miércoles, 23 de mayo de 2018

MUJER DE 28 AÑOS CON CEFALEA, FIEBRE Y RASH




Una mujer de 28 años de edad, fue vista en el servicio de urgencias debido a dolor de cabeza, fiebre y erupción.
La paciente había estado bien hasta la mañana del día del ingreso, cuando se despertó con un dolor de cabeza severo generalizado. El dolor de cabeza empeoraba con el movimiento, no aliviaba con paracetamol o ibuprofeno, y se acompañaba de náuseas, habiendo presentado un episodio de vómitos biliosos. La paciente se volvió a dormir y se despertó de nuevo varias horas más tarde con mialgias difusas; su temperatura era de 37,7 ° C. En ese momento,  también notó una erupción en el abdomen, el pecho y el brazo derecho; las lesiones eran pequeñas, de color rojo, planas, no pruriginosas, y no dolorosas. Describió estos síntomas a su padre, un médico, quien le aconsejó que fuera al servicio de urgencias.
A la llegada al servicio de urgencias, la paciente dijo que las náuseas se habían resuelto y que ahora presentaba rigidez en el cuello.
Como antecedente, había padecido meningitis bacteriana a los 9 años de edad, con síntomas similares a los de la enfermedad actual. No tenía antecedentes de otitis media, sinusitis, neumonía o infecciones de la piel. Refería un antecedente  remoto de hospitalización después de un accidente automovilístico. Diez meses antes de la enfermedad actual, había tenido un episodio de litiasis renal con eliminación espontánea de un cálculo. Ella también tenía antecedentes de ansiedad. Tomaba citalopram y un anticonceptivo oral combinado con estrógeno y progesterona. Su plan de vacunación estaba al día incluyendo vacunación contra Neisseria meningitidis. Ella no tenía alergias conocidas. Vivía sola, trabajaba como abogada, y no había viajado recientemente fuera de Nueva Inglaterra o tenido contacto con personas enfermas. Ella tenía un novio reciente, pero no era sexualmente activa. No fumaba ni usaba drogas ilícitas, y rara vez consumía alcohol. Sus padres vivían cerca; ella había tenido contacto con sus dos perros, pero no había tenido ninguna picaduras reciente de garrapata, picaduras de mosquitos, o exposición a otros animales. No había antecedentes familiares de inmunodeficiencia o de enfermedad autoinmune.





Figura 1. Fotografías del abdomen y el hombro.
Al ingreso había petequias en el abdomen de la paciente (A), tórax y muslos. Una lesión ligeramente dolorosa purpúrica estaba presente en el hombro derecho (B).

En el examen, la paciente estaba alerta y orientada en persona, lugar y tiempo. La temperatura era de 37,3 ° C, el pulso de 92 latidos por minuto, la presión arterial 122/68 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 100% mientras respiraba aire ambiente. Tenía petequias dispersas en el tórax, el abdomen y los muslos y una lesión purpúrica en el hombro derecho que era dolorosa a la palpación sin crepitación (Figura 1). El resto del examen era normal. El hematocrito, concentración de hemoglobina, los índices de glóbulos rojos, tiempo de protrombina, RIN, el nivel de ácido láctico, y los resultados de las pruebas de función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de calcio, proteínas totales, albúmina, globulina, la alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, y  lipasa; otros resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1. Los tests para virus de la gripe y el virus sincitial respiratorio fueron negativos. El análisis de orina reveló orina amarilla, ligeramente turbia, con trazas de cetonas y 1+ bilirrubina, sangre oculta, albúmina y urobilinógeno; había 3 a 5 glóbulos blancos y de 5 a 10 glóbulos rojos por campo de gran aumento, con 1+ bacterias, células de transición, células tubulares renales, células escamosas, cristales amorfos y mucina. Muestras de sangre y orina se obtuvieron para culltivo. Se le administró lorazepam y se realizó una punción lumbar, después de lo cual se administró ceftriaxona, vancomicina, aciclovir, y dexametasona por vía intravenosa. Resultados del líquido cefalorraquídeo análisis se muestran en la Tabla 1.




Tabla 1. Datos de Laboratorio.


Dentro de los 90 minutos después de la llegada del paciente al servicio de urgencias, la temperatura se elevó a 39,0 ° C y el pulso se incrementó a 122 latidos por minuto. Durante las siguientes 3 horas, se observaron nuevas petequias en tronco, brazos y piernas. Se administraron líquidos intravenosos, acetaminofeno, ibuprofeno, metoclopramida, cloruro de potasio, fosfato de potasio y fosfato de sodio. Se realizaron nuevas pruebas de laboratorio; el tiempo y los niveles de fibrinógeno, haptoglobina, y lactato deshidrogenasa-parcial de tromboplastina activada eran normales, y el nivel de dímero D fue de 785 ng por mililitro (rango de referencia, <500 el="" en="" fue="" hospital.="" internada="" la="" o:p="" paciente="">
Durante el primer día de internación, el paciente continuó presentando cefalea y se observó a tener rigidez de nuca leve, pero la fiebre y la taquicardia resolvieron y las mialgias disminuyeron; el resto del examen no presentaba cambios. Se realizaron nuevas pruebas de laboratorio cuyos resultados se muestran en la Tabla 1. Ceftriaxona, vancomicina, aciclovir, y dexametasona se continuaron. En el segundo día de hospital, se recibió un resultado de la prueba de diagnóstico y se realizaron pruebas de diagnóstico adicionales.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta  mujer de 28 años  previamente sana se presentó con dolor de cabeza intenso, náuseas, vómitos, mialgias y hallazgos en la piel. La presencia de una erupción petequial evolucinó con nuevas lesiones en un período de sólo unas pocas horas, lo que sugirió una enfermedad rápidamente progresiva que requirió el reconocimiento y el tratamiento inmediato. Una línea de tiempo de la presentación de este paciente destaca las características principales de este caso (Figura 2) ; estos hallazgos  se identificaron únicamente a través de la historia clínica y el examen físico, lo que subraya el papel crucial de las capacidades médicas y destrezas diagnósticas al lado de la cama del paciente para detectar potenciales  emergencias médicas.1,2




Figura 2 Síntomas y signos en menos de 24 horas.
El inicio de los síntomas y signos en menos de 24 horas en el primer día de enfermedad primero en su casa y después den el departamento de emergencias muestra la rápida evolución de los hallazgos clínicos demandando un rápido reconocimiento y manejo en el departamento de emergencias por potencial emergencia médica.

SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
En esta paciente parecen confluir tres procesos  que expresan: una enfermedad sistémica con manifestaciones que involucran la piel y el sistema nervioso central. En el momento de la presentación al servicio de urgencias, el ritmo cardíaco de la paciente fue superior a 90 latidos por minuto y su recuento de glóbulos blancos era mayor que 12.000 por milímetro cúbico. Con la presencia de esos dos elementos, la paciente tenía  criterios para  síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) .3 Aunque existía trombocitopenia, no había evidencias manifiestas de coagulación intravascular diseminada; el nivel de dímero D estaba sólo ligeramente elevado y el nivel de fibrinógeno, el tiempo de protrombina, y  el KPTT estaban normales. La hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia y la hiponatremia, así como la presencia de albúmina, glóbulos rojos y células tubulares renales en la orina también plantean la posibilidad de sepsis.5-8

VASCULOPATÍA
El segundo proceso  evidente de enfermedad  en este paciente gira en torno a sus hallazgos de piel,   petequias y una lesión purpúrica; estos hallazgos sugieren una vasculopatía. Es quizás igualmente importante tener en cuenta la ausencia de bullas, cambios gangrenosos, y crepitación, hallazgos que sugerirían  necrosis tisular o infarto junto a la ausencia de púrpura generalizada, hallazgo que podría ser indicativo de  púrpura fulminante.9 La vasculopatía en presencia de sepsis, o vasculopatía séptica, a menudo resulta en lesiones purpúricas y pueden ser causadas por una variedad de organismos, incluyendo N. meningitidis que da cuenta de aproximadamente la mitad de los casos entre pacientes no inmunosuprimidos.   10 La vasculopatía séptica puede ocurrir dentro de las 24 horas después del inicio de la enfermedad como se observó en esta paciente, y la biopsia de una lesión revela característicamente trombos de fibrina intravascular  en los vasos superficiales y profundos de la piel, algunos con necrosis fibrinoide.  10 Esos hallazgos pueden estar asociados con endotoxemia bacteriana.

MENINGITIS
Además de SIRS y vasculopatía, esta paciente tenía meningitis aguda, como lo indica la aparición brusca de dolor de cabeza y pleocitosis neutrofílica en el LCR. Los siguientes hallazgos clínicos que se asocian a menudo con meningitis bacterianas estuvieron ausentes en este caso:  cambios en el estado mental, un recuento de neutrófilos en LCR  de más de 1.000 células por milímetro cúbico, organismos visibles en la tinción de Gram, hipoglucorraquia (un bajo nivel de glucosa en LCR) y una proteinorraquia elevada.  Sin embargo, es importante reconocer que uno o más signos o síntomas clínicos o de laboratorio que son típicos de la meningitis tales como fiebre, rigidez de nuca, alteración del estado mental, y un recuento de células de mayor de 1000 por milímetro cúbico en LCR pueden estar ausentes en un número considerable de pacientes con este diagnóstico,  y la glucosa en el LCR y los niveles de proteína pueden ser normales.13,14 Del mismo modo, los adultos con meningitis meningocócica, la alteración de la conciencia puede estar ausente en 49% y la tinción de Gram en el LCR puede ser negativa para los organismos en el 11% .15 Las anomalías del LCR relativamente leves en esta paciente también pueden indicar que se presentó muy temprano en el curso de la meningitis.16 Dada la amplia gama de presentaciones clínicas y de laboratorio de los pacientes con meningitis bacteriana y la probabilidad de vasculopatía séptica en este paciente, una causa de meningitis bacteriana sigue siendo el diagnóstico más probable.

CAUSAS BACTERIANAS DE LA MENINGITIS
Streptococcus pneumoniae debe ser una consideración seria en esta paciente, ya que es la causa más común de meningitis bacteriana en adultos aunque es poco probable que se asocie con vasculopatía.  Haemophilus influenzae  es una causa muy poco frecuente de meningitis bacteriana y  vasculopatía en adultos.10,18 Staphylococcus aureus puede estar asociados con  bacteriemia y  vasculopatía, pero  meningitis y  púrpura adquiridas en la comunidad rara vez son causados por este microorganismo.19 La bacteriemia por N. gonorrhoeae  puede estar asociada con vasculopatía, pero sería inusual para este organismo que causara meningitis20; Asimismo, dada la supuesta falta de actividad sexual en este paciente, es poco probable este diagnóstico.  Capnocytophaga Canimorsus es un bacilo gram-negativo asociado a la exposición a  perros. La infección por C. canimorsus puede manifestarse por sepsis, vasculopatía, y meningitis, pero a menudo se produce en presencia de asplenia asociada a mordedura de perros 21; nada de esto eran un factores de riesgo evidentes en esta paciente. Aunque Streptococcus pyogenes se ha asociado con  meningitis y  vasculopatía, la meningitis estreptocócica por estreptococos del grupo A usualmente ocurre en presencia de otitis media o sinusitis.  Rickettsia rickettsii, el agente de la Fiebre de las Montañas Rocosas, puede causar vasculopatía grave y en ocasiones meningitis; Sin embargo, una erupción desarrollada dentro de las primeras 24 horas después de la aparición de la enfermedad en una paciente que no tenía exposición reportada a picaduras de  garrapatas hacen que una infección causada por este organismo sea poco probable. Ántrax debe estar en el diagnóstico diferencial de cualquier enfermedad con inicio abrupto caracterizada por sepsis y  vasculopatía, pero la ausencia de un curso de la enfermedad fulminante asociada a shock y meningitis hemorrágica hace este diagnóstico muy improbable.24 La bacteriemia por Kingella kingae, un bacilo gram-negativo, puede estar asociada con signos y síntomas similares a los observados en esta paciente; Sin embargo, la infección por K. kingae  ocurre principalmente en niños y rara vez se complica por meningitis.25 Otros bacilos gramnegativos, como Pseudomonas aeruginosa, están también en el diagnóstico diferencial; es raro que P. aeruginosa  cause meningitis adquirida en la comunidad, y cuando lo hace, por lo general afecta a pacientes con enfermedades  médicas crónicas de base. 
N. meningitidis se asocia con una enfermedad rápidamente progresiva, a veces fulminante caracterizada por sepsis, petequias, púrpura, y meningitis.27,28 Este organismo es la segunda causa más común de meningitis bacteriana en los adultos, y la mayoría de los casos ocurren esporádicamente.17 De los adultos con meningitis bacteriana y  erupción simultánea, en las dos terceras partes se concluye en un diagnóstico de enfermedad meningocócica y la mayoría tienen rash petequial.  De los adultos con meningitis meningocócica, 49% busca atención médica antes de 24 horas después de la aparición de los síntomas y el 64% tienen erupción, de los cuales la mayoría tienen petequias y un cuarto de los casos tienen púrpura, equimosis o ambas cosas 15; estas características son consistentes con la presentación clínica de esta paciente. Aunque esta paciente había recibido la vacuna contra N. meningitidis serogrupos A, C, Y y W-135, es posible que estuviese infectada con otro serogrupo, como el serogrupo B, que representa el 50% de la enfermedad meningocócica en los países desarrollados. 31
Muchos factores de riesgo comúnmente citados para la enfermedad meningocócica  como hipogammaglobulinemia, lupus eritematoso sistémico, hipoesplenia funcional, y asplenia  parecen poco probables en esta paciente porque ella no tiene antecedentes de otras infecciones recurrentes piogénicas, condiciones médicas crónicas, o esplenectomía. Sin embargo, otros factores de riesgo, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la deficiencia del complemento, se deben descartar.32

OTRAS CAUSAS DE MENINGITIS
Aunque la enfermedad de esta paciente es más consistente con un proceso bacteriano, otras causas de meningitis deben considerarse en el diagnóstico diferencial. Infección por enterovirus puede estar asociada con meningitis, a menudo con pleocitosis neutrofílica en el LCR durante la fase temprana de la enfermedad, pero una erupción hemorrágica simultánea en un adulto sería una forma muy inusual de presentación de enfermedad viral.  La enfermedad del virus del Ébola, es poco probable, ya que la paciente no había viajado recientemente a un área donde estas enfermedades son endémicas. Infecciones por virus de Epstein-Barr y citomegalovirus agudos son también poco probables dada la ausencia de niveles elevados de enzimas hepáticas y linfocitosis atípica. Una  infección aguda  por parvovirus con meningitis asociada sería muy inusual en ausencia de artropatía en una mujer adulta.35 La    infección por el virus de la influenza en ocasiones puede estar asociada con vasculopatía, pero  raramente se asocia a meningitis.36 La ausencia de síntomas respiratorios y la prueba rápida de diagnóstico negativo para la influenza en este paciente hacen a este diagnóstico improbable.
Entre las causas no infecciosas, lupus eritematoso sistémico y las meningitis provocadas por  drogas deben ser considerados. El lupus eritematoso sistémico puede estar asociada con  meningitis aséptica, pero la meningitis rara vez es una manifestación inicial de LES. 37 Aunque el ibuprofeno es una causa común de meningitis inducida por fármacos y con frecuencia se asocia con pleocitosis neutrofílica en el LCR, pero fue tomado por esta paciente después de la aparición de los síntomas y sólo rara vez se asocia con petequias.

MENINGITIS RECURRENTE
¿Por qué esta paciente tiene un episodio de meningitis cuando era niña y otra vez de adulto? Una deficiencia de la fracción terminal del complemento implican los componentes C5, C6, C7, C8, C9  podrían explicar no sólo su mayor susceptibilidad a la enfermedad meningocócica, sino también la naturaleza relativamente leve de la enfermedad (caracterizada por la ausencia de coagulación intravascular diseminada y púrpura fulminante ) y su rápida recuperación.39,40 Además, una deficiencia en uno de los componentes terminales del complemento, con la excepción de C9, se ha asociado con meningitis meningocócicas recurrentes.  Aunque la  anterior meningitis bacteriana de esta paciente, que ocurrió a los 9 años de edad, no se especifica en la historia clínica, los síntomas parecen haber sido  similares a los de la enfermedad actual. Otras causas de la meningitis bacteriana recurrente, como defectos anatómicos con  fuga de LCR asociado, parecen poco probables, ya que la paciente no tenía antecedentes reportados de otorrea o rhinorrhea.41 Del mismo modo, su buen estado de salud reportado durante los 19 años después de su primer episodio de bacterias meningitis hacen que la otitis media y las sinusitis crónica sean causas improbables de su meningitis bacteriana recurrente.
Sobre la base de la presentación clínica y de laboratorio de esta paciente y la epidemiología de cada causa posible, meningococcemia con meningitis asociada es el diagnóstico más probable. Creo que el resultado de la prueba diagnóstica fue un hemocultivo positivo para N. meningitidis. Por otra parte, dado el carácter relativamente leve y recurrente de la meningitis bacteriana del paciente, sospecho que ella tiene una deficiencia hereditaria de la fracción terminal del complemento  que afecta a C5, C6, C7, C8. Recomiendo la prueba de anticuerpos para VIH. Pruebas diagnósticas adicionales, que deben realizarse después de que el paciente se recupere de su enfermedad, deben incluir un ensayo para la actividad total del complemento hemolítico (por ejemplo, CH50) y, si ese resultado es bajo, entonces las pruebas de componentes terminales del complemento individuales por separado. Si se confirma el diagnóstico de deficiencia del complemento, la prueba también se debe ofrecer a los familiares inmediatos del paciente. Finalmente, una vacuna contra N. meningitidis serogrupo B ha sido recientemente aprobada   y debe ser administrada a este paciente para ayudar a minimizar su riesgo de enfermedad meningocócica futuro.



El  diagnóstico principal fue  meningitis bacteriana. Dado la erupción de la paciente y su historia de un episodio previo de la meningitis, es que sospechábamos N. meningitidis recurrente. La administración de vancomicina intravenosa, ceftriaxona y aciclovir ya se había iniciado y que le habían dado una dosis de dexametasona mientras ella estaba en el servicio de urgencias, por lo que se recomendó que este régimen se continuara como la evaluación procedió. A través de la discusión con el departamento de salud del estado, nos enteramos de que el episodio de meningitis que se había producido en el paciente a los 9 años de edad había sido debido a N. meningitidis del serogrupo B. Se sospechó fuertemente un trastorno relacionado con el complemento y recomendamos la consulta con un especialista en inmunología para ayudar a guiar la evaluación de la presencia de la inmunodeficiencia. Debido a la sospecha de infección por N. meningitidis, también recomendamos que los contactos cercanos del paciente recibieran profilaxis con rifampicina oral.


DIAGNOSTICO CLÍNICO
MENINGITIS MENINGOCÓCICA RECURRENTE EN UNA PACIENTE CON DEFICIENCIA DE COMPLEMENTO.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se realizaron cultivos de dos muestras de sangre obtenidas en el departamento de emergencia antes de la administración de agentes antibióticos. Después de aproximadamente 24 horas de incubación en un instrumento automático de hemocultivo, se detectó crecimiento en ambas botellas aeróbicas. La tinción de Gram reveló diplococos gramnegativos con una forma de granos de café intracelular y extracelular (Figura 3 ). El caldo de hemocultivo se subcultivó en medios sólidos; después del crecimiento de colonias bacterianas, el microorganismo fue identificado como N. meningitidis. En las pruebas in vitro revelaron la susceptibilidad del microorganismo tanto a penicilina y ceftriaxona. El laboratorio de microbiología clínica también recibió una muestra de LCR; Tinción de Gram reveló numerosos neutrófilos, pero no se observaron microorganismos y los cultivos fueron negativos.







FIGURA 3 Estudio microbiológico.
Tinción de Gram en hemocultivos que muestran diplococos gramnegativos intracelulares con forma de granos de café (flechas), hallazgo característico de Neisseria meningitidis.



Dado que este fue el segundo episodio de la enfermedad meningocócica invasiva del paciente, se realizó la evaluación de laboratorio de la inmunodeficiencia. Se midieron los títulos de anticuerpos IgG contra antígeno polisacárido neumocócico capsular y  toxoide tetánico y no sugirieron  anormalidades de la función de células B o bien de células T-independiente. Los niveles de anticuerpos IgG, IgA, e IgM fueron normales, así como el patrón de electroforesis de proteínas séricas. Sin embargo, los ensayos tanto de la actividad total del complemento hemolítico (CH50) y la actividad de la vía alternativa del complemento (AH50) tuvieron resultados anormalmente bajos; el nivel de CH50 fue de menos de 3 U por mililitro (rango de referencia, 63-145), y el nivel AH50 era 12% de lo normal (intervalo de referencia, el 75 a 170). Los niveles de C3, C4, y el factor B fueron normales. Las tres vías del sistema del complemento (es decir, la vía clásica, la vía de la lectina de unión a manano, y la vía alternativa) convergen en la activación de C3 de sus respectivas convertasas C3, y por lo tanto la observación de un nivel de CH50 baja en un paciente con un nivel de C3 normal indica que la deficiencia se localiza aguas abajo de este punto de convergencia. El nivel AH50 bajo, junto con el bajo nivel de CH50 y los niveles normales de C3, C4, y el factor B, sugiere una deficiencia en uno de los componentes terminales del complemento (C5, C6, C7, C8, C9) . La evaluación de los componentes terminales del complemento individualmente reveló una deficiencia en C8 (nivel C8, 13 U por mililitro; intervalo de referencia, de 33 a 58).
La deficiencia de C8 confiere un riesgo sustancialmente elevado de infección invasiva por  N. meningitidis.44 Aunque una bacteriemia meningocócica transitoria de bajo grado se puede superar mediante la opsonización y  fagocitosis posterior, las bacteriemias  más importantes o persistentes requieren del sistema del complemento para la erradicación. La vacunación se realiza en un intento de aumentar la respuesta temprana opsoninofagocítica.45 Finalmente sin embargo, una respuesta suficiente e intacta de los componentes terminales del complemento son cruciales en los mecanismos de defensa contra los microorganismos de abrumador crecimiento y en la protección contra la enfermedad invasiva.

Una vez que supimos que los hemocultivos fueron positivos para N. meningitidis, se recomendó un tratamiento de 7 días con ceftriaxona intravenosa. Durante este tiempo, la paciente resolvió el cuadro completamente.
Posteriormente se le administró la vacuna tetravalente conjugada antimeningocócica, la vacuna neumocócica conjugada 13-valente y la vacuna de H. influenzae tipo B. También se le recetó un antibiótico oral para uso de emergencia en caso de que ella tuviese síntomas  recurrentes  de meningitis en un momento en que ella tenga acceso limitado a la atención médica.
La  paciente fue vista de nuevo 5 meses más tarde y recibió una segunda dosis de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente. En ese momento, ella  sabe que tienen una deficiencia de C8 aislado. El riesgo de infección por N. meningitidis entre las personas con una deficiencia del complemento terminal es de 7000 a 10.000 veces mayor que el riesgo entre las personas sin tal deficiencia; Además, aproximadamente el 50% de las personas con una deficiencia de la fracción terminal del complemento  que han tenido infección N. meningitidis tienen infecciones recurrentes. Sin embargo, la infección por N. meningitidis infección suele ser más leve y se asocia con una menor mortalidad entre las personas con una deficiencia terminal del complemento que entre las personas sin la deficiencia.40  Pensamos que esta paciente se beneficiaría con la inmunización con la vacuna contra N. meningitidis del serogrupo B. Se estaba disponible en los Estados Unidos en el momento, pero el paciente perseguido con éxito la vacunación en Canadá. Por último, sus familiares inmediatos se ofrecieron para realizarse pruebas para deficiencia del complemento, y su hermana también fue identificado como padeciendo una deficiencia C8.


DIAGNOSTICO FINAL
INFECCIÓN POR NEISSERIA MENINGITIDIS INVASIVA Y  DEFICIENCIA PRIMARIA DE C8.



Fuente: "A 28-Year-Old Woman with Headache, Fever, and a Rash"
Farrin A. Manian, M.D., and Diana Alame, M.D.
The New England of Medicine. 

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