado por progesterona que puede conducir a alcalosis respiratoria con excreción renal compensadora de bicarbonato. Estos mismos cambios fisiológicos también confieren una predisposición al rápido deterioro clínico en mujeres embarazadas con infección grave; por lo tanto, es importante que los médicos tengan un umbral bajo para sospechar y tratar una presunta sepsis en mujeres embarazadas. 3 Sin embargo, la mayoría de estos cambios fisiológicos ocurren al final del tercer trimestre y, aunque es importante considerarlos cuando se atiende a pacientes cercanas al término, es poco probable que afecten a esta paciente, que se presentó durante el primer trimestre del embarazo.

 

FIEBRE DURANTE EL EMBARAZO

Además de las causas comunes de fiebre que deben considerarse en asociación con los síntomas de esta paciente, es útil delinear categorías amplias de infecciones para descartar al evaluar la fiebre en una mujer embarazada. Éstas incluyen infecciones que pueden provocar complicaciones graves en el feto o el lactante (infecciones TORCH [descritas a continuación], paludismo, listeriosis e infección aguda por VIH); infecciones que pueden provocar complicaciones graves en la mujer embarazada (malaria, infección por el virus de la hepatitis E, influenza, infección primaria por el virus del herpes simple [HSV], sarampión, infección por el virus de la varicela-zóster [VZV] e infección bacteriana grave); infecciones que conducen a complicaciones a las que las mujeres embarazadas son más susceptibles que otros pacientes (malaria, listeriosis y quizás infección aguda por VIH);Infección por C. difficile en esta paciente, dado su historial de estas condiciones.

 

La paciente no había viajado fuera de los Estados Unidos en muchos años, por lo que probablemente podamos descartar la malaria y la hepatitis E. Además, tenemos datos radiográficos muy útiles obtenidos durante su enfermedad actual, incluidos los hallazgos de la resonancia magnética abdominal, que se había realizado a evaluar mejor el apéndice, ya que el apéndice no se había visualizado bien en la ecografía. La ausencia de colitis visualizada hace poco probable un brote de colitis ulcerosa o la recurrencia de una infección grave por C. difficile .

 

INFECCIONES TORCH

El acrónimo TORCH significa toxoplasmosis, "otros" (incluida la sífilis, la infección por el virus del Zika, la infección por parvovirus B19 y la infección por VZV), la rubéola, la infección por citomegalovirus (CMV) y la infección por HSV. La infección por el virus del Zika, la rubéola, la infección por VZV y la toxoplasmosis son raras entre las mujeres embarazadas en los Estados Unidos, con incidencias de menos de 0.2 casos por cada 1000 embarazos. 4-7 Aunque la sífilis y la toxoplasmosis ocasionalmente causan hepatitis durante el embarazo, ninguna de estas infecciones suele causar dolor abdominal y diarrea. La infección primaria por HSV es común durante el embarazo y las mujeres embarazadas tienen riesgo de hepatitis asociada a HSV; sin embargo, la infección por HSV rara vez produce diarrea y es poco probable que ocurra en ausencia de una erupción. 8Entre las infecciones por TORCH, la infección por parvovirus B19 (con una incidencia de 30 a 160 casos por 1000 embarazos) 9,10 y la infección por CMV (con una incidencia de 20 a 240 casos por 1000 embarazos) 11 permanecen como posibles causas de los síntomas de esta paciente.

 

El parvovirus B19 causa eritema infeccioso, que se asocia con la clásica erupción de "cachetes" en los niños. En los adultos, se asocia con fiebre, coriza y dolor de cabeza. La aplasia pura de glóbulos rojos suele limitarse a pacientes con hemoglobinopatías subyacentes. Aunque la artralgia se observa raramente en pacientes con infección por parvovirus (notificada en <10% de los pacientes adultos afectados), los síntomas gastrointestinales son frecuentes (con náuseas, vómitos o diarrea hasta en el 40% de los pacientes afectados). La infección por parvovirus B19 en el embarazo no se asocia con alteración de la embriogénesis, pero confiere riesgo de anemia fetal y trombocitopenia, insuficiencia cardíaca de gasto elevado (hidropesía fetal) y muerte fetal intrauterina. 12

 

La infección por CMV es común durante el embarazo. Aunque la seroprevalencia es alta en muchas poblaciones de pacientes de EE. UU., la incidencia de infección primaria entre mujeres embarazadas no inmunes varía del 2,3% en la población general de EE. UU,  al 8,5% (en las guarderías) y al 24% (en padres de niños que excretan CMV en orina o saliva). 11En los adultos, incluidas las mujeres embarazadas, la infección por CMV a menudo es asintomática o causa una enfermedad febril leve. La mononucleosis por CMV causa faringitis, mialgia y fatiga, con un curso febril más prolongado y adenopatías menos prominentes que las que suelen observarse con la mononucleosis por virus de Epstein-Barr. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los brotes de colitis sintomática que no responden como se esperaba a la terapia antiinflamatoria a veces se han atribuido a infección por CMV, sobre la base de muestras de biopsia de colon que muestran CMV y cuando hay una respuesta clínica al ganciclovir. 13La ausencia de evidencia de colitis en las imágenes abdominales no respalda esta entidad en este paciente; incluso si la colitis hubiera estado presente, faltan datos para determinar el efecto de la colitis por CMV asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal en el feto. Es importante tener en cuenta la infección por CMV durante el embarazo, porque una infección por CMV confirmada puede conducir a una amplia gama de resultados fetales, que van desde la ausencia de síntomas hasta un síndrome similar a una sepsis grave o un deterioro neurológico a largo plazo. Además, la infección materna por CMV durante el embarazo es la principal causa no genética de pérdida auditiva en todo el mundo. Aunque la terapia neonatal inmediata con ganciclovir puede mejorar los resultados en los lactantes, las opciones de tratamiento prenatal son extremadamente limitadas y el asesoramiento sobre la prevención de la infección por CMV durante el embarazo es fundamental.

 

INFECCIÓN AGUDA POR VIH

Es importante considerar la infección aguda por VIH cuando existe alguna enfermedad febril aguda. Aunque la diarrea puede estar asociada con el síndrome retroviral agudo, los síntomas más comunes incluyen fiebre, exantema, faringitis y linfadenopatía. 14 Es fundamental descartar la infección aguda en mujeres embarazadas, ya que pueden tener un mayor riesgo de contraer la infección por el VIH que las mujeres no embarazadas, y la infección aguda que ocurre durante el embarazo o la lactancia confiere un alto riesgo de transmisión al feto o infantil.

 

SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO SEVERO CORONAVIRUS 2

Este paciente se presentó para recibir atención antes de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Si se hubiera presentado durante la pandemia de Covid-19, sería importante considerar la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en un paciente con fiebre y síntomas gastrointestinales. Carecemos de datos suficientes para comprender si las mujeres embarazadas son más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 que las mujeres no embarazadas, como se ve con la influenza y otras infecciones graves por coronavirus como el síndrome respiratorio de Oriente Medio coronavirus y el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 1. 15Aunque los datos de principios de 2020 sugirieron que los resultados clínicos no fueron más graves durante el embarazo, los informes más recientes de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades sugieren que las mujeres embarazadas hospitalizadas pueden tener más probabilidades que las mujeres no embarazadas hospitalizadas de ser ingresadas en una unidad de cuidados intensivos y recibir ventilación mecánica. 16,17 Aún se están evaluando los datos sobre los resultados fetales; la literatura incluye solo datos limitados sobre los resultados después de las infecciones por SARS-CoV-2 que ocurren al principio del embarazo y después de una infección leve o asintomática. Los datos existentes no han sugerido teratogenicidad, pero pueden sugerir un mayor riesgo de muerte fetal y parto prematuro, y la verdadera transmisión en el útero es rara. 18Las vacunas de ARN mensajero para Covid-19 no se han asociado con un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo, generan altos niveles de anticuerpos en la sangre materna y la leche materna y conducen a una transferencia eficaz de anticuerpos transplacentarios a los fetos. 19

 

INFLUENZA

La influenza sigue siendo una causa importante de muerte y complicaciones entre las mujeres embarazadas, con un mayor riesgo de enfermedad grave más adelante en el embarazo. La vacunación de mujeres que estarán en cualquier etapa del embarazo durante la temporada de influenza brinda protección tanto contra enfermedades maternas graves como contra infecciones en los recién nacidos, que reciben protección pasiva de anticuerpos hasta que puedan vacunarse a los 6 meses de edad. Aunque un síndrome de fiebre, vómitos y diarrea es compatible con la influenza, la presentación de este paciente en el verano hace que la influenza sea poco probable. 20

 

SARAMPIÓN

Dadas las crecientes tasas de rechazo de la vacuna en los Estados Unidos y en todo el mundo, el sarampión debe estar nuevamente en el diagnóstico diferencial de la fiebre durante el embarazo. El embarazo aumenta el riesgo de enfermedades graves relacionadas con el sarampión, que incluyen neumonía y encefalitis, y la muerte. Aunque el sarampión no está asociado con defectos de nacimiento, su presencia durante el embarazo puede causar aborto espontáneo o muerte fetal, parto prematuro y bajo peso al nacer. Esta paciente informó haber recibido las vacunas infantiles habituales, pero no recordaba ni proporcionaba documentación específica sobre la vacunación contra el sarampión; su prueba serológica para rubéola fue negativa. Las pruebas serológicas para la rubéola, pero no para el sarampión, son parte de nuestra evaluación prenatal de rutina. Aunque la presencia de IgG contra la rubéola sugeriría la recepción de al menos una dosis de la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola para los pacientes nacidos en los Estados Unidos, no se ha validado como marcador sustituto de la inmunidad contra el sarampión. La gastroenteritis puede ocurrir con el sarampión, generalmente durante la fase en la que aparecen tanto la erupción como la fiebre; la ausencia de erupción en este paciente hace que el sarampión sea poco probable.21

 

INFECCIONES BACTERIANAS GRAVES

La sepsis es la segunda causa principal de muerte materna en los Estados Unidos. 22 La sepsis periparto también se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo, muerte fetal y parto prematuro. 3,23 Los sitios más comunes de infección son los riñones (pielonefritis), los pulmones (neumonía) y el útero (corioamnionitis, infección causada por productos retenidos de la concepción y endometritis posparto). La infección por los patógenos bacterianos más comunes depende del sitio y el momento de la enfermedad: la infección por Escherichia coli es más común antes del parto; infecciones por estreptococos del grupo B, E. coli y  anaerobios ocurren con mayor frecuencia durante la etapa intraparto; y las infecciones por estos mismos microorganismos más estreptococos del grupo A y estafilococos son más frecuentes durante el período posparto. Aunque cualquiera de estos patógenos puede causar sepsis en mujeres embarazadas, la infección por Listeria monocytogenes es de particular preocupación en esta paciente debido a su fiebre, dolor de cabeza, fotofobia y síntomas gastrointestinales.

 

LISTERIA MONOCYTOGENES

La presentación de esta paciente tiene varias características clave que son consistentes con  infección por listeria. En un huésped inmunocompetente, la ingestión de alimentos contaminados con listeria suele provocar una infección asintomática o una gastroenteritis febril leve. 24 Sin embargo, esta paciente tiene un mayor riesgo de infección invasiva por listeria porque está embarazada, tiene una enfermedad inflamatoria intestinal y toma terapia inmunosupresora. 25 La listeria tiene un mecanismo único de propagación de célula a célula que permite que el organismo traspase la barrera epitelial intestinal y entre al torrente sanguíneo, donde posteriormente puede cruzar la barrera hematoencefálica para causar meningoencefalitis en personas de edad avanzada o inmunodeprimidas o atravesar la barrera placentaria para causar infección fetal en mujeres embarazadas ( Figura 2). 27

 


Figura 2. Patogenia de la listeriosis en mujeres embarazadas.

Los resultados del embarazo se derivan de 101 infecciones materno-neonatales informadas en el estudio MONALISA (Multicentric Estudio Nacional Observacional sobre Listeriosis y Listeria) y se presentan según el trimestre de embarazo en el momento del diagnóstico. Los investigadores definieron el parto anormal a término como parto con fiebre, meconio líquido o frecuencia cardíaca fetal anormal.26 SNC denota sistema nervioso central y GI gastrointestinal.

 

La infección por Listeria suele ser leve durante el embarazo. Aproximadamente la mitad de las mujeres embarazadas con listeriosis tienen bacteriemia, pero la afectación del sistema nervioso central (SNC), como la rombencefalitis observada en pacientes inmunodeprimidos, es rara. 26 Aproximadamente dos tercios de las mujeres embarazadas con infección por listeria tienen síntomas; los más comunes son fiebre, enfermedades similares a la influenza, dolor abdominal, dolor de cabeza y vómitos o diarrea. 28 Aunque la infección por listeria en mujeres embarazadas suele ser leve, las infecciones fetales e infantiles pueden ser graves. El riesgo de aborto espontáneo o muerte fetal es aproximadamente del 20%. Entre los recién nacidos vivos, el parto prematuro es común y aproximadamente dos tercios presentarán síntomas al nacer, como bacteriemia, neumonía, meningitis o erupción maculopapular. Los abscesos o granulomas en la piel, hígado, bazo, pulmones, riñones o cerebro pueden caracterizar el síndrome de granulomatosis infantiseptica, que a menudo conduce a muerte fetal o neonatal. En una minoría de bebés que parecen asintomáticos al nacer, la enfermedad, incluida la bacteriemia o la meningitis, se desarrollará después de 5 días de vida. Aunque el riesgo de infección sintomática por listeria aumenta más adelante en el embarazo, el riesgo de un resultado fetal adverso grave parece ser mayor cuando la infección ocurre al principio del embarazo. 29

 

La terapia con antibióticos para la infección por listeria difiere levemente para las mujeres embarazadas y las pacientes no embarazadas y depende de la presentación clínica. La gastroenteritis aislada en pacientes no embarazadas menores de 65 años sin inmunodepresión no siempre justifica el uso de antibióticos. Por el contrario, en el embarazo, se recomienda el tratamiento de la gastroenteritis para prevenir la bacteriemia y la infección placentaria. En las pacientes no embarazadas, la bacteriemia a menudo se trata con dos antibióticos para prevenir la siembra del SNC, mientras que en las mujeres embarazadas, dado que la enfermedad del SNC es poco común durante el embarazo, la bacteriemia generalmente se trata con un solo fármaco. Muchos expertos recomiendan que las mujeres embarazadas con infección por listeria retrasen el parto tanto como sea posible para maximizar la duración de la terapia antibiótica prenatal; este enfoque difiere del utilizado para otras formas de corioamnionitis bacteriana, en las que a menudo está indicada la rápida terminación del embarazo. 26,30

 

El riesgo de infección sintomática por listeria aumenta durante el transcurso del embarazo, lo que hace que dicha infección sea algo poco probable en una paciente a las 10 semanas de gestación. 29 Sin embargo, dado los síntomas gastrointestinales predominantes de esta paciente y la falta de una clara evidencia de otra causa, la infección por listeria es el diagnóstico más probable en este caso.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

INFECCIÓN POR LISTERIA.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Se obtuvieron hemocultivos en el momento de la admisión. Después de 24 horas de incubación, se detectó crecimiento microbiano en un frasco de hemocultivo anaeróbico, con crecimiento posterior en cuatro frascos aeróbicos y anaeróbicos adicionales. Una tinción de Gram del caldo de hemocultivo ( Figura 3A ) reveló bacilos grampositivos. Los bacilos, que eran rectos y de tamaño pequeño a mediano y se presentaban solos o en parejas, sugerían especies de listeria, a diferencia de las especies de corynebacterium, que tienden a aparecer como bacilos pleomórficos y en forma de maza, o especies de bacilos, que aparecen como bacilos grandes y en forma de caja. El caldo de hemocultivo se subcultivó en una placa de agar sangre ( Figura 3B); las colonias grisáceas resultantes estaban rodeadas por una zona estrecha de hemólisis. El organismo produce catalasa y es móvil. Una colonia aislada fue identificada como L. monocytogenes por medio de espectrometría de masas de ionización por desorción láser asistida por matriz y tiempo de vuelo. La susceptibilidad a ampicilina y penicilina se confirmó con el uso de un panel de microdilución en caldo.

 


Figura 3. Muestra de hemocultivo.

Una tinción de Gram del caldo de hemocultivo positivo (Panel A) muestra barras de tamaño pequeño a mediano que ocurren individualmente o en parejas. Subcultivo del caldo de sangre de oveja placa de agar (Panel B) muestra una zona estrecha de hemólisis que rodea las colonias.

 

 

Debido a que L. monocytogenes se asocia con una mortalidad sustancial en mujeres inmunodeprimidas y embarazadas, muchos países, incluido Estados Unidos, realizan un seguimiento de brotes en tiempo real mediante la secuenciación del genoma completo de los aislados de L. monocytogenes . 31 La secuenciación rutinaria del genoma completo del aislado de esta paciente no reveló vínculos con ningún otro caso, y la fuente de su infección sigue siendo desconocida. El cultivo de heces de rutina para detectar L. monocytogenes tiene poca sensibilidad y poca especificidad y no se realizó en este paciente.

 

SEGUIMIENTO

Cuando se estableció el diagnóstico de listeriosis, el régimen de antibióticos del paciente se redujo a ampicilina intravenosa; Se continuó con vancomicina profiláctica oral. Durante los siguientes 2 días, continuaron la fiebre, el fuerte dolor de cabeza y el dolor abdominal difuso. Se agregó gentamicina a su régimen de tratamiento. El séptimo día de hospitalización, las imágenes de ultrasonido del útero obtenidas al lado de la cama no mostraron latidos cardíacos fetales. El aborto fallido se diagnosticó a las 11 semanas y 2 días de gestación. Se realizó dilatación y evacuación.

 

EVALUACIÓN PATOLÓGICA DE LA PLACENTA

El examen macroscópico de la placenta no fue notable, sin un olor dulce ni microabscesos notables. El examen microscópico reveló decidua inflamada y necrótica ( Figura 4A ) sin formación de abscesos vellosos o inflamación intervellosa ( Figura 4B ). La tinción de Brown-Hopps reveló posibles bacterias en el margen de la muestra, pero L. monocytogenes no se recuperó con cultivo placentario, posiblemente debido al uso de terapia con antibióticos.

 


Figura 4. Muestra placentaria.

La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra áreas de inflamación aguda marcada (flecha) en la decidua materna; el asterisco indica decidua normal. En mayor aumento (Panel B), las vellosidades coriónicas son inmaduras, como se esperaba a las 11 semanas de gestación, sin abscesos o inflamación dentro de las vellosidades (flecha) o entre las vellosidades (asterisco).

 

Después de que se realizó la dilatación y la evacuación, las fiebres se resolvieron. El día 10 de hospitalización, cuando los síntomas remitieron, la paciente fue dada de alta con planes de apoyo al trabajo social y seguimiento estrecho.

 

DIAGNOSTICO FINAL

BACTEREMIA POR LISTERIA MONOCYTOGENES QUE RESULTA EN LA PÉRDIDA DEL FETO.

 

Traducción de

“A 33-Year-Old Pregnant Woman with Fever, Abdominal Pain, and Headache”

Andrea L. Ciaranello, M.D., M.P.H., Kathy M. Tran, M.D., Craig R. Audin, M.D., and Melis N. Anahtar, M.D., Ph.D.

 

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107344

 

 

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domingo, 11 de julio de 2021

Varón de 69 años con ataxia...

Un hombre de 69 años fue evaluado en la clínica de neurología de este hospital debido a un empeoramiento progresivo de su ataxia.

 

El paciente había estado bien hasta 9 años antes de esta evaluación, cuando  desarrolló una marcha anormal y una coordinación deficiente. No podía caminar en línea recta; chocaba  contra las paredes cuando caminaba por un pasillo. También tuvo dificultad para leer las señales de tránsito mientras conducía y notó un cambio en la calidad de su voz. El paciente fue evaluado en la clínica de neurología de otro hospital e inició fisioterapia.

 

Durante los siguientes años, los síntomas empeoraron gradualmente a pesar de la fisioterapia. El paciente ya no podía conducir ni jugar al golf y usaba un andador de forma intermitente debido a la inestabilidad. Tenía caídas frecuentes, incluida una que le provocó fracturas en seis costillas. Sus cambios en el habla empeoraron, de modo que ya no podía cantar. El paciente fue derivado a la clínica de neurología de este hospital para su evaluación.

 

En la clínica de neurología, el paciente refirió deposiciones frecuentes, aproximadamente 10 por día. No tenía vértigo, aturdimiento, pérdida de audición, temblor, disfunción eréctil, alteraciones del sueño o incontinencia urinaria. Refirió una sensación de desorientación visual con el movimiento de la cabeza y con cambios en la dirección de la mirada. Tenía antecedentes de hiperlipidemia. Los medicamentos incluían atorvastatina, cetirizina y un multivitamínico; no se conocen alergias a medicamentos. El paciente se había mudado recientemente de un área urbana en el sureste de los Estados Unidos a un área suburbana de Nueva Inglaterra. Bebía una copa de vino todas las noches; el consumo adicional de alcohol provocaba un empeoramiento de la ataxia y la disartria. Anteriormente había fumado cinco cigarrillos al día, pero había dejado de fumar 30 años antes de esta evaluación; no consumía drogas ilícitas.

La madre del paciente había fallecido de insuficiencia cardíaca a una edad avanzada y su padre había fallecido tras un ictus e infarto de miocardio a los 70 años. El paciente tenía dos hijos adultos sanos. Sus dos hermanos y una de sus hermanas tenían celiaquía; Según los informes, la hermana también caminaba arrastrando los pies. La hija de la hermana había recibido un diagnóstico de síndrome de Turner y había sido atendida por un neurólogo por una alteración del equilibrio. El nieto de un hermano también tenía enfermedad celíaca y una alteración de la marcha ( Figura 1 ).

 

 


Figura 1. Historia familiar.

Se muestra una representación de la historia familiar del paciente obtenida en el momento de la presentación a nuestro hospital. El cuadrado negro indica el paciente. En sombreado se indica los miembros de la familia con trastornos del equilibrio o de la marcha. Shown is a representation of the patient’s family history obtained at presentation. Las barras indican los miembros fallecidos de la familia.

 

La temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial de 136/88 mm Hg y el pulso de 72 latidos por minuto. El paciente estaba alerta, orientado y atento y proporcionó una historia detallada. Tenía disartria moderada, con deterioro de la frecuencia, el ritmo y la claridad del habla. Un examen oculomotor reveló mirada completa y conjugada en todas direcciones; tenía movimientos de persecución suaves intactos, pero movimientos sacádicos lentos y dismétricos. Los resultados de una prueba de impulso cefálico fueron anormales, con movimientos sacádicos correctivos notados bilateralmente. El tono normal y la fuerza completa estaban presentes en todos los grupos musculares principales de brazos y piernas. Los reflejos eran 2+ y simétricos en las rodillas pero ausentes en los tobillos. Las respuestas plantares fueron flexoras bilateralmente. El golpeteo rápido de los dedos índices sobre los pulgares fue disrítmico y descoordinado. La prueba dedo-nariz-dedo reveló un leve temblor intencional. Las pruebas de talón a espinilla revelaron movimientos espasmódicos simétricos con movimientos laterales en las espinillas. Los sentidos de la vibración y de la posición de las articulaciones en las piernas estaban profundamente disminuidos: el paciente no podía sentir la vibración en los dedos de los pies, tenía una capacidad disminuida para sentir la vibración en las rodillas y tenía dificultad para discernir la posición del dedo gordo del pie con los ojos cerrados. Había influencia en su postura, independientemente de si tenía los ojos abiertos, y no podía pararse con los pies juntos. El paciente caminaba sin apoyo. Tenía un andar de base ancha con considerables movimientos rígidos, espasmódicos y tambaleantes de las piernas. No podía mantener el equilibrio en una postura en tándem o caminar con un paso en tándem. Los sentidos de la vibración y de la posición de las articulaciones en las piernas estaban profundamente disminuidos: el paciente no podía sentir la vibración en los dedos de los pies, tenía una capacidad disminuida para sentir la vibración en las rodillas y tenía dificultad para discernir la posición del dedo gordo del pie con los ojos cerrados. Había influencia en su postura, independientemente de si tenía los ojos abiertos, y no podía pararse con los pies juntos.

El hemograma completo y los niveles sanguíneos de electrolitos fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal, hepática y tiroidea; no se detectaron anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina. Los niveles sanguíneos de cianocobalamina, ácido metilmalónico, vitamina E y hemoglobina glucosilada eran normales; No se detectaron anticuerpos anti-descarboxilasa del ácido glutámico ni anticuerpos transglutaminasa tisular. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales. Las pruebas genéticas no revelaron mutaciones en genes asociados con la ataxia espinocerebelosa tipos 1, 2, 3, 6 y 8. Las pruebas clínicas de la función del otolito revelaron potenciales miogénicos evocados vestibulares anormales en el lado izquierdo. Los estudios de conducción nerviosa revelaron respuestas ausentes o apenas detectables en los nervios surales bilaterales, nervio peroneo superficial izquierdo, nervio mediano izquierdo, nervio cubital izquierdo, y nervio radial derecho. Los resultados de los estudios de conducción nerviosa motora fueron normales, al igual que los resultados de una evaluación modificada de la deglución de bario. Según los informes, una evaluación previa en otro hospital por diarrea crónica había sido normal, sin evidencia de malabsorción.

La resonancia magnética (MRI) de la cabeza ( Figura 2 ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló una leve pérdida difusa de volumen parenquimatoso y una pérdida prominente de volumen cerebeloso, que afecta más notablemente al vermis y los hemisferios cerebelosos superiores. Hubo un leve aplanamiento del margen superior del mesencéfalo y la relación entre el mesencéfalo y la protuberancia ventral se redujo levemente a 0,51 (rango de referencia,> 0,52). 1 El diámetro anteroposterior del mesencéfalo fue de 8,90 mm (rango de referencia,> 9,35). 1 No había señal anormal en la protuberancia y los pedúnculos cerebelosos medios eran normales. Hubo un infarto lacunar crónico del tálamo derecho.

 

 


Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza.

Una imagen axial den T2 (Panel A), y una imagen axial en FLAIR  (Panel B), obtenidas a nivel de los pedúnculos cerebelosos medios muestran moderada pérdida de volumen cerebeloso sin anomalías focales. 

Una imagen sagital en T1 (Panel C), muestra moderada pérdida de volume del cerebelo en el vermis superior leve aplanamiento del margen superior del mesencéfalo, y una relación entre mesencéfalo y puente de 0,51. Un corte parasagital en T1 (Panel D), muestra pérdida de volumen de los hemisferios cerebrales predominantemente en la porción superior.

Se obtuvieron antecedentes adicionales y se hizo un diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El primer paso para desarrollar un diagnóstico diferencial para este paciente con ataxia y alteraciones del equilibrio es considerar cuidadosamente la localización anatómica y la evolución temporal de su trastorno.

 

LOCALIZACIÓN ANATÓMICA

El equilibrio, la marcha y la postura dependen de tres tipos de estímulos sensoriales: estímulos propioceptivos, vestibulares y visuales. El integrador de estas entradas es el cerebelo.

 

El equilibrio de este paciente estaba afectado debido al deterioro de múltiples sistemas. Había una sorprendente pérdida de la propiocepción en las piernas. Los estudios de conducción nerviosa revelaron respuestas ausentes o apenas detectables en los nervios surales bilaterales, el nervio peroneo superficial izquierdo, el nervio mediano izquierdo, el nervio cubital izquierdo y el nervio radial derecho, hallazgos que sugieren una anomalía sensorial no dependiente de la longitud, como la ganglionopatía de la raíz dorsal. Además, la prueba de impulso cefálico fue positiva bidireccionalmente, lo que sugiere una afectación adicional del sistema vestibular. Finalmente, había evidencia de deterioro en la función cerebelosa, con disartria cerebelosa (frecuencia, ritmo y claridad del habla alterados) y dismetría ocular.

 

CURSO DEL TIEMPO

El diagnóstico diferencial puede reducirse considerando el desarrollo temporal de los síntomas. El curso temporal de 9 años de la enfermedad de este paciente descarta causas agudas, como procesos metabólicos vasculares, infecciosos, parainfecciosos y tóxicos. El tiempo tampoco es adecuado para causas subagudas, como enfermedades inflamatorias e infiltrantes, enfermedades paraneoplásicas, enfermedades nutricionales o prionopatías. En casos raros, las mutaciones en PRNP pueden causar una prionopatía atípica con ataxia, diarrea y neuropatía de progresión lenta, 2 pero este paciente no tenía características asociadas como deterioro cognitivo o convulsiones. La historia prolongada de síntomas en este paciente es más consistente con una ataxia degenerativa crónica.

 

Las ataxias crónicas degenerativas se pueden clasificar según se trate de una causa conocida o desconocida. 3 En este paciente, la presencia de una neuropatía sensorial permite una mayor diferenciación ( tabla 1 ).

 


Tabla 1. Diagnóstico diferencial de ataxia en este paciente.

 

ATAXIAS CRÓNICAS DEGENERATIVAS

Ataxia de Friedreich

Las ataxias degenerativas crónicas asociadas con la neuropatía sensorial que tienen una causa conocida son predominantemente trastornos genéticos. La más común es la ataxia de Friedreich, un trastorno autosómico recesivo multisistémico asociado con ganglionopatía de la raíz dorsal y disfunción cerebelosa. Hay informes de casos raros de pacientes con un inicio muy tardío de ataxia de Friedreich, en quienes los síntomas se desarrollaron después de los 40 años. 5 Entre los pacientes con enfermedad de inicio tardío, puede haber una menor incidencia de características típicas, como arreflexia, miocardiopatía y escoliosis. Se pueden realizar pruebas genéticas para evaluar esta afección.

 

Deficiencias nutricionales

La presencia de un nivel normal de vitamina E puede descartar la ataxia con deficiencia de vitamina E. Esta condición se consideró en este paciente debido a su historial de diarrea crónica, aunque su examen previo para la diarrea no había revelado malabsorción. No había antecedentes de consumo excesivo de alcohol, deficiencia nutricional o cambios en el estado mental que sugirieran encefalopatía de Wernicke o degeneración cerebelosa relacionada con el alcohol.

 

Enfermedad celíaca

Este paciente tiene un fuerte historial familiar de enfermedad celíaca, lo que sugiere la posibilidad de ataxia por gluten, un diagnóstico controvertido que se define vagamente como ataxia asociada con pruebas serológicas positivas para la enfermedad celíaca (es decir, pruebas de IgA a gliadina e IgA o IgG a tejido transglutaminasa). 6La ataxia por gluten clásicamente causa ataxia apendicular y de la marcha junto con una neuropatía sensorial de fibras grandes. El desencadenante del gluten se ha cuestionado porque la ataxia por gluten puede ocurrir en ausencia de enteropatía, y existen informes mixtos sobre la eficacia de una dieta libre de gluten. Sin embargo, hay informes de reactividad cruzada de los anticuerpos del gluten con antígenos cerebelosos, y los pacientes con ataxia cerebelosa "esporádica" tienen una mayor frecuencia de pruebas serológicas positivas para la enfermedad celíaca que las poblaciones de control en algunos estudios. 6 La ataxia por gluten sigue siendo una consideración en este caso, aunque la escasa correlación entre ataxia y enfermedad celíaca en su familia hace que este sea un diagnóstico poco probable.

 

Otras ataxias genéticas

La neuropatía sensitiva atáxica, la disartria y la oftalmoparesia (SANDO) (Sensory ataxic neuropathy, dysarthria, and ophthalmoparesises) un trastorno autosómico recesivo que altera la función mitocondrial y, a veces, puede desarrollarse más adelante en la vida. 7 SANDO es un posible diagnóstico en este paciente por presentar ganglionopatía, ataxia y disartria. Sin embargo, no tenía otros rasgos característicos de SANDO, específicamente oftalmoparesia y síntomas episódicos como convulsiones, migrañas y mioclonías.

 

Este paciente no tiene antecedentes familiares de ataxia autosómica dominante, por lo que es poco probable que tenga uno de estos trastornos, que incluyen algunas de las ataxias espinocerebelosas más prevalentes asociadas con neuropatía periférica (tipos 1, 2, 3 y 6). 8 Además, las pruebas genéticas para estas ataxias espinocerebelosas fueron negativas. Su edad al inicio de los síntomas y las características clínicas no son compatibles con otras ataxias hereditarias asociadas con la neuropatía, incluidos dos trastornos autosómicos recesivos, ataxia con apraxia oculomotora y ataxia telangiectasia.

 

Atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva

Las ataxias crónicas degenerativas que tienen una causa desconocida o mal definida son consideraciones en este caso. Dos tipos tienen características neuropatológicas bien definidas. La atrofia de múltiples sistemas del tipo cerebeloso (MSA-C) es una α-sinucleinopatía caracterizada por la acumulación de α-sinucleína mal plegada en los oligodendrocitos. 9 La disartria es un rasgo común, pero otros rasgos característicos, incluida la disfunción autonómica temprana y el parkinsonismo concomitante, están ausentes en este paciente. La variante cerebelosa de la parálisis supranuclear progresiva (PSP-C) es una tauopatía caracterizada por la acumulación de tau mal plegada en neuronas y glía. 10Este trastorno poco común se manifiesta típicamente como disfunción frontotemporal y parkinsonismo. Es de destacar que la característica cardinal de la parálisis supranuclear progresiva, la parálisis de la mirada supranuclear, puede no estar presente inicialmente o, en casos raros, puede que nunca se desarrolle en pacientes con la variante cerebelosa. 11-13 En los estudios de imagen, la PSP-C se asocia con una atrofia desproporcionada del mesencéfalo en comparación con la protuberancia, mientras que la MSA-C se asocia con la atrofia de la protuberancia y los pedúnculos cerebelosos medios. 1 PSP-C, como MSA-C, puede asociarse con disartria y espasticidad. La PSP-C también se puede asociar con caídas prominentes y una marcha espasmódica y rígida, que estaban presentes en este paciente. Sin embargo, la neuropatía sensorial no es característica de ninguno de los trastornos, ni tampoco la vestibulopatía.

 

Ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular

Cuando evalué a este paciente, se había descrito recientemente un nuevo síndrome, que comprende ataxia cerebelosa progresiva, disfunción vestibular periférica y ausencia de potenciales de acción nerviosos sensoriales, lo que sugiere un déficit sensorial no dependiente de la longitud. En ese momento, el síndrome se denominó ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS)  (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, and Vestibular Areflexia Syndrome). 14 Los pacientes con CANVAS se describieron como habiendo marcada ganglionopatía sensorial que afecta a los ganglios de raíz dorsal y las células ganglionares de la vestibulares, trigémino, y faciales, junto con las células de Purkinje en el cerebelo. 15,16 Los datos más recientes confirmaron una pérdida de fibras mielinizadas grandes y pequeñas sin degeneración axonal activa. 17La videooculografía se describió como el método de elección para la detección tanto del reflejo vestibuloocular anormal con movimientos sacádicos correctivos como de los movimientos de seguimiento suaves y deficientes y las respuestas optocinéticas bilaterales. Otras características descritas en asociación con este síndrome incluyeron tos crónica, oscilopsia, disestesia, disfagia e hipotensión ortostática. Aunque la causa de CANVAS se desconocía en ese momento, un informe anterior que describía dos pares de hermanos afectados había sugerido la posibilidad de una herencia autosómica recesiva. 14

 

En este paciente con la tríada de ataxia cerebelosa, neuropatía y disfunción vestibular bilateral, el diagnóstico más probable es el síndrome clínico de CANVAS. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares del paciente de caminar arrastrando los pies y enfermedad celíaca, se deben descartar causas inmunes y genéticas de este síndrome.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR. (CANVAS)

 

HISTORIA ADICIONAL

En este hospital, el paciente fue tratado inicialmente con vareniclina, que posteriormente se suspendió debido a que se desarrolló apatía y pesadillas. Durante los siguientes 3 años, las alteraciones de la marcha y la coordinación, la disartria y la disfagia empeoraron en gravedad. El paciente se volvió dependiente de un andador y luego requirió una silla de ruedas. La resonancia magnética de la cabeza realizada 2 años después del estudio inicial no reveló ningún cambio radiográficamente significativo en la pérdida de volumen cerebeloso; La resonancia magnética concurrente de la columna cervical y torácica reveló una enfermedad degenerativa del disco sin un cambio de señal en la médula espinal. Se desarrolló tos, diplopía progresiva, calambres musculares generalizados, aumento de la frecuencia urinaria y espasticidad en las piernas, así como debilidad leve en la pierna derecha. Hubo una desaceleración de los movimientos sacádicos a pesar de las excursiones completas de los movimientos oculares en todas direcciones.

 

Las pruebas genéticas adicionales no revelaron mutaciones patógenas ni expansiones repetidas en los genes FXN , POLG1 , APTX , SETX , TTPA y SIL1.o en genes mitocondriales asociados con los trastornos MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas), NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular). Otras pruebas genéticas fueron negativas, incluidas las pruebas de mutaciones patogénicas o expansiones repetidas en genes asociados con ataxia espinocerebelosa tipos 5, 7, 10, 13, 14 y 17 y con DRPLA (atrofia dentatorubral-palidoluisiana). La secuenciación del exoma completo del paciente, su sobrina y su sobrino nieto no reveló variantes candidatas.

 

Las pruebas repetidas de IgA sérica para gliadina y transglutaminasa tisular revelaron títulos levemente elevados. El gluten se eliminó de la dieta, pero no hubo mejoría en los síntomas neurológicos. Se administró inmunoglobulina intravenosa y hubo una posible mejoría en la fuerza de la pierna derecha; sin embargo, la terapia se detuvo después de 3 meses porque no hubo disminución de la ataxia. Se inició tratamiento con riluzol.

 

Aproximadamente 4 años después de la presentación inicial en este hospital y 13 años después del desarrollo de la ataxia, el paciente se cayó en su casa y fue ingresado en otro hospital. Recibió un diagnóstico de neumonía por aspiración. Debido a su deterioro neurológico general, el paciente y su familia optaron por reorientar la atención hacia medidas de confort. El paciente falleció 3 semanas después de que se inició el cuidado de hospicio. En el momento de la muerte, la familia otorgó permiso para una autopsia limitada al cerebro y la médula espinal.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

El examen neuropatológico macroscópico del cerebro se destacó por  atrofia marcada del cerebelo, más prominente en la cara superior del vermis cerebeloso, así como en el núcleo subtalámico. La sustancia negra estaba marcadamente pálida, al igual que el locus ceruleus.

En el examen histológico ( Figura 3), hubo una pérdida global severa de neuronas de Purkinje tanto en el vermis como en los hemisferios cerebelosos laterales. El núcleo subtalámico y el núcleo dentado cerebeloso tenían evidencia de gliosis y pérdida de neuronas. La sustancia negra y el locus ceruleus tenían un marcado agotamiento de neuronas. La tinción inmunohistoquímica para tau y tau fosforilada mostró ovillos neurofibrilares globosos e hilos neuríticos dentro de estas dos estructuras; También se detectaron ovillos de tau neuronales y neuríticos y depósito de tau glial en todo el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido y el núcleo subtalámico. En la sustancia blanca cerebelosa estaban presentes hebras inmunorreactivas a tau poco frecuentes. No hubo evidencia de cuerpos de Lewy u otros trastornos de α-sinucleína en la tinción inmunohistoquímica. La tinción inmunohistoquímica para β-amiloide y p62 fue negativa, mientras que la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) estaba presente en una distribución normal. No hubo inclusiones cerebelosas positivas para ubiquitina. La tinción inmunohistoquímica con el uso de un anticuerpo marcador de enfermedades anti-expansión de poliglutamina (1C2) también fue negativa. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos compatibles con atrofia neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y motores. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos consistentes con atrofia neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y motores. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos compatibles con atrofia neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y motores.

 


Figura 3. Muestras  de cerebro.

Tinción con hematoxilina y eosina de una sección de corteza de cerebelo (Panel A), la capa de Purkinje (P) está casi desprovista de neuronas de Purkinje y muestra gliosis de Bergmann. La sustancia blanca cerebelosa subyacente (W) muestra palidez y vacuolación (M indica la capa molecular y G la capa de células granulares). Estos hallazgos reflejan una pérdida de axones de neuronas de Purkinje. El recuadro muestra la capa de Purkinje en un paciente no afectado de una edad similar, con una población normal de neuronas de Purkinje (flechas). En tinción de Bodian (Panel B), que resalta las neuritas, la capa de Purkinje muestra una única neurona restante (punta de flecha) y "cestas vacías" (flechas), que son células en cesta sin Purkinje correspondiente neuronas las células en cesta son interneuronas que forman una sinapsis con neuronas de Purkinje y con frecuencia se conservan, indicando focos de pérdida de neuronas de Purkinje. La tinción con hematoxilina eosina de una sección de sustancia negra (Panel C) muestra un marcado agotamiento de neuronas con una rara neurona dopaminérgica restante (flecha) y circundantefocos de neuromelanina extraneuronal (punta de flecha), hallazgos que reflejan la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Se encontraron hallazgos similares en el locus ceruleus. El recuadro muestra una maraña neurofibrilar globosa detectada en tinción inmunohistoquímica para tau, un hallazgo indicativo de tauopatía; enredos globosos estaban presentes tanto en la sustancia negra como en el locus ceruleus. La tinción inmunohistoquímica para tau fosforilada (Panel D) muestra inclusiones de tau en cuerpos de células neuronales (flechas) y en neuritas (puntas de flecha). A mayor aumento, hay una inclusión astrocítica copetuda (Panel E, flecha) y una inclusión oligodendroglial (Panel F, flecha); se encontraron inclusiones astrocíticas y oligodendrogliales. en el núcleo caudado, putamen, globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia blanca cerebelosa.

 

 

En general, los hallazgos neuropatológicos fueron consistentes con degeneración cerebelosa y una tauopatía multisistémica acompañante. La atrofia cerebelosa y la pérdida de neuronas de Purkinje son consistentes con los hallazgos previamente descritos con CANVAS. 16 Sin embargo, los cambios neurodegenerativos observados en el tronco cerebral, núcleo dentado del cerebelo, y el núcleo subtalámico, junto con la distribución anatómica y celular de la tauopatía multisistémica, son más una reminiscencia de la parálisis supranuclear progresiva. La degeneración de la corteza cerebelosa no es una característica que se observa típicamente en pacientes con un diagnóstico patológico de parálisis supranuclear progresiva y no parece ser una característica destacada en el examen neuropatológico en pacientes con la variante cerebelosa (PSP-C). 9,10,13 Los estudios de autopsia no han informado tauopatía como un componente de CANVAS, pero estos estudios son limitados en número y alcance y pueden no reflejar todas las manifestaciones neuropatológicas de la enfermedad.

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA O ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR.

 

CONSIDERACIONES ADICIONALES

El diagnóstico histopatológico después de la autopsia fue PSP-C, especialmente porque no se conocía una base molecular de CANVAS en ese momento. Y, sin embargo, como médico tratante, pensé que este diagnóstico solo explicaba parcialmente las características clínicas del paciente, en particular la progresión agresiva en la fase tardía de la enfermedad. Las características de la presentación inicial del paciente a este hospital fueron consistentes con CANVAS. La vestibulopatía y la neuropatía sensorial no son manifestaciones clínicas de PSP-C y permanecieron sin explicación por ese diagnóstico en mi mente. No hubo disfunción cognitiva temprana, y hubo antecedentes familiares desconcertantes, aunque vagos. El paciente incluso finalmente tuvo una tos crónica, una característica inusual que se ha descrito consistentemente con CANVAS. Reconociendo las limitaciones de la secuenciación del exoma completo,

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES

En 2019, dos grupos diferentes descubrieron que muchos casos de CANVAS fueron causados ​​por expansiones bialélicas de un gen no asociado previamente con la enfermedad, RFC1 . 18,19 Al realizar análisis genéticos en familias que tenían dos o más miembros con el fenotipo CANVAS, ambos grupos combinaron el análisis de ligamiento con la secuenciación de próxima generación. Después de identificar el locus sospechoso, los grupos adoptaron diferentes estrategias bioinformáticas y de laboratorio para detectar la mutación expandida.

 

RFC1 se encuentra en el cromosoma 4p14. En el intrón 2 de RFC1 , hay un tramo repetido de cinco pares de bases (un pentanucleótido). Esto se conoce como repetición en tándem corta. El alelo normal consta de un pentanucleótido de cuatro bases de adenina y una base de guanina que se repite 11 veces: (AAAAG) 11 . Los investigadores encontraron que los pacientes con la lona tenido expansiones bialélicos de una secuencia mutada, de manera que la mayoría de los pacientes tenían de 400 a 2.000 repeticiones de un pentanucleotide de dos bases adenina y tres bases de guanina: (AAGGG) N . 18

 

Enviamos una muestra del ADN de este paciente a colegas de la Universidad de California, Los Ángeles, para analizar la expansión repetida. Usando un enfoque combinado que incluía análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de largo alcance y con cebado repetido, encontraron que el alelo normal estaba ausente y al menos un alelo expandido estaba presente; los hallazgos fueron altamente sugestivos de una expansión bialélica en RFC1 ( Figura 4 ). Se encontró que la sobrina y el sobrino nieto del paciente eran portadores heterocigotos, con un alelo expandido y un alelo normal.

 


Figura 4. Resultados de las pruebas de diagnóstico para CANVAS.

Se muestran los resultados de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebado repetido análisis para la detección de una mutación asociada a ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS). A 5 ′ fluorescente cebador etiquetado en el locus del gen que precede a la expansión repetida (flanqueando cebador; flecha apuntando hacia la derecha) se usa junto con un cebador 3 ′ diseñado para detectar la expansión patológica repetida (repetición del cebador; flechas apuntando hacia la izquierda). La cuantificación de fluorescencia produce una "escalera", que ocurre cuando el cebador de repetición se une a secuencias complementarias en diferentes posiciones a lo largo de la expansión repetida, dando como resultado una familia de productos de PCR. Esta técnica identifica la presencia de al menos una repetición expandida pero solo puede proporcionar una estimación del tamaño real de la repetición. La eficiencia es más alto para repeticiones más cortas, lo que explica los picos más altos en el lado izquierdo. Un resultado positivo se confirma mediante un análisis de PCR convencional que muestra la ausencia de cualquier producto genético de tamaño normal en el paciente (no mostrado), lo que indica que la expansión es bialélica. En este caso, la prueba se realizó por el equipo del Dr. Brent Fogel en la Universidad de California, Los Ángeles.20

 

Aunque se ha estimado que el 85% de las mutaciones que causan enfermedades residen dentro de las secuencias codificantes del genoma, se ha cuestionado la precisión de esta estimación. 20 La mutación RFC1 es una expansión repetida en la región no codificante del genoma y, por lo tanto, no se identificó mediante la secuenciación clínica del exoma completo en este paciente. No es infrecuente no llegar a un diagnóstico genético concluyente: se identifican variantes en aproximadamente el 50% de los pacientes con presunta ataxia genética que se someten a secuenciación del exoma completo, y solo la mitad de estas variantes se clasifican como causales (es decir, patógenas o probablemente patógenas), con el resto clasificado como variantes de significado desconocido. 21La secuenciación del exoma completo no puede identificar expansiones repetidas o mutaciones intrónicas o cambios genéticos estructurales que ocurren con secuencias de ADN cromosómico intactas (p. Ej., Variaciones en el número de copias, aneuploidía o translocaciones equilibradas). Finalmente, las mutaciones en el ADN mitocondrial requieren análisis separados.

 

La secuenciación del genoma completo es una herramienta prometedora para despejar estos "puntos ciegos", lo que permite la identificación potencial de mutaciones en regiones no codificantes, así como variantes del número de copias. Las expansiones repetidas como la encontrada en este paciente son más difíciles de identificar y requieren una evaluación clínica con un arduo análisis de PCR específico del sitio, aunque están surgiendo herramientas bioinformáticas que ayudarán a identificarlas con la secuenciación del genoma completo. 19

 

A medida que obtengamos más datos genéticos de nuestros pacientes, el desafío de identificar variantes que sean relevantes y causen enfermedades se volverá más urgente. Es probable que tanto el fenotipado clínico riguroso como el desarrollo de herramientas biológicas que puedan estratificar variantes de importancia desconocida desempeñen un papel fundamental en este esfuerzo.

 

En este caso, la identificación de una lesión genética no codificante descrita recientemente identificó una causa genética específica de CANVAS. La ataxia relacionada con RFC1 debe considerarse en pacientes con neuropatía atáxica sensorial, especialmente cuando hay características asociadas de CANVAS como disfunción vestibular y cerebelosa y tos crónica. 17Los estudios de genética molecular futuros pueden arrojar luz sobre el producto génico causante y las implicaciones de un estado de portador heterocigoto. El hallazgo no reportado previamente de una tauopatía subraya aún más que un examen neuropatológico adicional en pacientes con CANVAS definido molecularmente será importante para definir el rango de características neuropatológicas subyacentes de la enfermedad. El descubrimiento de la lesión genética ha allanado el camino para estudios histopatológicos sistemáticos y un camino lógico hacia el modelado y la terapia de la enfermedad.

 

DIAGNOSTICO FINAL

ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR DEBIDO A UNA EXPANSIÓN BIALÉLICA EN RFC1 .

 

Traducción de:

A 69-Year-Old Man with Ataxia

Vikram Khurana, M.B., B.S., Ph.D., Claudio M. de Gusmao, M.D., McKinley Glover, M.D., and Jeffrey Helgager, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2004992?query=featured_home

 

 

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