jueves, 21 de diciembre de 2017

Uniendo los puntos...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 46 años de edad consultó al servicio de urgencias por debilidad en sus extremidades. Tres meses antes, ella había comenzado a tener dolor de espalda a nivel mediotorácico, debilidad para flexionar la cadera y entumecimiento del primer dedo de su mano derecha. En los siguientes  2 meses apareció entumecimiento y debilidad en su brazo derecho, debilidad en su brazo y pierna izquierdos, diplopía, y debilidad facial. Su dolor de espalda empeoró, y comenzó a presentar dolores súbitos bruscos en forma de disparos dolorosos y ardor en sus extremidades

PONENTE
La combinación inicial de dolor de espalda mediotorácico debilidad en extremidades y entumecimiento de la mano genera  la sospecha de un trastorno cervicotorácico de la médula espinal. Consideraciones de diagnósticos diferenciales incluyen mielopatía compresiva (enfermedad degenerativa del disco, tumores o absceso epidural) y causas no compresivas (infección, mielitis transversa autoinmune, hemorragia, o infarto). El desarrollo posterior de diplopía y debilidad facial podría implicar una disfunción del tronco encefálico. Sin embargo, con un empeoramiento progresivo del dolor de espalda, una explicación más probable implicaría múltiples raíces nerviosas (por ejemplo, unapolirradiculopatía).


EVOLUCIÓN
La paciente había perdido 9 kg  de peso involuntariamente en el curso de los últimos 3 meses.  No refería  haber tenido cefalea, fiebre o sudores nocturnos. Sus antecedentes médicos incluían  enfermedad celíaca y dermatitis herpetiforme. Ella  adhirió a una dieta libre de gluten libre, no tenía manifestaciones activas en la piel o gastrointestinales, y por lo demás se sentía bien. No tomaba  medicamentos regularmente y no fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas recreativas. Vivía  con su esposo e hija y trabajaba como instructor de baile


PONENTE
La poliradiculopatía puede ser consecuencia de  numerosas causas. Dado su pérdida de peso de 9 kg, me preocupa la probabilidad de causas malignas, incluida la infiltración de la raíz nerviosa (carcinomatosis leptomeningea o linfomatosis), mieloma osteosclerótico o un síndrome paraneoplásico; causas infecciosas, como la enfermedad de Lyme, y la infección por  el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o por citomegalovirus (CMV); o condiciones metabólicas, como la diabetes. Las enfermedades mediadas por la inmunidad, como la sarcoidosis, la polirradiculopatía desmielinizante (CIDP) ya sea idiopática  o relacionada a una gamapatía monoclonal o discrasia de células plasmáticas), vasculitis y trastornos del tejido conectivo  (especialmente el lupus) también están asociados con la polineuropatía. La enfermedad celíaca  puede causar neuropatía periférica y ataxia, pero no polirradiculopatía.



EVOLUCIÓN
La presión arterial del paciente era de 120/78 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 90 latidos por minuto, la saturación de oxígeno 95% mientras respiraba aire ambiente, la frecuencia respiratoria 24 respiraciones por minuto y la temperatura de 36 ° C. Los exámenes de piel, cardíacos, respiratorios y abdominales eran normales No había linfadenopatías No había dolor ni hinchazón en articulaciones ni dolor a nivel de la columna vertebral. El examen neurológico reveló ptosis del párpado izquierdo, debilidad facial a la izquierda, e hipoestesia en la región  posterior izquierda del cuero cabelludo El resto de los nervios craneales eran normales. En la parte superior del brazo y hombro derechos, la fuerza era de  0/5 en el deltoides y bíceps y 4 + / 5 en el tríceps. En el brazo izquierdo, la fuerza fue 4/5 en los flexores de dedos, extensores y músculos intrínsecos. En la pierna derecha, la fuerza de flexión de la cadera era de 4/5. En la pierna izquierda, la fuerza de flexión de la cadera era de 4/5, la resistencia a la extensión  de la rodilla 4 + / 5, resistencia a la flexión de la rodilla 4+ / 5, fuerza de dorsiflexión de tobillo 4 + / 5, y flexión plantar fuerza 4/5. Había ausencia de los reflejos  Aquíleos  y braquioradiales. El reflejo rotuliano derecho fue 2 + / 4, y el reflejo patelar izquierdo 1 + / 4. El reflejo del tríceps derecho fue 2 + / 4, y el reflejo del tríceps izquierdo 1 + / 4. Ambos reflejos de bíceps fueron 1 + / 4. Las respuestas plantares fueron flexoras. Había disminución de la sensación de pinchazo y roce suave  en el pulgar y el antebrazo derecho,  y la parte externa y superior  del brazo, del segundo al quinto dedo de la mano izquierda, la parte superior izquierda del abdomen y la inferior y la parte inferior deltórax, la región anterior del  muslo derecho y la planta del pie pie izquierdo. El sentido de vibración era normal.



PONENTE
El examen revela debilidad facial y de las extremidades asimétrica y pérdida de sensibilidad en dermatomas cervicales, torácicos y lumbosacros con reducción de los  reflejos tendinosos profundos. Estos hallazgos son consistentes con una polirradiculopatía subaguda o poliradiculoneuropatía. Estudios de conducción nerviosa, electromiografía (EMG) y resonancia magnética con gadolinio de la columna  son fundamentales ahora.  La RMN  realizarse antes la punción lumbar para  evitar falsos positivos de realce leptomeníngeo.



EVOLUCIÓN
Un hemograma completo, pruebas de función hepática y niveles de electrolitos, creatinina, creatina quinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y ácido úrico fueron todos normales. Hemocultivos, investigación de enfermedades venéreas,pruebas de laboratorio y serológicas para VIH, virus de la hepatitis B y C, Borrelia burgdorferi, y  virus del Nilo Occidental fue negativo. Proteínas séricas,  proteinograma electroforético en sangre y orina , inmunofijación y cuantificación de inmunoglobulinas  inmunoglobulina era normal. Los ANCAs C y P fueron negativos. La prueba de anticuerpos antinucleares (FAN),  fue positiva con un patrón moteado en un título de 1:40. La resonancia magnética de cerebro, columna vertebral y plexo braquial con el uso de gadolinio reveló focos hiperdensos en los núcleos caudado izquierdo y lentiforme, que se pensó representaban un desarrollo venoso anormal y leve protrusión del disco en C4 y C5. No había compresión medular  ni compresión de las raíces nerviosas, y el plexo braquial apareció normal. Los estudios de conducción nerviosa revelaron baja amplitud en las respuestas motoras medianas y tibiales en el lado derecho, con velocidades de conducción normales. Prueba de los nervios motores restantes y de la conducción sensorial fue normal. EMG reveló potenciales de fibrilación y reclutamiento reducido en el deltoides derecho, bíceps, tríceps, vasto externo, y 
aductor mayor.



PONENTE
Aproximadamente el 15% de las personas en la población general  tiene un resultado positivo de bajo título en pruebas de anticuerpos antinucleares; no hay evidencia convincente de  vasculitis o de una enfermedad del  tejido conectivo en esta paciente. La combinación de importantes  síntomas sensitivos con estudios EMG que muestran denervación motora con respuestas sensitivas preservadas  sugieren que la lesión es proximal a los ganglios de la raíz dorsal, que involucrando múltiples raíces nerviosas mientras se preservan los nervios periféricos. Estoy preocupado por posible infiltración maligna de las raíces nerviosas secundarias a tumores sólidos(cáncer de mama o de pulmón o melanoma), leucemia, o linfoma. Recomiendo en este momento  una  tomografía computarizada (TC) de tórax,  abdomen y  pelvis; mamografía; y una repetición de examen de la piel en busca de melanoma.



EVOLUCIÓN
Un examen completo de la piel fue normal. Una tomografía computarizada del tórax, una mamografía y las imágenes ecográficas de la mama no mostraron alteraciones. La ecografía de  pelvis reveló múltiples masas vasculares sólidas e hipoecoicas en útero, consistente con fibromas. La masa más grande medida fue de 2.6 cm por 3.8 cm por 2.5 cm. El endometrio tenía un grosor normal (4 mm). Había dos nódulos vasculares hipoecoicos en el ovario derecho que medía 2.2 cm por 2.5 cm por 1.9 cm y 1.3 cm por 1.9 cm por 1.4 cm; un pequeño quiste (midiendo 12 mm por 11 mm por 10 mm) se observó en el ovario izquierdo. La resonancia magnética posterior reveló un agrandamiento uterino con múltiples lesiones que se interpretaron como fibromas, así como una sola lesión vascular (de 5.2 cm por 1.8 cm por 3.9 cm) en el ovario derecho, con un ovario izquierdo normal.



PONENTE
Las lesión de masa justifican una mayor investigación y consulta con un oncólogo ginecólogo. La presencia de tales lesiones aumenta la preocupación de que los hallazgos neurológicos representan un síndrome paraneoplásico o una enfermedad  metastásica  leptomeníngea. Un panel de anticuerpos paraneoplásicos debería ser realizado. Dado que una única evaluación de LCR  puede no ser sensible para la detección de carcinomatosis leptomeningea, buscaría repetir la punción lumbar y enviaría un gran volumen de muestra (3 a 5 ml) para evaluación citológica,  citometría de flujo (si está disponible) y pruebas de inmunoglobulina Reordenamiento de genes de cadena pesada, así como análisis de reacción en cadena de polimerasa para CMV y B. burgdorferi  y pruebas de anticuerpos contra VIH. Si otras pruebas no son reveladoras o diagnósticas , un nuevo estudio de RMN  de la columna vertebral (con el uso de de gadolinio) debe repetirse de 2 a 4 semanas después del primer estudio.



EVOLUCIÓN
La  paciente fue tratada con 5 días de administración intravenosa de pulsos de metilprednisolona por  presunta polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP) con lo cual tuvo una  resolución parcial de las parálisis de nervios craneales. Su fuerza aumentó durante un período de varios dias. Los glucocorticoides se redujeron. Varias semanas después, desarrolló  parálisis del nervio facial  derecho. Su debilidad y dolor empeoraron, y presentó  retención urinaria, disfagia, disfonía, y debilidad muscular respiratoria.  Se la administró una dosis de inmunoglobulina intravenosa y fue transferido a un hospital de atención terciaria.



PONENTE
No hubiera estado a favor del tratamiento con glucocorticoides sin un diagnóstico claro, especialmente sin una mayor  evaluación de la masa ovárica. La historia de pérdida de peso considerable, dolor severo, y hallazgos asimétricos argumentan contra un diagnóstico de CIDP idiopática o sus variantes. Aunque la paciente tuvo una mejoría parcial en su condición, es poco probable que un tratamiento empírico adicional producirá beneficio clínico La respuesta transitoria a los glucocorticoides son característicos de los cánceres  hematológicos  y enfermedades inflamatorias; una preocupación más allá de los posibles efectos adversos de los glucocorticoides es que su uso puede disminuir el rendimiento de la biopsia diagnóstica en casos de linfoma.



EVOLUCIÓN
Un  examen neurológico completo fue repetido el cual mostró  parálisis completa del III par craneal  derecho, con una pupila fija y dilatada, una parálisis facial derecha, disfagia y disfonía. La debilidad en todos los miembros era mayor que en el examen anterior. La sensibilidad al pinchazo o al roce ligero estaba disminuida en los dermatomas C5, C6, L4, L5 y S1 en el lado derecho. Una nueva punción lumbar mostró 16 células blancas  por milímetro cúbico (100% macrófagos) y 270 glóbulos rojos por milímetro cúbico. Las pruebas citológicas  mostraron linfocitos pero no células malignas. El nivel de proteína se elevó a 1.20 g por litro. El nivel de glucosa 76 mg por decilitro (normal de 45 a 80 mg por decilitro).Una tinción de Gram para bacterias, tinción para bacilos ácido alcohol resistentes  y pruebas rápidas de antígenos criptocócicos fueron nuevamente negativos.  La citometría de sangre  periférica fue negativa para una población de células B clonales. El nivel de LDH era normal. La repetición de la ecografía del abdomen y pelvis reveló varias lesiones hipoecoicas en miometrio; una única lesión hipoecoica vascular compleja que ahora medía  4.5 cm por 3.0 cm por 2.2 cm; y dos lesiones quísticas complejas, midiendo 1.5 cm por 1.2 cm por 1.2 cm y 1.6 cm por 1.4 cm por 1.4 cm, en el ovario derecho. Había también una nueva lesión quística hipoecoica compleja que medía  1.4 cm por 1.1 cm por 1.0 cm, en el ovario izquierdo.



PONENTE
A pesar de los resultados negativos en las pruebas citológicas de LCR, sospecho infiltración maligna de las raíces nerviosas. La biopsia de las lesiones pélvicas está indicada en este momento.



EVOLUCIÓN
Se repitió la resonancia magnética del cerebro gadolinio que revelo hallazgos sugestivos  de un posible infarto subagudo. La resonancia magnética de la columna vertebral con el uso de gadolinio mostró realce e hiperintensidades en T2  de múltiples raíces nerviosas (Fig. 1), que era sugerente de  polirradiculopatía inflamatoria subaguda a crónica involucrando todo el eje espinal, con la mayor participación a nivel de las raíces cervicales derechas extendiéndose a  plexo braquial derecho. 




1A

1BC

1D

Figura 1. Resonancia magnética de la columna vertebral con realce de gadolinio.
Hay evidencia de polirradiculopatía inflamatoria subaguda a crónica que afecta a todo el eje espinal, como se indica por el realce  y la hiperintensidad en imágenes ponderadas en T2 de raíces nerviosas múltiples (Imagen 1 A). El mayor compromiso  se centra sobre las raíces de los nervios cervicales que se extienden hacia el plexo braquial derecho, donde se ve  un leve y  difuso agrandamiento fusiforme, realce anormal e hiperintensidad en las imágenes ponderadas en T2 de las raíces nerviosas extendiéndose desde el saco tecal al plexo braquial (Imagen 1  B, flecha); la imagen de la izquierda muestra la vista axial, y la imagen derecha la vista sagital (la línea indica el nivel C5). Realce  anormal de las raíces nerviosas dentro de la cola de caballo también se observa (Panel C, flechas); la imagen de la izquierda se obtuvo sin contraste de gadolinio, y la imagen derecha con  gadolinio.




Un oncólogo ginecológico evaluó a la paciente y calculó el índice de riesgo de malignidad para estimar la probabilidad de que las masas ováricas sean malignas Este índice asigna hasta 8 puntos para el estado de  menopausia y las características ecográficas y luego multiplica la suma de los puntos por el nivel sérico de CA-125 (19 U por mililitro en esta paciente). Una puntuación de más de 200 puede indicar una  lesión maligna; el puntaje calculado de esta paciente fue de 57. Una resonancia magnética de la pelvis mostró infiltración de masas de tejidos blandos que afectan al útero y ambos ovarios (Fig. 2), que eran más grandes que en las imágenes previas. Sin embargo, sobre la base del riesgo del  Índice de malignidad calculado con el score y las potenciales complicaciones que podrían ocurrir  durante la cirugía dado el compromiso respiratorio, el servicio de ginecología se opuso a la  biopsia o la resección de las lesiones







PONENTE
Aunque se sabe que el índice de riesgo de malignidad tiene una sensibilidad razonablemente alta (70 a 80%) y una especificidad aproximadamente 90% para cáncer de ovario, sospecho fuertemente que es engañoso en esta paciente y que las masas pélvicas representan una condición maligna que no me impresiona como primaria de carcinoma de ovario, lo que hace imprescindible  una biopsia.


EVOLUCIÓN
Los médicos de atención primaria de la paciente continuaron  preocupados de que las masas fueran malignas, y solicitaron una biopsia guiada por TC. El estudio anatomopatológico de la masa del ovario derecho mostró un infiltrado difuso de células B de medianas a grandes.  La citometría de flujo mostró  mostraron una población clonal, de células B con restricción lambda lo que se interpretó como  diagnóstica del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).
 La biopsia de médula ósea fue negativa para el cáncer. Una tercera punción lumbar mostró un recuente de 26 células blancas por milímetro cúbico, con 92% de linfocitos, un nivel de proteína de 2.60 g por litro, y un nivel de glucosa de 54 mg por decilitro (normal 50 a 70 mg por decilitro). Las pruebas citológicas de LCR  fue negativo para el cáncer, así como también  fue negativo un panel para anticuerpos  paraneoplásicos como por ejemplo  panel para anticuerpos a anfifisina, PNMA2 anti recoverina (Ma2 / Ta), CV2.1, Ri, SOX1, Titina, Yo y Hu. La biopsia del nervio sural reveló escaso infiltrado  linfocítico endoneural de CD4 y CD8 y degeneración axonal severa con macrófagos llenos de mielina que se interpretó como secundarios  a la infiltración tumoral proximal.







Figura 2. Realce en la resonancia magnética de la pelvis con gadolinio
La exploración muestra aumento de tamaño de ambos ovarios por masas de tejidos blandos infiltrativas   (flechas), que miden 7,0 cm por 3.6 cm por 4.9 cm en el lado derecho y 1.8 cm por 1.6 cmnpor 1.4 cm en el lado izquierdo. Estas masas tienen una señal  intermedia  en T2, con restricción de la difusión y realce  progresivo, y evidencias de progresión respecto del estudio previo. El útero mide 8.0 cm por 5.3 cm por 4.3 cm y contiene múltipleslesiones miometriales  mal definidas, con restricción de la difusión y realce en las imágenes de T2. Las lesiones tienen señales de características similares a las vistas en ovario.






PONENTE
Aunque los hallazgos de la biopsia del nervio sural no son definitivos, el diagnóstico más adecuado es neurolinfomatosis. El paciente requiere tratamiento urgente.


EVOLUCIÓN
Se estableció el  diagnóstico de LDCBG en estadio IV con neurolinfomatosis. Se comenzó coin una quimioterapia combinada  con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y dosis altas de metotrexato intravenoso. Después de  seis ciclos de quimioterapia, los signos de pares craneales así como la vejiga neurogénica de la paciente se resolvieron.  Se repitieron las imágenes las cuales mostraron disminución del relce de las raíces nerviosas y  resolución de las  lesiones ováricas  uterinas. La  paciente pudo  entonces comer y deambular con un andador y fue dada de alta a un centro  instalación de rehabilitación.
Un mes más tarde, la  paciente presentó disartria, dolor en el hombro derecho y la anestesia en el lado izquierdo de su  barbilla. Una RMN  de cerebro con gadolinio reveló realce sutil y engrosamiento a lo largo del seno cavernoso izquierdo y la salida de la raíz del nervio mandibular.
Una tomografía de emisión de positrones mostró una captación de 18F-fluorodesoxiglucosa de alto nivel en el seno cavernoso izquierdo, nervios craneales, y múltiples raíces nerviosas a lo largo de la columna cervical y en L5 y S1 (Fig. 3).





Figura 3.  PET scan.
Estos 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), tomografía por emisión de positrones (TEP) con tomografía axial computarizada   muestra la avidez de FDG en los agujeros de C2 y C3 (panel A, flechas) y los agujeros en C7 y T1 (panel B, flechas), hallazgos que son consistentes con la infiltración linfomatosa de las raíces nerviosas.



No hubo evidencia de recurrencia de masas en los ovarios u otro sistema. La quimioterapia de rescate fue intentada con dexametasona, altas dosis de citarabina, cisplatino y rituximab. Después de dos ciclos de terapia, la paciente presentó convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Posteriormente recibió cuidados paliativos y murió 10 meses después de su presentación inicial. La autopsia confirmó  neurolinfomatosis  de los espacios  subaracnoideo, de los espacios de Virchow-Robin, yde los  espacios perivasculares profundos; raíces nerviosas espinales y nervios craneales (Fig. 4).



Figura 4.Inmunohistoquímica de la neurolinfomatosis en la autopsia
La tinción con hematoxilina eosina muestra extensa infiltración de las fibras de las raíces nerviosas espinales (flecha negra)por células de linfoma difuso de células B grandes (flecha blanca).



COMENTARIO
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es un linfoma no Hodgkin con una aspecto agresivo en la anatomía  patológica. Aproximadamente el 35% de los pacientes adultos con linfoma no Hodgkin tienen LDCBG.1 Aproximadamente  el 40% de estos pacientes se presentan con compromiso exclusivamente  ganglionar ; otro 40% tiene enfermedad extraganglionar, incluyendo tracto gastrointestinal, piel, sistema neurológico, hueso, testículos, tejidos blandos, glándula salival, tracto genital femenino, pulmón, riñón o hígado.2 La tasa de remisión a largo plazo con la quimioterapia convencional es alta (80%). 1 Las variables que pronostican mal pronóstico en el LDCBG son: una edad de más de 60 años, un puntaje del  Eastern Cooperative Oncology Group performance-status de 2 o más (en una escala de 5 puntos, con ls números mayores indicando una discapacidad creciente), elevado nivel de LDH, más de un sitio extraganglionar, y enfermedad en estadio III o IV. La tasa de sobrevida  global a 5 años varía de 55 a 94%, dependiendo de lasvariables mencionadas. 3 La participación uterina y ovárica se ve en solo el 4% de las mujeres con LDCBG y se asocia con una menor tasa de supervivencia general.4 Aproximadamente el 4% de los pacientes con LDCBG tiene complicaciones neurológicas, más comúnmente enfermedad leptomeníngea o lesiones parenquimatosas.5-7 La neuropatía periférica ocurre en menos del 1% de los pacientes Por lo general, se debe a síndromes paraneoplásicos por  anticuerpos (más común en pacientes con linfomas indolentes) o por invasión directa de los nervios o raíces nerviosas, entidad conocida como neurolinfomatosis (más común en pacientes con LDCBG). La neurolinfomatosis generalmente se manifiesta como una  neuropatía muy dolorosa y puede imitar los signos y síntomas de una forma no maligna, simétrica, o neuropatía periférica asimétrica, que incluye CIDP, neuropatía vasculítica o neuropatía infecciosa.
En pacientes con LDCBG en quienes se desarrolla neurolinfomatosis en cualquier punto del curso de su enfermedad, la neuropatía periférica dolorosa es un síntoma inicial poco común (informado en 26% de pacientes) .9 El diagnóstico de neurolinfomatosis es más difícil de hacer que el diagnóstico de  linfomatosis leptomeníngea. Los estudios citológicos positivos en  LCR se han informado en 21% de los pacientes con neeurolinfomatosis , 10 en comparación con el 97% de aquellos con afectación leptomeníngea.11 La sensibilidad de la biopsia de nervio y la resonancia magnética son también bajoS. Las imágenes y el análisis del LCR a menudo necesitan ser repetidoS con la evolución de la enfermedad, como en el presente caso, para hacer la corrección diagnóstica. No hay evidencia de alta calidad para guiar el tratamiento de la neurolinfomatosis,  solo series de casos de regímenes quimioterapéuticos heterogéneos.  La mediana de supervivencia es de 10 meses.9 Los médicos de este paciente tuvieron dificultades para realizar el diagnóstico correcto porque ella se presentó con dos manifestaciones poco comunes de LDCBG, la polirradiculopatía y la afectación de los ovarios. Además, ella no tenía características típicamente asociado con LDCBG, como linfadenopatías o citopenias. Como resultado de esta forma de presentación  sus médicos buscaron extensamente causas  inflamatorias e infecciosas y comenzaron el tratamiento como para una posible neuropatía autoinmune desmielinizante, mientras que la biopsia de tejido, que resultó ser crucial para hacer el diagnóstico correcto, se retrasó. Los ginecólogos utilizaron el índice de riesgo de malignidad para ayudar a evaluar la necesidad de una biopsia, que los llevó por mal camino porque proporcionaron una estimación de la probabilidad de carcinoma de ovario, no de linfoma. 12 Este caso subraya la necesidad de buscar un diagnóstico unificador para una constelación de hallazgos inusuales. Aunque la polineuropatía es una rara manifestación de LDCBG en la presentación,  cuando como en este caso se asocia a una dramática pérdida de peso sugiere fuertemente una condición maligna. Las demoras en el diagnóstico de este caso resultaron de la falla inicial para reconocer la importancia clínica de las masas ováricas, la dependencia de una regla de decisión clínica que fue inapropiada para esta paciente, y la baja sensibilidad de las pruebas de neurolinfomatosis. En este caso,  la repetición de las pruebas fue clave  conectar los puntos y descubrir  el verdadero patrón. Desafortunadamente, incluso hacer el diagnóstico correcto llevó a un resultado trágico en esta paciente, frente a esta agresiva e incurable  enfermedad.

Fuente New England Journal of Medicine
Connecting the Dots
Raphael P. Rush, M.D., Alexandra P. Saltman, M.D., Anca A. Prica, M.D.,

Ari Breiner, M.D., and Allan S. Detsky, M.D., Ph.D.


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Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.

miércoles, 13 de diciembre de 2017

Se ve agitándose una bandera roja...

Un hombre de 64 años de edad, fue llevado al servicio de urgencias debido a repentinos cuadros de visión borrosa en ambos ojos y diplopía, así como cefalea frontal de pocas  horas de evolución (habían comenzado ese día más temprano). El paciente tenía alteración de su estado mental y la historia debió ser obtenida con la ayuda de su familia. No tenía fiebre, escalofríos, ni signos de foco motor. Sus síntomas visuales se resolvieron espontáneamente poco después de la llegada al servicio de urgencias.
Tenía antecedentes de enfermedad renal crónica, hipertensión, y un aneurisma de aorta abdominal, que había sido reparado quirúrgicamente 7 años antes. Sus únicos medicamentos eran atenolol y aspirina. Había trabajado como chofer de camiones y no había tenido viajes internacionales recientes. Tenía antecedentes remotos de fumador y actualmente tomaba 2 o 3 vasos de cerveza diarios.  No consumía drogas ilícitas y no tenía antecedentes familiares de enfermedad cardíaca, accidentes cerebrovasculares o cáncer.
En la exploración física, el paciente estaba aletargado, orientado en persona y lugar, pero no en tiempo, y tenía dificultades para encontrar las palabras adecuadas. Estaba afebril. Tenía una presión arterial de 145/90 mm Hg, el pulso de 72 latidos por minuto, y una frecuencia respiratoria de 14 respiraciones por minuto. La oximetría de pulso reveló una saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba aire ambiente. La auscultación del tórax reveló crepitantes inspiratorios bilaterales dispersos. Los ruidos cardíacos eran normales, y no había soplos, frote o galope. La exploración abdominal era normal. Tenía varias hemorragias en astilla en los lechos ungueales de las dos manos y el pie izquierdo, pero ninguna otra manifestación. En la exploración neurológica, tenía una marcha atáxica y dismetría leve, pero la fuerza y la sensibilidad en las extremidades eran normales. Su reflejo plantar era normal. El examen de los nervios craneales y campos visuales eran normales.
El nivel de hemoglobina fue de 11,8 g por decilitro; el recuento de plaquetas de 234.000 por milímetro cúbico, y el recuento de glóbulos blancos de 10.300 por milímetro cúbico, con 31% de neutrófilos, 7% de linfocitos, 3% de monocitos, y 59% de eosinófilos. El nivel de creatinina sérica era de 2,5 mg por decilitro (sin medición de niveles previos disponibles), nitrógeno ureico en sangre 41 mg por decilitro, aspartato aminotransferasa 62 U por litro (rango normal, de 15 al 41),  alanina aminotransferasa 32 U por litro (valor normal, menos de 45), el nivel de fosfatasa alcalina en suero 111 U por litro (rango normal, de 32 a 91), y el nivel de bilirrubina total 0,7 mg por decilitro. Los niveles de electrolitos séricos y la glucosa fueron normales. El análisis de orina reveló 1+ proteínas, pero no  glóbulos blancos, glóbulos rojos, o levaduras. Una investigación de la toxicología de orina fue positivo para anfetaminas y cannabinoides.
Se obtuvieron muestras para hemocultivos.
La radiografía de tórax reveló opacidades apicales bilaterales (Figura 1 ). 



Figura 1.  Rx de tórax. Se ven opacidades apicales bilaterales



El electrocardiograma de 12 derivaciones del paciente mostró ritmo sinusal normal,  depresión del segmento ST y ondas T bifásicas en las derivaciones V3 a V6, y bajo voltaje en las derivaciones de las extremidades (Figura 2 ).




Figura 2. Electrocardiograma. Ritmo sinusal normal,  depresión del segmento ST y ondas T bifásicas en las derivaciones V3 a V6, y bajo voltaje en las derivaciones de las extremidades



En la internación presentó este electrocardiograma de 12 derivaciones que mostraba cambios inespecíficos del segmento ST y de la onda T.
La tomografía computarizada (TC) de cráneo reveló evidencia de atrofia cerebral y periventricular crónica y cambios en la sustancia blanca subcortical  sin otras alteraciones. Posteriormente se solicitó  resonancia magnética (MRI) de cerebro que reveló áreas de señal hiperintensa en las imágenes potenciadas en difusión, lo que sugiere múltiples ACV  recientes en la corteza cerebral, sustancia blanca subcortical, protuberancia y  cerebelo en ambos hemisferios (Figura 3 ). 



Figura 3. RMN que muestra alteraciones en la difusión sugestivos de ACV recientes. 


La angio RMN craneal mostró vasos normales.
El día después de la internación, los cambios en el estado mental y el dolor de cabeza se resolvieron. Se obtuvo un ecocardiograma transtorácico, que mostró  función sistólica ventricular izquierda normal y sin enfermedad valvular significativa, pero se observó una gran masa móvil, sésil en la pared septal basal del ventrículo izquierdo (Figura 4). 



Figura 4. Ecocardiograma transtorácico.gran masa móvil, sésil en la pared septal basal del ventrículo izquierdo 

Se administró heparina a dosis anticoagulantes.
Debido a la posibilidad de un diagnóstico de endomiocarditis, se midieron los niveles de los biomarcadores cardíacos. El nivel de creatina quinasa fue 288 U por litro (rango normal, 49 a 397), con una fracción MB de la creatina quinasa de 24 ng por mililitro (8,3% del total) (rango normal, de 1 a 6 ng por mililitro); el nivel de troponina I fue 3,90 ng por mililitro (normal, menos de 0,06). La velocidad de sedimentación globular fue de 106 mm por minuto. Dos muestras de heces fueron negativos para parásitos o huevos de los mismos. Una prueba de estimulación cosintropina fue normal.

Cuál es el diagnóstico?

El frotis de sangre periférica confirmó la eosinofilia, pero no había formas blásticas. La RMN cardíaca con perfusión de gadolinio reveló un hiperrealce  diferido en la cara inferior, que es un marcador no específico de fibrosis en esta región.
Una biopsia endomiocárdica reveló evidencia de inflamación del miocardio e infiltración prominente con eosinófilos y linfocitos (Figura 5A ).




Figura 5A
Figura 5A:  Inflamación del miocardio e infiltración prominente con eosinófilos y linfocitos 

Una biopsia de médula ósea reveló una médula normocelular con hematopoyesis de las tres líneas y no mostró infiltración linfocitaria  ni granulomas. El cariotipo y citometría de flujo de la médula ósea no revelaron anomalías. Las pruebas de reordenamientos de los receptores de células T clonales y la mutación FIP1L1-PDGFR (que se ha asociado con la respuesta a la terapia con imatinib) fueron negativos. Los cultivos de sangre y esputo permanecieron negativos. La evaluación serológica de infección por VIH,  coccidioidomicosis, estrongiloidiasis, la esquistosomiasis y la aspergilosis fueron negativas. Anticuerpos antinucleares, anticuerpos antifosfolípidos, ANCA y anticuerpos antimieloperoxidasa fueron negativos. La colonoscopia reveló una masa cecal friable, de 3 cm de diámetro, que fue diagnosticada como un adenoma tubular en el examen histopatológico. Dada la fuerte sospecha clínica de cáncer, se obtuvo otra muestra de biopsia de la masa, lo que arrojó el mismo diagnóstico. Debido a su ubicación, tamaño, y forma, los intentos para escindir endoscópicamente la masa no tuvieron éxito. No había lesiones hepáticas o linfadenopatía  en la TC de abdomen y pelvis.

Se realizó un diagnóstico del síndrome hipereosinofílico con endomiocarditis, y el paciente fue tratado con prednisona a dosis de 1 mg por kilogramo por día. El recuento de eosinófilos disminuyó rápidamente  de 5010 a 64 células por dl. En el ecocardiograma repetido 2 semanas después no se observó la masa o  trombo en el ventrículo izquierdo. Fue dado de alta en un régimen de disminución de prednisona y 81 mg de aspirina al día.
Un mes después del alta se sentía bien y su recuento de eosinófilos fue normal. La prednisona se continuó a una dosis de 20 mg al día. Una biopsia endomiocárdica repetida 2 meses después del alta reveló curación miocarditis sin eosinófilos (Figura 5B). Diez meses después del alta, la masa cecal fue removida quirúrgicamente y se determinó que era un adenoma tubulovelloso .





Figura 5 B: Biopsia endomiocárdica a los dos meses que muestra desaparición de la inflamación miocárdica, ausencia de eosinófilos y linfocitos.




COMENTARIO
Los casos complicados con manifestaciones multisistémicas  a menudo obligan a los médicos a considerar numerosas posibilidades de diagnóstico que abarcan las principales categorías de enfermedades, como infecciones, cáncer, enfermedades autoinmunes y trastornos metabólicos. En ocasiones, la evaluación inicial revela un hallazgo distintivo o luz roja clínica, que permite al médico desde una pregunta amplia (¿Qué está causando esta enfermedad multisistémica?) a  una pregunta más específica (¿Qué explica esta marcada eosinofilia?).
La eosinofilia es tradicionalmente clasificada como clonal, reactiva o idiopática. Eosinofilia clonal es causada por la hiperproliferación clonal de eosinófilos (por ejemplo, leucemia eosinofílica), o células que secretan factores de estimulación de eosinófilos (linfomas por ejemplo, de células T que secretan interleucina-5, una citocina que promueve el crecimiento y la maduración de los eosinófilos). La eosinofilia reactiva es el tipo más común,  se produce en respuesta a la infección (especialmente helmintos u hongos), trastornos autoinmunes (por ejemplo, el síndrome de Churg-Strauss), la enfermedad atópica, hipoadrenalismo, o cáncer.
El síndrome hipereosinofílico, definido como eosinofilia persistente (más de 1500 células por milímetro cúbico) de por lo menos 6 meses de duración que produce daño orgánico tisular  y sin evidencia de una causa clonal o reactiva, es un diagnóstico de exclusión. Es un síndrome raro y representa menos del 1% de las enfermedades eosinofílicas, 4  ocurre principalmente en los hombres y, si no se trata, por lo general tiene un curso  progresivo y fatal. 5  Casi cualquier órgano puede ser afectado ya sea por infiltración eosinofílica o tromboembolismo. Los órganos más comúnmente involucrados son la médula ósea, corazón, piel, y sistema nervioso. 2 La afectación cardíaca, por lo general se manifiesta como endomiocarditis y trombos intracardiacos, se ve hasta en el 75% de los casos y es la principal causa de complicaciones y muerte.
La endomiocarditis debido a la infiltración eosinofílica, descrita inicialmente por Löffler en 1936, puede ocurrir con eosinofilia de cualquier causa.4,7 En la primera etapa de la enfermedad, la infiltración eosinofílica del miocardio conduce a la inflamación y necrosis. La trombosis puede entonces producirse adyacente al endocardio inflamado, con el riesgo concomitante de eventos embólicos, como se vio en nuestro paciente. La inflamación crónica finalmente conduce a la fibrosis y a la miocardiopatía restrictiva o regurgitación valvular debido a atrapamiento de las cuerdas tendinosas.2
La terapia de primera línea para el síndrome hipereosinofílico es prednisona, típicamente comenzado a una dosis de 1 mg por kilogramo por día. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen al menos una respuesta parcial a los corticosteroides, 5 y la dosis pueden ser descendidas gradualmente a la dosis mínima eficaz durante el tratamiento de mantenimiento. Los estudios de tratamiento con mesilato de imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, han mostrado resultados prometedores en pacientes con FIP1L1-PDGFR, una deleción en el cromosoma 4 que resulta en una  tirosina kinasa constitutivamente activada; las pruebas de esta mutación fueron negativo en nuestro paciente.
Hasta el 25% de los pacientes inicialmente diagnosticados con el síndrome hipereosinofílico  presentaron posteriormente un trastorno clonal de células T asociado a la hipersecreción de la interleucina-5. 9 La vigilancia regular de los recuentos de células de la sangre y frotis de sangre periférica es por lo tanto esencial en estos pacientes. Una vez que los corticosteroides son disminuidos, puede ocurrir daño orgánico  incluso en ausencia de eosinofilia en sangre.10  Por lo tanto, algunos expertos también recomiendan la vigilancia rutinaria de los niveles cardiaco con biomarcadores, como la troponina sérica, y la evaluación con ecocardiografía transtorácica.11
Los eosinófilos, caracterizados por sus abundantes gránulos citoplasmáticos rojos en el examen microscópico, normalmente constituyen menos del 5% de los glóbulos blancos. La acumulación de eosinófilos en cualquier tejido puede resultar en lesiones a causa de su efecto proinflamatorio. En este caso, la concentración inusualmente alta de eosinófilos en sangre era la luz roja en la que se centró rápidamente el médicoque comentó el caso y en el puñado de enfermedades multisistémicas caracterizadas por eosinofilia marcada.




Fuente
División de Cardiología de la Universidad de Emory, Atlanta (RF); el Departamento de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, y San Francisco Veterans Affairs Medical Center - tanto en San Francisco (GD); y Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center y el Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Michigan Medical School - tanto en Ann Arbor (SS, BKN).
Atender las solicitudes de separatas al Dr. Fazel en la División de Cardiología de la Facultad de Medicina, Edificio Universidad Emory. A, Suite 1-N., 1256 Briarcliff Rd. NE, Atlanta, GA 30306, o al rfazel@emory.edu.
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