sábado, 30 de octubre de 2021

Varón de 68 años con úlceras orales dolorosas.

 

 

Presentación de caso

Un hombre de 68 años fue ingresado en este hospital debido a dolorosas úlceras en la boca y pérdida de peso.

 

El paciente había estado bien hasta 6 semanas antes del ingreso actual, cuando se desarrollaron úlceras bucales dolorosas y dolor de cuello. Fue evaluado en un centro de atención de urgencias. Tenía un rango de movimiento reducido del cuello debido al dolor con la flexión, extensión y rotación, pero no había dolor a la palpación espinal. Había pequeñas úlceras en el labio inferior y las encías. Se prescribieron ciclobenzaprina y aciclovir.

 

Cinco semanas antes del ingreso actual, el paciente fue evaluado por su médico de atención primaria en un consultorio de este hospital. Informó que el dolor de cuello en el lado derecho y las úlceras orales habían persistido y que se habían desarrollado varias nuevas úlceras orales. No presentaba sarpullido, dolor en los ojos, dolor o hinchazón de las articulaciones, disuria o lesiones genitales, dolor abdominal o diarrea. El examen se destacó por varias úlceras grandes en los labios y la lengua ( Figura 1A ). Se continuó el tratamiento con aciclovir.

 


Figura 1. Fotografías clínicas.

Cinco semanas antes del ingreso, el paciente presentaba ulceración aftosa inespecífica y eritema asociado de la lengua ventrolateral y mucosa labial (Panel A). Cuatro semanas antes del ingreso, hubo progresión de la ulceración. de la mucosa labial (Panel B). Una semana antes del ingreso, hubo ulceración y eritema inespecíficos difusos de la lengua ventrolateral y mucosa labial (Panel C) y afectación del paladar blando (Panel D).

 

Un ensayo de inmunofluorescencia directa de un frotis de una úlcera oral fue negativo para el virus del herpes simple (HSV) tipos 1 y 2 y para el virus de la varicela-zóster. Los análisis de sangre fueron negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2 y para la sífilis; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El paciente fue remitido a la clínica de dermatología para una evaluación adicional de las úlceras orales.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Antes de que el paciente pudiera ser evaluado en consulta externa de dermatología, las úlceras bucales y el dolor empeoraron. Cuatro semanas antes del ingreso actual, se presentó en el servicio de urgencias de este hospital. Se había desarrollado eritema y lagrimeo del ojo izquierdo, así como nuevas lesiones cutáneas en el tronco y la parte superior de la cara. El examen reveló múltiples úlceras en los labios y la lengua ( Figura 1B) y dos pápulas rosadas costrosas con hemorragia en la sien derecha. Había pústulas dispersas en la zona lumbar y en el flanco derecho. Un examen oftalmológico reveló una pinguécula en el lado nasal del ojo derecho con una leve inflamación circundante, pero por lo demás era normal. Los niveles sanguíneos de electrolitos y glucosa eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y hepática. La tipificación de HLA fue positiva para el alelo HLA-B51; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 

El paciente fue evaluado por los servicios de reumatología y dermatología. Se tomó la decisión de realizar una biopsia de piel antes de una biopsia oral. Se realizó biopsia de una pústula en la espalda del paciente, y el examen de la muestra reveló espongiosis leve, inflamación granulomatosa neutrofílica e infiltrado linfohistiocítico perivascular superficial con neutrófilos y eosinófilos ocasionales. Se recetó colchicina, junto con solución oral de oxicodona y lidocaína, para el tratamiento de una hipótesis  diagnóstica de enfermedad de Behçet. Se concertó seguimiento ambulatorio con el servicio de reumatología.

 

Tres días después del alta del servicio de urgencias, el paciente informó que las úlceras bucales no habían remitido. Se inició tratamiento con prednisona y se continuó con colchicina.

 

Dos semanas antes del ingreso actual, el paciente fue evaluado en la clínica de reumatología de este hospital. El tratamiento con prednisona sólo había provocado una curación transitoria de las úlceras orales. El paciente tenía dolor al comer y hablar y había perdido 10 kg de peso corporal en 3 semanas. El dolor de cuello, los ojos llorosos y varias lesiones cutáneas se habían resuelto. El examen reveló una extensa ulceración de la mucosa labial superior e inferior y de la superficie ventrolateral de la lengua a ambos lados, así como dos ulceraciones focales, de 0,5 cm de diámetro, que afectaban al paladar blando del lado izquierdo ( Figura 1C y 1D ). Había múltiples pápulas escamosas de color rojo púrpura que afectaban la piel de los brazos y la parte inferior de las piernas. No hubo evidencia de una anomalía articular. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se cambió la prednisona a metilprednisolona oral y se inició tratamiento con amoxicilina-clavulanato para el posible síndrome de dermatitis-artritis intestinal asociado. El omeprazol, que el paciente había tomado durante muchos años, se interrumpió debido a la eosinofilia periférica. Se organizó una evaluación en la clínica de medicina oral de un hospital afiliado, con planes para biopsias orales y cutáneas.

 

Una semana antes del ingreso actual, una biopsia de mucosa labial inferior reveló mucosa escamosa y parénquima de glándulas salivales menores, con leve inflamación crónica inespecífica. Una biopsia de piel se destacó por ulceración epidérmica con impetiginización y foliculitis asociada. Se prescribieron enjuagues bucales con dexametasona y trimetoprima-sulfametoxazol para la profilaxis contra la infección por Pneumocystis jiroveci .

 

Durante los siguientes 7 días, las úlceras empeoraron y el paciente tenía un dolor continuo que no respondía a la oxicodona. No podía comer y fue ingresado en este hospital para control del dolor y evaluación adicional.

 

El historial médico del paciente incluía enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los medicamentos incluyeron metilprednisolona, ​​colchicina, amoxicilina-clavulanato, trimetoprim-sulfametoxazol, lorazepam y oxicodona, así como enjuagues bucales de dexametasona. El paciente era alérgico a la claritromicina, que le había provocado una erupción. Había dejado de fumar 30 años antes y consumía 10 bebidas alcohólicas por semana. No había consumo de drogas ilícitas. El paciente vivía con su esposa en un área suburbana de Nueva Inglaterra. Había viajado a Europa Occidental, México y el Caribe. Trabajaba a tiempo parcial como contratista. Sus antecedentes familiares incluían cáncer de próstata en su padre y diabetes mellitus tipo 2 en su madre.

 

En el examen, la temperatura era de 35,8 ° C, la presión arterial de 134/56 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 70 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal  fue 26,4. El paciente parecía incómodo, con la lengua edematosa y múltiples úlceras bucales. No había adenopatías cervicales ni anomalías articulares. El examen de la piel reveló una pústula ligeramente elevada, de 2 mm de diámetro, en la cara anterior del muslo. El resto del examen era normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 

La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló sutiles opacidades centrilobulillares en vidrio esmerilado en los lóbulos superiores de los pulmones, así como prominentes hiliares derechos y supraclaviculares izquierdos. ganglios linfáticos, cada uno mide 1 cm de diámetro ( Figura 2 ).

 


Figura 2. Tomografía computarizada del tórax.

Las imágenes de una tomografía computarizada de tórax, obtenida después de la administración de contraste intravenoso, muestran un ganglio linfático supraclavicular izquierdo prominente (Panel A, flecha) y un ganglio hiliar derecho prominente (Panel B, flecha), cada uno mide 1 cm de diámetro de eje corto. Además, hay sutiles opacidades centrilobulillares en vidrio esmerilado (Paneles C y D, flechas) que afectan predominantemente a los lóbulos superiores.

 

Se realizó un procedimiento de diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 68 años se presentó con un historial de 6 semanas de úlceras bucales dolorosas que empeoraban progresivamente asociadas con la pérdida de peso y el desarrollo de pápulas escamosas en la piel. Había sido tratado con aciclovir, colchicina, prednisona y amoxicilina-clavulánico, pero las úlceras orales no habían remitido.

 

EVALUACIÓN DE ÚLCERAS ORALES

La evaluación de las úlceras orales comienza con la determinación de si el paciente tiene una sola lesión o múltiples lesiones y si el proceso es episódico o continuo ( Figura 3 ). Este paciente tenía múltiples úlceras que se habían desarrollado de forma abrupta, con posterior resolución de algunas úlceras y desarrollo de otras al mismo tiempo, por lo que nunca estuvo libre de úlceras. Esta combinación de hallazgos descarta las afecciones asociadas con una única úlcera episódica, incluidas las úlceras traumáticas, que generalmente son el resultado de un evento traumático definido; úlceras progresivas solitarias debidas al cáncer; y úlceras aftosas idiopáticas recurrentes, una afección común que casi siempre comienza en la segunda o tercera década de la vida y se caracteriza por úlceras que miden menos de 1 cm de diámetro.Los pacientes con úlceras aftosas idiopáticas recurrentes tienen períodos sin úlceras entre los episodios. Existe una variante poco común de la afección, conocida como úlceras aftosas recurrentes graves o aftosis compleja, en la que los pacientes tienen úlceras continuas. 1 Sin embargo, soy cauteloso al hacer un nuevo diagnóstico de úlceras aftosas idiopáticas recurrentes en pacientes mayores de 50 años, porque es más probable que los síntomas en cuestión representen otra afección, como úlceras aftosas causadas por medicamentos o están relacionados con la enfermedad sistémica.

 


Figura 3. Evaluación de úlceras orales crónicas.

Las úlceras únicas que persisten durante semanas o meses suelen deberse a una infección o cáncer; granuloma ulcerativo traumático con eosinofilia estromal  o traumatic ulcerative granuloma with stromal eosinophilia (TUGSE) puede imitar estos diagnósticos en casos graves. Múltiples úlceras asociadas con signos de enfermedad sistémica puede deberse a reacciones de hipersensibilidad, enfermedades autoinflamatorias, trastornos vesiculobullosos autoinmunitarios, infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH), enfermedad paraneoplásica o discrasias hematológicas. DRESS denota reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos.

 

ENFERMEDAD SISTÉMICA

La presencia de úlceras orales es uno de los criterios que definen la enfermedad de Behçet, pero las úlceras orales asociadas con esta enfermedad tienden a aumentar y disminuir y a menudo responden a la terapia con colchicina y glucocorticoides. 2 Además, este paciente no tenía síntomas cutáneos genitales, oculares, o típicos de la enfermedad de Behçet. Aunque la tipificación de HLA fue positiva para el alelo HLA-B51, esta prueba no es muy específica para la enfermedad de Behçet y es positiva en aproximadamente el 18% de la población general. 3 La enfermedad de Crohn y la infección por VIH tipo 1 se asocian con frecuencia con úlceras orales, pero la prueba del VIH fue negativa y el paciente no presentaba síntomas que sugirieran enfermedad de Crohn. 4,5

 

INFECCIÓN VIRAL

¿Podría una infección viral ser la causa de las úlceras orales de este paciente? El inicio agudo de múltiples úlceras ocurre a menudo en pacientes con enfermedades virales. En este paciente se debe considerar la posibilidad de infección por HSV. La infección primaria por HSV se caracteriza por un pródromo de fiebre y malestar, y se desarrollan úlceras agrupadas dolorosas (vesículas rotas) tanto en el tejido no queratinizado como en el queratinizado del dorso de la lengua, la mucosa palatina dura y la encía. 6 Estas lesiones a menudo se fusionan para formar úlceras de forma irregular que se resuelven en varias semanas. Este paciente no tuvo un pródromo y las úlceras no se resolvieron en un período de 6 semanas, por lo que es poco probable que se produzca una infección primaria por VHS.

 

Cuando se produce una reactivación de la infección latente por VHS en personas sanas, se desarrollan úlceras agrupadas en el bermellón del labio (herpes labial) y solo afectan al tejido oral queratinizado. Cuando se produce la reactivación del VHS en personas inmunodeprimidas, se pueden desarrollar úlceras en cualquier parte de la mucosa oral y se pueden formar múltiples úlceras (similares a las que se observan en la infección primaria por VHS) o una única úlcera. 7 Aunque no sabemos si este paciente estaba inmunodeprimido, la prueba de una muestra obtenida de la úlcera fue negativa para VHS y virus varicela-zóster, y su estado no mejoró con el uso de aciclovir. En general, la infección por HSV es un diagnóstico poco probable en este caso.

 

Las úlceras mucocutáneas causadas por otros miembros de la familia de los herpesviridae, como el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr, son generalmente solitarias y suelen presentarse en personas inmunodeprimidas o inmunosenescentes; Las úlceras causadas por infecciones fúngicas profundas o sífilis pueden ser multifocales. 8-10 Este paciente tuvo pruebas negativas para citomegalovirus IgG, anticuerpos treponémicos e histoplasma. En la prueba del virus de Epstein-Barr, resultó seropositivo para IgG pero negativo para IgM, que es un patrón de anticuerpos consistente con una infección previa.

 

ENFERMEDAD VESICULOBULLOSA AUTOINMUNE

¿Podrían las úlceras de este paciente ser ampollas rotas? La aparición continua de múltiples úlceras orales, sin periodos libres de úlceras, es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades autoinmunes ampollosas, como el pénfigo vulgar. Debido a que la boca es un ambiente de trauma intenso, las vesículas y ampollas típicamente se rompen para formar erosiones y úlceras, y las ampollas intactas son un hallazgo oral poco común. 11 Las úlceras orales causadas por pénfigo vulgar pueden aparecer en cualquier sitio, pero tienen predilección por la mucosa palatina y pueden tener varios centímetros de diámetro; estas características son similares a las observadas en este paciente. 12 Muchos pacientes con pénfigo vulgar inicialmente presentan úlceras orales, que pueden durar meses antes de que se desarrollen lesiones cutáneas.

 

El penfigoide de las membranas mucosas ocurre en la cavidad oral con una frecuencia mucho mayor que el pénfigo vulgar. Sin embargo, es más probable que el penfigoide de las membranas mucosas cause gingivitis descamativa, caracterizada por erosiones gingivales difusas y eritema, que no estaba presente en este paciente. 12 Las úlceras de este paciente podrían ser una manifestación de penfigoide ampolloso oral, pero los hallazgos cutáneos no son consistentes con este diagnóstico. 12Además, la biopsia oral no reveló acantólisis (hallazgo característico del pénfigo vulgar) ni hendidura subepitelial (hallazgo asociado con penfigoide). Desafortunadamente, la muestra de biopsia carecía de una interfaz intacta entre el epitelio y el tejido conectivo y no era óptima para la evaluación. Aunque podría considerarse una biopsia adicional, la ausencia de anticuerpos dirigidos a la desmogleína 1 y 3 descarta el pénfigo vulgar. El paciente tenía títulos bajos de anticuerpos dirigidos contra los antígenos del penfigoide ampolloso 180 y 230, pero su presentación clínica general y la falta de respuesta a los glucocorticoides descartan el penfigoide.

 

ENFERMEDAD PARANEOPLÁSICA

Los pacientes con pénfigo paraneoplásico, también conocido como síndrome multiorgánico autoinmunitario paraneoplásico, por lo general tienen una afectación cutánea extensa que se asemeja al pénfigo vulgar, penfigoide, enfermedad de injerto contra huésped, eritema multiforme y liquen plano. Los cánceres asociados con mayor frecuencia con el pénfigo paraneoplásico son el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de células B y el timoma. Los pacientes con pénfigo paraneoplásico pueden tener una ulceración extensa de la boca, a menudo con costras hemorrágicas en los labios. 13Las úlceras orales de este paciente podrían ser compatibles con afectación oral por pénfigo paraneoplásico, especialmente la variante pénfigo. Sin embargo, no tenía un cáncer subyacente conocido y sus lesiones cutáneas eran bastante leves, lo que sería inusual para este diagnóstico. Si existe una fuerte sospecha de pénfigo paraneoplásico, un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas o inmunoprecipitación para envoplakin y periplakin son pruebas útiles, junto con una evaluación adicional para un cáncer oculto.

 

REACCIÓN FARMACOLÓGICA CON EOSINOFILIA Y SÍNTOMAS SISTÉMICOS

La eosinofilia periférica de este paciente sugiere la posibilidad de una reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), 14 que ocurre como una reacción de hipersensibilidad a medicamentos como alopurinol y anticonvulsivos y con menor frecuencia a infecciones virales. Las lesiones orales no se informan con frecuencia con DRESS. Además, la lesión hepática es un sello distintivo de esta enfermedad y este paciente tenía una función hepática normal.

 

El hallazgo de eosinofilia en este paciente es preocupante, sobre todo porque estaba recibiendo tratamiento sistémico con glucocorticoides. Además, sus úlceras no remitieron a pesar de la terapia con metilprednisolona, ​​y se observó que había perdido 10 kg de peso corporal durante un período de 3 semanas. En conjunto, estos signos y síntomas sugieren una enfermedad sistémica como una discrasia sanguínea.

 

LEUCEMIA

¿La presentación de este paciente fue causada por un trastorno de células madre hematopoyéticas? La manifestación oral más común de la leucemia aguda es la hiperplasia gingival eritematosa y pantanosa que resulta de la infiltración neoplásica de la encía. Este hallazgo suele observarse en pacientes con leucemia mieloide aguda. 15 Sin embargo, los pacientes con otras neoplasias mieloides, especialmente aquellos con leucemia eosinofílica, también pueden tener úlceras orales que resultan de la infiltración leucémica, que probablemente esté asociada con neutropenia.

 

Aunque este paciente no tenía evidencia de células leucémicas en la biopsia oral, el diagnóstico de leucemia explicaría su pérdida de peso, el empeoramiento de las úlceras que no respondieron al tratamiento y el aumento de la eosinofilia a pesar del tratamiento con glucocorticoides. Para establecer el diagnóstico en este caso, recomendaría una biopsia de médula ósea.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

LEUCEMIA DE PROBABLE LINAJE EOSINOFÍLICO.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO INICIAL

En el momento de la evaluación en la clínica de medicina oral, las ulceraciones orales del paciente habían empeorado sustancialmente y estaban asociadas con un dolor intenso. Su estado de ánimo se vio profundamente afectado. Aunque hubo varios diagnósticos de trabajo, no estaba claro si una biopsia de la mucosa oral proporcionaría un diagnóstico definitivo. Por lo tanto, nuestro objetivo de tratamiento inmediato fue proporcionar un control eficaz del dolor. Los opioides tuvieron un beneficio mínimo. El uso de enjuagues con dexametasona, que a menudo se prescriben para el tratamiento de los trastornos inflamatorios mediados por la inmunidad de la mucosa oral, exacerbó sus síntomas. Sin embargo, informó que el uso de enjuagues bucales que contienen la combinación de difenhidramina, lidocaína e hidróxido de magnesio fue un "salvavidas". Su estado se parecía al de un paciente con cáncer que tiene mucositis oral grave.

 

Nuestro enfoque fue multifacético, con atención al control de los síntomas, la dieta y la nutrición y las consideraciones psicosociales. El dolor y su efecto sobre la capacidad funcional pueden provocar ansiedad y depresión, pérdida del apetito y anorexia; La detección y el tratamiento de la ansiedad y la depresión pueden resultar útiles. Sin embargo, cuando el efecto sobre la ingesta oral es profundo, como fue el caso de este paciente, se debe evaluar la necesidad de alimentación suplementaria. Recomendamos la admisión al hospital para controlar el dolor y considerar la alimentación complementaria.

 

El paciente fue atendido por el servicio de dermatología durante su hospitalización, 6 semanas después de la aparición de las úlceras bucales. Recomendamos tratamiento con lidocaína tópica aplicada antes de las comidas, gel mucoadhesivo y gabapentina. El paciente probó varias variedades de bebidas suplementarias dietéticas, pero finalmente, le recomendamos los batidos como una forma de aumentar la ingesta calórica sin exacerbar el dolor. Con estas medidas, pudo aumentar su ingesta oral lo suficiente para satisfacer sus necesidades calóricas sin el uso de una sonda nasogástrica o gástrica.

 

La falta de mejoría mientras el paciente recibió un ciclo prolongado de tratamiento con glucocorticoides en dosis altas, la eosinofilia persistente y la naturaleza focal y discreta de sus lesiones con ausencia de afectación gingival hicieron poco probable un trastorno ampolloso autoinmunitario. Optamos por retirar al paciente de la terapia con glucocorticoides en caso de que tuviera una infección secundaria que impidiera su curación y porque el tratamiento parecía no tener ningún efecto sobre las lesiones orales.

 

A continuación, aumentamos la dosis de colchicina, porque la inflamación neutrofílica observada en la biopsia y la naturaleza discreta de las lesiones sugerían aftosis, posiblemente como un fenómeno paraneoplásico. El paciente notó un marcado alivio de sus lesiones y dolor en 2 días. Mientras estaba ingresado en el hospital, en colaboración con colegas de hematología, se envió sangre periférica para análisis mutacional y un ensayo de fusión de hemo, y se realizó una biopsia de médula ósea.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia y aspiración de médula ósea, así como la revisión del frotis de sangre periférica y las pruebas genéticas concurrentes de la sangre y la médula ósea. El paciente tenía leucocitosis con monocitosis y eosinofilia. La revisión del frotis de sangre periférica reveló monocitos de apariencia madura; no se observaron blastos circulantes. Los eosinófilos incluyeron algunas formas con vacuolas citoplasmáticas ( Figura 4A ).

 


Figura 4. Muestras de sangre y médula ósea.

La tinción de Wright-Giemsa de la sangre (Panel A) muestra un mayor número de eosinófilos, que tienen  granulaciones normales  y ocasional vacuolización citoplásmica. Una tinción de Wright-Giemsa de un frotis de aspirado de médula ósea (Panel B) muestra la maduración normal de los linajes mieloide y  linfoides y un número ligeramente mayor de eosinófilos; no hay características displásicas. La tinción con hematoxilina eosina de una biopsia de médula ósea muestra (Panel C)  hipercelularidad para la edad  de la paciente (70% de células y 30% de grasa) y un predominio relativo de células mieloides, con un leve aumento número de eosinófilos. La inmunotinción con triptasa de la muestra de biopsia de médula ósea (Panel D) muestra frecuentes mastocitos intersticiales, incluidos los alargados anormalmente y formas de husillo. En la interfase de  fluorescencia de la hibridación in situ realizada en médula ósea (Panel E) con el uso de sondas para LNX (en rojo), SCFD2 (en verde) y PDGFRA (en agua), el núcleo muestra un cromosoma con las tres señales intactas y otro cromosoma con señales SCFD2 y PDGFRA intactas pero sin señal LNX. Este hallazgo indica una eliminación de la región entre FIP1L1 y PDGFRA en el cromosoma 4q12, como se muestra en el diagrama en el lado derecho del panel, adaptado de Cools et al.17; la abreviatura "cen" denota la porción centromérica del cromosoma. En una próxima generación ensayo de fusión de ARN basado en secuenciación realizado en sangre (Panel F), una transición de la secuencia del exón 9 de FIP1L1 (lado izquierdo del panel) para  la secuencia del exón 12 de PDGFRA (lado derecho del panel) indica que un RNA quimérico   transcripto ha resultado de una fusión génica

 

 

El aspirado de médula ósea mostró una maduración normal en los tres linajes, con un 5% de eosinófilos y un 1% de blastos ( Figura 4B ). La muestra de biopsia de médula ósea era hipercelular para la edad del paciente y mostró un predominio de elementos mieloides, incluidos los eosinófilos ( Figura 4C ). En la inmunotinción con triptasa ( Figura 4D ), hubo un mayor número de mastocitos, muchos de los cuales estaban anormalmente alargados; los mastocitos tenían expresión aberrante de CD25. Los estudios de citometría de flujo de sangre y médula ósea no revelaron poblaciones anormales de células T o células B.

 

Sobre la base de estos hallazgos, el diagnóstico diferencial incluyó una eosinofilia reactiva, así como neoplasias mieloides asociadas con eosinofilia. Dado el mayor número de mastocitos, la mastocitosis sistémica fue una consideración diagnóstica. Sin embargo, con la mastocitosis sistémica, los mastocitos suelen formar agregados densos y normalmente habría un nivel elevado de triptasa sérica. 18

 

Las neoplasias mieloides asociadas con la eosinofilia clonal incluyen varias entidades definidas genéticamente, lo que subraya la importancia de las pruebas genéticas en el diagnóstico de la eosinofilia inexplicable. Dichas entidades incluyen leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1 - positivo (con el diagnóstico basado en la detección de reordenamiento de BCR-ABL1 ) y neoplasias de linaje mieloide o linfoide con reordenamiento de PDGFRA , PDGFRB , FGFR1 o PCM1-JAK2. Si estas translocaciones genéticas están ausentes y otras aberraciones genéticas clonales están presentes en el cariotipo o secuenciación de próxima generación o hay un aumento de blastos, se realiza un diagnóstico conocido como leucemia eosinofílica crónica, no especificado de otra manera. La eosinofilia persistente inexplicable que no se asocia con pruebas genéticas de clonalidad o aumento de blastos, pero que se asocia con daño de órganos diana debido a eosinofilia, se coloca en la categoría de síndrome hipereosinofílico idiopático.

 

En este paciente, el cariotipo de la médula ósea era normal. Sin embargo, el socio de reordenamiento más común de PDGFRA es FIP1L1 , que se encuentra en la misma región del cromosoma 4 que PDGFRA . Estos genes se yuxtaponen a través de una pequeña deleción intracromosómica que no se puede detectar en el cariotipo convencional, por lo que la evaluación de la fusión FIP1L1-PDGFRA debe realizarse con otras pruebas genéticas. Un estudio de hibridación in situ de fluorescencia en interfase realizado en una muestra de médula ósea de este paciente reveló una deleción del locus LNX , que se encuentra entre FIP1L1 y PDGFRA ( Figura 4E). Además, un ensayo de fusión de ARN basado en secuenciación de próxima generación realizado en una muestra de sangre reveló una transcripción quimérica, que reflejaba una fusión en marco entre FIP1L1 (exón 9) y PDGFRA (exón 12) ( Figura 4F ). Un ensayo de detección de mutaciones multiplex de próxima generación basado en secuenciación (SNaPshot), realizado para evaluar mutaciones en 104 genes asociados con neoplasias mieloides y linfoides, detectó las mutaciones RUNX1 p.Phe158Tyr (c.473T → A) (frecuencia de alelos variante, 18 %) y RUNX1 p.Arg166HisfsTer11 (c.496_497insAC) (frecuencia alélica variante, 11%). UN KITno se detectó mutación, un hallazgo que proporcionó más evidencia contra la posibilidad de mastocitosis sistémica. En general, estos hallazgos confirman el diagnóstico de una neoplasia mieloide con reordenamiento de PDGFRA , que se manifiesta como leucemia eosinofílica crónica.

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

NEOPLASIA MIELOIDE (LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA) CON REORDENAMIENTO DE PDGFRA .

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Debido a que la hipereosinofilia puede dañar muchos tejidos, especialmente el corazón, el paciente se sometió a varios estudios, que incluyeron electrocardiografía, ecocardiografía, medición del nivel de troponina y pruebas de función pulmonar. No tenía signos de daño cardiopulmonar. El tratamiento se inició con imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa eficaz en pacientes con neoplasias con reordenamiento de PDGFRA .

 

Dentro de 1 mes después de iniciado el tratamiento, el paciente informó que se sentía bien; el dolor de boca se había resuelto, había recuperado algo de peso corporal y el recuento de eosinófilos se había normalizado. Se redujo la dosis de imatinib. Dos meses después de iniciado el tratamiento, se enviaron muestras de sangre para repetir el ensayo de fusión de hemo y el análisis mutacional, y tanto la fusión FIP1L1-PDGFRA como las mutaciones RUNX1 fueron indetectables.

 

En la visita de seguimiento más reciente, después de 6 meses de tratamiento con imatinib, el paciente continuó sintiéndose bien y la dosis de imatinib se redujo aún más. La dosis baja de imatinib se ha continuado de forma indefinida en este paciente, debido a que solo ha habido algunos informes de pacientes que permanecieron en remisión después de suspender el tratamiento con imatinib en este contexto, dado que la hipereosinofilia con la fusión FIP1L1-PDGFRA es bastante rara. 19

 

Pregunta final:  ¿ Sorprendió que las úlceras del paciente respondieran a una dosis más alta de colchicina, antes del tratamiento con imatinib?

Respuesta:  Después de que se aumentó la dosis de colchicina, hubo una curación rápida y marcada de las lesiones orales. Todas las lesiones se resolvieron por completo en 2 semanas, antes del inicio de imatinib. El paciente fue retirado con éxito de la colchicina sin que reaparecieran las lesiones orales. Sospecho que las lesiones orales se debieron a un proceso inflamatorio desencadenado por un cáncer subyacente, pero la rápida respuesta antes del inicio de la terapia contra el cáncer hizo que el pénfigo paraneoplásico fuera poco probable.

 

DIAGNOSTICO FINAL

LEUCEMIA EOSINOFÍLICA.

 Traducción de:

“A 68-Year-Old Man with Painful Mouth Ulcers”

Sook-Bin Woo, D.M.D., M.M.Sc., Markus Y. Wu, M.D., Nathaniel S. Treister, D.M.D., D.M.Sc., Philip C. Amrein, M.D., Daniela Kroshinsky, M.D., M.P.H., and Robert P. Hasserjian, M.D.

The New England Journal of Medicine.

 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107352?query=featured_home

 


1. Cui RZ, Bruce AJ, Rogers RS III. Recurrent

aphthous stomatitis. Clin Dermatol

2016; 34: 475-81.

2. International Team for the Revision

of the International Criteria for Behçet’s

Disease. The International Criteria for

Behçet’s Disease (ICBD): a collaborative

study of 27 countries on the sensitivity

and specificity of the new criteria. J Eur

Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 338-47.

3. de Menthon M, Lavalley MP, Maldini

C, Guillevin L, Mahr A. HLA-B51/B5 and

the risk of Behçet’s disease: a systematic

review and meta-analysis of case-control

genetic association studies. Arthritis

Rheum 2009; 61: 1287-96.

4. Shiboski CH, Patton LL, Webster-

Cyriaque JY, et al. The Oral HIV/AIDS Research

Alliance: updated case definitions

of oral disease endpoints. J Oral Pathol

Med 2009; 38: 481-8.

5. Chi AC, Neville BW, Krayer JW, Gonsalves

WC. Oral manifestations of systemic

disease. Am Fam Physician 2010; 82:

1381-8.

6. Arduino PG, Porter SR. Herpes simplex

virus type 1 infection: overview on relevant

clinico-pathological features. J Oral

Pathol Med 2008; 37: 107-21.

7. Woo SB, Lee SF. Oral recrudescent

herpes simplex virus infection. Oral Surg

Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod

1997; 83: 239-43.

8. Dojcinov SD, Venkataraman G,

Raffeld M, Pittaluga S, Jaffe ES. EBV positive

mucocutaneous ulcer — a study of 26

cases associated with various sources of

immunosuppression. Am J Surg Pathol

2010; 34: 405-17.

9. Matias MDP, de Jesus AO, Resende

RG, Caldeira PC, de Aguiar MCF. Diagnosing

acquired syphilis through oral lesions:

the 12 year experience of an Oral

Medicine Center. Braz J Otorhinolaryngol

2020; 86: 358-63.

10. Mutalik VS, Bissonnette C, Kalmar

JR, McNamara KK. Unique oral presentations

of deep fungal infections: a report

of four cases. Head Neck Pathol 2021; 15:

682-90.

11. Scully C, Mignogna M. Oral mucosal

disease: pemphigus. Br J Oral Maxillofac

Surg 2008; 46: 272-7.

12. Sultan AS, Villa A, Saavedra AP, Treister

NS, Woo S-B. Oral mucous membrane

pemphigoid and pemphigus vulgaris —

a retrospective two-center cohort study.

Oral Dis 2017; 23: 498-504.

13. Nguyen VT, Ndoye A, Bassler KD, et al.

Classification, clinical manifestations, and

immunopathological mechanisms of the

epithelial variant of paraneoplastic autoimmune

multiorgan syndrome: a reappraisal

of paraneoplastic pemphigus. Arch

Dermatol 2001; 137: 193-206.

14. Shiohara T, Mizukawa Y. Drug-induced

hypersensitivity syndrome (DiHS)/

drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms (DRESS): an update in

2019. Allergol Int 2019; 68: 301-8.

15. Mester A, Irimie A, Oprita L, et al.

Oral manifestations in stem cell transplantation

for acute myeloid leukemia.

Med Hypotheses 2018; 121: 191-4.

16. Tsuda K, Tanimoto T, Hayakawa K,

Komatsu T. Oral mucosal manifestations

of chronic eosinophilic leukaemia with

FIP1L1-PDGFRα. BMJ Case Rep 2016; 2016:

bcr2015213266.

17. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J. A tyrosine

kinase created by fusion of the PDGFRA

and FIP1L1 genes as a therapeutic target

of imatinib in idiopathic hypereosinophilic

syndrome. N Engl J Med 2003; 348:

1201-14.

18. Gotlib J, Akin C. Mast cells and eosinophils

in mastocytosis, chronic eosinophilic

leukemia, and non-clonal disorders.

Semin Hematol 2012; 49: 128-37.

19. Reiter A, Gotlib J. Myeloid neoplasms

with eosinophilia. Blood 2017; 129: 704-

14.

 

lunes, 25 de octubre de 2021

Mujer de 14 años con hinchazón de la mandíbula e hipercalcemia.

Presentación de caso

Una paciente de 14 años ingresó en este hospital debido a la hinchazón de la parte izquierda de la  mandíbula.

 

La paciente había estado bien hasta 6 semanas antes de este ingreso, cuando notó un bulto en la mandíbula inferior izquierda; no había dolor, sensibilidad ni malestar en la mandíbula. Fue evaluada en una clínica de atención primaria de otro hospital y le dijeron que una glándula salival podría estar obstruida. Se recomendó tratamiento con sialagogos, aumento de la hidratación oral, compresas tibias y masaje de las glándulas salivales. Durante las siguientes 3 semanas, el bulto en la mandíbula izquierda aumentó de tamaño y se desarrolló hinchazón del lado izquierdo de la cara y el cuello. Tres semanas antes de esta admisión, regresó a la clínica de atención primaria; Se inició tratamiento con cefalexina.

 

Dieciocho días antes de este ingreso, la paciente fue evaluada en la consulta de otorrinolaringología del otro hospital. La temperatura era de 37,2 ° C, la presión arterial de 132/90 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 86 latidos por minuto y el índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de 21,0. Había tumefacción en las áreas mandibular y submandibular izquierdas, sin eritema, fluctuación ni cálculos salivales palpables.

La tomografía computarizada (TC) de la cara y el cuello se realizó después de la administración de material de contraste intravenoso. La tomografía computarizada de la cara ( Figura 1 ) reveló una masa de 3,7 cm en el cuerpo mandibular izquierdo, con rasgos líticos y expansivos y numerosos tabiques ondulados internos. Se observaron áreas de marcado adelgazamiento y obliteración en las corticales vestibular y lingual de la mandíbula, y se observó extensión de la masa entre las raíces del primer molar, segundo molar y premolar. No se observaron niveles de líquido-líquido o sangre-líquido dentro de la lesión. No hubo adenopatías. El paciente fue derivado a la clínica de otorrinolaringología de este hospital.

 


Figura 1. Imágenes CT de la cara.

Imágenes axiales obtenidas tras la administración de contraste intravenoso y reconstruidas en algoritmo óseo (Panel A) y en el algoritmo de tejidos blandos (Panel B) muestran una masa expansible multiloculada centrada en el lado izquierdo cuerpo mandibular (Panel B, flechas) con tabiques internos ondulados. Una imagen coronal reconstruida en algoritmo óseo (Panel C) muestra defectos en las cortezas bucal y lingual de la mandíbula con afectación del proceso alveolar y el primer molar mandibular izquierdo.

 

Quince días antes de esta admisión, el paciente refirió entumecimiento y hormigueo en el labio inferior y el mentón del lado izquierdo. No había tenido fatiga, fiebre, escalofríos o enrojecimiento ni dolor en la cara, la mandíbula o el cuello. En el examen, parecía estar bien, pero tenía una asimetría facial obvia con hinchazón de la mandíbula izquierda ( Figura 2). Había una masa firme y levemente sensible en el cuerpo de la mandíbula izquierda que se extendía hasta el ángulo mandibular. Tenía colocados aparatos de ortodoncia  y la dentición y la oclusión de la mandíbula eran normales. El resto del examen de oído, nariz y garganta fue normal. La piel suprayacente era normal y no había linfadenopatía submandibular o supraclavicular anterior o posterior. Los niveles sanguíneos de sodio, potasio y cloruro fueron normales, al igual que el hemograma completo y los resultados de las pruebas de coagulación y función renal. El nivel de calcio fue de 11,8 mg por decilitro (rango de referencia, de 8,5 a 10,5 mg por decilitro), y el nivel de albúmina fue de 4,1 g por decilitro (rango de referencia, 3,3 a 5,0) . La radiografía de tórax fue normal.

 


Figura 2. Fotografías clínicas antes de la escisión de la lesión.

Vistas frontal y submentoniana (paneles A y B, respectivamente) muestran la expansión lateral del cuerpo mandibular izquierdo e inferiormente. Cinco días después, en la evaluación en la clínica de cirugía oral y maxilofacial de este hospital, la lesión había agrandado (paneles C y D).

 

 

Se realizó una biopsia intraoral de la masa mandibular izquierda. El examen patológico ( Figura 3C ) de la muestra de biopsia reveló que la lesión estaba parcialmente rodeada por trabéculas óseas reactivas, era hemorrágica y contenía numerosas células gigantes tipo osteoclasto alrededor de los eritrocitos extravasados, hallazgos que eran compatibles con una lesión central de células gigantes o un granuloma central de células gigantes.

 

Diez días antes de este ingreso, el paciente fue atendido en la clínica de cirugía oral y maxilofacial de este hospital, y se planificó el ingreso para la exéresis de la masa mandibular izquierda.

 

Al ingreso en este hospital, se obtuvieron antecedentes adicionales. La  paciente tenía un crecimiento y desarrollo normales y, según los informes, había recibido todas las vacunas infantiles de rutina. Había terminado el ciclo prescrito de cefalexina y no había tomado otros medicamentos; la penicilina había causado fiebre y urticaria en la niñez. Vivía en un área suburbana de Nueva Inglaterra con su madre, su padrastro y dos gatos; con frecuencia se quedaba en otra zona suburbana de Nueva Inglaterra con su padre. La paciente tenía un buen desempeño en la escuela secundaria y participaba en teatro. No fumaba tabaco, no consumía drogas ilícitas ni bebía alcohol. Su madre tenía hipotiroidismo; su padre tenía apnea obstructiva del sueño. Su abuela materna tenía antecedentes de hipotiroidismo, adenoma paratiroideo, cáncer de mama y cáncer de colon; su abuelo paterno había muerto de cáncer de colon.

 

La temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial de 128/85 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 111 latidos por minuto. El examen físico se mantuvo sin cambios. Se extirpó la masa mandibular izquierda. El examen patológico de la pieza quirúrgica reveló abundantes células gigantes.

 

En el segundo día de hospitalización, el nivel de calcio fue de 12,6 mg por decilitro (3,2 mmol por litro) y el nivel de hormona paratiroidea (PTH) fue de 396 pg por mililitro (rango de referencia, 10 a 60).

 


Figura 3. Abordaje quirúrgico y biopsia y muestras quirúrgicas.

Se realizó enucleación de la lesión mandibular a través de una incisión intraoral en el vestíbulo bucal lateral a los dientes (Panel A). La lesión fue fácilmente apartada de los márgenes corticales delgados y expandidos. Se conservó el nervio alveolar inferior (flecha). La alta vascularización del tumor imparte un aspecto marrón rojizo a la lesión que es típica de los tumores pardos y otras lesiones ricas en células gigantes (Panel B). La tinción con hematoxilina eosina de la biopsia del tumor maxilar inicial muestra antes de la escisión (Panel C),  un nódulo del tumor marrón que está parcialmente rodeado por trabéculas de hueso reactivo. El tumor sólido es hemorrágico. y contiene osteoclastos. La tinción con hematoxilina y eosina de la muestra de tumor maxilar después de la escisión (Panel D) muestra que el tumor es hipercelular y se compone de células fusiformes mezcladas con numerosos osteoclastos que tienden a agruparse alrededor de áreas de extravasación de glóbulos rojos. Aproximadamente 3 semanas después de la escisión del tumor, se realizó paratiroidectomía. La tinción con hematoxilina y eosina de la glándula paratiroides superior izquierda (Panel E) muestra un agrandamiento de la  glándula paratiroidea que mide 2,4 cm en su mayor dimensión. La glándula pesaba 1500 mg. La muestra era  hipercelular, con un patrón de crecimiento difuso,  y estaba compuesto por células principales con un borde de paratiroides de tejido normocelular  (Panel E, flechas). La tinción inmunohistoquímica para parafibromina y CDC73 (Panel F) muestra la conservación de parafibromina y CDC73 por las células adenomatosas y por las células dentro del anillo de células paratiroideas normocelular (flechas)

 

SE HIZO UN DIAGNÓSTICO.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Esta paciente de 14 años presentó inflamación progresiva de la mandíbula. Las características más destacadas de su presentación clínica incluyen hinchazón de la mandíbula en el transcurso de 6 semanas; la ausencia de dolor, lo que implica un proceso adquirido recientemente; y parestesias del labio y mentón, que sugieren compresión del nervio facial. Los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos justo antes de la biopsia inicial fueron notables por una elevación en el nivel de calcio en sangre, un hallazgo que no se había identificado previamente. Los antecedentes familiares revelaron los diagnósticos previos de la abuela materna de adenoma paratiroideo, cáncer de mama y cáncer de colon.

 

La presentación clínica de esta paciente revela dos problemas: una masa mandibular e hipercalcemia inexplicable. Plantearemos un diagnóstico diferencial para cada uno de estos hallazgos y consideraremos las formas en que estas dos condiciones pueden estar relacionadas.

 

MASA MANDIBULAR

La TC de cara y cuello revela una lesión lítica expansiva con adelgazamiento y obliteración parcial de la cortical. Se describe la extensión de la lesión a los molares y premolares adyacentes. La presencia de abundantes células gigantes en el examen de la muestra de biopsia sugiere un diagnóstico de un tumor de células gigantes o granuloma, pero la posibilidad de otros diagnósticos, como un quiste óseo aneurismático, un tumor pardo, fibroma osificante o metástasis líticas de cáncer, deberían ser considerados. De hecho, la hipercalcemia puede acompañar al cáncer; sin embargo, la paciente se encontraba completamente sana antes del desarrollo de tumefacción mandibular, sin otros signos de proceso sistémico, lo que indica que la presencia de metástasis líticas es poco probable. Otros procesos que conviene considerar en este caso, aunque poco probables, son la displasia fibrosa ósea y el mieloma múltiple, que suelen tener un aspecto radiográfico considerablemente diferente al observado en esta paciente y no se asocian característicamente a células gigantes.

 

Entre las lesiones que se podrían considerar inicialmente en este caso se encuentra un tumor óseo de células gigantes. Sin embargo, las características comúnmente asociadas con un tumor de este tipo no concuerdan con la historia clínica informada por esta paciente, por lo que es típicamente agresivo y doloroso, y ocurre con mayor frecuencia en el esqueleto de los miembros. 1 El análisis inmunohistoquímico o las pruebas genéticas del tumor pueden identificar evidencia de mutaciones en H3F3A , que ocurren en más del 95% de los pacientes con tales tumores. 2

 

Un quiste óseo aneurismático puede manifestarse por adelgazamiento de la corteza ósea. Sin embargo, dicho quiste se caracteriza a menudo por regiones loculadas y niveles de líquido, ninguno de los cuales se ha descrito en este caso, y no está asociado con la presencia de células gigantes. 3 La identificación de un reordenamiento genético somático de la USP6 , aunque poco probable, confirmaría este diagnóstico. 4

 

El fibroma osificante se presenta a menudo en la mandíbula, pero su aspecto radiográfico difiere del descrito en este paciente; por lo general, se caracteriza por corticales intactas y la apariencia de vidrio esmerilado del reemplazo fibroso dentro de la lesión. Las células gigantes no son típicas de un fibroma osificante, aunque se ha informado que el tumor puede surgir de células mesenquimales de ligamentos periodontales, lo que podría estar relacionado con los hallazgos dentales en este caso. 5

 

Por último, la consideración de un tumor pardo en este paciente está respaldada por la apariencia lítica y la rotura del hueso cortical. 6 Además, las células gigantes pueden estar presentes en los tumores pardos. Un tumor pardo es una manifestación de la exposición crónica a niveles de PTH de moderada a grave, que pueden ser la causa de la hipercalcemia de este paciente. Varios de estos tumores tienen características histológicas similares y, en ocasiones, pueden ser difíciles de distinguir entre sí.

 

HIPERCALCEMIA

La segunda característica de la presentación de esta paciente es la hipercalcemia. El primer paso en la evaluación de un nivel de calcio anormal es confirmar que el nivel inicial de calcio en sangre es exacto y asegurar que el nivel de calcio ionizado o corregido (es decir, el nivel de calcio corregido en el contexto de un nivel bajo de albúmina en sangre) es normal. El siguiente paso en la evaluación de la hipercalcemia es establecer su causa. Es útil considerar los mecanismos que explicarían la hipercalcemia. ¿Se debe a una resorción ósea excesiva o metástasis líticas (relevante en este caso con respecto a la consideración de la masa de la mandíbula)? ¿Existe una absorción intestinal excesiva de calcio? ¿Es una combinación de estos mecanismos?

 

HIPERCALCEMIA Y NIVEL DE PTH

¿El nivel elevado de calcio de esta paciente está mediado por PTH? La resorción ósea no mediada por PTH puede ocurrir en pacientes con hipercalcemia asociada con cáncer o una de varias enfermedades inflamatorias (posiblemente debido a la resorción ósea inducida por citocinas), lo que generalmente causa niveles bajos de PTH circulante. Hipervitaminosis D y defectos en el metabolismo de la vitamina D (causados ​​por mutaciones en CYP24A1 , el gen que codifica la vitamina D 24-hidroxilasa) 7,8se manifiestan típicamente por hipercalcemia y niveles de PTH suprimidos. Los defectos en el transporte renal de fosfato pueden tener efectos secundarios de aumento de la producción del metabolito activo de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D, lo que resulta en hipercalcemia por aumento de la absorción intestinal de calcio y aumento de la resorción ósea, con niveles bajos de PTH circulante. 9,10

 

Cuando esta paciente ingresó en el hospital, el nivel de calcio en sangre se elevó aún más y el nivel de PTH circulante se elevó notablemente, hallazgos que confirman el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Aunque esta afección probablemente sea causada por un adenoma paratiroideo solitario, puede haber hiperplasia paratiroidea multiglandular o adenomas múltiples. Una elevación concomitante del nivel de fosfatasa alcalina en sangre es evidencia del efecto sostenido de la PTH sobre los osteoblastos.

 

SÍNDROMES DE HIPERPARATIROIDISMO FAMILIAR

Dado el antecedente familiar de adenoma paratiroideo de esta paciente en su abuela, se deben considerar los síndromes de hiperparatiroidismo familiar, en particular la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, tipo 2 y tipo 4 11-13 y el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de la mandíbula 14 . En personas mayores que esta paciente, la neoplasia endocrina múltiple generalmente se manifiesta por hiperparatiroidismo y típicamente se asocia con enfermedad multiglandular. Hiperparatiroidismo-síndrome de tumor de la mandíbula, que es causado por mutaciones de la línea germinal en CDC73 (también conocido como HRPT2), se caracteriza por adenomas paratiroideos solitarios o múltiples, a menudo asincrónicos. Estos tumores pueden tener características patológicas agresivas, como bandas fibrosas o trabeculación, sin dejar de clasificarse como adenomas. 15 La tinción inmunohistoquímica de una muestra de biopsia indicaría la ausencia de parafibromina, una proteína codificada por CDC73 . Los tumores de mandíbula acompañantes, que se describen típicamente como fibromas osificantes, pueden estar presentes o no; en ausencia de tumores de la mandíbula, la afección puede describirse como hiperparatiroidismo familiar aislado. Sin embargo, también pueden aparecer tumores uterinos o hiperplasia endometrial, así como quistes renales. Debido a que existe una mayor incidencia de carcinoma de paratiroides entre las personas con CDC73mutaciones, es importante que los pacientes afectados se sometan a una vigilancia activa de por vida. 15 De hecho, los pacientes con hiperparatiroidismo relacionado con CDC73 también pueden presentar tumores pardos. 16 Este nuevo enfoque del caso actual enfatiza la importancia de establecer un diagnóstico genético para determinar la mejor manera de manejar la enfermedad paratiroidea acompañante.

 

Para distinguir entre un adenoma paratiroideo solitario y una hiperplasia paratiroidea multiglandular, se justifica la obtención de imágenes de las glándulas paratiroideas. 17 Dichas imágenes también pueden informar al cirujano sobre el abordaje más apropiado para la paratiroidectomía. Se encuentran disponibles múltiples métodos de imágenes, incluida la exploración con radionúclidos (con el uso de sestamibi marcado con tecnecio-99m), TC dinámica, imágenes por resonancia magnética y ecografía. Yo optaría por la ecografía en este joven paciente para evitar la exposición a la radiación inherente a la tomografía computarizada y las exploraciones con radionúclidos.

 

¿Cómo influye el hallazgo de hiperparatiroidismo en el diagnóstico de la masa mandibular? La posibilidad del diagnóstico de un fibroma osificante atípico aumenta, dada su aparición en el contexto de hiperparatiroidismo por mutaciones CDC73 . Sin embargo, los tumores pardos son una complicación del hiperparatiroidismo, y los hallazgos radiográficos y biopsicos reportados son más consistentes con este tipo de lesión.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

TUMOR PARDO ASOCIADO CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO (PROBABLEMENTE FAMILIAR).

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES

Las pruebas de laboratorio adicionales realizadas después de la escisión de la masa mandibular se destacaron por un nivel de 25-hidroxivitamina D de menos de 13 ng por mililitro ( rango de referencia, 33 a 96 ng por mililitro) y un nivel de 1,25-dihidroxivitamina D de 154 pg por mililitro ( rango de referencia, 24 a 86 pg por mililitro). El nivel de fósforo fue de 2.6 mg por decilitro (rango de referencia, 3.0 a 4.5 mg por decilitro). Una muestra de orina aleatoria reveló hipercalciuria; la proporción de calcio a creatinina se elevó a 0,8 (valor de referencia, <0,2). Estos hallazgos de laboratorio fueron consistentes con hipercalcemia dependiente de PTH. La revisión del estudio de imágenes obtenido previamente, así como imágenes adicionales, fueron llevadas a cabo para la localización de la enfermedad de hiperparatiroidismo primario.

 

Una nueva revisión de las imágenes de TC de cuello ( Figura 4A y 4B ), que se habían obtenido antes de la biopsia de la masa mandibular, tras la administración de contraste intravenoso, reveló un nódulo de 2 cm en el surco traqueoesofágico izquierdo, inmediatamente posterior al polo medio-superior del lóbulo izquierdo de la glándula tiroides, compatible con un adenoma paratiroideo. Este adenoma paratiroideo presentaba hipoatenuación en relación con el parénquima tiroideo adyacente cuando se veía en una estrecha ventana de tejido blando. Una imagen ecográfica del cuello ( Figura 4C ) mostró el adenoma paratiroideo como un nódulo hipoecoico separado y posterior al lóbulo izquierdo de la glándula tiroides.

 


Figura 4. Imágenes de TC y ecografía de cuello.

Imágenes de TC axiales y coronales del cuello (paneles A y B, respectivamente), obtenidos tras la administración de material de contraste intravenoso (y al mismo tiempo que las imágenes de TC de la cara), muestran un nódulo (flechas) en el surco traqueoesofágico izquierdo, inmediatamente posterior al polo medio a superior del lóbulo izquierdo de la glándula tiroides. Este nódulo es hipoatenuante en relación con el parénquima tiroideo adyacente. Una imagen de ecografía transversal  del cuello (Panel C) confirma que esta lesión hipoecoica (flecha) en el  surco traqueoesofágico izquierdo está separado de la glándula tiroides (y no surge dentro del parénquima tiroideo), una característica que es compatible con un adenoma paratiroideo.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO MÉDICO

En el contexto del hiperparatiroidismo primario, se pensó que la lesión en la mandíbula era un tumor pardo en lugar del tumor de células gigantes inicialmente sospechado. Los tumores pardos son lesiones óseas focales de células gigantes no neoplásicas que se relacionan con hiperparatiroidismo y tienen características histológicas similares a las de los tumores de células gigantes. 18 Los tumores pardos suelen retroceder después del tratamiento del hiperparatiroidismo subyacente con paratiroidectomía, pero a veces se necesita cirugía local, según la ubicación y el tamaño del tumor. 19En la población pediátrica, generalmente se recomienda el manejo quirúrgico definitivo para el tratamiento del hiperparatiroidismo; por el contrario, el manejo y el seguimiento médicos pueden ser adecuados en la población adulta, según el escenario clínico. 20 Dada la edad de este paciente y la manifestación manifiesta de hiperparatiroidismo (es decir, la presencia de un tumor pardo), se programó una paratiroidectomía.

 

Mientras la paciente esperaba el manejo quirúrgico definitivo, su hipercalcemia fue tratada con hidratación. Dado el nivel elevado de 1,25-dihidroxivitamina D, que podría resultar en una mayor absorción de calcio en el intestino, se recomendó una dieta baja en calcio. La terapia de reposición de vitamina D se inició preoperatoriamente, ya que la hipocalcemia posquirúrgica es más común entre los pacientes con deficiencia de vitamina D después de una paratiroidectomía que entre aquellos sin deficiencia de vitamina D. 22

 

Las manifestaciones óseas y renales asociadas con el hiperparatiroidismo primario son comunes y están relacionadas con la acción sostenida de niveles elevados de PTH. Se obtuvieron estudios adicionales para evaluar otras consecuencias del hiperparatiroidismo. La absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) reveló una disminución sustancial de la densidad mineral ósea. La paciente no tenía antecedentes de fracturas por fragilidad ni hallazgos clínicos sugestivos de fracturas vertebrales. Además de los estudios de orina que mostraron hipercalciuria, la ecografía renal reveló un foco ecogénico de 5 mm en el polo inferior izquierdo del riñón izquierdo que era compatible con un cálculo no obstructivo. No había signos de nefrocalcinosis. Por lo demás, la paciente estaba asintomática, sin cólico renal ni poliuria, y la función renal era normal.23 ; estas condiciones se siguieron clínicamente en este paciente. Dada la posibilidad de que esta paciente tuviera una mutación genética como causa subyacente de su síndrome, se la derivó para asesoramiento y pruebas genéticas.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO QUIRÚRGICO

Sobre la base del gran tamaño del tumor de esta paciente y la extensión de la destrucción cortical asociada, la lesión se había clasificado como agresiva. A la paciente se le había ofrecido enucleación intraósea de la masa mandibular con preservación de los dientes y del nervio alveolar inferior, junto con tratamiento médico adyuvante. Sin embargo, poco después de su visita inicial, se nos notificó que la lesión había aumentado de tamaño y que la paciente había comenzado a tener más malestar y aislamiento social. Se programó la enucleación de la lesión para el día siguiente.

 

La enucleación de la lesión se realizó mediante una incisión intraoral a través de la mucosa lateral a los dientes ( Figura 3A y 3B ). En el posoperatorio, la paciente fue sometida a una dieta licuada y recibió ácido zoledrónico para acelerar la restauración del hueso en el defecto mandibular.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Las lesiones centrales de células gigantes son poco frecuentes y pueden surgir en los huesos de la mandíbula o en los pequeños huesos tubulares de las manos y los pies. Estas lesiones están compuestas por fibroblastos en huso y estroma colágeno con grandes áreas de hemorragia y numerosas células gigantes multinucleadas de tipo osteoclasto. Las células gigantes tienden a formarse en pequeños grupos alrededor de las áreas de hemorragia y cada célula suele contener hasta 12 núcleos. Los dos diagnósticos más importantes a considerar en este caso son el tumor pardo de hiperparatiroidismo y el tumor óseo de células gigantes. 24 El granuloma central de células gigantes se parece mucho a un tumor pardo de hiperparatiroidismo. 25 El tumor óseo de células gigantes contiene numerosas células gigantes que tienen más de 12 núcleos cada una, y las células se distribuyen uniformemente por todo el tumor.

 

Tras la biopsia inicial, se extirpó la masa mandibular izquierda y los hallazgos morfológicos ( Figura 3D ) fueron similares a los de la biopsia anterior. Se consideraron los diagnósticos de lesión central de células gigantes o granuloma central de células gigantes hasta que se recibió más información clínica. Dada la historia clínica de hiperparatiroidismo de este paciente, el tumor fue finalmente diagnosticado como un tumor marrón asociado con hiperparatiroidismo. Las lesiones centrales de células gigantes, los granulomas centrales de células gigantes y los tumores marrones asociados con hiperparatiroidismo tienen características histopatológicas similares. 24,26

 

Aproximadamente 3 semanas después de la escisión del tumor mandibular, la paciente fue sometida a paratiroidectomía superior izquierda y derecha ( Figura 3E y 3F ). La glándula paratiroidea superior izquierda estaba agrandada, midiendo 2,4 cm en su mayor dimensión y pesando 1500 mg (rango de referencia, 30 a 50). La muestra era hipercelular y tenía un borde de tejido paratiroideo normocelular. La lesión tenía un patrón de crecimiento difuso y estaba compuesta por células principales. En la tinción inmunohistoquímica, las células tumorales fueron positivas para cromogranina, PTH y parafibromina, el producto génico de CDC73 27 ; la presencia de parafibromina descartó hiperparatiroidismo-síndrome de tumor de mandíbula u otra enfermedad dependiente de CDC73 . 28 Además, el tumor presente en este síndrome suele ser un fibroma osificante de la mandíbula, que se caracteriza por un estroma rico en fibroblastos, espículas irregulares de tejido óseo y un reborde osteoblástico que carece de células gigantes.

 

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO

TUMOR PARDO ASOCIADO A HIPERPARATIROIDISMO Y ADENOMA PARATIROIDEO.

 

PRUEBAS GENÉTICAS Y SEGUIMIENTO

Pruebas genéticas para mutaciones en CDC73 , RET y CDKN1By para la neoplasia endocrina múltiple no se identificó ninguna variante patogénica. La paratiroidectomía no fue complicada y el nivel de PTH se normalizó de inmediato. La paciente no presentó hipocalcemia postoperatoria y fue dada de alta sin complicaciones. Desde entonces, los niveles de PTH y calcio se han monitoreado en serie a lo largo del tiempo, y ambos niveles se han mantenido dentro de los límites normales. Dada la severa rotura del hueso cortical de la mandíbula, recibió tratamiento con bisfosfonatos intravenosos con ácido zoledrónico de forma ambulatoria después de la paratiroidectomía. Una exploración de DXA repetida mostró una mejora notable en la densidad mineral ósea. En una visita de seguimiento 10 meses después de los procedimientos quirúrgicos, la paciente estaba bien y el contorno de su mandíbula estaba completamente restaurado ( Figura 5). Sus dientes se mantuvieron y la sensibilidad en el labio inferior y la barbilla remitió.

 


Figura 5. Fotografías clínicas 10 meses después de la exéresis de la lesión.

En una visita de seguimiento 10 meses después de la enucleación mandibular, el defecto mandibular se ha osificado y el contorno nativo se ha restaurado  (Paneles A y B). Los dientes se mantienen en buen estado de salud y la sensibilidad en el labio inferior y el mentón ha vuelto, lo que refleja la preservación del nervio alveolar inferior (Panel C).

 

DIAGNOSTICO FINAL

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Y TUMOR PARDO.

 

Traducción de:

“A 14-Year-Old Girl with Swelling of the Jaw and Hypercalcemia”

Thomas O. Carpenter, M.D., Hillary R. Kelly, M.D., Jordan S. Sherwood, M.D., Zachary S. Peacock, M.D., D.M.D., and Vania Nosé, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107351?query=featured_home

 

Referencias

1. Basu Mallick A, Chawla SP. Giant cell

tumor of bone: an update. Curr Oncol Rep

2021; 23: 51.

2. Yamamoto H, Iwasaki T, Yamada Y,

et al. Diagnostic utility of histone H3.3

G34W, G34R, and G34V mutant-specific

antibodies for giant cell tumors of bone.

Hum Pathol 2018; 73: 41-50.

3. Diacinti D, Cipriani C, Biamonte F,

et al. Imaging technologies in the differential

diagnosis and follow-up of brown

tumor in primary hyperparathyroidism:

case report and review of the literature.

Bone Rep 2020; 14: 100745.

4. Zhou J, Zheng S, Zhou L, et al. Pathologic

evaluation of the solid variant of

aneurysmal bone cysts with USP6 rearrangement

with an emphasis on the frequent

diagnostic pitfalls. Pathol Int 2020;

70: 502-12.

5. Ibrahem HM. Gnathic bones and hyperparathyroidism:

a review on the metabolic

bony changes affecting the mandible

and maxilla in case of hyperparathyroidism.

Adv Med 2020; 2020: 6836123.

6. Rossi B, Ferraresi V, Appetecchia ML,

Novello M, Zoccali C. Giant cell tumor of

bone in a patient with diagnosis of primary

hyperparathyroidism: a challenge in

differential diagnosis with brown tumor.

Skeletal Radiol 2014; 43: 693-7.

7. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber

S, et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic

infantile hypercalcemia. N Engl J

Med 2011; 365: 410-21.

8. Molin A, Baudoin R, Kaufmann M,

et al. CYP24A1 mutations in a cohort of

hypercalcemic patients: evidence for a recessive

trait. J Clin Endocrinol Metab 2015;

100(10): E1343-E1352.

9. Carpenter TO, Bergwitz C, Insogna

KL. Phosphorus homeostasis and related

disorders. In: Bilezikian JP, Martin TJ,

Clemens TL, Rosen CJ, eds. Principles of

bone biology. 4th ed. New York: Elsevier,

2019: 469-507 (https://www .elsevier

10. Schlingmann KP, Ruminska J, Kaufmann

M, et al. Autosomal-recessive mutations

in SLC34A1 encoding sodium-phosphate

cotransporter 2A cause idiopathic

infantile hypercalcemia. J Am Soc Nephrol

2016; 27: 604-14.

11. Vinik A, Perry RR, Hughes MS, Feliberti

E. Multiple endocrine neoplasia type 1.

In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al.,

eds. Endotext. South Dartmouth, MA:

MDText.com, 2000 (http://www .ncbi

12. Wells SA Jr. Advances in the management

of MEN2: from improved surgical

and medical treatment to novel kinase

inhibitors. Endocr Relat Cancer 2018;

25(2): T1-T13.

13. Alrezk R, Hannah-Shmouni F, Stratakis

CA. MEN4 and CDKN1B mutations: the

latest of the MEN syndromes. Endocr

Relat Cancer 2017; 24(10): T195-T208.

14. Torresan F, Iacobone M. Clinical features,

treatment, and surveillance of hyperparathyroidism-

jaw tumor syndrome:

an up-to-date and review of the literature.

Int J Endocrinol 2019; 2019: 1761030.

15. Kelly TG, Shattuck TM, Reyes-Mugica

M, et al. Surveillance for early detection of

aggressive parathyroid disease: carcinoma

and atypical adenoma in familial isolated

hyperparathyroidism associated with

a germline HRPT2 mutation. J Bone Miner

Res 2006; 21: 1666-71.

16. Lenherr-Taube N, Lam CK, Vali R,

et al. Severe primary hyperparathyroidism

caused by parathyroid carcinoma in a

13-year-old child: novel findings from

HRpQCT. JBMR Plus 2020; 4(3): e10324.

17. Insogna KL. Primary hyperparathyroidism.

N Engl J Med 2018; 379: 1050-9.

18. Edwards P-C. Insight into the pathogenesis

and nature of central giant cell

lesions of the jaws. Med Oral Patol Oral

Cir Bucal 2015; 20(2): e196-e198.

19. Can Ö, Boynueğri B, Gökçe AM, et al.

Brown tumors: a case report and review

of the literature. Case Rep Nephrol Dial

2016; 6: 46-52.

20. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT,

et al. The American Association of Endocrine

Surgeons guidelines for definitive

management of primary hyperparathyroidism.

JAMA Surg 2016; 151: 959-68.

21. Locker FG, Silverberg SJ, Bilezikian

JP. Optimal dietary calcium intake in primary

hyperparathyroidism. Am J Med 1997;

102: 543-50.

22. Stewart ZA, Blackford A, Somervell H,

et al. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is a

risk factor for symptoms of postoperative

hypocalcemia and secondary hyperparathyroidism

after minimally invasive parathyroidectomy.

Surgery 2005; 138: 1018-26.

23. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon

DJ, et al. The natural history of primary

hyperparathyroidism with or without parathyroid

surgery after 15 years. J Clin Endocrinol

Metab 2008; 93: 3462-70.

24. Lee J-C, Huang H-Y. Soft tissue special

issue: giant cell-rich lesions of the

head and neck region. Head Neck Pathol

2020; 14: 97-108.

25. Castellano E, Attanasio R, Boriano A,

Borretta V, Tassone F, Borretta G. Diabetes

and bone involvement in primary hyperparathyroidism:

literature review and our

personal experience. Front Endocrinol

(Lausanne) 2021; 12: 665984.

26. Vahabzadeh-Hagh AM, Zipser BD,

Tan HT, Hong AY, Clair JM-S, Armin BB.

More than just tissue diagnosis in a patient

with maxillofacial bony lesions and

hypercalcemia. Laryngoscope 2017; 127:

1318-21.

27. Turchini J, Gill AJ. Hereditary parathyroid

disease: sometimes pathologists

do not know what they are missing. Endocr

Pathol 2020; 31: 218-30.

28. Wasiak M, Popow M, Bogdańska M,

Starzyńska-Kubicka A, Małdyk P, Wasilewski

P. Treatment of pathological fractures

due to brown tumours in a patient with

hyperparathyroidism and lack of parafibromin

expression — a case report. Trauma

Case Rep 2020; 30: 100367.