domingo, 30 de enero de 2022

Varón de 70 años con derrame pleural recurrente...

Un hombre de 70 años fue evaluado en la consulta de reumatología de este hospital por un derrame pleural izquierdo recurrente.

Cinco años antes de esta presentación, el paciente tenía dolor en los hombros y los músculos proximales de los brazos y las piernas. El dolor era peor por la mañana y se asociaba con fatiga. No había rigidez asociada. La velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva estaban elevados. Se inició prednisona para el tratamiento de un diagnóstico de trabajo de polimialgia reumática y los síntomas remitieron rápidamente. Durante el año siguiente, los intentos de suspender la prednisona provocaron mialgias recurrentes, así como elevaciones en la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva.

Tres años antes de esta presentación, presentó hinchazón, eritema y dolor en la porción cartilaginosa de la oreja izquierda, respetando el lóbulo de la oreja ( Figura 1 ). No hubo reducción de estos síntomas después de que se inició la terapia antibacteriana empírica para el tratamiento de la presunta celulitis. Se aumentó la dosis de prednisona y se resolvieron los síntomas relacionados con el oído; sin embargo, recurrieron cuando se disminuyó la dosis de prednisona. La biopsia del pabellón auricular  izquierdo reveló inflamación pericondral y cambios degenerativos en el cartílago. Se aumentó la dosis de prednisona por un diagnóstico presuntivo de policondritis recidivante. Los síntomas relacionados con el oído se resolvieron y se inició terapia semanal con metotrexato.

 


Figura 1. Fotografías clínicas.

Una fotografía de la parte posterior de la oreja izquierda. (Panel A) obtenido 3 años antes de esta presentación muestra edema y eritema auriculares prominentes; una pequeña parte de la oreja (la parte no cartilaginosa) no se ve afectada. Estos hallazgos son consistentes con condritis. El oído derecho no afectado (Panel B) se muestra como referencia para resaltar el grado de inflamación de la oreja contralateral en el momento del inicio de la condritis. Una fotografía del ojo izquierdo (Panel C) obtenida 15 meses antes de esta presentación muestra inyección ocular (es decir, enrojecimiento), que era más prominente en el ojo izquierdo que en el ojo derecho, con preservación del limbo - un hallazgo que es compatible con escleritis. Esta señal se asoció con dolor ocular y disminución de la agudeza visual.

 

Durante los siguientes 6 meses, los intentos de disminuir la dosis de prednisona se asociaron con un empeoramiento de los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos, junto con elevaciones en la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva. La tasa de sedimentación de eritrocitos fue tan alta como 89 mm por hora (rango de referencia, 0 a 13) y el nivel de proteína C reactiva tan alto como 73,6 mg por litro (valor de referencia, <8,0).

Dos años antes de esta presentación, el paciente inició tratamiento con tocilizumab por fatiga, nivel de proteína C reactiva marcadamente elevado y velocidad de sedimentación globular elevada, todo lo cual persistió a pesar del tratamiento con prednisona y metotrexato. La administración de tocilizumab permitió la reducción gradual de la prednisona a una dosis más baja sin causar una exacerbación de los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos.

Dos semanas después de que el paciente comenzara a recibir la terapia con tocilizumab, y al disminuir la dosis de prednisona, se desarrolló dolor e hinchazón en la pierna derecha; El examen de ultrasonido reveló una trombosis venosa profunda distal en la vena tibial posterior derecha. La ecografía repetida de la pierna realizada 2 semanas después no mostró propagación de la trombosis venosa profunda  y el dolor y la hinchazón se resolvieron con el uso continuo de una media de compresión y la elevación de la pierna derecha. Sin embargo, 2 meses más tarde, cuando se inició una reducción adicional de la dosis de prednisona, los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos reaparecieron y se desarrolló dolor e hinchazón en la pierna izquierda. El examen de ultrasonido reveló trombosis venosa profunda en las venas poplítea izquierda y de la pantorrilla izquierda y en la vena femoral derecha.  Se inició tratamiento con rivaroxabán. El desarrollo de trombosis venosa profunda recurrente se atribuyó a la enfermedad inflamatoria subyacente. Se aumentó la dosis de prednisona, se continuó con metotrexato y se reemplazó el tratamiento con tocilizumab por infliximab.

Durante los siguientes 6 meses, los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos empeoraron cuando se intentó disminuir la dosis de prednisona, y estas condiciones disminuyeron solo cuando se aumentó la dosis de prednisona. Los análisis de sangre para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), factor reumatoide y anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado fueron negativos. Quince meses antes de esta presentación se inició tratamiento con rituximab. Sin embargo, después de un intento de disminuir la dosis de prednisona, se desarrolló una escleritis bilateral ( Figura 1); se volvió a aumentar la dosis de prednisona, con lo que se resolvió el dolor y el enrojecimiento ocular. Durante los siguientes 3 meses, los intentos de disminuir la dosis de prednisona dieron como resultado episodios recurrentes de escleritis y síntomas inflamatorios de articulaciones y cartílagos; no se administró tratamiento adicional con rituximab.

 

Un año antes de la presentación actual, se inició tratamiento con ciclofosfamida en dosis bajas, pero el uso de este medicamento se complicó con una neutropenia severa, que no permitió escalar la dosis. Nueve meses antes de esta presentación se suspendió el tratamiento con ciclofosfamida y se reinició el tratamiento con tocilizumab intravenoso dada su eficacia previa en este paciente. Sin embargo, el uso de tocilizumab también resultó en una neutropenia moderada pero transitoria después de cada infusión.

Siete meses antes de esta presentación, desarrolló dolor torácico pleurítico en el lado inferior izquierdo, junto con disnea de esfuerzo y tos seca. La radiografía de tórax reveló un derrame pleural izquierdo moderado ( Figura 2A y 2B ).


Figura 2. Estudios de imagen del tórax.

Las radiografías de tórax posteroanterior (Panel A) y lateral (Panel B) obtenidas 7 meses antes de esta presentación muestran un derrame pleural izquierdo moderado (flechas). Una imagen de TC axial con contraste a través del tórax (Panel C), obtenida después de la toracocentesis, muestra un pequeño derrame pleural izquierdo y un pequeño derrame pleural derecho (flechas) con atelectasia bibasal pero sin consolidación, nódulos o linfadenopatía. Seis meses después, una imagen de TC axial a través del tórax (Panel D), obtenido sin contraste intravenoso, muestra un pequeño derrame pleural izquierdo (flechas) que es más grande de lo que era en la imagen de TC anterior.

 

Se realizó toracocentesis y se extrajo 1 litro de líquido pleural color pajizo; los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

La tinción de Gram del líquido pleural reveló abundantes células polimorfonucleares pero ningún organismo; los cultivos de bacterias, hongos y micobacterias no desarrollaron. El examen citológico del líquido pleural no reveló células malignas. La tomografía computarizada (TC) de tórax (realizada después de drenar el líquido pleural) mostró un pequeño derrame pleural izquierdo, un pequeño derrame pleural derecho y atelectasia dependiente bibasilar sin consolidación, nódulos o linfadenopatía ( Figura 2C ).). Los derrames pleurales se atribuyeron a una enfermedad inflamatoria en curso. Se aumentó la dosis de prednisona y se resolvió la pleuresía y la disnea. Cinco meses antes de esta presentación, se suspendió la terapia con tocilizumab y se inició tofacitinib. Una semana antes de esta presentación, el paciente tuvo un inicio repentino de dolor de espalda en el lado izquierdo. Se realizaron estudios de imagen.

La TC de tórax y abdomen, realizada 6 meses después de la primera TC de tórax, reveló un pequeño derrame pleural izquierdo que era más grande que en la primera TC de tórax ( Figura 2D ). También se observa un cálculo punteado en polo inferior del riñón izquierdo, sin evidencia de hidronefrosis.

 

El paciente se presentó al consultorio de reumatología para una evaluación adicional. No presentaba disnea, tos ni fiebre. En el examen, la temperatura era de 36,7°C, la frecuencia cardíaca de 64 latidos por minuto, la presión arterial de 145/75 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal  fue de 29,2. No había enrojecimiento escleral ni eritema del hélix de la oreja. Los ruidos cardíacos eran regulares. Los ruidos respiratorios estaban disminuidos en la base del pulmón izquierdo. No había edema en las piernas, hinchazón o sensibilidad en las articulaciones, púrpura, petequias o déficits en la fuerza motora.

El paciente tenía antecedentes de adenocarcinoma mucinoso de ciego, que había sido diagnosticado 10 años antes de esta presentación y había sido tratado con colectomía laparoscópica del lado derecho del colon y con terapia con oxaliplatino, sin evidencia de recurrencia. Otros antecedentes incluyeron neuropatía periférica (atribuida a la terapia con oxaliplatino), hipotiroidismo y gammapatía monoclonal de significado incierto. La anemia macrocítica había estado presente durante 3 años antes de esta presentación, con niveles sanguíneos normales de cobalamina y folato. El paciente también tenía antecedentes de leucopenia y neutropenia; estas condiciones habían ocurrido de forma intermitente en el transcurso de los 10 años anteriores a esta presentación, pero fueron más pronunciadas después del tratamiento con ciclofosfamida y tocilizumab. Los medicamentos incluyeron alendronato, atorvastatina, colecalciferol, ácido fólico, levotiroxina, metotrexato, omeprazol, prednisona, rivaroxabán, trimetoprim-sulfametoxazol y tofacitinib. El paciente bebía alcohol ocasionalmente; no fumaba tabaco ni consumía drogas ilícitas. Vivía en Nueva Inglaterra y estaba jubilado. No había antecedentes familiares de enfermedad autoinmune.

Los niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa y tirotropina eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal. La prueba de anticuerpos antinucleares fue negativa. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio .

 

Se realizó una prueba diagnóstica y se tomaron decisiones de manejo.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 70 años se presentó con un derrame pleural izquierdo recurrente en el contexto de una enfermedad sistémica grave que se caracterizó por dolor musculoesquelético, condritis, trombosis venosa profunda recurrente, escleritis y niveles elevados de reactivos de fase aguda. Su presentación se caracterizó por una serie de síntomas inflamatorios aparentemente no relacionados y progresivos, refractarios al tratamiento con medicamentos distintos a los glucocorticoides.

 

POLIMIALGIA REUMÁTICA

Los síntomas iniciales de dolor en los hombros y la cintura escapular de este paciente se diagnosticaron como polimialgia reumática. La polimialgia reumática es un nombre inapropiado, ya que esta afección no afecta principalmente a los músculos ni causa debilidad. Específicamente, los síntomas de dolor o rigidez asociados con la polimialgia reumática son causados ​​por bursitis interespinosa, subacromial y trocantérica. Los síntomas responden en gran medida al tratamiento con dosis bajas a moderadas de glucocorticoides; sin embargo, la reducción gradual del tratamiento durante un período de muchos meses suele ser necesaria antes de que los síntomas desaparezcan por completo. En casos sospechosos, es importante mantener un alto índice de sospecha de enfermedades concurrentes. En aproximadamente 10 a 20% de los pacientes que tienen polimialgia reumática, se puede desarrollar arteritis de células gigantes. 1Este paciente no tenía síntomas ni anomalías vasculares que sugirieran una vasculitis concomitante de grandes vasos. La polimialgia reumática puede ser un presagio de la artritis reumatoide; sin embargo, este paciente no tenía características de artritis periférica. Se han informado síntomas musculoesqueléticos dentro del espectro de la polimialgia reumática en asociación con varios tipos de cáncer, particularmente neoplasias hematológicas.

 

CONDRITIS AURICULAR

Este paciente tenía características clínicas de condritis auricular, incluida la inflamación cartilaginosa en el oído externo, sin afectar el lóbulo de la oreja no cartilaginoso. Los síntomas de condritis no se asocian comúnmente con la polimialgia reumática. El diagnóstico diferencial de enfermedades sistémicas que se manifiestan por síntomas de condritis auricular es limitado. La policondritis recidivante es una enfermedad inflamatoria caracterizada en parte por la inflamación cartilaginosa del oído, la nariz, las vías respiratorias y las articulaciones. 2La condritis de la nariz y las vías respiratorias puede ser sutil y pasarse por alto. Es importante obtener información adicional del paciente, incluso si tenía dolor nasal, dificultad para respirar, tos, sensibilidad en el cuello o dolor en la pared torácica. Dada la morbilidad y mortalidad asociadas con la condritis de las vías respiratorias, la presencia de síntomas que involucran las vías respiratorias justifica una evaluación adicional para estenosis subglótica y traqueobroncomalacia mediante visualización directa de las vías respiratorias o imágenes no invasivas.

La inflamación cartilaginosa del oído, la nariz y las vías respiratorias también es una característica de la granulomatosis con poliangitis (GPA). Las características clínicas de la GPA se superponen con las de la policondritis recidivante. La ausencia de ANCA detectables y de compromiso renal en este paciente es más consistente con policondritis recidivante que con GPA. Este paciente posteriormente tuvo escleritis, que es una característica tanto de la GPA como de la policondritis recidivante. Aunque las infecciones (incluidas las micobacterianas) también causan condritis del oído en raras ocasiones, es poco probable que sean la causa de la presentación de este paciente debido a la naturaleza crónica y recidivante del dolor de oído, con una reducción de los síntomas observada en respuesta a los glucocorticoides.

 

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA RECURRENTE

Otra característica notable de la historia de este paciente es el desarrollo de una trombosis venosa profunda. La trombosis venosa profunda recurrente plantea la posibilidad de una enfermedad hipercoagulable subyacente o un cáncer oculto, especialmente dado el antecedente de adenocarcinoma gastrointestinal. La enfermedad tromboembólica se produce en asociación con un amplio espectro de enfermedades inflamatorias sistémicas, incluidas muchas formas de vasculitis. 3

 

DERRAME PLEURAL EXUDATIVO

Siete meses antes de la presentación actual de este paciente, tuvo un derrame pleural izquierdo. El análisis del líquido pleural reveló un derrame exudativo estéril sin evidencia citológica de cáncer. Los derrames pleurales exudativos están asociados con ciertas enfermedades reumatológicas. La serositis es común en pacientes con lupus eritematoso sistémico; sin embargo, este diagnóstico puede descartarse esencialmente en este caso, dados los niveles indetectables de anticuerpos antinucleares del paciente y la ausencia de otras características de apoyo. Los derrames pleurales en pacientes con artritis reumatoide se asocian característicamente con un pH bajo y un nivel bajo de glucosa en el líquido pleural 4; no nos dan el pH del líquido pleural de este paciente, pero el nivel de glucosa no era bajo. Los derrames exudativos ocurren raramente en pacientes con GPA, pero no son una característica de la policondritis recidivante. Es importante considerar las enfermedades autoinflamatorias, como la fiebre mediterránea familiar y el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, en casos de serositis recurrente con inflamación sistémica y dolor musculoesquelético. El desarrollo de un derrame pleural exudativo más tarde en el curso de la enfermedad amplía, en lugar de estrechar, el diagnóstico diferencial en este caso.

 

ANOMALÍAS HEMATOLÓGICAS

Este paciente tenía anomalías de laboratorio compatibles con anemia macrocítica, neutropenia y gammapatía monoclonal. La anemia de las enfermedades crónicas, que comúnmente se asocia con enfermedades inflamatorias sistémicas, se caracteriza por anemia normocítica o microcítica. La anemia macrocítica es extremadamente rara en la mayoría de las enfermedades reumatológicas, a menos que sea causada por los efectos tóxicos de la medicación. Después de descartar las causas comunes de anemia macrocítica, este hallazgo puede indicar una enfermedad de la médula ósea, como un síndrome mielodisplásico. Se han informado síndromes mielodisplásicos concomitantes en asociación con un espectro de enfermedades inflamatorias, incluida la policondritis recidivante en hombres mayores. 5,6Los efectos tóxicos resultantes del uso de medicamentos son la causa más común de neutropenia en pacientes con enfermedades reumatológicas; sin embargo, la neutropenia puede ser una característica del lupus eritematoso sistémico o del síndrome de Felty. Finalmente, la gammapatía monoclonal sugiere la posibilidad de mieloma múltiple, una condición que puede ocurrir simultáneamente con la polimialgia reumática.

 

SÍNDROME VEXAS

A fines de 2020, se informó una nueva entidad de enfermedad que se denominó síndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) síndrome) ( (vacuolas, enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio, somático). 7 El síndrome VEXAS está causado por mutaciones somáticas en UBA1 (el gen que codifica la enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 1), que inicia el primer paso de la ubiquitilación celular. Las mutaciones surgen más tarde en la vida y se limitan a las células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea y las células mieloides (p. ej., neutrófilos y monocitos) en la sangre periférica. Dado que UBA1 es un gen ligado al cromosoma X y las mujeres están protegidas por un segundo alelo, el síndrome VEXAS ocurre casi exclusivamente en hombres. La mayoría de las mutaciones que definen la enfermedad son mutaciones sin sentido en el codón 41 en UBA1, que altera la traducción y la función de la isoforma citoplasmática de la enzima UBA1.

 

Los pacientes con síndrome VEXAS pueden tener síntomas inflamatorios que simulan enfermedades reumatológicas. 8 Específicamente, los pacientes con síndrome VEXAS pueden cumplir con los criterios de diagnóstico o clasificación para una o más enfermedades, que incluyen policondritis recidivante, poliarteritis nodosa, arteritis de células gigantes, síndrome de Sweet, vasculitis asociada a ANCA, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Still del adulto. 7,9,10 Este paciente tenía varias características clínicas compatibles con el síndrome VEXAS. La condritis es una característica clínica común en pacientes con síndrome de VEXAS, generalmente se limita al oído o la nariz y puede ser transitoria y sutil sin daño resultante. 7La fiebre y las manifestaciones cutáneas que reflejan dermatosis neutrofílica, vasculitis leucocitoclástica o vasculitis de vasos medianos son comunes en pacientes con síndrome VEXAS pero no estuvieron presentes en este caso. 7 Puede ocurrir afectación pulmonar, a menudo en las últimas etapas de la enfermedad. La alveolitis neutrofílica estéril es la manifestación pulmonar más común, pero se han informado derrames pleurales exudativos en una minoría de pacientes. Se han descrito condiciones musculoesqueléticas que pueden simular polimialgia reumática. La enfermedad tromboembólica recurrente, en ausencia de factores de riesgo tradicionales de hipercoagulabilidad, es común en pacientes con síndrome VEXAS. La inflamación puede ser grave y difícil de tratar, y solo los glucocorticoides han demostrado una eficacia constante para mejorar los síntomas. 7,11

Además de la enfermedad inflamatoria sistémica, la insuficiencia progresiva de la médula ósea es una característica definitoria del síndrome VEXAS. Las mutaciones en UBA1 en las células madre de la médula ósea y en las células progenitoras hematopoyéticas, con la subsiguiente expansión clonal, dan como resultado anomalías hematológicas. La macrocitosis es la manifestación hematológica más común y suele ser una característica temprana de la enfermedad. Las citopenias progresivas, especialmente la trombocitopenia y la linfopenia, ocurren en las últimas fases de la enfermedad. 12 Las biopsias de médula ósea que se realizan en pacientes con síndrome VEXAS típicamente revelan médula hipercelular con predominio mieloide. Numerosas vacuolas citoplasmáticas en células precursoras eritroides y mieloides están presentes en el aspirado de médula ósea en casi todos los pacientes con síndrome VEXAS.8 Se ha informado gammapatía monoclonal en aproximadamente el 20% de los pacientes. 7 Las biopsias seriadas de médula ósea pueden revelar la progresión al síndrome mielodisplásico o al mieloma múltiple. 12

 

Se ha propuesto un algoritmo clínico simple para identificar pacientes con síndrome VEXAS con una precisión casi perfecta. 13 Es probable que los hombres con condritis del oído o la nariz tengan el síndrome VEXAS si el volumen corpuscular medio es superior a 100 fl o si el recuento de plaquetas es superior a 200.000 por microlitro. Cuando se aplica el algoritmo a este paciente, los hallazgos sugieren que las pruebas genéticas confirmarán el diagnóstico del síndrome VEXAS. Se debe realizar una biopsia de médula ósea para descartar cáncer hematológico; sin embargo, las pruebas genéticas para el síndrome VEXAS se pueden realizar en la médula ósea o en las células de sangre periférica, ya que la carga mutacional suele ser alta en ambos compartimentos.

 

IMPRESIÓN CLÍNICA

La naturaleza episódica del síndrome y la respuesta a los glucocorticoides sugerían un proceso de enfermedad autoinmune o autoinflamatoria, y la concurrencia de dolor musculoesquelético inflamatorio, condritis recurrente, escleritis y derrame pleural apoyaba la idea de que todas las características estaban vinculadas por un solo proceso. El aspecto más destacado de la presentación de este paciente fue la profunda refractariedad a múltiples agentes inmunosupresores. Junto con la macrocitosis latente y progresiva, la consideración diagnóstica principal fue un proceso autoinflamatorio causado por un síndrome mielodisplásico subyacente. Se programó una biopsia de médula ósea para evaluar el síndrome mielodisplásico. Sobre la base del grado observado de refractariedad a múltiples medicamentos inmunosupresores y la presencia de condritis, macrocitosis,

 

Diagnostico clínico presuntivo

Síndrome de VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndrome

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia de médula ósea. La muestra de biopsia central era hipercelular para la edad del paciente. La muestra de médula mostró hematopoyesis trilinaje en maduración con una relación mieloide a eritroide aumentada. El frotis de aspirado mostró maduración completa de elementos mieloides y eritroides. Había múltiples vacuolas citoplasmáticas, principalmente en elementos mieloides tempranos (incluidos promielocitos, mielocitos ocasionales y blastos raros) y con poca frecuencia en precursores eritroides tempranos ( Figura 3 ). Las vacuolas no eran conspicuas en elementos mieloides o eritroides más maduros o en células linfoides. En la tinción de hierro, un frotis de aspirado mostró una disminución de las reservas de hierro y ausencia de sideroblastos anulares.

 


Figura 3. Aspirado de Médula Ósea.

Tinción de Wright–Giemsa staining  de un aspirado de médula que muestra múltiples vacuolas en un mieloblalsto (panel A flecha), y un promielocito (panel B flecha)

 

La citometría de flujo reveló un 5 % de células T (sin anomalías inmunofenotípicas y una proporción normal de células CD4 a células CD8), menos del 1 % de células asesinas naturales, células B no detectables y ningún aumento de blastos mieloides. La secuenciación de próxima generación reveló variantes de un solo nucleótido en DNMT3A y TET2 ; en ausencia de evidencia morfológica de displasia, estas variantes se interpretaron como hematopoyesis clonal de potencial indeterminado. El análisis citogenético mostró un cariotipo masculino normal (46,XY).

 

Además, se envió sangre periférica al Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud. Se identificó una única variante (c.122T→G; p.Met41Thr) en el gen UBA1 mediante secuenciación de Sanger. Junto con los hallazgos clínicos y patológicos en este caso, esta anomalía genética confirma un diagnóstico de síndrome VEXAS. La variante p.Met41Thr es la mutación más común que causa el síndrome VEXAS. 7,8 La presencia de vacuolas citoplasmáticas, como se ve en este caso, no es un hallazgo específico; también se pueden observar en elementos de la médula asociados con toxicidad por zinc, deficiencia de cobre, consumo de alcohol y síndrome mielodisplásico, así como en ciertos tipos de células neoplásicas. Sin embargo, la mutación en UBA1 indica que las vacuolas están relacionadas con el síndrome de VEXAS y no con alguna otra causa.

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

SÍNDROME DE VEXAS (VACUOLES, E1 ENZYME, X-LINKED, AUTOINFLAMMATORY, SOMATIC) SYNDROME

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Los glucocorticoides, con requisitos de dosis que aumentaron gradualmente con el tiempo, fueron la única intervención consistentemente efectiva para controlar los episodios inflamatorios agudos de este paciente. Al principio de lo que ahora sabemos que es el curso de la enfermedad del síndrome VEXAS en este paciente, las dosis bajas de prednisona, por lo general menores o iguales a 10 mg diarios, fueron suficientes para prevenir la exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, entre 3 y 4 años después de la aparición de la enfermedad, se necesitaban dosis más altas, generalmente en el rango de 20 a 30 mg diarios, para prevenir los brotes. Entre los agentes ahorradores de glucocorticoides que se usaron en este paciente, el antagonismo del receptor de interleucina-6 con tocilizumab intravenoso permitió la dosis diaria más baja de prednisona, pero el tratamiento se complicó con una neutropenia grave. El tratamiento empírico con rituximab no proporcionó un efecto ahorrador de glucocorticoides y provocó una depleción persistente de células B CD19+ en la sangre periférica durante casi 30 meses. Tras realizar un diagnóstico definitivo de síndrome VEXAS, hemos considerado el trasplante alogénico de células madre, ya que mutaciones enLos UBA1 están restringidos a las células hematopoyéticas y son causales del fenotipo clínico del síndrome VEXAS. En este momento, aún no se ha identificado un síndrome mielodisplásico manifiesto en el análisis de la médula ósea y aún no se han desarrollado citopenias dependientes de transfusiones; la presencia de cualquiera de estos compensaría el riesgo de trasplante de células madre.

 

PERSPECTIVA DEL PACIENTE

El paciente: Debido a que el síndrome de VEXAS no se identificó hasta finales de 2020, los últimos 5 años han sido un tiempo continuo de prueba y error en torno a los tratamientos para aliviar los síntomas de mi enfermedad entonces no identificada. Qué frustrante fue para mí escuchar, una y otra vez, que necesitábamos cambiar a un nuevo medicamento porque el actual simplemente no estaba funcionando.

Después de que mi enfermedad fuera diagnosticada como síndrome VEXAS, me sentí aliviado al saber exactamente con qué enfermedad había estado lidiando todo este tiempo. Pero incluso ahora, no estoy seguro de cuál será mi tratamiento en el futuro. El trasplante de células madre no ocupa un lugar destacado en mi "lista de deseos", pero si fuera necesario, consideraría aceptar los riesgos en lugar de seguir teniendo mi vida afectada por el síndrome VEXAS. Tengo la esperanza de que los médicos finalmente encuentren un tratamiento que controle esta enfermedad de una vez por todas.

 

DIRECCIONES FUTURAS

El descubrimiento del síndrome VEXAS tiene implicaciones clínicas importantes. La enfermedad se identificó con el uso de un enfoque de genotipo primero, mediante el cual se consultó una gran base de datos genética en busca de nuevas variantes genéticas independientes del fenotipo clínico para identificar un conjunto de pacientes con mutaciones somáticas en UBA1 . 7 A medida que las bases de datos de secuenciación genética continúan acumulándose, es posible descubrir nuevas enfermedades que pueden ser difíciles de reconocer al lado de la cama. El síndrome de VEXAS también destaca el concepto de que las mutaciones somáticas son causales en las enfermedades inflamatorias de aparición en adultos. 7Las mutaciones somáticas ocurren después de la concepción, están restringidas al tejido, se acumulan con la edad y no son hereditarias si ocurren fuera del tejido gonadal. Como tales, las mutaciones somáticas probablemente jugarán un papel causal en un espectro de enfermedades distintas al cáncer, especialmente en condiciones en las que el inicio se produce a edades avanzadas. 14 Finalmente, el síndrome VEXAS representa una nueva clase de enfermedades hematológicas e inflamatorias que se define por mutaciones somáticas en las células hematopoyéticas con inflamación sistémica resultante y efectos patológicos progresivos en la médula ósea. 8

Este caso, y el síndrome de VEXAS en general, ilustra una paradoja interesante en el razonamiento médico. En la mayoría de las enfermedades sistémicas, el diagnóstico diferencial comienza con un amplio número de diagnósticos posibles y, por lo general, se reduce con el tiempo, a medida que surgen nuevos síntomas, para finalmente converger en un diagnóstico final. En el síndrome de VEXAS, el diagnóstico diferencial comienza con una lista amplia, pero continúa ampliándose con el tiempo, a medida que las nuevas características de la enfermedad conducen a posibilidades de diagnóstico adicionales. Reconocer este patrón puede ser importante para "convergir" en el diagnóstico correcto.

 

Traducción de:

“A 70-Year-Old Man with a Recurrent Left Pleural Effusion”

Peter C. Grayson, M.D., Cory A. Perugino, D.O., Vincent V. Dinculescu, M.D., and Judith A. Ferry, M.D.

The New England Journal of Medicine

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115847?query=featured_home

 

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domingo, 16 de enero de 2022

Varón de 67 años con enfermedad de neurona motora y comportamientos extraños durante el sueño...

Presentación de Caso

Un hombre de 67 años fue evaluado en la clínica del sueño de este hospital debido a comportamientos extraños durante el sueño, somnolencia diurna y apnea detectada en un estudio del sueño en el hogar.

Tres años antes de la evaluación actual, la esposa del paciente notó que el paciente tenía vocalizaciones, incluyendo hablar y gritar, mientras dormía. También tenía movimientos de azote mientras dormía; se cayó de la cama más de una vez y sin darse cuenta golpeó a su esposa durante estos movimientos.

Dos años antes de la evaluación actual, la esposa notó que el paciente tenía episodios prolongados de somnolencia diurna. Durante los episodios, parecía quedarse dormido mientras estaba sentado y no respondía a las sacudidas ni a las voces fuertes; varias horas más tarde, volvía a la interacción normal sin ninguna intervención. La somnolencia diurna era intermitente y fluctuante en severidad.

Cuatro meses antes de la evaluación actual, el paciente se durmió mientras lavaba los platos. Esto resultó en una caída y una fractura vertebral C1 inestable, que requirió reparación quirúrgica urgente. Después de la reparación quirúrgica, se recetaron melatonina y trazodona para el insomnio con los que se redujeron los movimientos anormales durante el sueño. Sin embargo, las vocalizaciones durante el sueño, que incluían cantar, hablar y expresar miedo e ira en el contexto de sueños perturbadores, continuaron y fueron más prominentes en las primeras horas de la mañana.

El paciente también tenía un síndrome neurológico motor que había comenzado antes del inicio de los síntomas del sueño, aproximadamente 3,5 años antes de la evaluación actual. Los síntomas incluían desequilibrio progresivo de la marcha con caídas, torpeza en las manos, voz ronca y disfagia. Exámenes neurológicos seriados, realizados durante un período de 3 años por múltiples especialistas neuromusculares, revelaron una progresión lenta de fasciculaciones generalizadas y el desarrollo de hiperreflexia bulbar, inestabilidad postural e hipofonía, aunque la fuerza en brazos y piernas permaneció intacta. La electromiografía seriada reveló compromiso progresivo y generalizado de los músculos que mostraban cambios crónicos de reinervación, incluido el compromiso eventual de los músculos craneobulbares (lengua y músculos maseteros).

Un año antes de la evaluación actual, la resonancia magnética nuclear (RMN) de la columna cervical reveló un estrechamiento foraminal neural moderado a nivel de C3-C4 bilateralmente  sin estenosis del canal central. Cuatro meses antes de la evaluación actual, la resonancia magnética de la cabeza reveló un infarto subagudo punteado en el centro semioval posterior izquierdo, infartos crónicos en la circunvolución frontal media izquierda y el cerebelo derecho, y cambios inespecíficos de moderados a graves en la sustancia blanca ( Figura 1 ) .

 


Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza.

La resonancia magnética de la cabeza se realizó 4 meses antes de la evaluación actual. Imágenes ponderadas por difusión (paneles A y B) y  (FLAIR) (Panel C) que muestra un infarto subagudo punteado en el centro semioval posterior izquierdo (flechas). Las imágenes FLAIR  (Paneles C y D) muestran cambios inespecíficos de fondo moderados a severos en la sustancia blanca. Imágenes ponderadas en T2 (paneles E y F) muestran infartos crónicos en la circunvolución frontal media izquierda y el hemisferio cerebeloso derecho (flechas).

 

Los análisis de sangre para las causas paraneoplásicas, nutricionales y paraproteinémicas del síndrome neurológico del paciente no fueron reveladores. Se realizó el diagnóstico de enfermedad de la motoneurona lentamente progresiva y se inició tratamiento con riluzol. Un estudio videofluoroscópico de deglución reveló disfagia orofaríngea severa con penetración laríngea y aspiración silente; Se colocó una sonda de gastrostomía y se inició la alimentación por sonda.

El paciente se sometió a una prueba de apnea del sueño domiciliaria, que mostró trastornos respiratorios del sueño con un índice de apnea-hipopnea de 20 eventos por hora; la hipoxemia estaba presente en reposo mientras respiraba aire ambiente. Se produjo una grave desaturación de oxígeno con frecuentes eventos respiratorios mientras dormía en posición supina. Luego, el paciente fue derivado a la clínica del sueño para una evaluación inicial.

En la evaluación en la clínica del sueño, el paciente informó que la apnea obstructiva del sueño había sido diagnosticada sobre la base de un estudio del sueño en el hogar realizado 1 año antes. Múltiples intentos de tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) no tuvieron éxito; hubo dificultades para encontrar una máscara que se ajustara cómodamente.

Además del síndrome neurológico motor y del sueño descrito anteriormente, los síntomas del paciente incluían ronquidos, dificultad para iniciar el sueño, olvidos, falta de juicio con respecto a su capacidad para completar tareas físicas de manera segura, urgencia y frecuencia urinaria y sudores nocturnos. Tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, bien controlada con insulina y complicada con polineuropatía sensitiva leve, estable y dependiente de la longitud; otros antecedentes incluyeron hiperlipidemia, una mutación heterocigótica del factor V de Leiden, depresión, hipotensión ortostática y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los medicamentos incluyeron alprazolam, bupropión, fenofibrato, insulina, melatonina, metformina, riluzol, sertralina y trazodona; no había alergias conocidas a medicamentos. El paciente vivía en Nueva Inglaterra con su esposa. Era un ingeniero jubilado. Tomaba dos bebidas alcohólicas al día. No fumaba tabaco ni consumía drogas ilícitas. Su madre había muerto por una causa desconocida a una edad avanzada; su padre había muerto a causa de un trauma. Uno de sus hermanos tenía una enfermedad cerebrovascular y otro tenía esquizofrenia.

En el examen, la temperatura era de 36,6°C, la presión arterial de 112/60 mm Hg, el pulso de 83 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno de 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 24,2. El paciente estaba despierto, alerta y orientado, aunque su atención estaba algo disminuida. Podía recordar dos palabras de tres. La denominación y la repetición estaban intactas. Las pupilas eran igualmente reactivas a la luz y la acomodación. Los movimientos extraoculares estaban intactos y los campos visuales normales. La sensibilidad facial y la fuerza eran normales. El habla era hipofónica y ligeramente arrastrada. La elevación del paladar era simétrica y el movimiento de la lengua era normal. El encogimiento de hombros fue simétrico. La fuerza fue 5/5 en todos los grupos musculares. Los reflejos tendinosos profundos eran enérgicos en los brazos, con espasticidad leve en las piernas. Las respuestas plantares fueron normales. La sensación vibratoria en las piernas estaba levemente disminuida. Los resultados de las pruebas del dedo a la nariz y del talón a la espinilla fueron normales. Había leves movimientos mioclónicos en ambas manos. Los movimientos alternos eran ligeramente torpes. El tono estaba incrementado ligeramente en las piernas. El modo de andar era sobre una base estrecha e inestable; el paciente no podía caminar con una marcha en tándem. La prueba de Romberg mostró titubeo troncal.

Se realizó un estudio del sueño para determinar la terapia de presión positiva en las vías respiratorias (PAP) adecuada. En modo CPAP, hubo buen control de eventos respiratorios. Las señales electromiográficas revelaron un tono muscular elevado durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM), pero no hubo comportamientos anormales.

Dos semanas más tarde, durante una visita de seguimiento en la clínica neuromuscular, el paciente presentó un episodio de pérdida de conocimiento sin respuesta a la presión esternal; los signos vitales y el nivel de glucosa en sangre eran normales. Fue transportado al departamento de emergencias, donde recuperó un nivel normal de conciencia sin intervención. El electroencefalograma (EEG) reveló un enlentecimiento delta polimórfico difuso intermitente frecuente del fondo, a menudo con predominio bifrontal, pero no mostró anomalías epileptiformes. Se colocó al paciente mascarilla para CPAP y se inició tratamiento. Varias semanas después del inicio del tratamiento, la descarga de datos de CPAP reveló una buena efectividad y adherencia.

Sin embargo, los episodios de falta de pérdida de conocimiento aumentaron en frecuencia y duraron hasta 3 horas seguidas. Durante los episodios, la esposa del paciente no pudo despertarlo a pesar de realizarle presión esternal. Se recetó modafinilo, pero los episodios no disminuyeron. El paciente ingresó en la unidad de monitorización de epilepsia para monitorización de larga duración y EEG. Durante el ingreso, ocurrieron dos episodios de pérdida de conocimiento, durante los cuales el paciente tuvo presión arterial, frecuencia cardíaca y nivel de glucosa normales y el EEG reveló hallazgos compatibles con  sueño normal.

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Evalué a este paciente cuando fue derivado a la clínica del sueño y estoy al tanto del diagnóstico final en este caso. Después de que me pidieron que viera a este hombre de 67 años con enfermedad progresiva de la neurona motora, mis pensamientos iniciales se centraron en la detección de trastornos respiratorios del sueño en una prueba de apnea del sueño en el hogar, junto con su diagnóstico previo de apnea del sueño en el hospital, en el contexto de enfermedad de la motoneurona e historia fallida de tratamiento con CPAP.

 

RESPIRACIÓN DESORDENADA DURANTE EL SUEÑO

Los síntomas de este paciente de ronquidos, pausas en la respiración durante el sueño y somnolencia diurna apoyan el diagnóstico de trastornos respiratorios del sueño. Los resultados de una prueba inicial de apnea del sueño en el hogar llevaron al diagnóstico de apnea obstructiva del sueño. El diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado de los trastornos respiratorios del sueño son muy importantes para la salud general y la calidad de vida. El tratamiento estándar es la presión positiva en la vía aérea es decir PAP, siendo la CPAP la más utilizada. Sin embargo, los pacientes con trastornos neuromusculares pueden tener una hipoventilación nocturna clínicamente significativa, además de apnea o hipopnea, y pueden recibir tratamiento con PAP de dos niveles. 1

Por lo tanto, durante la evaluación inicial, mi primera pregunta fue si el tratamiento fallido con CPAP estaba relacionado con la coexistencia de apnea central del sueño que no se había detectado en la prueba inicial de apnea del sueño en el hogar o con la necesidad de PAP de dos niveles, lo que permitiría la oxigenación durante la noche.  Recomendé que el paciente se sometiera a un estudio en nuestro laboratorio de sueño para determinar el tratamiento adecuado para sus trastornos respiratorios del sueño. El estudio completo del sueño también nos permitió recopilar información sobre la actividad del EEG durante el sueño, las etapas del sueño, los despertares del sueño, la actividad muscular y los comportamientos inusuales durante el sueño; una prueba casera de apnea del sueño no puede proporcionar una caracterización tan detallada del sueño.

 

COMPORTAMIENTOS ANORMALES DURANTE EL SUEÑO

El paciente tenía síntomas adicionales relacionados con el sueño, específicamente dificultad para iniciar el sueño y comportamientos anormales mientras dormía. La dificultad para iniciar el sueño puede deberse al insomnio del inicio del sueño, que tiene muchas causas. Los comportamientos anormales del paciente durante el sueño incluían vocalizaciones y movimientos, junto con episodios de caídas de la cama durante el sueño. Estos comportamientos son sugestivos de parasomnias, un grupo de trastornos del sueño caracterizados por comportamientos anormales durante el sueño.

 

Parasomnias

Las parasomnias se dividen en formas no REM (NREM) y REM, dependiendo de si los comportamientos emanan del sueño NREM o REM. 2,3Ciertas características clínicas pueden ayudar a diferenciar entre estas dos formas. Por ejemplo, las parasomnias NREM, como el sonambulismo, los terrores nocturnos y los despertares confusos, a menudo ocurren en pacientes más jóvenes, ocurren principalmente durante la primera mitad de la noche y se asocian con una falta de recuerdo claro de los sueños. Durante las parasomnias NREM, a menudo es difícil despertar al paciente y los movimientos asociados tienen una apariencia bastante normal. En este paciente, los comportamientos anormales ocurrieron principalmente durante la segunda mitad de la noche y se caracterizaron por vocalizaciones y movimientos que indicaban emociones de miedo e ira en el contexto de sueños perturbadores. Estos episodios sugirieron que el paciente estaba representando sus sueños, que es una característica distintiva de una parasomnia REM conocida como trastorno de conducta del sueño REM.

 

Trastorno del comportamiento del sueño REM

La pérdida de atonía muscular que acompaña al sueño REM normal es la firma neurofisiológica del trastorno conductual del sueño REM. Por lo tanto, se necesita un estudio del sueño para establecer el diagnóstico; esta fue otra razón para realizar el estudio del sueño en este paciente.

Es importante enfatizar que no todo lo que parece y suena como un trastorno de conducta del sueño REM es de hecho esa condición. 4 El diagnóstico diferencial incluye pesadillas, convulsiones, trastornos psicógenos, simulación y trastornos respiratorios del sueño. Las pesadillas se caracterizan por imágenes oníricas desagradables durante el sueño REM. El recuerdo de los sueños suele ser muy detallado, es posible que el sueño no se interrumpa y los comportamientos vocales y motores estén ausentes. Las convulsiones, específicamente las que se originan en los lóbulos frontales o temporales, se pueden diferenciar del trastorno del comportamiento del sueño REM sobre la base de la presencia de posturas tónicas y distónicas estereotipadas. Se debe realizar una video polisomnografía con un montaje de EEG extendido cuando se sospechan ataques epilépticos.

Los trastornos psicógenos ocurren en un contexto de vigilia nocturna. Las pruebas psicológicas pueden ser útiles para distinguir estos trastornos del trastorno de conducta del sueño REM. La simulación puede manifestarse con una variedad de comportamientos inusuales durante la noche. La video polisomnografía es fundamental para documentar si los eventos ocurren durante el tiempo de vigilia y para confirmar la ausencia de hallazgos característicos del trastorno de conducta del sueño REM. Comportamientos complejos que se asemejan a eventos del trastorno de comportamiento del sueño REM pueden ocurrir durante la activación causada por eventos respiratorios en el contexto de la apnea del sueño. Estos pseudoeventos del trastorno de conducta del sueño REM se resuelven con el uso de CPAP.

El paciente se sometió a un estudio del sueño en modo CPAP y los trastornos respiratorios del sueño disminuyeron. Posteriormente se le colocó mascarilla para CPAP y se inició tratamiento. El estudio del sueño también reveló un aumento de la actividad muscular durante el sueño REM, un hallazgo que confirma el diagnóstico de trastorno del comportamiento del sueño REM. Fue tratado con melatonina, uno de los pocos medicamentos utilizados para tratar esta afección, lo que resultó en una disminución de la representación de los sueños.

 

SOMNOLENCIA EXCESIVA

El paciente se había quedado dormido mientras lavaba los platos. Tuvo varios episodios de falta de respuesta, que fueron precedidos por somnolencia. Durante estos episodios, su esposa no podía despertarlo. Eventualmente, a veces después de muchas horas, se despertaba y volvía a la normalidad. No hubo mención de movimientos involuntarios, incontinencia o signos de dificultad cardiorrespiratoria durante los episodios.

A pesar del tratamiento con CPAP, el paciente continuaba con somnolencia excesiva. Debido a que esta somnolencia residual podría deberse a una mala adherencia a la CPAP o a una mala efectividad de la CPAP, verificamos sus datos de CPAP, que fueron satisfactorios. Para la somnolencia residual, fue tratado con modafinilo, pero no tuvo un aumento clínicamente significativo del estado de alerta.

El diagnóstico diferencial de estos episodios de falta de respuesta incluye trastorno convulsivo, síncope, arritmia, evento cerebrovascular y uso de sustancias. Es poco probable que las convulsiones expliquen estos episodios porque no hubo actividad motora ni confusión en la excitación. El síncope no estaría asociado con falta de respuesta prolongada. No había antecedentes de hallazgos sugestivos de anomalías cardíacas o cerebrovasculares. Aunque la somnolencia es el fenotipo definitorio de la narcolepsia, no hubo otras características clínicas sugestivas de narcolepsia, y tales episodios prolongados de falta de respuesta serían atípicos.

Debido a que los episodios de falta de respuesta iban aumentando en frecuencia, el paciente fue ingresado en la unidad de neurología de este hospital para seguimiento a largo plazo. Durante el ingreso se produjeron dos episodios. El monitoreo de EEG correspondiente reveló hallazgos consistentes con el sueño, principalmente etapa 2 (N2) y etapa 3 (N3) del sueño NREM, sin evidencia de actividad epileptiforme.

En resumen, el fenotipo de sueño-vigilia de este paciente consistía en trastornos de la respiración durante el sueño que respondían al tratamiento con CPAP,  trastorno del comportamiento del sueño REM que respondían al tratamiento con melatonina y somnolencia excesiva con episodios prolongados de (sueño) que no disminuían después del tratamiento con modafinilo.

 

OTROS SÍNTOMAS

A medida que aprendí más sobre el fenotipo de sueño-vigilia del paciente, traté de integrar sus síntomas de falta de sueño y falta de alerta con sus otros síntomas, específicamente el fenotipo de neurona motora (características predominantemente bulbares con disartria y disfagia), la disfunción autonómica y la disminución del equilibrio. Los trastornos respiratorios durante el sueño se asocian comúnmente con la enfermedad de la neurona motora, pero el trastorno del comportamiento del sueño REM y los síntomas autonómicos no lo son. Además, era poco probable que su desequilibrio estuviera relacionado con su enfermedad de la neurona motora, dado que tenía una fuerza normal en los brazos y las piernas.

 

Trastornos neurodegenerativos

El trastorno del comportamiento del sueño REM se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos y ahora se reconoce como una etapa prodrómica de tres sinucleinopatías en evolución: la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. 5 El trastorno del comportamiento del sueño REM es extremadamente raro en pacientes con otros trastornos neurodegenerativos. La combinación de signos y síntomas de este paciente no encajaba bien con ninguno de los tres trastornos neurodegenerativos asociados con el trastorno conductual del sueño REM. El parkinsonismo es un sello distintivo de estos trastornos y no era una característica de la presentación de este paciente. Aunque el equilibrio puede verse afectado en cualquiera de estos trastornos, es poco probable que se presente una anomalía del equilibrio en las primeras etapas y que progrese rápidamente, excepto en pacientes con atrofia multisistémica del tipo cerebeloso. Los pacientes con esta condición tienen una marcha atáxica, que no estaba presente en este paciente. La disfunción autonómica es común en pacientes con atrofia multisistémica, pero no los síntomas bulbares. Los profundos lapsos de conciencia por quedarse dormido no son característicos de ninguno de los tres trastornos.

 

Enfermedad anti-IgLON5

Mientras consideraba esta pregunta, me vino a la mente un trastorno que se había descrito hace relativamente poco tiempo: la enfermedad anti-IgLON5. Este trastorno se asocia con autoanticuerpos contra IgLON5, una molécula de adhesión de células neurales de función desconocida. 6 El trastorno afecta a hombres y mujeres por igual y generalmente se desarrolla entre los 50 y 60 años de edad.

La enfermedad anti-IgLON5 se caracteriza por un fenotipo de sueño distintivo y una amplia gama de síntomas neurológicos asociados. Los fenotipos del sueño del trastorno abarcan sueño poco consolidado, parasomnia NREM con sueño NREM indiferenciado o pobremente diferenciado al principio del episodio de sueño con vocalizaciones y movimientos, trastornos respiratorios durante el sueño, trastorno conductual del sueño REM y estridor. 7 Puede haber somnolencia diurna. Otros síntomas incluyen disartria, disfagia, inestabilidad en la marcha, corea, anomalías en el movimiento de los ojos, cambios cognitivos, fasciculaciones y mioclonías.Se han reconocido varios fenotipos clínicos de la enfermedad anti-IgLON5: un trastorno predominantemente relacionado con el sueño, un síndrome bulbar con o sin cambios crónicos de reinervación en los músculos de los brazos y las piernas en la electromiografía, un síndrome similar a la parálisis supranuclear progresiva, un síndrome cognitivo e hiperexcitabilidad con calambres, mioclonías y fasciculaciones. 7-9

La heterogeneidad clínica de la enfermedad anti-IgLON5, la rareza de la enfermedad y la lenta progresión en un período de meses o años son factores que frecuentemente contribuyen a un retraso en el diagnóstico. La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es de 2,5 años. La heterogeneidad clínica también puede conducir a un diagnóstico erróneo de una de varias afecciones, como un trastorno respiratorio del sueño aislado, un trastorno del comportamiento del sueño REM, una enfermedad de la neurona motora, miastenia grave, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington o síndrome de hombre rígido. Debido a que el diagnóstico de la enfermedad anti-IgLON5 generalmente se retrasa, los síntomas suelen ser bastante prominentes en el momento del diagnóstico. La muerte ocurre dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico en más del 50% de los pacientes.

El conocimiento actual sobre la efectividad del tratamiento es limitado. La mayoría de los pacientes se tratan con inmunoterapia que incluye glucocorticoides, inmunoglobulinas, plasmaféresis, rituximab, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo o una combinación de estas terapias. 10 La tasa de respuesta informada a la inmunoterapia oscila entre el 10 y el 70%. La terapia combinada parece ser más efectiva que la monoterapia.

Este paciente tenía muchos de los síntomas típicos del sueño informados en pacientes con enfermedad anti-IgLON5, así como una combinación de síntomas neurológicos informados en pacientes con subtipos clínicos de la enfermedad. Para establecer este diagnóstico, se realizaron pruebas de autoanticuerpos IgLON5.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

ENFERMEDAD ANTI-IGLON5.

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

Inicialmente, las pruebas de panel de anticuerpos paraneoplásicos en suero se realizaron en un laboratorio de referencia de neuroinmunología. La prueba fue negativa; en ese momento, las pruebas para autoanticuerpos IgLON5 no estaban disponibles comercialmente.

Desde entonces, las pruebas para autoanticuerpos IgLON5 están disponibles comercialmente. Estas pruebas tienen la misma sensibilidad cuando se realizan en suero y en líquido cefalorraquídeo (LCR). 8 Este no es el caso con las pruebas para todos los autoanticuerpos neurales. Por ejemplo, las pruebas de anticuerpos contra el receptor de anti- N -metil- d -aspartato, que están asociados con la forma más común de la encefalitis autoinmune, es más sensible con LCR que con suero, 11 mientras que las pruebas para anti-rico en leucina, glioma Los anticuerpos inactivados 1, que se relacionan con la segunda forma más común de encefalitis autoinmune, son más sensibles en suero que en LCR. 12

En general, cuando se sospecha una afección neurológica autoinmune, la buena práctica consiste en analizar tanto el suero como el LCR con paneles de autoanticuerpos. Las condiciones asociadas con diferentes autoanticuerpos neurales pueden tener síntomas superpuestos, especialmente al principio; con la variedad cada vez mayor de autoanticuerpos neuronales incluidos en los paneles, es cada vez más difícil predecir con anticipación qué anticuerpos podrían detectarse. Además, es importante tener en cuenta que muchos autoanticuerpos neurales recientemente identificados, como los autoanticuerpos IgLON5, no están incluidos en los paneles paraneoplásicos (que, por lo tanto, deben evitarse), pero aparecen en los paneles autoinmunes más nuevos, incluidos los paneles de anticuerpos asociados con la encefalitis autoinmune.

En este paciente, debido a que había una alta sospecha clínica de enfermedad anti-IgLON5, se realizaron pruebas de autoanticuerpos IgLON5 con fines de investigación (dado que las pruebas comerciales no estaban disponibles en ese momento), con la muestra de suero del panel inicial de pruebas de anticuerpos paraneoplásicos. Los autoanticuerpos IgLON5 se identificaron por primera vez en un ensayo de inmunofluorescencia indirecta basado en tejidos. En este ensayo, la muestra de suero del paciente se aplicó a un compuesto de tejido de cerebro, intestino y riñón de ratón. Se visualizó IgG anti-IgLON5 de unión a tejido en la muestra con el uso de un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia para IgG humana. En el cerebro, se sabe que la IgG anti-IgLON5 se une al cerebelo (más a la capa granular que a la capa molecular), el mesencéfalo y el tálamo, y se une con menos fuerza al hipocampo y la corteza. 8También es importante evaluar el patrón de unión en el tejido intestinal y renal, porque la IgG anti-IgLON5 también se une al músculo liso intestinal y los glomérulos renales.

Aunque este patrón de unión al tejido es altamente sugestivo de la presencia de autoanticuerpos IgLON5, el diagnóstico de enfermedad anti-IgLON5 debe confirmarse analizando la muestra con un ensayo basado en células específico para IgLON5. En este ensayo, la muestra de suero del paciente se aplicó a células de riñón embrionario humano 293 (HEK293) que expresan la proteína IgLON5. Debido a que IgLON5 es una molécula de adhesión celular, cuando se transfecta en células HEK293, se expresa en la superficie celular. La IgG anti-IgLON5 unida se visualizó con el uso de un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia contra la IgG humana. Tanto el ensayo de inmunofluorescencia indirecta basado en tejido como el ensayo basado en células de la muestra de suero del paciente dieron positivo para anti-IgLON5 IgG, y el paciente recibió un diagnóstico de trastorno neurológico asociado con anti-IgLON5 IgG o enfermedad anti-IgLON5.

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

TRASTORNO NEUROLÓGICO ASOCIADO A IGG ANTI-IGLON5.

 

 

SEGUIMIENTO

Después de establecer el diagnóstico de enfermedad anti-IgLON5, el paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa (1000 mg al día) durante 5 días. La enfermedad del paciente coincidió con el comienzo de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, que retrasó el tratamiento adicional. Recibió inmunoglobulina intravenosa (2 g por kilogramo de peso corporal mensualmente) durante 2 meses, hasta que se pudieron programar dos infusiones de inducción de rituximab intravenoso (1000 mg con 2 semanas de diferencia). 13

Los síntomas del trastorno del comportamiento del sueño REM y los trastornos respiratorios del sueño disminuyeron durante los primeros 4 meses después de que se inició el tratamiento. Aproximadamente 1 mes antes de que se administrara la primera dosis de mantenimiento de rituximab, que se había planificado para 6 meses después de la segunda dosis de inducción, la esposa del paciente informó que el paciente había empeorado los síntomas del trastorno de conducta del sueño REM. El intervalo entre las dosis de rituximab se acortó a 4 meses y los síntomas remitieron. Los episodios de somnolencia diurna excesiva se resolvieron después del inicio de la terapia con rituximab.

Para la inestabilidad persistente de la marcha, el paciente se ha sometido a fisioterapia y aún requiere un andador o la ayuda de al menos una persona para mantener la estabilidad. Sin embargo, a pesar de las precauciones, continúa cayendo aproximadamente una vez por semana en su casa. Continúa teniendo deterioro cognitivo, con anomalías en los dominios de recuerdo y orientación de la herramienta de detección de Evaluación Cognitiva de Montreal (puntaje, 22; rango, 0 a 30, con puntajes más bajos que indican un mayor deterioro cognitivo). La disfagia orofaríngea sigue siendo un problema sustancial, por lo que el paciente requiere el uso continuo de una sonda de gastrostomía; ha tenido múltiples hospitalizaciones por complicaciones recurrentes de aspiración. Continúa con problemas del habla y en terapia del habla. El conocimiento limitado sobre los efectos de la inmunoterapia en pacientes con enfermedad anti-IgLON5 nos impide sacar conclusiones sobre la efectividad selectiva del tratamiento que ha recibido este paciente. La neurodegeneración irreversible incrustada en la enfermedad anti-IgLON5 puede ser la base de esta respuesta limitada a la inmunoterapia.

 

DIAGNOSTICO FINAL

TRASTORNO NEUROLÓGICO ASOCIADO A IGG ANTI-IGLON5.

 

 

Traducción de:

“A 67-Year-Old Man with Motor Neuron Disease and Odd Behaviors during Sleep”

Aleksandar Videnovic, M.D., Suma Babu, M.B., B.S., M.P.H., Brian Zhao, M.D., Haatem M. Reda, M.D., and Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115844?query=featured_home

 

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