jueves, 21 de diciembre de 2017

Uniendo los puntos...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 46 años de edad consultó al servicio de urgencias por debilidad en sus extremidades. Tres meses antes, ella había comenzado a tener dolor de espalda a nivel mediotorácico, debilidad para flexionar la cadera y entumecimiento del primer dedo de su mano derecha. En los siguientes  2 meses apareció entumecimiento y debilidad en su brazo derecho, debilidad en su brazo y pierna izquierdos, diplopía, y debilidad facial. Su dolor de espalda empeoró, y comenzó a presentar dolores súbitos bruscos en forma de disparos dolorosos y ardor en sus extremidades

PONENTE
La combinación inicial de dolor de espalda mediotorácico debilidad en extremidades y entumecimiento de la mano genera  la sospecha de un trastorno cervicotorácico de la médula espinal. Consideraciones de diagnósticos diferenciales incluyen mielopatía compresiva (enfermedad degenerativa del disco, tumores o absceso epidural) y causas no compresivas (infección, mielitis transversa autoinmune, hemorragia, o infarto). El desarrollo posterior de diplopía y debilidad facial podría implicar una disfunción del tronco encefálico. Sin embargo, con un empeoramiento progresivo del dolor de espalda, una explicación más probable implicaría múltiples raíces nerviosas (por ejemplo, unapolirradiculopatía).


EVOLUCIÓN
La paciente había perdido 9 kg  de peso involuntariamente en el curso de los últimos 3 meses.  No refería  haber tenido cefalea, fiebre o sudores nocturnos. Sus antecedentes médicos incluían  enfermedad celíaca y dermatitis herpetiforme. Ella  adhirió a una dieta libre de gluten libre, no tenía manifestaciones activas en la piel o gastrointestinales, y por lo demás se sentía bien. No tomaba  medicamentos regularmente y no fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas recreativas. Vivía  con su esposo e hija y trabajaba como instructor de baile


PONENTE
La poliradiculopatía puede ser consecuencia de  numerosas causas. Dado su pérdida de peso de 9 kg, me preocupa la probabilidad de causas malignas, incluida la infiltración de la raíz nerviosa (carcinomatosis leptomeningea o linfomatosis), mieloma osteosclerótico o un síndrome paraneoplásico; causas infecciosas, como la enfermedad de Lyme, y la infección por  el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o por citomegalovirus (CMV); o condiciones metabólicas, como la diabetes. Las enfermedades mediadas por la inmunidad, como la sarcoidosis, la polirradiculopatía desmielinizante (CIDP) ya sea idiopática  o relacionada a una gamapatía monoclonal o discrasia de células plasmáticas), vasculitis y trastornos del tejido conectivo  (especialmente el lupus) también están asociados con la polineuropatía. La enfermedad celíaca  puede causar neuropatía periférica y ataxia, pero no polirradiculopatía.



EVOLUCIÓN
La presión arterial del paciente era de 120/78 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 90 latidos por minuto, la saturación de oxígeno 95% mientras respiraba aire ambiente, la frecuencia respiratoria 24 respiraciones por minuto y la temperatura de 36 ° C. Los exámenes de piel, cardíacos, respiratorios y abdominales eran normales No había linfadenopatías No había dolor ni hinchazón en articulaciones ni dolor a nivel de la columna vertebral. El examen neurológico reveló ptosis del párpado izquierdo, debilidad facial a la izquierda, e hipoestesia en la región  posterior izquierda del cuero cabelludo El resto de los nervios craneales eran normales. En la parte superior del brazo y hombro derechos, la fuerza era de  0/5 en el deltoides y bíceps y 4 + / 5 en el tríceps. En el brazo izquierdo, la fuerza fue 4/5 en los flexores de dedos, extensores y músculos intrínsecos. En la pierna derecha, la fuerza de flexión de la cadera era de 4/5. En la pierna izquierda, la fuerza de flexión de la cadera era de 4/5, la resistencia a la extensión  de la rodilla 4 + / 5, resistencia a la flexión de la rodilla 4+ / 5, fuerza de dorsiflexión de tobillo 4 + / 5, y flexión plantar fuerza 4/5. Había ausencia de los reflejos  Aquíleos  y braquioradiales. El reflejo rotuliano derecho fue 2 + / 4, y el reflejo patelar izquierdo 1 + / 4. El reflejo del tríceps derecho fue 2 + / 4, y el reflejo del tríceps izquierdo 1 + / 4. Ambos reflejos de bíceps fueron 1 + / 4. Las respuestas plantares fueron flexoras. Había disminución de la sensación de pinchazo y roce suave  en el pulgar y el antebrazo derecho,  y la parte externa y superior  del brazo, del segundo al quinto dedo de la mano izquierda, la parte superior izquierda del abdomen y la inferior y la parte inferior deltórax, la región anterior del  muslo derecho y la planta del pie pie izquierdo. El sentido de vibración era normal.



PONENTE
El examen revela debilidad facial y de las extremidades asimétrica y pérdida de sensibilidad en dermatomas cervicales, torácicos y lumbosacros con reducción de los  reflejos tendinosos profundos. Estos hallazgos son consistentes con una polirradiculopatía subaguda o poliradiculoneuropatía. Estudios de conducción nerviosa, electromiografía (EMG) y resonancia magnética con gadolinio de la columna  son fundamentales ahora.  La RMN  realizarse antes la punción lumbar para  evitar falsos positivos de realce leptomeníngeo.



EVOLUCIÓN
Un hemograma completo, pruebas de función hepática y niveles de electrolitos, creatinina, creatina quinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y ácido úrico fueron todos normales. Hemocultivos, investigación de enfermedades venéreas,pruebas de laboratorio y serológicas para VIH, virus de la hepatitis B y C, Borrelia burgdorferi, y  virus del Nilo Occidental fue negativo. Proteínas séricas,  proteinograma electroforético en sangre y orina , inmunofijación y cuantificación de inmunoglobulinas  inmunoglobulina era normal. Los ANCAs C y P fueron negativos. La prueba de anticuerpos antinucleares (FAN),  fue positiva con un patrón moteado en un título de 1:40. La resonancia magnética de cerebro, columna vertebral y plexo braquial con el uso de gadolinio reveló focos hiperdensos en los núcleos caudado izquierdo y lentiforme, que se pensó representaban un desarrollo venoso anormal y leve protrusión del disco en C4 y C5. No había compresión medular  ni compresión de las raíces nerviosas, y el plexo braquial apareció normal. Los estudios de conducción nerviosa revelaron baja amplitud en las respuestas motoras medianas y tibiales en el lado derecho, con velocidades de conducción normales. Prueba de los nervios motores restantes y de la conducción sensorial fue normal. EMG reveló potenciales de fibrilación y reclutamiento reducido en el deltoides derecho, bíceps, tríceps, vasto externo, y 
aductor mayor.



PONENTE
Aproximadamente el 15% de las personas en la población general  tiene un resultado positivo de bajo título en pruebas de anticuerpos antinucleares; no hay evidencia convincente de  vasculitis o de una enfermedad del  tejido conectivo en esta paciente. La combinación de importantes  síntomas sensitivos con estudios EMG que muestran denervación motora con respuestas sensitivas preservadas  sugieren que la lesión es proximal a los ganglios de la raíz dorsal, que involucrando múltiples raíces nerviosas mientras se preservan los nervios periféricos. Estoy preocupado por posible infiltración maligna de las raíces nerviosas secundarias a tumores sólidos(cáncer de mama o de pulmón o melanoma), leucemia, o linfoma. Recomiendo en este momento  una  tomografía computarizada (TC) de tórax,  abdomen y  pelvis; mamografía; y una repetición de examen de la piel en busca de melanoma.



EVOLUCIÓN
Un examen completo de la piel fue normal. Una tomografía computarizada del tórax, una mamografía y las imágenes ecográficas de la mama no mostraron alteraciones. La ecografía de  pelvis reveló múltiples masas vasculares sólidas e hipoecoicas en útero, consistente con fibromas. La masa más grande medida fue de 2.6 cm por 3.8 cm por 2.5 cm. El endometrio tenía un grosor normal (4 mm). Había dos nódulos vasculares hipoecoicos en el ovario derecho que medía 2.2 cm por 2.5 cm por 1.9 cm y 1.3 cm por 1.9 cm por 1.4 cm; un pequeño quiste (midiendo 12 mm por 11 mm por 10 mm) se observó en el ovario izquierdo. La resonancia magnética posterior reveló un agrandamiento uterino con múltiples lesiones que se interpretaron como fibromas, así como una sola lesión vascular (de 5.2 cm por 1.8 cm por 3.9 cm) en el ovario derecho, con un ovario izquierdo normal.



PONENTE
Las lesión de masa justifican una mayor investigación y consulta con un oncólogo ginecólogo. La presencia de tales lesiones aumenta la preocupación de que los hallazgos neurológicos representan un síndrome paraneoplásico o una enfermedad  metastásica  leptomeníngea. Un panel de anticuerpos paraneoplásicos debería ser realizado. Dado que una única evaluación de LCR  puede no ser sensible para la detección de carcinomatosis leptomeningea, buscaría repetir la punción lumbar y enviaría un gran volumen de muestra (3 a 5 ml) para evaluación citológica,  citometría de flujo (si está disponible) y pruebas de inmunoglobulina Reordenamiento de genes de cadena pesada, así como análisis de reacción en cadena de polimerasa para CMV y B. burgdorferi  y pruebas de anticuerpos contra VIH. Si otras pruebas no son reveladoras o diagnósticas , un nuevo estudio de RMN  de la columna vertebral (con el uso de de gadolinio) debe repetirse de 2 a 4 semanas después del primer estudio.



EVOLUCIÓN
La  paciente fue tratada con 5 días de administración intravenosa de pulsos de metilprednisolona por  presunta polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP) con lo cual tuvo una  resolución parcial de las parálisis de nervios craneales. Su fuerza aumentó durante un período de varios dias. Los glucocorticoides se redujeron. Varias semanas después, desarrolló  parálisis del nervio facial  derecho. Su debilidad y dolor empeoraron, y presentó  retención urinaria, disfagia, disfonía, y debilidad muscular respiratoria.  Se la administró una dosis de inmunoglobulina intravenosa y fue transferido a un hospital de atención terciaria.



PONENTE
No hubiera estado a favor del tratamiento con glucocorticoides sin un diagnóstico claro, especialmente sin una mayor  evaluación de la masa ovárica. La historia de pérdida de peso considerable, dolor severo, y hallazgos asimétricos argumentan contra un diagnóstico de CIDP idiopática o sus variantes. Aunque la paciente tuvo una mejoría parcial en su condición, es poco probable que un tratamiento empírico adicional producirá beneficio clínico La respuesta transitoria a los glucocorticoides son característicos de los cánceres  hematológicos  y enfermedades inflamatorias; una preocupación más allá de los posibles efectos adversos de los glucocorticoides es que su uso puede disminuir el rendimiento de la biopsia diagnóstica en casos de linfoma.



EVOLUCIÓN
Un  examen neurológico completo fue repetido el cual mostró  parálisis completa del III par craneal  derecho, con una pupila fija y dilatada, una parálisis facial derecha, disfagia y disfonía. La debilidad en todos los miembros era mayor que en el examen anterior. La sensibilidad al pinchazo o al roce ligero estaba disminuida en los dermatomas C5, C6, L4, L5 y S1 en el lado derecho. Una nueva punción lumbar mostró 16 células blancas  por milímetro cúbico (100% macrófagos) y 270 glóbulos rojos por milímetro cúbico. Las pruebas citológicas  mostraron linfocitos pero no células malignas. El nivel de proteína se elevó a 1.20 g por litro. El nivel de glucosa 76 mg por decilitro (normal de 45 a 80 mg por decilitro).Una tinción de Gram para bacterias, tinción para bacilos ácido alcohol resistentes  y pruebas rápidas de antígenos criptocócicos fueron nuevamente negativos.  La citometría de sangre  periférica fue negativa para una población de células B clonales. El nivel de LDH era normal. La repetición de la ecografía del abdomen y pelvis reveló varias lesiones hipoecoicas en miometrio; una única lesión hipoecoica vascular compleja que ahora medía  4.5 cm por 3.0 cm por 2.2 cm; y dos lesiones quísticas complejas, midiendo 1.5 cm por 1.2 cm por 1.2 cm y 1.6 cm por 1.4 cm por 1.4 cm, en el ovario derecho. Había también una nueva lesión quística hipoecoica compleja que medía  1.4 cm por 1.1 cm por 1.0 cm, en el ovario izquierdo.



PONENTE
A pesar de los resultados negativos en las pruebas citológicas de LCR, sospecho infiltración maligna de las raíces nerviosas. La biopsia de las lesiones pélvicas está indicada en este momento.



EVOLUCIÓN
Se repitió la resonancia magnética del cerebro gadolinio que revelo hallazgos sugestivos  de un posible infarto subagudo. La resonancia magnética de la columna vertebral con el uso de gadolinio mostró realce e hiperintensidades en T2  de múltiples raíces nerviosas (Fig. 1), que era sugerente de  polirradiculopatía inflamatoria subaguda a crónica involucrando todo el eje espinal, con la mayor participación a nivel de las raíces cervicales derechas extendiéndose a  plexo braquial derecho. 




1A

1BC

1D

Figura 1. Resonancia magnética de la columna vertebral con realce de gadolinio.
Hay evidencia de polirradiculopatía inflamatoria subaguda a crónica que afecta a todo el eje espinal, como se indica por el realce  y la hiperintensidad en imágenes ponderadas en T2 de raíces nerviosas múltiples (Imagen 1 A). El mayor compromiso  se centra sobre las raíces de los nervios cervicales que se extienden hacia el plexo braquial derecho, donde se ve  un leve y  difuso agrandamiento fusiforme, realce anormal e hiperintensidad en las imágenes ponderadas en T2 de las raíces nerviosas extendiéndose desde el saco tecal al plexo braquial (Imagen 1  B, flecha); la imagen de la izquierda muestra la vista axial, y la imagen derecha la vista sagital (la línea indica el nivel C5). Realce  anormal de las raíces nerviosas dentro de la cola de caballo también se observa (Panel C, flechas); la imagen de la izquierda se obtuvo sin contraste de gadolinio, y la imagen derecha con  gadolinio.




Un oncólogo ginecológico evaluó a la paciente y calculó el índice de riesgo de malignidad para estimar la probabilidad de que las masas ováricas sean malignas Este índice asigna hasta 8 puntos para el estado de  menopausia y las características ecográficas y luego multiplica la suma de los puntos por el nivel sérico de CA-125 (19 U por mililitro en esta paciente). Una puntuación de más de 200 puede indicar una  lesión maligna; el puntaje calculado de esta paciente fue de 57. Una resonancia magnética de la pelvis mostró infiltración de masas de tejidos blandos que afectan al útero y ambos ovarios (Fig. 2), que eran más grandes que en las imágenes previas. Sin embargo, sobre la base del riesgo del  Índice de malignidad calculado con el score y las potenciales complicaciones que podrían ocurrir  durante la cirugía dado el compromiso respiratorio, el servicio de ginecología se opuso a la  biopsia o la resección de las lesiones







PONENTE
Aunque se sabe que el índice de riesgo de malignidad tiene una sensibilidad razonablemente alta (70 a 80%) y una especificidad aproximadamente 90% para cáncer de ovario, sospecho fuertemente que es engañoso en esta paciente y que las masas pélvicas representan una condición maligna que no me impresiona como primaria de carcinoma de ovario, lo que hace imprescindible  una biopsia.


EVOLUCIÓN
Los médicos de atención primaria de la paciente continuaron  preocupados de que las masas fueran malignas, y solicitaron una biopsia guiada por TC. El estudio anatomopatológico de la masa del ovario derecho mostró un infiltrado difuso de células B de medianas a grandes.  La citometría de flujo mostró  mostraron una población clonal, de células B con restricción lambda lo que se interpretó como  diagnóstica del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).
 La biopsia de médula ósea fue negativa para el cáncer. Una tercera punción lumbar mostró un recuente de 26 células blancas por milímetro cúbico, con 92% de linfocitos, un nivel de proteína de 2.60 g por litro, y un nivel de glucosa de 54 mg por decilitro (normal 50 a 70 mg por decilitro). Las pruebas citológicas de LCR  fue negativo para el cáncer, así como también  fue negativo un panel para anticuerpos  paraneoplásicos como por ejemplo  panel para anticuerpos a anfifisina, PNMA2 anti recoverina (Ma2 / Ta), CV2.1, Ri, SOX1, Titina, Yo y Hu. La biopsia del nervio sural reveló escaso infiltrado  linfocítico endoneural de CD4 y CD8 y degeneración axonal severa con macrófagos llenos de mielina que se interpretó como secundarios  a la infiltración tumoral proximal.







Figura 2. Realce en la resonancia magnética de la pelvis con gadolinio
La exploración muestra aumento de tamaño de ambos ovarios por masas de tejidos blandos infiltrativas   (flechas), que miden 7,0 cm por 3.6 cm por 4.9 cm en el lado derecho y 1.8 cm por 1.6 cmnpor 1.4 cm en el lado izquierdo. Estas masas tienen una señal  intermedia  en T2, con restricción de la difusión y realce  progresivo, y evidencias de progresión respecto del estudio previo. El útero mide 8.0 cm por 5.3 cm por 4.3 cm y contiene múltipleslesiones miometriales  mal definidas, con restricción de la difusión y realce en las imágenes de T2. Las lesiones tienen señales de características similares a las vistas en ovario.






PONENTE
Aunque los hallazgos de la biopsia del nervio sural no son definitivos, el diagnóstico más adecuado es neurolinfomatosis. El paciente requiere tratamiento urgente.


EVOLUCIÓN
Se estableció el  diagnóstico de LDCBG en estadio IV con neurolinfomatosis. Se comenzó coin una quimioterapia combinada  con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y dosis altas de metotrexato intravenoso. Después de  seis ciclos de quimioterapia, los signos de pares craneales así como la vejiga neurogénica de la paciente se resolvieron.  Se repitieron las imágenes las cuales mostraron disminución del relce de las raíces nerviosas y  resolución de las  lesiones ováricas  uterinas. La  paciente pudo  entonces comer y deambular con un andador y fue dada de alta a un centro  instalación de rehabilitación.
Un mes más tarde, la  paciente presentó disartria, dolor en el hombro derecho y la anestesia en el lado izquierdo de su  barbilla. Una RMN  de cerebro con gadolinio reveló realce sutil y engrosamiento a lo largo del seno cavernoso izquierdo y la salida de la raíz del nervio mandibular.
Una tomografía de emisión de positrones mostró una captación de 18F-fluorodesoxiglucosa de alto nivel en el seno cavernoso izquierdo, nervios craneales, y múltiples raíces nerviosas a lo largo de la columna cervical y en L5 y S1 (Fig. 3).





Figura 3.  PET scan.
Estos 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), tomografía por emisión de positrones (TEP) con tomografía axial computarizada   muestra la avidez de FDG en los agujeros de C2 y C3 (panel A, flechas) y los agujeros en C7 y T1 (panel B, flechas), hallazgos que son consistentes con la infiltración linfomatosa de las raíces nerviosas.



No hubo evidencia de recurrencia de masas en los ovarios u otro sistema. La quimioterapia de rescate fue intentada con dexametasona, altas dosis de citarabina, cisplatino y rituximab. Después de dos ciclos de terapia, la paciente presentó convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Posteriormente recibió cuidados paliativos y murió 10 meses después de su presentación inicial. La autopsia confirmó  neurolinfomatosis  de los espacios  subaracnoideo, de los espacios de Virchow-Robin, yde los  espacios perivasculares profundos; raíces nerviosas espinales y nervios craneales (Fig. 4).



Figura 4.Inmunohistoquímica de la neurolinfomatosis en la autopsia
La tinción con hematoxilina eosina muestra extensa infiltración de las fibras de las raíces nerviosas espinales (flecha negra)por células de linfoma difuso de células B grandes (flecha blanca).



COMENTARIO
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es un linfoma no Hodgkin con una aspecto agresivo en la anatomía  patológica. Aproximadamente el 35% de los pacientes adultos con linfoma no Hodgkin tienen LDCBG.1 Aproximadamente  el 40% de estos pacientes se presentan con compromiso exclusivamente  ganglionar ; otro 40% tiene enfermedad extraganglionar, incluyendo tracto gastrointestinal, piel, sistema neurológico, hueso, testículos, tejidos blandos, glándula salival, tracto genital femenino, pulmón, riñón o hígado.2 La tasa de remisión a largo plazo con la quimioterapia convencional es alta (80%). 1 Las variables que pronostican mal pronóstico en el LDCBG son: una edad de más de 60 años, un puntaje del  Eastern Cooperative Oncology Group performance-status de 2 o más (en una escala de 5 puntos, con ls números mayores indicando una discapacidad creciente), elevado nivel de LDH, más de un sitio extraganglionar, y enfermedad en estadio III o IV. La tasa de sobrevida  global a 5 años varía de 55 a 94%, dependiendo de lasvariables mencionadas. 3 La participación uterina y ovárica se ve en solo el 4% de las mujeres con LDCBG y se asocia con una menor tasa de supervivencia general.4 Aproximadamente el 4% de los pacientes con LDCBG tiene complicaciones neurológicas, más comúnmente enfermedad leptomeníngea o lesiones parenquimatosas.5-7 La neuropatía periférica ocurre en menos del 1% de los pacientes Por lo general, se debe a síndromes paraneoplásicos por  anticuerpos (más común en pacientes con linfomas indolentes) o por invasión directa de los nervios o raíces nerviosas, entidad conocida como neurolinfomatosis (más común en pacientes con LDCBG). La neurolinfomatosis generalmente se manifiesta como una  neuropatía muy dolorosa y puede imitar los signos y síntomas de una forma no maligna, simétrica, o neuropatía periférica asimétrica, que incluye CIDP, neuropatía vasculítica o neuropatía infecciosa.
En pacientes con LDCBG en quienes se desarrolla neurolinfomatosis en cualquier punto del curso de su enfermedad, la neuropatía periférica dolorosa es un síntoma inicial poco común (informado en 26% de pacientes) .9 El diagnóstico de neurolinfomatosis es más difícil de hacer que el diagnóstico de  linfomatosis leptomeníngea. Los estudios citológicos positivos en  LCR se han informado en 21% de los pacientes con neeurolinfomatosis , 10 en comparación con el 97% de aquellos con afectación leptomeníngea.11 La sensibilidad de la biopsia de nervio y la resonancia magnética son también bajoS. Las imágenes y el análisis del LCR a menudo necesitan ser repetidoS con la evolución de la enfermedad, como en el presente caso, para hacer la corrección diagnóstica. No hay evidencia de alta calidad para guiar el tratamiento de la neurolinfomatosis,  solo series de casos de regímenes quimioterapéuticos heterogéneos.  La mediana de supervivencia es de 10 meses.9 Los médicos de este paciente tuvieron dificultades para realizar el diagnóstico correcto porque ella se presentó con dos manifestaciones poco comunes de LDCBG, la polirradiculopatía y la afectación de los ovarios. Además, ella no tenía características típicamente asociado con LDCBG, como linfadenopatías o citopenias. Como resultado de esta forma de presentación  sus médicos buscaron extensamente causas  inflamatorias e infecciosas y comenzaron el tratamiento como para una posible neuropatía autoinmune desmielinizante, mientras que la biopsia de tejido, que resultó ser crucial para hacer el diagnóstico correcto, se retrasó. Los ginecólogos utilizaron el índice de riesgo de malignidad para ayudar a evaluar la necesidad de una biopsia, que los llevó por mal camino porque proporcionaron una estimación de la probabilidad de carcinoma de ovario, no de linfoma. 12 Este caso subraya la necesidad de buscar un diagnóstico unificador para una constelación de hallazgos inusuales. Aunque la polineuropatía es una rara manifestación de LDCBG en la presentación,  cuando como en este caso se asocia a una dramática pérdida de peso sugiere fuertemente una condición maligna. Las demoras en el diagnóstico de este caso resultaron de la falla inicial para reconocer la importancia clínica de las masas ováricas, la dependencia de una regla de decisión clínica que fue inapropiada para esta paciente, y la baja sensibilidad de las pruebas de neurolinfomatosis. En este caso,  la repetición de las pruebas fue clave  conectar los puntos y descubrir  el verdadero patrón. Desafortunadamente, incluso hacer el diagnóstico correcto llevó a un resultado trágico en esta paciente, frente a esta agresiva e incurable  enfermedad.

Fuente New England Journal of Medicine
Connecting the Dots
Raphael P. Rush, M.D., Alexandra P. Saltman, M.D., Anca A. Prica, M.D.,

Ari Breiner, M.D., and Allan S. Detsky, M.D., Ph.D.


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Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.

miércoles, 13 de diciembre de 2017

Se ve agitándose una bandera roja...

Un hombre de 64 años de edad, fue llevado al servicio de urgencias debido a repentinos cuadros de visión borrosa en ambos ojos y diplopía, así como cefalea frontal de pocas  horas de evolución (habían comenzado ese día más temprano). El paciente tenía alteración de su estado mental y la historia debió ser obtenida con la ayuda de su familia. No tenía fiebre, escalofríos, ni signos de foco motor. Sus síntomas visuales se resolvieron espontáneamente poco después de la llegada al servicio de urgencias.
Tenía antecedentes de enfermedad renal crónica, hipertensión, y un aneurisma de aorta abdominal, que había sido reparado quirúrgicamente 7 años antes. Sus únicos medicamentos eran atenolol y aspirina. Había trabajado como chofer de camiones y no había tenido viajes internacionales recientes. Tenía antecedentes remotos de fumador y actualmente tomaba 2 o 3 vasos de cerveza diarios.  No consumía drogas ilícitas y no tenía antecedentes familiares de enfermedad cardíaca, accidentes cerebrovasculares o cáncer.
En la exploración física, el paciente estaba aletargado, orientado en persona y lugar, pero no en tiempo, y tenía dificultades para encontrar las palabras adecuadas. Estaba afebril. Tenía una presión arterial de 145/90 mm Hg, el pulso de 72 latidos por minuto, y una frecuencia respiratoria de 14 respiraciones por minuto. La oximetría de pulso reveló una saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba aire ambiente. La auscultación del tórax reveló crepitantes inspiratorios bilaterales dispersos. Los ruidos cardíacos eran normales, y no había soplos, frote o galope. La exploración abdominal era normal. Tenía varias hemorragias en astilla en los lechos ungueales de las dos manos y el pie izquierdo, pero ninguna otra manifestación. En la exploración neurológica, tenía una marcha atáxica y dismetría leve, pero la fuerza y la sensibilidad en las extremidades eran normales. Su reflejo plantar era normal. El examen de los nervios craneales y campos visuales eran normales.
El nivel de hemoglobina fue de 11,8 g por decilitro; el recuento de plaquetas de 234.000 por milímetro cúbico, y el recuento de glóbulos blancos de 10.300 por milímetro cúbico, con 31% de neutrófilos, 7% de linfocitos, 3% de monocitos, y 59% de eosinófilos. El nivel de creatinina sérica era de 2,5 mg por decilitro (sin medición de niveles previos disponibles), nitrógeno ureico en sangre 41 mg por decilitro, aspartato aminotransferasa 62 U por litro (rango normal, de 15 al 41),  alanina aminotransferasa 32 U por litro (valor normal, menos de 45), el nivel de fosfatasa alcalina en suero 111 U por litro (rango normal, de 32 a 91), y el nivel de bilirrubina total 0,7 mg por decilitro. Los niveles de electrolitos séricos y la glucosa fueron normales. El análisis de orina reveló 1+ proteínas, pero no  glóbulos blancos, glóbulos rojos, o levaduras. Una investigación de la toxicología de orina fue positivo para anfetaminas y cannabinoides.
Se obtuvieron muestras para hemocultivos.
La radiografía de tórax reveló opacidades apicales bilaterales (Figura 1 ). 



Figura 1.  Rx de tórax. Se ven opacidades apicales bilaterales



El electrocardiograma de 12 derivaciones del paciente mostró ritmo sinusal normal,  depresión del segmento ST y ondas T bifásicas en las derivaciones V3 a V6, y bajo voltaje en las derivaciones de las extremidades (Figura 2 ).




Figura 2. Electrocardiograma. Ritmo sinusal normal,  depresión del segmento ST y ondas T bifásicas en las derivaciones V3 a V6, y bajo voltaje en las derivaciones de las extremidades



En la internación presentó este electrocardiograma de 12 derivaciones que mostraba cambios inespecíficos del segmento ST y de la onda T.
La tomografía computarizada (TC) de cráneo reveló evidencia de atrofia cerebral y periventricular crónica y cambios en la sustancia blanca subcortical  sin otras alteraciones. Posteriormente se solicitó  resonancia magnética (MRI) de cerebro que reveló áreas de señal hiperintensa en las imágenes potenciadas en difusión, lo que sugiere múltiples ACV  recientes en la corteza cerebral, sustancia blanca subcortical, protuberancia y  cerebelo en ambos hemisferios (Figura 3 ). 



Figura 3. RMN que muestra alteraciones en la difusión sugestivos de ACV recientes. 


La angio RMN craneal mostró vasos normales.
El día después de la internación, los cambios en el estado mental y el dolor de cabeza se resolvieron. Se obtuvo un ecocardiograma transtorácico, que mostró  función sistólica ventricular izquierda normal y sin enfermedad valvular significativa, pero se observó una gran masa móvil, sésil en la pared septal basal del ventrículo izquierdo (Figura 4). 



Figura 4. Ecocardiograma transtorácico.gran masa móvil, sésil en la pared septal basal del ventrículo izquierdo 

Se administró heparina a dosis anticoagulantes.
Debido a la posibilidad de un diagnóstico de endomiocarditis, se midieron los niveles de los biomarcadores cardíacos. El nivel de creatina quinasa fue 288 U por litro (rango normal, 49 a 397), con una fracción MB de la creatina quinasa de 24 ng por mililitro (8,3% del total) (rango normal, de 1 a 6 ng por mililitro); el nivel de troponina I fue 3,90 ng por mililitro (normal, menos de 0,06). La velocidad de sedimentación globular fue de 106 mm por minuto. Dos muestras de heces fueron negativos para parásitos o huevos de los mismos. Una prueba de estimulación cosintropina fue normal.

Cuál es el diagnóstico?

El frotis de sangre periférica confirmó la eosinofilia, pero no había formas blásticas. La RMN cardíaca con perfusión de gadolinio reveló un hiperrealce  diferido en la cara inferior, que es un marcador no específico de fibrosis en esta región.
Una biopsia endomiocárdica reveló evidencia de inflamación del miocardio e infiltración prominente con eosinófilos y linfocitos (Figura 5A ).




Figura 5A
Figura 5A:  Inflamación del miocardio e infiltración prominente con eosinófilos y linfocitos 

Una biopsia de médula ósea reveló una médula normocelular con hematopoyesis de las tres líneas y no mostró infiltración linfocitaria  ni granulomas. El cariotipo y citometría de flujo de la médula ósea no revelaron anomalías. Las pruebas de reordenamientos de los receptores de células T clonales y la mutación FIP1L1-PDGFR (que se ha asociado con la respuesta a la terapia con imatinib) fueron negativos. Los cultivos de sangre y esputo permanecieron negativos. La evaluación serológica de infección por VIH,  coccidioidomicosis, estrongiloidiasis, la esquistosomiasis y la aspergilosis fueron negativas. Anticuerpos antinucleares, anticuerpos antifosfolípidos, ANCA y anticuerpos antimieloperoxidasa fueron negativos. La colonoscopia reveló una masa cecal friable, de 3 cm de diámetro, que fue diagnosticada como un adenoma tubular en el examen histopatológico. Dada la fuerte sospecha clínica de cáncer, se obtuvo otra muestra de biopsia de la masa, lo que arrojó el mismo diagnóstico. Debido a su ubicación, tamaño, y forma, los intentos para escindir endoscópicamente la masa no tuvieron éxito. No había lesiones hepáticas o linfadenopatía  en la TC de abdomen y pelvis.

Se realizó un diagnóstico del síndrome hipereosinofílico con endomiocarditis, y el paciente fue tratado con prednisona a dosis de 1 mg por kilogramo por día. El recuento de eosinófilos disminuyó rápidamente  de 5010 a 64 células por dl. En el ecocardiograma repetido 2 semanas después no se observó la masa o  trombo en el ventrículo izquierdo. Fue dado de alta en un régimen de disminución de prednisona y 81 mg de aspirina al día.
Un mes después del alta se sentía bien y su recuento de eosinófilos fue normal. La prednisona se continuó a una dosis de 20 mg al día. Una biopsia endomiocárdica repetida 2 meses después del alta reveló curación miocarditis sin eosinófilos (Figura 5B). Diez meses después del alta, la masa cecal fue removida quirúrgicamente y se determinó que era un adenoma tubulovelloso .





Figura 5 B: Biopsia endomiocárdica a los dos meses que muestra desaparición de la inflamación miocárdica, ausencia de eosinófilos y linfocitos.




COMENTARIO
Los casos complicados con manifestaciones multisistémicas  a menudo obligan a los médicos a considerar numerosas posibilidades de diagnóstico que abarcan las principales categorías de enfermedades, como infecciones, cáncer, enfermedades autoinmunes y trastornos metabólicos. En ocasiones, la evaluación inicial revela un hallazgo distintivo o luz roja clínica, que permite al médico desde una pregunta amplia (¿Qué está causando esta enfermedad multisistémica?) a  una pregunta más específica (¿Qué explica esta marcada eosinofilia?).
La eosinofilia es tradicionalmente clasificada como clonal, reactiva o idiopática. Eosinofilia clonal es causada por la hiperproliferación clonal de eosinófilos (por ejemplo, leucemia eosinofílica), o células que secretan factores de estimulación de eosinófilos (linfomas por ejemplo, de células T que secretan interleucina-5, una citocina que promueve el crecimiento y la maduración de los eosinófilos). La eosinofilia reactiva es el tipo más común,  se produce en respuesta a la infección (especialmente helmintos u hongos), trastornos autoinmunes (por ejemplo, el síndrome de Churg-Strauss), la enfermedad atópica, hipoadrenalismo, o cáncer.
El síndrome hipereosinofílico, definido como eosinofilia persistente (más de 1500 células por milímetro cúbico) de por lo menos 6 meses de duración que produce daño orgánico tisular  y sin evidencia de una causa clonal o reactiva, es un diagnóstico de exclusión. Es un síndrome raro y representa menos del 1% de las enfermedades eosinofílicas, 4  ocurre principalmente en los hombres y, si no se trata, por lo general tiene un curso  progresivo y fatal. 5  Casi cualquier órgano puede ser afectado ya sea por infiltración eosinofílica o tromboembolismo. Los órganos más comúnmente involucrados son la médula ósea, corazón, piel, y sistema nervioso. 2 La afectación cardíaca, por lo general se manifiesta como endomiocarditis y trombos intracardiacos, se ve hasta en el 75% de los casos y es la principal causa de complicaciones y muerte.
La endomiocarditis debido a la infiltración eosinofílica, descrita inicialmente por Löffler en 1936, puede ocurrir con eosinofilia de cualquier causa.4,7 En la primera etapa de la enfermedad, la infiltración eosinofílica del miocardio conduce a la inflamación y necrosis. La trombosis puede entonces producirse adyacente al endocardio inflamado, con el riesgo concomitante de eventos embólicos, como se vio en nuestro paciente. La inflamación crónica finalmente conduce a la fibrosis y a la miocardiopatía restrictiva o regurgitación valvular debido a atrapamiento de las cuerdas tendinosas.2
La terapia de primera línea para el síndrome hipereosinofílico es prednisona, típicamente comenzado a una dosis de 1 mg por kilogramo por día. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen al menos una respuesta parcial a los corticosteroides, 5 y la dosis pueden ser descendidas gradualmente a la dosis mínima eficaz durante el tratamiento de mantenimiento. Los estudios de tratamiento con mesilato de imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, han mostrado resultados prometedores en pacientes con FIP1L1-PDGFR, una deleción en el cromosoma 4 que resulta en una  tirosina kinasa constitutivamente activada; las pruebas de esta mutación fueron negativo en nuestro paciente.
Hasta el 25% de los pacientes inicialmente diagnosticados con el síndrome hipereosinofílico  presentaron posteriormente un trastorno clonal de células T asociado a la hipersecreción de la interleucina-5. 9 La vigilancia regular de los recuentos de células de la sangre y frotis de sangre periférica es por lo tanto esencial en estos pacientes. Una vez que los corticosteroides son disminuidos, puede ocurrir daño orgánico  incluso en ausencia de eosinofilia en sangre.10  Por lo tanto, algunos expertos también recomiendan la vigilancia rutinaria de los niveles cardiaco con biomarcadores, como la troponina sérica, y la evaluación con ecocardiografía transtorácica.11
Los eosinófilos, caracterizados por sus abundantes gránulos citoplasmáticos rojos en el examen microscópico, normalmente constituyen menos del 5% de los glóbulos blancos. La acumulación de eosinófilos en cualquier tejido puede resultar en lesiones a causa de su efecto proinflamatorio. En este caso, la concentración inusualmente alta de eosinófilos en sangre era la luz roja en la que se centró rápidamente el médicoque comentó el caso y en el puñado de enfermedades multisistémicas caracterizadas por eosinofilia marcada.




Fuente
División de Cardiología de la Universidad de Emory, Atlanta (RF); el Departamento de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, y San Francisco Veterans Affairs Medical Center - tanto en San Francisco (GD); y Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center y el Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Michigan Medical School - tanto en Ann Arbor (SS, BKN).
Atender las solicitudes de separatas al Dr. Fazel en la División de Cardiología de la Facultad de Medicina, Edificio Universidad Emory. A, Suite 1-N., 1256 Briarcliff Rd. NE, Atlanta, GA 30306, o al rfazel@emory.edu.
Referencias
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martes, 5 de diciembre de 2017

MUJER DE 18 AÑOS CON FALLO HEPÁTICO AGUDO

Una paciente femenina de 17 años fuevista en emergencias 3 meses después del parto de su primer hijo. Se diagnosticó insuficiencia hepática aguda.

ENFERMEDAD ACTUAL:
Comienza hace una semana antes con un cuadro de rinorrea, dolor de garganta y tos. En el cuarto día de enfermedad, fue vista en una clínica en  urgencias debido a un empeoramiento de la tos, sibilancias y disnea. Se diagnosticó bronquitis y se medicó con un jarabe de  prometazina-dextrometorfano  y  azitromicina oral. Durante los siguientes  3 días, comienza a presentar malestar abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y sangrado vaginal. La paciente también notó un color amarillamiento progresivo de piel y conjuntivas.  Cuando se despertó en la mañana de la internación actual, ella se sentía mareada. Cuando se levantó de la cama, se produjo un síncope con caída y laceración en el mentón. Su novio llamó a emergencias. En la evaluación por el personal de emergencia, la paciente tenía ictericia y diaforesis impresionaba abatida,  el pulso era de 120 latidos por minuto, la presión arterial 82/56 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 22 por minuto y la saturación de oxígeno 100% mientras respiraba el aire ambiente. Tenía  nistagmo en la mirada extrema  lateral derecha. El abdomen estaba distendido y  había dolor  en elcuadrante inferior derecho. parte inferior derecha. El nivel de glucosa en sangre capilar era de 121 mg por decilitro, y un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. Se comenzó a administrar íquidos intravenosos y oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a una velocidad de 2 litros por minuto, y la paciente fue transportada al departamento de emergencias. A su llegada al hospital, se quejaba de  dolor abdominal quemante que calificó en 10 en una escala de 0 a 10, con 10 indicando el dolor más severo. La temperatura era 37.0 ° C, el pulso 88 latidos por minuto, la presión sanguínea 107/42 mm Hg, la frecuencia respiratoria 24 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 100%. El abdomen era blando con dolor del lado derecho. Había edema en miembros inferiores. El  anión gap y los niveles sanguíneos de sodio, potasio, y  cloruro eran normales, como lo fueron los resultados de pruebas de función renal y un screening toxicológico en suero que incluía una prueba de paracetamol. Otro de los resultados de las pruebas de laboratorio son los siguientes:
Hto 23,4%. Hb 7,9 G/dl. Leucocitos 11.100/mm3 (N 77%, en cayado 0%, linfocitos 9%, monocitos 10%, eosinófilos 1%,mielocitos 2%, metamielocitos 1%).Plaquetas 175.000/mm3. GR 2.210.000/mm3. VCM 105,9. HCM 35,7. CHCM 33,8. RDW 24,4. Tiempo de protrombina 24,5 seg (normal 11 a 14). RIN 2,1 (normal 0,9 a 1,1). KPTT 43,4 seg (normal 22 a 35). DD 591 ng/ml (normal menos de 500). Calcemia 7,2 mg/dl . Fósfatemia 1,8 mg/dl. Proteínas totles 5,3 G/dl. Albúmina 2,2. Globulinas 3,1. Alanina aminotransfersa (AAT)  25 U/l (normal 0 a 45). Aspartato aminotransferasa (AAT), 152U/l (normal 0 a 40). Fosfatasa alcalina 14 U/l (normal 40 a 150).  Bilirrubina total 26,3 mg/dl (normal 0,2 a 1,2). Bilirrubina directa 21,9 mg/dl.  GGT 116U/l (normal 5 a 36). LDH 344 U/l (normal  110-210). Ácido láctico 1,7 mmol/l (normal 0,5 a 2,2). Amonio 49 uml/l (normal 12 a 48).
La Rx de tórax y una TC de cerebro sin contraste eran normales. Una ultrasonografía de abdomen reveló ecogenicidad del parénquima hepático levemente aumnentado. (Fig. 1A). Este hallazgo, aunque inespecífico, podría reflejar esteatosis hepática  o enfermedad parenquimatosa difusa. No se identificaron lesiones focales hepáticas. La vesícula biliar estaba distendida, con aparente edema de pared, una pequeña cantidad de líquido pericolecístico, y barro biliar estratificado  (Fig. 1B). El conducto biliar común era de diámetro normal, y no había dilatación  intrahepática de la vía biliar (Fig. 1C). El bazo estaba ligeramente agrandado, diámetro longitudinal mayor de 13 cm (normal, 12 o menos).
Se comenzó con piperacilina-tazobactam, morfina, ondansetrón y N-acetilcisteína, además de glóbulos rojos concentrados. 
La paciente recordó que  los últimos días, sus encías se sangraban fácilmente cuando las cepillaba y la orina habían sido de color té. Ella tenía antecedentes de asma leve. Once semanas antes, ella había dado a luz a su primer hijo; después de un embarazo sin complicaciones, desarrolló trabajo de parto de pretérmino que se complicó con desprendimiento de placenta y el parto por vía vaginal ocurrió a las 32 semanas de gestación. La  paciente mencionó que había permanecido en el hospital por 1 semana después del parto   debido a unos análisis de laboratorio  anormales aunque no especificó cuáles. Los medicamentos que usaba eran  albuterol según necesidad, azitromicina y jarabe de dextrometorfano y prometazina; no tomama remedios a base de hierbas o suplementos dietarios y no tenía alergias conocidas. Había cumplido elplan de vacunación rigurosamente. Seis semanas antes de este cuadro, la paciente se había mudado a un área urbana de Nueva Inglaterra donde vivía actualmente con su hija, su novio, y los padres de su novio. Ella tenía ascendencia del  sudeste asiático y había nacido en los Estados Unidos. Ella no fumaba tabaco, no usaba drogas ilícitas, ni bebía alcohol. Una abuela tenía una enfermedad hepática no especificada
En el examen, impresionaba  cansada y tenía  marcada ictericia. La temperatura era 37.6 ° C, el pulso 90 latidos por minuto, la TA 100/58 mm Hg, la frecuencia respiratoria 18  por minuto y la saturación de oxígeno 100% mientras respiraba el aire ambiente. Había ictericia de piel y conjuntivas. El abdomen era blando, con sensibilidad suave a la palpación del epigastrio y reborde hepático con signo de Murphy negativo. Había  una laceración de 1.5 cm en la barbilla. El resto del examen físico era normal En el examen de sangre periférica el frotis reveló smudge cells,  acantocitos,  punteado basófilo, formación de roulleaux,  neutrófilos displásicos  y policromasia 1+. El anion gap, los  gases en  sangre venosa y los resultadosde las pruebas de función renal fueron normales, como también los niveles sanguíneos de sodio, potasio, cloruro, dióxido de carbono, magnesio, glucosa, amilasa, lipasa, y fibrinógeno; resultados adicionales de pruebas de laboratorio. La gonadotropina coriónica humana en orina fue negativa. La  orina se mostraba ligeramente turbia, color ámbar con una densidad de 1.019, un pH de 6.0, 2+ bilirrubina, 2+ urobilinógenos y 1+ sangre oculta por; había 0 a 2 glóbulos blancos y 0 a 2 glóbulos rojos por campo de gran aumento. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. La ultrasonografía Doppler del abdomen reveló evidencia persistente de edema de la pared vesicular y barro biliar. El signo de Murphy estaba ausente, aunque esto no es confiable dado a la previa administración de agentes analgésicos. La ecografía Doppler por onda pulsada  reveló flujo arterial normal  en la arteria hepática principal . También había flujo hepatópeto normal en las venas porta ( y flujo hepatófugo enb las venas hepáticas .
La administración de N-acetilcisteína continuó, y la laceración de la barbilla fue suturada Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales, y se hizo un diagnóstico.






Figura 1.  Figura 1. Ultrasonografía abdominal.
Imágenes en escala de grises que muestran un parénquima hepático ligeramente ecogénico (A) y distensión de la vesícula con barro biliar, edema de pared y pequeña cantidad de líquido perivesicular (B)
El ultrasonograma Doppler color muestra que la vía biliar extrahepática es de diámetro normal (C).
El Doppler pulsado muestra un flujo en arteria hepática (D), venas porta (E), y venas hepáticas (F), normales




DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL?


PONENTE
Esta  mujer saludable  de  18 años se presentó a la consulta  11 semanas después del  nacimiento de su primer hijo con evidencia de empeoramiento insuficiencia hepática después de una enfermedad inespecífica de 7 días. Para desarrollar un diagnóstico diferencial, es importante determinar si el hígado de la paciente es consistente con el diagnóstico de insuficiencia hepática aguda.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA
La insuficiencia hepática aguda en adultos se caracteriza por una pérdida repentina de la función hepática sin evidencia de enfermedad hepática preexistente. Los criterios  diagnósticos incluyen la presencia de coagulopatía (RIN mayor de 1,5), encefalopatía, y una enfermedad de menso de 24 semanas de duración.1 Esta paciente tiene evidencia de lesión hepática y un RIN muy por encima de 1.5. No presenta características de encefalopatía como son alteraciones de la consciencia, funciones intelectuales comprometidas, temblor o asterixis y por lo tanto sólo reúne criterios de injuria hepática aguda y no de insuficiencia hepática aguda. Sin embargo , en la población pediátrica (en la que puede incluirse a esta paciente y a todos los de menos de 21 años de edad), hasta el 50% de los pacientes que se presentan con insuficiencia hepática aguda no se presentan con encefalopatía.2 Así, los criterios modificados para el diagnóstico de insuficiencia hepática aguda en niños incluyen evidencia de daño hepático agudo y coagulopatía severa (RIN mayor de 2.0), aun en ausencia de encefalopatía. Dado la edad de esta paciente, se podría discutir considerando que presenta una insuficiencia hepática aguda. Un diagnóstico específico es importante para determinar el pronóstico, tratamiento  y asesoramiento a los padres  de la paciente. Usando datos derivados de varias series grandes y multicéntricas que involucran el Grupo de estudio de insuficiencia hepática aguda pediátrica y el Grupo de estudio de insuficiencia hepática aguda, podemos construir listas de causas reconocidas de insuficiencia hepática en niños mayores de 10 años de edad y en adultos .1, 3 porque esta paciente está en el umbral de la edad adulta, tenemos que considerar el causas en cada población (Fig. 2).







Figura 2. Causas de insuficiencia hepatica aguda en niños y en adultos. El número mostrado está expresado en porcentajes. En el grupo de  niños mayores de 10 años, la enfermedad de Wilson es la causa del 90% de las enfermedades expresadas como metabólicas.




Esta paciente tiene síntomas y hallazgos en el examen físico que son completamente inespecíficos, por lo que podría parece inútil llegar a un diagnóstico específico considerando sólo estos datos. Sin embargo, la presencia o ausencia de valores elevados en las pruebas de laboratorio de rutina pueden ayuda inmensamente a orientar el diagnóstico. Ella tiene una aspartato aminotransferasa que es casi 5 veces superior al límite del rango normal, mientras que la alanina aminotransferasas no está elevada en absoluto.  La bilirrubina directa es más de 26 veces el límite superior del rango normal,  la mayoría siendo bilirrubina conjugada (22 mg por decilitro). La colestasis, que representa una disminución en el flujo biliar causado por cualquier alteración de la secreción de los hepatocitos  u obstrucción de la vía biliar, está precedido por elevaciones prominentes en el nivel de bilirrubina y en la fosfatasa alcalina o de γ-glutamiltransferasa. Ahora bien, a pesar de la   hiperbilirrubinemia directa en esta paciente, el  nivel de fosfatasa alcalina está por debajo del rango normal.  Sin embargo, con un nivel de γ-glutamiltransferasa de más de 3 veces el límite superior de lo normal, la evidencia de un patrón colestásico  permanece como cierto.


EXPOSICIÓN AL ACETAMINOFÉN
Aunque el nivel de paracetamol en suero fue indetectable en esta paciente en la presentación, es importante para mantener la sospecha de ingestión crónica inadvertida o aguda de una sola vez varios días antes de la presentación. El  Nomograma de Rumack-Matthew, que se usa para evaluar  posible hepatotoxicidad después de exposición a acetaminofeno, está desarrollado para evaluar solo en ingestiones agudas e individuales.  La prevalencia de la depresión posparto es aproximadamente del 10%, 4 y la edad joven y el embarazo no planificado han sido identificados como factores de riesgo Aunque esta paciente podría haber ingerido acetaminofén 48 a 72 horas antes de la presentación y tener como tenía niveles  indetectables en la presentación, no hay antecedentes de una enfermedad psiquiátrica, lo que podría sugerir la posibilidad de una sobredosis intencional. Además, el mecanismo de hepatotoxicidad del paracetamol es la necrosis centrolobulillar, que es causada por la acumulación de N-acetil-p-benzoquinona imina. El sello distintivo de la lesión hepática por acetaminofén es la marcada elevación de los niveles de aminotransferasas, que generalmente son en el orden de los miles y con frecuencia 400 veces mayores del límite superior del rango normal. Esta carácterística bioquímica característica no es consistente con los resultados de las pruebas de laboratorio  de esta paciente. Sin embargo, ella recibió tratamiento con N-acetilcisteína, lo cual  resulta en una mayor supervivencia, incluso entre los pacientes con insuficiencia hepática aguda que no está relacionada con exposición al acetaminofén.5


DAÑO HEPÁTICO INDUCIDO POR DROGAS
Reacciones idiosincrásicas hepáticas a los medicamentos  diferentes del  paracetamol y terapias  complementarias  o terapias alternativas se conocen como lesión hepática inducida por fármacos. En adultos, el 11% de los casos de insuficiencia hepática aguda son causadas por injuria hepática inducida por drogas. Esta paciente no informó el uso de medicamentos de venta libre; Sin embargo, es importante asegurarse de que no tomara  suplementos nutricionales así  como medicamentos de venta libre. Ella comenzó a tomar azitromicina y prometazina-dextrometorfano 3 días antes de la presentación actual. Las terapias antimicrobianas son  la causa más frecuente de injuria hepática inducida por drogas  y, en particular, la incidencia de lesión hepática inducida por azitromicina está aumentando. La lesión injuria hepática  inducida por fármacos afecta a las mujeres en un 72% de los casos y resultan en una lesión hepatocelular en 61% de los casos.6 Puede  haber  un patrón colestásico pero típicamente el cuadro aparece  de 1 a 3 semanas después de que el paciente ha comenzado una nueva medicación Además, la eosinofilia y la fiebre son características típicas de la injuria hepática inducida por drogas. . Además, el tiempo entre la iniciación de la terapia con azitromicina y el desarrollo de insuficiencia hepática aguda en esta paciente fue solo unos pocos días, lo que hace el diagnóstico de lesión hepática inducida por fármacos sea poco probable.

EMBARAZO
Durante el embarazo, la hipoalbuminemia dilucional y elevación de la fosfatasa alcalina derivada placentaria pueden llevar a los médicos a suponer  falsamente que la paciente tiene una enfermedad hepática. Sin embargo, las elevaciones de la aspartato aminotransferasa, el nivel de  γ-glutamiltransferasa y la prolongación  del  RIN en esta paciente son anormales. La eclampsia afecta del 2 al 8% de las mujeres embarazadas y puede ocurrir hasta 6 semanas después del parto, pero los síntomas de esta paciente aparecieron  más tarde. Además, en mujeres embarazadas, los niveles de aminotransferasas son típicamente de 10 a 20 veces el límite superior del rango normal y el nivel de bilirrubina es típicamente menos de 5 mg por decilitro; también, el nivel de fosfatasa alcalina en estas pacientes es más alto de lo que se esperaría durante el embarazo. El síndrome de HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and a low platelet count) ocurre en menos del 1% de las mujeres embarazadas, y solo un tercio de los casos ocurre después del parto.7 En este caso, el examen de un frotis de sangre periférica no reveló las características típicas de la hemólisis, aunque la presencia de hiperbilirrubinemia indirecta puede sugerir un proceso hemolítico. Sin embargo, el recuento de plaquetas del paciente era normal, y por lo tanto el diagnóstico del síndrome HELLP es poco probable.

HEPATOPATÍA ISQUÉMICA
Aunque la paciente tenía hipotensión cuando el equipo de emergencias  llegó, el insulto hemodinámico en la hepatopatía isquémica normalmente está presente antes de que existan evidencias de daño hepático. Además, el perfil bioquímico típico de la hepatopatía isquémica incluye un aumento dramático en la aminotransferasa  y en los  niveles de lactato deshidrogenasa y los test de función y síntesis hepática normales o sólo levemente alterados. El síndrome de Budd-Chiari, u obstrucción al flujo de salida  venoso hepático, es otra consideración a tener en cuenta en este caso dado que  la prevalencia combinada durante el embarazo y el puerperio es aproximadamente 6.8% .8 Sin embargo, la insuficiencia hepática aguda se desarrolla en menos de 5% de los pacientes con el síndrome de Budd-Chiari. Además, aunque los niveles de aminotransferasas puede ser solo moderadamente elevados (como en este paciente), el nivel de bilirrubina rara vez es más alto que 7 mg por decilitro, mientras que el nivel de bilirrubina en este paciente es más de 20 mg por decilitro. Esta paciente también tenía un ultrasonido Doppler vascular normal, lo  que descarta el diagnóstico de Síndrome de Budd-Chiari.


INFECCIÓN VIRAL
La hepatitis viral es la causa de la insuficiencia hepática aguda en el 10% de los casos en los países desarrollados. Es interesante notar que la abuela de esta paciente tenía "enfermedad hepática no especificada" y que la paciente es de ascendencia del sudeste asiático. En los Estados Unidos Unidos, la tasa de infección crónica por el virus de la hepatitis B es del 6% entre las mujeres embarazadas descendientes de  asiáticos  versus solo 0.6% entre las embarazadas de raza  blanca. Una exacerbación de hepatopatía puede ocurrir como resultado de la inmunosupresión relativa asociada con el embarazo. Sin embargo, si esta paciente recibió atención prenatal, ella tendría que haberse detectado  el virus de la hepatitis B en los controles de rutina.  Además, ella no tenía fiebre y pocos factores de riesgo para infección por el virus de la hepatitis B y hepatitis viral típicamente resulta en niveles de aminotransferasas que son más de 25 veces el límite superior del rango normal.


HEPATITIS AUTOINMUNE
La hepatitis autoinmune es un trastorno crónico, progresivo, pero también puede causar insuficiencia hepática aguda.9 Los pacientes con hepatitis autoinmune típicamente sepresente con síntomas inespecíficos, que incluyen fatiga, letargo, malestar, anorexia, náuseas, dolor abdominal y prurito.10 Los síntomas pueden primero hacerse evidente durante el embarazo y el posparto las exacerbaciones ocurren. Sin embargo, algunas características de la hepatitis autoinmune están ausentes en este paciente, incluyendo condiciones autoinmunes coexistentes, artralgias de articulaciones pequeñas asociadas, y patrón típico de aminotransferasa marcadamente elevadas. Además, tampoco  tiene un nivel elevado de globulinas  (que típicamente se correlacionan con niveles de IgG, incluso en el contexto de falla hepática aguda) .11 Dado que la paciente es mujer y su relación de fosfatasa alcalina (UI por litro) sobre aspartato aminotransferasa (UI por litro) es menor de 1.5, su nivel de globulina no es elevado, y no hay evidencia de uso de drogas ilícitas o excesivo  consumo de alcohol, podemos calcular que ella tiene un puntaje en el sistema de puntuación del Grupo Internacional de hepatitis autoinmune,  de 7 (en una escala que van desde -20 a 31, con una puntuación de 10 a 15 indicando probable hepatitis autoinmune y un puntaje más alto que 15 indica hepatitis autoinmune definida) .9 Aunque la información que se nos da en este punto es inadecuada para permitir calcular por completo el puntaje y descartar definitivamente la posibilidad de hepatitis autoinmune, hace que este diagnóstico sea poco probable.

ENFERMEDAD DE WILSON
Enfermedad de Wilson, también conocida como degeneración  hepatolenticular, es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por metabolismo de cobre alterado debido a una ATPasa defectuosa La edad promedio al inicio oscila entre 12 y 23 años, y esta paciente por lo tanto  cae dentro de ese rango. Los pacientes con enfermedad de  Wilson se pueden presentar un cuadro de hepatopatía crónica, con insuficiencia hepática aguda, hemólisis,  manifestaciones neurológicas y/o psiquiátricas. Los criterios de Leipzig para la enfermedad de Wilson podrían ser útiles para determinar el diagnóstico en esta paciente, pero no se nos han dado los resultados de las pruebas bioquímicas para  cobre o pruebas genéticas.12 Afortunadamente,  criterios de diagnóstico rápido para enfermedad de Wilson  pueden utilizarse en pacientes que se presentan con insuficiencia hepática aguda. Un dato de laboratorio que muestra una relación de fosfatasa alcalina (UI por litro) sobre bilirrubina total (mg por decilitro) menor de 4.0 y  una proporción de aspartato aminotransferasa (UI por litro) sobre alanina aminotransferasa (UI por litro) superior a 2.2 ha sido descrito como 100% sensible y específico para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson.13 De acuerdo con estos criterios, este paciente tiene un diagnóstico presuntivo de  enfermedad de Wilson. Más aún, los pacientes con insuficiencia hepática aguda secundaria a enfermedad  de Wilson suelen tener un nivel de fosfatasa alcalina de 20.5 U por litro, en comparación con un nivel medio de 146.5 U por litro entre los pacientes con insuficiencia hepática aguda que no tienen la enfermedad de Wilson Esta paciente tiene un nivel de fosfatasa alcalina de 22.0 U por litro. En la enfermedad de Wilson, se desarrolla insuficiencia hepática aguda en el contexto de hepatopatía  crónica subclínica. Si no se realiza un trasplante de hígado, la falla hepática aguda debida a la enfermedad de Wilson es fatal. Creo que el cobre sérico y el urinario de 24 horas, deben haberse obtenido  muy probablemente para confirmar el diagnóstico de  enfermedad de Wilson en esta paciente y que, si ella sobrevivió, se sometió trasplante de hígado


EVOLUCIÓN
El servicio de hepatología fue consultado después de la llegada del paciente al Departamento de Emergencia.
El patrón de lesión hepática, incluida la elevación mínima de aminotransferasas, hiperbilirrubinemia marcada, y un nivel de fosfatasa alcalina bajo a normal, no encajan  perfectamente en un patrón hepatocelular o colestático. Estos hallazgos bioquímicos, combinados con los cambios parenquimatosos observados en la ecografía, sugieren hepatopatía  crónica preexistente  con daño hepático agudo superpuesto. Dado que esta paciente estaba tomando azitromicina, consideramos el diagnóstico de  lesión hepática inducida por férmacos.13,14 Sin embargo, varias características clínicas en este caso sugirieron fuertemente  un diagnóstico alternativo. La edad de la paciente, el sexo, posible anemia hemolítica y bajo nivel de fosfatasa alcalina levantaron una fuerte sospecha clínica de enfermedad de Wilson. Usamos los criterios de diagnóstico rápido para Enfermedad de Wilson, 13 y la proporción de fosfatasa alcalina bilirrubina total fue 0,5 y la relación de aspartato aminotransferasa a alanina  aminotransferasa fue de 6,3; estos hallazgos sugieren que un diagnóstico de enfermedad de Wilson puede establecerse  con 100% de sensibilidad y especificidad. Se ha observado que tanto una infección viral como toxicidad por drogas pueden servir como desencadenante de  un fallo hepático fulminante en la  enfermedad de Wilson.15 En esta paciente, por lo tanto, ya sea la enfermedad descrita antes del comienzo del cuadro,   o el tratamiento con azitromicina pueden haber jugado un papel. El índice de pronóstico de la enfermedad de Wilson revisado es muy preciso para predecir la muerte debida   enfermedad fulminante de Wilson tanto en niños como en  adultos.16,17 Una puntuación más alta de 11 presagia la muerte si el paciente no se somete a un trasplante, y en esta paciente, el puntaje fue 14. Dado  la escasa probabilidad de supervivencia del paciente, recomendamos la admisión a la unidad  de cuidados intensivos (UCI) y evaluación inmediata para trasplante ortotópico de hígado. Después de que el paciente ingresó en la UCI, se obtuvo un nivel de cobre urinario de 24 horas. Además se sometió a un examen con lámpara de hendidura,  no hallándose  evidencia de anillos de Kayser-Fleischer. Dado que la paciente  tenía función renal intacta, se inició terapia de quelación con penicilamina  para promover la excreción de cobre por la orina como medida  puente mientras esperaba el trasplante. Durante los días de hospital 2° a 4°, se realizaron otras pruebas de laboratorio adicionales. El nivel de cobre en suero de la paciente era normal (0.96 μg por mililitro); normal de 0,75 a 1,45), el nivel de ceruloplasmina fue bajo (8 mg por mililitro; normal, 20 a 60), y el nivel de cobre en  orina de 24 horas estaba notablemente elevado (1419 μg en la muestra enviada; normal de 15 a 60). Su coagulopatía empeoró, y comenzó a desarrollar  confusión e hiperamonemia. Un donante fue identificado, y la paciente se sometió a ortotópico
trasplante de hígado ortotópico  ese mismo día.


DIAGNOSTICO CLINICO
INSUFICIENCIA HEPÁTICA FULMINANTE DEBIDO A LA ENFERMEDAD DE WILSON.


FINAL
En el examen del hígado explantado, la superficie cortada estaba moteada y tenía una apariencia nodular sutil, con  nódulos de regeneración dispersos que variaban en color desde marrón tostado a amarillo (Fig. 3A). En el examen microscópico, el parénquima era nodular y tenía inflamación moderada, y algunos  de los nódulos eran esteatósicos (Fig. 3B). A mayor aumento, los hepatocitos tenían citoplasma abundantemente eosinofílico, y muchos de ellos mostraron vacuolización del citoplasma (Fig. 3C). Los tractos portales  mostraron inflamación mononuclear y células plasmáticas ocasionales. Varias venas hepáticas mostraron endoflebitis, con células mononucleares infiltrando el endotelio (Fig. 3D); esta particular característica se ha descrito solo en raras ocasiones en la enfermedad de Wilson.18 Una tinción tricrómica resaltó los  septos, que no tenía la tinción azul densa típica de la cirrosis establecida, sino más bien tenía una tinción pálida, gris azulada,  sugestiva de fibrosis y colapso (Fig. 3E). Una tinción de rodanina para cobre se realizó y se identificó cobre en hepatocitos en algunos nódulos (Fig. 3F).









Figura 3. Hígado explantado
Una fotografía de la superficie de corte muestra un hígado de aspecto moteado con varios nódulos de regeneración los cuales varían en color desde amarronados a amarillentos (3A). La tinción con hematoxilina-eosina muestra que el parénquima tiene aspecto nodular y gran inflamación difusa (3B). A mayor aumento los hepatocitos tienen citoplasma relativamente abundante eosinofílico y vacuolización de la periferia de la célula (3C). Varias venas centrales tienen endoflebitis con infiltrados en el endotelio de las venas (3D).Una tinción tricrómica para colágeno resalta los tractos portales pálidos septos gris azulados indicativos de colapso y fibrosis (3E). Una tinción con rodanina para cobre muestra depósitos de cobre (gránulos rojizos) en ls hepatocitos en un nódulo (3F).





El diagnóstico anatomopatológico de la enfermedad de Wilson generalmente se basa en la presencia de características histomorfológicas  compatibles y resultados de tinción para cobre, incluida una tinción con rodanina. Sin embargo, la tinción de cobre en el tejido no es confiable, ya que la presencia de cobre en el citoplasma de los hepatocitos puede no ser detectada en una tinción con  rodanina.19 Por lo tanto, en pacientes con sospecha de enfermedad de  Wilson, la cuantificación de cobre realizada ya sea en una muestra  de biopsia por punción o una muestra de tejido incluido en parafina se considera que es la mejor prueba de diagnóstico disponible.20 Un valor de 30 μg por gramo de peso seco es normal, y es muy probable un diagnóstico de  enfermedad de Wilson cuando el valor excede 250 μg por gramo. En este caso, la cuantificación de cobre se realizó en una muestra de tejido embebida en parafina y fijada con formalina del hígado explantado, y se halló un valor de 978 μg por gramo, confirmando el diagnóstico de  enfermedad de Wilson.


MANEJO Y SEGUIMIENTO
Identificar la causa del fallo hepático agudo en esta paciente fue crítico para determinar su lugar en la lista de espera de trasplante de hígado.21 En EEUU, donde vive esta paciente,  la más alta prioridad (United Network for Organ Sharing status 1A)está reservado para pacientes con insuficiencia hepática que tienen una expectativa de vida menos de 7 días si no son trasplantados.22  La enfermedad de Wilson es la única causa de insuficiencia hepática aguda que permite a paciente con enfermedad hepática preexistente que se incluirá en la lista como estado 1A. Por lo tanto, hacer este diagnóstico es esencial, como se mostró en este caso. Esta paciente recibió un hígado de buena calidad donado de un hombre fallecido de 23 años que había sido declarado cerebralmente muerto debido a trauma  penetrante  craneoencefálico y shock hemorrágico. Se realizó el trasplante de hígado con el uso de la Técnica "piggyback", en la cual el cirujano realiza hepatectomía con preservación de la vena cava inferior y luego realiza la anastomosis uniendo la vena suprahepática del donante  suprahepático del donante  a la vena cava inferior del receptor a nivel de las venas hepáticas. El tiempo de isquemia fría delinjerto injerto  fue de 5 horas y el tiempo de isquemia  tibio del  injerto  fue de 27 minutos. La pérdida total de sangre fue de 800 ml. La paciente fue extubada el día 1 después del trasplante y transferida a la unidad de traspantados  al día siguiente. Ella recibió terapia de mantenimiento con un régimen  triple inmunosupresión (tacrolimus, micofenolato mofetil y prednisona) y fue dada de alta a su casa el día 9 después del trasplante. Desde el trasplante, la paciente se ha sentido bien, con la excepción de tres episodios de  disfunción del aloinjerto; el primero fue relativamente menor y ocurrió durante una infección del tracto respiratorio superior, y la segunda y tercera fueron debidas al rechazo agudo durante la administración de niveles de tacrolimus subterapéuticos 11 y 15 meses después del trasplante. Los dos episodios de rechazo fueron resueltos en forma exitosa  después de tratamiento con metilprednisolona  intravenosa y un aumento en la terapia de mantenimiento con inmunosupresión. Los resultados asociados con el trasplante de hígado para la insuficiencia hepática aguda inducida por la enfermedad de Wilson son excelentes, si se realiza un trasplante oportuno, antes del deterioro neurológico.23-25

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
INSUFICIENCIA HEPÁTICA FULMINANTE DEBIDO A LA ENFERMEDAD DE WILSON.


Fuente:
"An 18-Year-Old Woman with Acute Liver Failure"
Kristian R. Olson, M.D., Amir H. Davarpanah, M.D., Esperance A. Schaefer, M.D., M.P.H., Nahel Elias, M.D., and Joseph Misdraji, M.D.
N Engl J Med 2017; 376:268-278January 19, 2017DOI: 10.1056/NEJMcpc1613467



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