INTRODUCCIÓN
La dermatosis ampollosa por IgA lineal, (en inglés Linear IgA (immunoglobulin A) bullous
dermatosis (LABD), también conocida como enfermedad por IgA lineal, es una
enfermedad ampollosa autoinmune rara, idiopática o inducida por fármacos, que
se caracteriza por el depósito lineal de IgA en la unión dermoepidérmica.
La enfermedad ampollosa crónica de la infancia (LABD)
se presenta tanto en adultos como en niños, y desde finales de la década de
1980, el trastorno denominado enfermedad ampollosa crónica de la infancia
(LABD) se ha reconocido como la forma infantil de LABD [ 1 ].
Los niños se presentan clásicamente con ampollas anulares generalizadas que
muestran predilección por el abdomen inferior, los muslos y la ingle ( A,B,C ).
Imagen A. Dermatosis ampollosa lineal por IgA de la
infancia
Se observan múltiples ampollas tensas, costras y
erosiones en proceso de cicatrización. Obsérvese la configuración anular de
varias lesiones.
Imagen B. Dermatosis ampollosa lineal por IgA de la
infancia
Se observan múltiples bullas tensas y placas
inflamatorias. Obsérvese la afectación perioral.
Imagen C. Dermatosis ampollosa lineal por IgA de la
infancia
Se observan múltiples placas inflamatorias con
vesiculación periférica.
En los adultos, las lesiones anulares son menos frecuentes y las ampollas suelen afectar las extremidades extensoras, la cara y el tronco ( imágenes D,E,F,G). Las lesiones mucosas, que se manifiestan como inflamación, erosiones o cicatrices, también pueden presentarse en la LABD.
Imagen D. Dermatosis ampollosa lineal por IgA
Se observan múltiples vesículas tensas en la cara.
Imagen E. Dermatosis ampollosa lineal por IgA
Se observan múltiples bullas tensas y erosiones en la
extremidad.
Imagen F. Dermatosis ampollosa lineal por IgA
Se observan múltiples vesículas tensas y placas
inflamatorias en el brazo. Algunas lesiones presentan una configuración anular.
Imagen G. Dermatosis ampollosa lineal por IgA
Se observan múltiples vesículas y costras
inflamatorias en la extremidad.
EPIDEMIOLOGÍA
La LABD es poco frecuente. Los informes de incidencia
de la enfermedad en diversos países varían entre menos de 0,5 y 2,3 casos por
millón de personas al año [ 2,3 ].
●Edad: La LABD puede presentarse con mayor
frecuencia en niños que en adultos y se considera la enfermedad ampollosa
autoinmune más común en niños [ 4-6 ].
En un estudio que analizó datos de 2014 de una base de datos de seguros médicos
que incluía aproximadamente a 9,5 millones de personas en Alemania, la
prevalencia estimada de LABD fue de 24,3 por millón para pacientes menores de
18 años, en comparación con 10,3 por millón para pacientes de 18 años o más
[ 5 ].
Los adultos con frecuencia desarrollan LABD más tarde
en la vida, y muchos casos ocurren después de los 60 años [ 1,2 ].
En los niños, la enfermedad generalmente se presenta entre los 6 meses y los 10
años; en una serie de 25 niños afectados, la edad promedio de inicio fue de 4,5
años [ 1 ].
En raras ocasiones, la LABD se presenta en neonatos [ 7,8 ].
●Sexo – No se ha establecido
definitivamente una predilección por LABD basada en el sexo [ 2,9 ].
PATOGENIA
Aunque la presencia de anticuerpos IgA unidos a la
zona de la membrana basal se acepta como un rasgo característico de la LABD, el
mecanismo de formación de la lesión no se entiende bien.
Tanto la respuesta inmunitaria humoral como la celular
podrían estar implicadas en la patogénesis. En particular, la lesión tisular
resultante de una respuesta inflamatoria local inducida por anticuerpos y la
liberación de enzimas proteolíticas por los neutrófilos y otras células
inflamatorias contribuye al desarrollo de lesiones cutáneas y mucosas [ 2 ].
Antígenos diana principales: La
mayoría de los pacientes con LABD presentan anticuerpos IgA1 dirigidos contra
un antígeno de 97 kDa (LABD97) y un antígeno de 120 kDa (LAD-1) en la zona de
la membrana basal. Ambos antígenos son fragmentos proteolíticos de la porción
extracelular del antígeno 180 del penfigoide ampolloso (BP180; también conocido
como antígeno 2 del penfigoide ampolloso o colágeno tipo XVII), una proteína
transmembrana que desempeña un papel clave en la adhesión epidérmica-dérmica
( Imagen H) [ 10,11 ].
La escisión del antígeno BP180 expone neoepítopos en
el dominio colágeno 15 que reaccionan con autoanticuerpos
IgA [ 12 ].
Con menor frecuencia, el epítopo NC16A en BP180 se ha asociado con LABD [ 13-15 ].
Los pacientes con LABD también pueden presentar
anticuerpos IgA dirigidos contra otros antígenos de la membrana basal.
Imagen H. La zona de la membrana basal epidérmica
BP230: antígeno 230 del penfigoide ampolloso; BP180:
antígeno 180 del penfigoide ampolloso.
Autoanticuerpos: estudios
in vivo e in vitro proporcionan evidencia experimental de la patogenicidad de
IgA contra BP180, incluido el papel de la interacción de IgA con neutrófilos
[ 16,17 ].
Los anticuerpos de pacientes con LABD que se unen al dominio NC16A de BP180
producen ampollas en ratones experimentales, pero requieren la presencia de
neutrófilos para hacerlo [ 16 ].
En un modelo experimental, los ratones que produjeron anticuerpos IgA humanos
contra BP180 de ratón/colágeno tipo XVII desarrollaron acumulación de
neutrófilos y ampollas [ 17 ].
Además, bloquear el receptor Fc de IgA (Fc-alfa RI [CD89]), el receptor que se
une a la región constante de cadena pesada de IgA, elimina la acumulación de
neutrófilos y la formación de ampollas.
FACTORES DE RIESGO
En la mayoría de los pacientes con LABD, se desconoce
el factor desencadenante de la enfermedad.
Factores genéticos: Los
factores genéticos pueden contribuir al desarrollo de LABD. Se han descrito
asociaciones de LABD con el antígeno leucocitario humano (HLA) B8, HLA Cw7, HLA
DR3, HLA DQ2, HLA-DQB102:01 y el alelo del factor de necrosis tumoral 2 [ 18,19 ].
Se requieren más estudios para determinar el papel de los fármacos y la
genética en la LABD.
Exposición a fármacos: múltiples
informes de casos han documentado la exposición a fármacos como un factor
desencadenante [ 20,21 ].
La mayoría de los casos notificados de LABD inducidos por fármacos se han
producido en adultos, pero la LABD asociada a la exposición a fármacos y
vacunaciones de rutina también se ha producido en niños [ 1,20,22,23 ].
La
vancomicina es el agente farmacológico que se informa con mayor
frecuencia como posible factor desencadenante y se asocia con la mayoría de los
casos de LABD inducidos por fármacos [ 20,24,25 ].
Se ha informado que diversas clases de medicamentos inducen LABD. Un análisis
de farmacovigilancia ha identificado que la
ampicilina-sulbactam y el
ketoprofeno tienen fuertes vínculos con LABD [ 25 ].
Entre los ejemplos de otros fármacos que pueden estar relacionados con LABD se
incluyen diversos antibióticos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (p.ej., diclofenaco , naproxeno , piroxicam ), litio , captopril , amiodarona , fenitoína , ciclosporina , furosemida ,
interferón alfa, nemvaleucina alfa,somatostatina, atezolizumab y espironolactona
[ 2,22,26-30 ].
Aunque los informes de enfermedades ampollosas
autoinmunes asociadas con la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunitario están aumentando, la LABD asociada a inhibidores de puntos de
control inmunitario parece ser rara [ 31-34 ].
En una serie de casos en la que 9 de 853 pacientes tratados con un inhibidor de
puntos de control inmunitario desarrollaron una enfermedad ampollosa
autoinmune, el único paciente que desarrolló LABD también estaba
recibiendo vancomicina [ 31 ].
Además, hay casos de LABD después de la vacunación
contra la influenza y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) [ 35-39 ].
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Puede presentarse con lesiones en la piel, las mucosas
o en ambas localizaciones. Si bien tanto niños como adultos la desarrollan,
existen diferencias en las características clínicas en adultos y niños.
Lesiones cutáneas: Dado
que la formación de ampollas en la enfermedad ocurre subepidérmicamente, las vesículas y ampollas que se forman en la piel de
los pacientes afectados suelen presentar una apariencia tensa, en lugar de
flácida, similar a la del pénfigo.
●Niños: La enfermedad ampollosa crónica
de la infancia (LABD) se presenta con mayor frecuencia con la aparición aguda
de vesículas o bullas en zonas de piel inflamadas o no inflamadas. Con
frecuencia se forman nuevas ampollas en la periferia de las lesiones en
resolución, lo que resulta en una apariencia arciforme o anular. Estas lesiones
se describen con frecuencia como collares de perlas, coronas de joyas o rosetas
[ 40 ].
La distribución de las lesiones cutáneas suele ser
extensa, afectando el tronco, la cara (en particular la zona perioral), los
genitales, las manos, los pies y otras zonas. Las zonas más afectadas suelen
ser el perineo, el abdomen inferior y la cara interna de los muslos [ 1,9,41 ].
Los niños afectados pueden ser asintomáticos, pero el
prurito es frecuente y puede ser intenso. En algunos pacientes, el prurito
intenso anuncia la recurrencia de la enfermedad [ 10,11 ].
●Adultos: Los pacientes adultos con LABD
suelen experimentar una aparición abrupta de lesiones cutáneas; con menos
frecuencia, la enfermedad se desarrolla más lentamente [ 42 ].
Las vesículas y bullas tensas pueden surgir en piel normal o dentro de placas
inflamatorias. Las lesiones anulares que presentan vesiculación periférica se
desarrollan con menos frecuencia en adultos que en niños [ 42 ].
El tronco, las extremidades extensoras, los glúteos y
la cara (en particular, la zona perioral) son sitios comunes de desarrollo de
lesiones [ 2 ].
Esta distribución puede dificultar la distinción entre la dermatitis
herpetiforme atrófica laparoscópica (DAL) y la dermatitis herpetiforme, que
afecta localizaciones similares. También se han descrito variantes localizadas
de DAL que se presentan como erupciones ampollosas limitadas o placas
inflamatorias anulares [ 43-49 ].
El prurito puede ser intenso y puede provocar el
desarrollo de pápulas excoriadas o lesiones similares al prurigo nodular
[ 50,51 ].
Afectación de las mucosas: La
afectación de las mucosas puede presentarse en pacientes con enfermedad de
predominio mucoso, pero la afectación cutánea es el hallazgo predominante. Los
pacientes con enfermedad de predominio mucoso y hallazgos inmunopatológicos de
enfermedad de predominio mucoso generalmente se consideran pacientes con otras
enfermedades.
●Frecuencia: La enfermedad de las mucosas
se presenta en hasta el 80 % de los pacientes adultos [ 1 ].
Las estimaciones de la incidencia de LABD mucosa en la enfermedad infantil
varían considerablemente. En una serie de 25 niños con LABD en el Reino Unido,
la afectación de las mucosas se presentó en el 64 % [ 1 ].
Por el contrario, estudios retrospectivos de tamaño similar en Japón y Túnez
encontraron enfermedad de las mucosas solo en el 3 % y el 8 % de los niños,
respectivamente [ 52,53 ].
●Hallazgos clínicos: Las lesiones mucosas
se presentan principalmente como erosiones o úlceras; la detección de vesículas
o bullas intactas es poco frecuente. Cualquier superficie mucosa puede verse
afectada, incluyendo la cavidad oral, la conjuntiva, la nariz, los genitales,
la faringe, la laringe, el ano y el esófago [ 1,2,7,42 ].
La mucosa oral y ocular son los sitios mucosos más
comunes [ 1,2 ].
En pacientes con enfermedad oral, las lesiones se localizan frecuentemente en
el paladar, arcos palatinos o mucosa bucal [ 2 ].
La gingivitis erosiva y la queilitis erosiva también pueden ocurrir como
manifestaciones de LABD oral [ 1,54,55 ].
Enfermedad inducida por fármacos
●Evolución: La LABD inducida por fármacos
suele comenzar dentro del mes posterior al inicio del tratamiento y, a menudo,
se resuelve en varias semanas tras la interrupción del mismo [ 22,56,57 ].
Sin embargo, en algunos pacientes, la erupción persiste durante más tiempo. Los
dispositivos impregnados con antibióticos (p. ej., cemento) pueden contribuir a
una resolución tardía en el contexto de la BDAL inducida por antibióticos
[ 58 ].
La reexposición a un agente desencadenante puede
provocar la rápida reaparición de ampollas [ 59 ].
●Hallazgos clínicos – Los hallazgos
clínicos en la LABD inducida por fármacos por lo general no difieren
significativamente de los de la enfermedad idiopática [ 20,24 ].
Ocasionalmente, las lesiones son localizadas en lugar de diseminadas o se
asemejan a erupciones medicamentosas morbiliformes, eritema multiforme o
necrólisis epidérmica tóxica (NET) ( imagen I ) [ 60-66 ].
La presencia de afectación de la mucosa varía [ 20 ].
Imagen I. Dermatosis ampollosa lineal por IgA similar
a la necrólisis epidérmica tóxica
Se observan extensas ampollas y desprendimiento de
piel.
Las características clínicas compartidas de la LABD idiopática y la LABD inducida por fármacos se demostraron en un estudio retrospectivo de 16 pacientes considerados con LABD espontánea y 12 pacientes considerados con LABD inducida por fármacos que encontraron frecuencias similares de placas eritematosas, configuraciones similares a collar de perlas, lesiones en diana o similares a diana y compromiso de la mucosa en los dos grupos [ 66 ]. Solo las características atípicas de grandes erosiones y un signo de Nikolsky positivo fueron significativamente más frecuentes en el grupo inducido por fármacos.
Los pacientes con enfermedad inducida por vancomicina
pueden tener un mayor riesgo de presentar manifestaciones similares a la NET.
En un estudio retrospectivo de 69 pacientes con LABD inducido por fármacos
(incluidos 39 con sospecha de enfermedad inducida por vancomicina), la
vancomicina fue la causa sospechosa en 11 de 14 pacientes (79%) con
manifestaciones similares a la NET [ 24 ].
TRASTORNOS ASOCIADOS
La LABD se ha presentado en el contexto de colitis
ulcerosa, neoplasias malignas hematológicas o de órganos sólidos y otros
trastornos.
●Colitis ulcerosa: la colitis ulcerosa es
el trastorno más común asociado con LABD [ 52,67-71 ].
En un estudio retrospectivo de 70 pacientes con LABD derivados a dos
departamentos de dermatología en el Reino Unido, cinco pacientes (7 por ciento)
tenían colitis ulcerosa, y la colitis ulcerosa precedió al diagnóstico de LABD
por un promedio de seis años [ 68 ].
Además, una revisión japonesa de 213 casos informados de LABD identificó a
cuatro pacientes con esta enfermedad [ 52 ].
La razón de la asociación entre la enfermedad de Crohn
y la colitis ulcerosa no está clara. Algunos autores han sugerido que la
producción anormal de IgA1 por parte del intestino inflamado podría contribuir
al desarrollo de la enfermedad de Crohn [ 68 ].
Si bien se ha descrito una mejoría de la dermatosis tras la intervención
quirúrgica para la enfermedad intestinal [ 69-71 ],
en otros pacientes, la dermatosis ha persistido tras la cirugía [ 68 ].
Datos limitados de informes de casos sugieren que la persistencia de la
enfermedad de Crohn puede ser más frecuente tras una colectomía con
conservación de la mucosa rectal que tras una proctocolectomía [ 72 ].
●Malignidad : Se ha reportado en informes
de casos la presencia de LABD asociada a neoplasias malignas
linfoproliferativas y de órganos sólidos [ 48,73-90 ].
Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar la asociación entre LABD
y neoplasia maligna. Por lo tanto, en ausencia de signos o síntomas sugestivos
de neoplasia maligna, no se justifica el cribado en pacientes con LABD más allá
de las pruebas apropiadas para la edad.
●Otros – Otros trastornos que se han
informado que ocurren en asociación con LABD en algunos pacientes incluyen una
variedad de infecciones [ 45,91-95 ],
nefropatía por IgA [ 96 ],
psoriasis [ 94,97 ]
y lupus eritematoso sistémico [ 52,98 ].
También se ha informado del desarrollo de LABD después de la exposición a la
luz ultravioleta [ 45,99,100 ].
A diferencia de la dermatitis herpetiforme, que puede
parecerse clínica e histológicamente a la LABD, la sensibilidad al gluten no es
una característica de la LABD, y las dietas sin gluten no mejoran la LABD
[ 2,101 ].
DIAGNÓSTICO
Los signos clínicos de LABD pueden parecerse a
múltiples enfermedades mucocutáneas.
Cuándo sospechar dermatosis ampollosa
lineal por IgA: El diagnóstico de LABD suele
sospecharse cuando niños o adultos presentan ampollas tensas con una
distribución arciforme o anular en la piel. En pacientes con trastornos
ampollosos sin estas características, los hallazgos patológicos o inmunopatológicos
que apoyan la LABD suelen llevar a considerarla.
Criterios y enfoque diagnóstico: La
confirmación del diagnóstico de LABD generalmente implica la correlación de los
hallazgos clínicos, patológicos e inmunopatológicos. Las pruebas
inmunopatológicas clave incluyen los estudios de inmunofluorescencia directa
(DIF) y de inmunofluorescencia indirecta (IFI).
El estándar de oro para el diagnóstico es la detección
de depósitos lineales de IgA a lo largo de la zona de la membrana basal en DIF
[ 10 ].
Criterios y abordaje diagnósticos: Coincidimos
con los criterios diagnósticos propuestos por el Grupo de Trabajo de
Enfermedades Ampollosas Autoinmunes de la Academia Europea de Dermatología y
Venerología. Estos incluyen la presencia de los dos factores siguientes [ 6 ]:
●Manifestaciones clínicas compatibles con LABD. La
afectación de las mucosas no debe predominar sobre la afectación cutánea.
●DIF positivo que muestra únicamente depósitos
lineales de IgA a lo largo de la unión dermoepidérmica o de IgA e
inmunoglobulina G (IgG). En este último caso, la intensidad de fluorescencia de
los depósitos de IgA debe ser mayor que la de la IgG.
Realizamos tanto DIF como IFI de
forma rutinaria en pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn por ablación
laparoscópica. La IFI se realiza en piel con lesiones salinas y, clásicamente,
muestra la unión de IgA a la epidermis de la piel con lesiones salinas en
pacientes con enfermedad de Crohn por ablación laparoscópica.
En caso de DIF negativo, generalmente se debe repetir
el DIF [ 6 ].
Los hallazgos de IFI compatibles con LABD pueden respaldar el diagnóstico
cuando un DIF repetido es negativo.
Si tanto la DIF como la IFI son negativas para las
características de LABD o no son factibles, también se pueden utilizar pruebas
de inmunotransferencia o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para
evaluar hallazgos compatibles con LABD [ 6 ].
Pacientes con afectación predominante de las
mucosas: Generalmente, no se
considera que los pacientes con afectación predominante de las
mucosas presenten penfigoide ampolloso, incluso en presencia de
hallazgos patológicos o de DIF compatibles con LABD. Las directrices de la
Academia Europea de Dermatología y Venereología respaldan la clasificación de
los pacientes con afectación predominante de las mucosas como penfigoide
ampolloso, independientemente del antígeno diana y del isotipo de
autoanticuerpo [ 102,103 ].
Pacientes con hallazgos inmunopatológicos
o serológicos no clásicos: aunque
la LABD puede presentarse con características atípicas, también se debe
considerar la posibilidad de un diagnóstico alternativo para pacientes con
hallazgos inmunopatológicos o serológicos no clásicos.
●Autoanticuerpos IgG concomitantes: Se ha
detectado la presencia de anticuerpos IgA e IgG contra componentes de la zona
de la membrana basal en un subgrupo de pacientes con características
compatibles con LABD. En una revisión de 213 casos de LABD notificados en
Japón, estos hallazgos se presentaron en aproximadamente el 20 % de los
pacientes [ 52 ].
Otro estudio realizado en Alemania informó de doble positividad en el 18 % de
222 pacientes con LABD[ 104 ].
Se requieren estudios adicionales para determinar si
esta presentación representa un trastorno específico o una variante de la
enfermedad de Crohn-Large (LABD). El término «dermatosis lineal por IgA/IgG» se
ha utilizado para referirse a esta presentación [ 105 ].
●Autoanticuerpos IgA contra otros antígenos :
los estudios de IFI que muestran anticuerpos unidos únicamente a la dermis de
la piel con fracturas salinas sugieren la presencia de autoanticuerpos IgA
contra antígenos de la zona de la membrana basal, distintos de los antígenos
clásicamente asociados con la enfermedad de las articulaciones laminadas.
Además, los estudios de inmunotransferencia o ELISA pueden identificar anticuerpos
contra antígenos alternativos, como el colágeno tipo VII, la laminina 332 y p200.
Aunque los pacientes con presentaciones de
enfermedades ampollosas subepidérmicas autoinmunes con predominio de mucosas
generalmente se clasifican como pacientes con penfigoide de membrana mucosa, la
clasificación diagnóstica de pacientes con ampollosas con predominio de piel y
autoanticuerpos IgA contra componentes de la zona de la membrana basal
distintos de los productos del dominio extracelular del antígeno 180 del penfigoide
ampolloso (BP180) es objeto de debate [ 106 ].
Los expertos divergen sobre si estas entidades
representan manifestaciones heterogéneas de LABD o entidades patológicas
diferentes.
•Colágeno tipo VII : algunos expertos,
incluidos los autores de las directrices de 2024 sobre LABD de la Academia
Europea de Dermatología y Venereología, clasifican a los pacientes con hallazgos
clínicos de LABD pero anticuerpos IgA contra el colágeno tipo VII como
pacientes con epidermólisis bullosa adquirida por IgA [ 6,104 ].
Otros expertos apoyan la clasificación de esta presentación como LABD de tipo
sublámina densa anti-colágeno tipo VII [ 107,108 ].
El colágeno tipo VII parece ser el antígeno diana en
algunos pacientes con enfermedad ampollosa inducida por vancomicina que
clínicamente se asemeja a la enfermedad ampollosa laparoscópica [ 109 ].
•Laminina 332 o p200 – Existen
informes de casos de pacientes con enfermedad ampollosa subepidérmica
autoinmune predominante en la piel asociada con autoanticuerpos IgA
predominantes o exclusivos contra la laminina 332 (un antígeno de la zona de la
membrana basal también asociado con el penfigoide de la membrana mucosa) o p200
(una proteína de 200 kDa en la lámina lúcida inferior de la zona de la membrana
basal también asociada con el penfigoide p200) ( Imagen H) [ 110,111 ].
Consideramos que estos pacientes tienen un subtipo de LABD.
También se ha propuesto el término «dermatosis
ampollosa lineal por IgA anti-laminina gamma-1/p200 de tipo sublámina densa»
para pacientes con anticuerpos contra p200 [ 108 ].
Algunos autores han clasificado a estos pacientes como penfigoide IgA anti-p200
en lugar de LABD [ 112,113 ].
La propagación del epítopo puede desempeñar un papel
cuando se detectan autoanticuerpos contra múltiples antígenos de la zona de la
membrana basal en pacientes con LABD [ 6 ].
Evaluación del paciente : la
evaluación inicial de un paciente con sospecha de LABD incluye una historia clínica,
un examen físico y estudios de histopatología e inmunopatología.
Historial — El
historial del paciente debe incluir una evaluación de posibles medicamentos
desencadenantes.
Los algoritmos farmacológicos establecidos pueden ser
útiles para sustentar la causalidad [ 114 ].
Cuando estén disponibles, las pruebas de estimulación linfocítica inducida por fármacos
pueden proporcionar información adicional cuando múltiples medicamentos se
relacionan temporalmente con la aparición de enfermedades cutáneas [ 115 ].
Exploración física: Se
debe realizar una exploración cutánea completa para evaluar la consistencia de
los hallazgos clínicos y determinar el grado de afectación.
También se debe evaluar la mucosa oral, ocular, nasal
y genital para detectar erosiones, úlceras o ampollas que sugieran afectación
mucosa. Los síntomas indicativos pueden incluir molestias oculares, disfagia,
disfonía, disuria y dispareunia.
Los pacientes con signos o síntomas de enfermedad
ocular, nasal, faríngea, laríngea o esofágica deben ser remitidos a
especialistas apropiados para una evaluación más detallada.
Patología: Las
pruebas patológicas para la enfermedad de Crohn de Langerhans incluyen el
examen histopatológico de rutina, la inmunofluorescencia difusa (IFD) y la
inmunofluorescencia inducida por la bilirrubina (IFI). Las biopsias cutáneas
son necesarias para el examen histopatológico de rutina y la IFI. La IFI
implica la evaluación de autoanticuerpos relevantes en el suero del paciente.
Histopatología de rutina
●Toma de muestras: Las muestras ideales
para el examen histopatológico de rutina deben incluir tanto una porción de
piel ampollada como piel intacta adyacente. Una biopsia por punción de 4 mm
tomada del borde de la ampolla suele ser suficiente.
●Hallazgos – Los hallazgos
histopatológicos de la dermatitis herpetiforme no son diagnósticos y a menudo
se parecen mucho a los de la dermatitis herpetiforme.
Los hallazgos característicos incluyen una ampolla
subepidérmica con un infiltrado dérmico subyacente con predominio de
neutrófilos, que a veces forma microabscesos ( imagen J ) [ 2 ].
En aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, predominan los
eosinófilos y los linfocitos están presentes en aproximadamente el 50 por
ciento de los pacientes [ 1,116 ].
Se pueden observar hallazgos patológicos similares en
el penfigoide ampolloso, el penfigoide de las membranas mucosas y el penfigoide
anti-p200.
Imagen J. Dermatosis ampollosa lineal por IgA
Se presenta una ampolla subepidérmica con neutrófilos
dentro de la cavidad de la ampolla y un infiltrado de células inflamatorias
subyacente con predominio de neutrófilos.
Inmunofluorescencia directa
●Toma de muestras: En caso de IFD, se debe
tomar una pequeña biopsia (p. ej., una punción de 4 mm) de la piel perilesional
(piel clínicamente normal inmediatamente adyacente a la lesión). La muestra
debe enviarse a un laboratorio de inmunopatología en un conservante, como medio
de Michel o solución isotónica de cloruro de sodio (NaCl), o congelada
rápidamente. Las muestras para IFD no deben colocarse en
formalina.
Cuando la muestra puede entregarse al laboratorio en
cuestión de minutos, el transporte en una gasa humedecida con solución salina
es una alternativa.
La técnica para realizar la DIF se revisa por
separado.
●Hallazgos : El hallazgo diagnóstico de
DIF en la BDAL es un depósito lineal de IgA (exclusivo o predominante sobre
IgG) en la unión dermoepidérmica ( imagen K) [ 10 ].
En la LABD, se observa un patrón serrado en n. Por el contrario, la
epidermólisis ampollosa adquirida por IgA con anticuerpos contra el colágeno
tipo VII presenta característicamente un patrón serrado en u [ 117 ].
Imagen K. Microscopía de inmunofluorescencia directa
de la dermatosis ampollosa por IgA lineal
Se presenta una banda lineal de fluorescencia que
representa la deposición de IgA a lo largo de la zona de la membrana basal.
Inmunofluorescencia indirecta (IFI)
puede detectar anticuerpos IgA circulantes contra componentes de la zona de la
membrana basal y puede ayudar en el diagnóstico, en particular cuando no es
posible realizar una biopsia de piel.
●Toma de muestras: Se toma una muestra de
sangre del paciente y se centrifuga para separar el suero. Posteriormente, se
incuban diluciones progresivas del suero del paciente con un sustrato tisular.
Para obtener mejores resultados, la IFI debe realizarse en un sustrato de piel
humana separada por sal [ 11,118 ].
La técnica para realizar la IFI se revisa por
separado.
●Hallazgos: En muchos casos, los estudios
de IFI revelan IgA unida a la cara epidérmica de la piel dañada por la sal, hallazgo
que concuerda con la reactividad contra BP180 o sus fragmentos de 97 y 120 kDa
[ 111,119,120 ].
Sin embargo, los resultados negativos de IFI no son infrecuentes. Los
autoanticuerpos IgA circulantes solo están presentes en concentraciones bajas
en pacientes con LABD (con títulos de 1:10 a 1:40) y en el 50 al 70 % de los
pacientes [ 6 ].
En casos individuales, se observa la unión de
anticuerpos a la dermis de la piel dañada por la sal, lo que sugiere que el
colágeno tipo VII, la laminina-332 o el antígeno p200 podrían ser los antígenos
diana [ 107 ].
Otras pruebas para pacientes con hallazgos
no concluyentes : cuando el DIF y el IFI
son negativos (o no factibles) y la sospecha de LABD es alta, los laboratorios
especializados pueden realizar pruebas de inmunotransferencia o ELISA para
evaluar hallazgos que sugieran LABD.
Tanto las pruebas de inmunotransferencia como las de
ELISA se realizan con suero del paciente.
●Inmunotransferencia: La
inmunotransferencia implica el uso de electroforesis en gel para separar
proteínas de una fuente de antígeno LABD (p. ej., extractos de piel o membrana
amniótica, queratinocitos cultivados o fragmentos recombinantes de BP180) por
peso molecular. Las proteínas separadas se transfieren a una membrana de
nitrocelulosa, que posteriormente se incuba con el suero del paciente, lo que
permite que los anticuerpos presentes en el suero del paciente se unan a ellas.
La incubación posterior con un anticuerpo secundario marcado que se une a los
anticuerpos del paciente permite la identificación de anticuerpos relacionados
con LABD en el suero del paciente [ 121-124 ].
●ELISA : La prueba ELISA puede respaldar
el diagnóstico de BDLA mediante la detección de anticuerpos séricos contra
proteínas recombinantes de BP180. Se han estudiado diversas proteínas
recombinantes de BP180 [ 125,126 ].
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La aparición aguda de ampollas anulares o arqueadas
generalizadas sugiere firmemente la posibilidad de una LABD ( imagen L ).
Sin embargo, las lesiones anulares no siempre están presentes, y muchos otros
trastornos comparten características clínicas con la LABD.
Imagen L. Dermatosis ampollosa lineal por IgA
Ampollas tensas, erosiones y costras, a menudo en un
patrón descrito como "collar de perlas", en la piel de un paciente con dermatosis ampollosa IgA lineal.
Aunque las características clínicas de la LABD pueden
ser particularmente difíciles de distinguir de la dermatitis herpetiforme, los
hallazgos inmunopatológicos distintivos en la LABD distinguen estas
enfermedades.
A continuación se ofrecen ejemplos de condiciones a
considerar en el diagnóstico diferencial:
●Impétigo ampolloso : El impétigo
ampolloso es una infección por Staphylococcus aureus que se
presenta con mayor frecuencia en niños pequeños. Se presentan múltiples
ampollas con líquido transparente o amarillento, que se rompen fácilmente, en
la cara, el tronco o las extremidades ( imagen M ). A menudo, queda
un collar de escamas en el lugar de las lesiones rotas. Un cultivo del líquido
de una ampolla intacta permite detectar S. aureus.
Imagen M. Impétigo bulloso
Las vesículas y pústulas que se rompen fácilmente y
evolucionan a erosiones y costras son características del impétigo ampolloso.
●Trastornos ampollosos autoinmunes
•Dermatitis herpetiforme: La dermatitis
herpetiforme es una enfermedad ampollosa subepidérmica autoinmune con
características clínicas e histopatológicas que pueden asemejarse mucho a la
dermatitis herpetiforme atrófica latente. Los pacientes suelen presentar
vesículas o ampollas agrupadas en el cuero cabelludo, las extremidades
extensoras o los glúteos ( imagen N). La microscopía de
inmunofluorescencia directa (IFD) es útil para distinguir estas enfermedades.
Imagen N. Dermatitis herpetiforme
Vesículas, ampollas, erosiones y costras en la piel
del codo.
•Penfigoide ampolloso: El penfigoide ampolloso
es un trastorno ampolloso subepidérmico autoinmunitario que suele afectar a
adultos mayores y se manifiesta como placas inflamatorias pruriginosas y
ampollas que se distribuyen principalmente en el tronco y las extremidades. (Imágenes O,P,Q)El
examen histopatológico suele revelar una mayor proporción de eosinófilos que la
presente en el penfigoide ampolloso de membrana basal. La DIF en el penfigoide
ampolloso suele revelar depósitos lineales de IgG y C3 en la zona de la
membrana basal.
Imagen O. Penfigoide ampolloso
Múltiples placas eritematosas, ampollas, erosiones y
costras en la piel del tronco y las extremidades.
Imagen P. Penfigoide ampolloso en
la infancia
Múltiples bullas tensas, placas inflamatorias,
erosiones y costras en la piel de este niño con penfigoide ampolloso.
Imagen Q. Penfigoide ampolloso
Múltiples erosiones en la mucosa oral en este paciente
con penfigoide ampolloso.
•Penfigoide gestacional : El penfigoide
gestacional es un trastorno ampolloso subepidérmico autoinmune que se presenta
en embarazadas. La erupción pruriginosa suele comenzar alrededor del ombligo y
posteriormente se extiende a otras partes (Imágenes R,S,T). El DIF revela el depósito de C3 en
un patrón lineal en la zona de la membrana basal.
Imagen R. Penfigoide gestacional
En esta paciente con penfigoide gestacional se
observan pápulas eritematosas periumbilicales, vesículas, erosiones y costras.
Imagen S. Penfigoide gestacional
En el abdomen de esta paciente con penfigoide
gestacional se observan placas urticariales eritematosas dispersas.
Imagen T. Penfigoide gestacional
En este paciente con enfermedad extensa se observan
placas eritematosas generalizadas, ampollas y erosiones.
•Lupus eritematoso ampolloso : El lupus eritematoso
ampolloso es una enfermedad ampollosa subepidérmica poco frecuente. La
presencia de una enfermedad ampollosa en un paciente con lupus eritematoso
sistémico sugiere la posibilidad de esta enfermedad (Imágenes U,V)
Imagen U. Lupus eritematoso
sistémico ampolloso
Ampollas, erosiones y costras en sitios de piel
eritematosa.
Imagen V. Lupus eritematoso
sistémico ampolloso
En el tórax de este paciente con lupus eritematoso
sistémico ampolloso se observan múltiples ampollas y erosiones.
•Epidermólisis ampollosa adquirida: La
epidermólisis ampollosa adquirida es un trastorno ampolloso subepidérmico
adquirido, poco frecuente, que afecta la piel y las mucosas. (Imagen W)La cicatrización y
la milia son características comunes asociadas. En la DIF, los depósitos de IgG
se detectan con mayor frecuencia en la zona de la membrana basal. Con menor
frecuencia, pueden estar presentes otras inmunoglobulinas (incluida la IgA). La
clasificación de la enfermedad con reactividad exclusiva o predominante de IgA
contra el colágeno tipo VII como epidermólisis ampollosa adquirida por IgA o
una variante de LABD ha sido objeto de debate.
Imagen W. Epidermólisis ampollosa
adquirida
Ampollas tensas, erosiones y costras en la piel de un
paciente con epidermólisis bullosa adquirida.
•Penfigoide de las membranas mucosas : El
penfigoide de las membranas mucosas se define como un trastorno ampolloso
subepidérmico autoinmunitario en el que las superficies mucosas se ven
afectadas exclusiva o predominantemente, independientemente del isotipo de
autoanticuerpo. Esto incluye a pacientes con afectación predominante de las
membranas mucosas y reactividad exclusiva o predominante de IgA contra la zona
de la membrana basal [ 102,103 )
MANEJO
●Tratamiento de la LABD idiopática
•Para la mayoría de los pacientes : Para
el tratamiento inicial de la mayoría de los niños y adultos con LABD
idiopática, sugerimos dapsona oral
en lugar de otras terapias ( Grado
2C ). Los signos iniciales de respuesta a la dapsona suelen ser
evidentes en cuestión de días. La terapia adyuvante con corticosteroides
tópicos puede ayudar a acelerar la mejoría de las lesiones cutáneas.
La sulfapiridina, la sulfametoxipiridazina, la
sulfasalazina y la
colchicina son tratamientos iniciales alternativos para pacientes que
no toleran la
dapsona oral .
•Pacientes con enfermedad grave : Para el
tratamiento inicial de pacientes con enfermedad grave de base (p. ej.,
enfermedad generalizada, incapacitante o de rápida progresión), sugerimos
añadir un glucocorticoide sistémico al tratamiento con
dapsona en lugar de solo dapsona ( Grado
2C ). El glucocorticoide sistémico puede ayudar a acelerar la
mejoría. Nuestro régimen habitual consiste en una reducción gradual de la
dosis de
prednisona administrada durante dos a cuatro semanas.
Las terapias inmunomoduladoras, como los
inmunosupresores convencionales y los agentes biológicos, pueden ser
beneficiosas para los pacientes con LABD refractaria.
●Trastorno de la función renal latente inducido por
fármacos : la interrupción inmediata del fármaco causante es la
principal intervención para el trastorno de la función renal latente inducido
por fármacos. Este trastorno suele mejorar en cuestión de días y se resuelve
varias semanas después de la suspensión del fármaco causante. Los pacientes con
cuadros graves pueden beneficiarse de la
prednisona o dapsona oral
para acelerar la mejoría.
●Pronóstico : La forma idiopática suele persistir durante meses o varios años
antes de su resolución espontánea. Las recaídas de la enfermedad son
frecuentes. En niños, suele resolverse antes de la pubertad. La forma inducida
por fármacos suele resolverse con la retirada del agente causal.
FUENTE UPTODATE 2025
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