lunes, 22 de febrero de 2010

Mujer de 40 años con Epistaxis, Hematemesis, y Status Mental Alterado.

Dr. Amy Jo Chien (Medicina Interna): Una mujer de 40 años fue admitida al departamento de emergencias por cefalea de comienzo súbito, pérdida de conciencia y coagulopatía.
La paciente había estado en su habitual buen estado de salud hasta hacía aproximadamente 6 meses antes, cuando comenzó a presentar menstruaciones abundantes que duraban 2 semanas.
Aproximadamente 2 semanas antes de concurrir al departamento de emergencias, vomitó coágulos de sangre después de una comida. Durante los días siguientes, presentó epistaxis intermitente, gingivorragias, y manchas purpúricas que se producían después de traumas menores en la superficie cutánea. Ocho días antes de la internación fue vista en otro hospital en su pueblo, donde presentó un examen físico normal. Los tests de función hepática y renal fueron normales. El recuento de glóbulos blancos y la fórmula leucocitaria también fueron normales, así como los electrolitos, las proteínas séricas, calcio y fósforo; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella se retiró por su propia voluntad de ese establecimiento, a pesar del consejo de los médicos porque dijo que no tenía quien cuidara de sus hijos, pero volvió 3 días más tarde, después de ser llamada por un miembro del staff del departamento de emergencias; fue internada en el hospital de su pueblo (6 días antes de internarse en el departamento de emergencias de este hospital).
Durante toda la noche, presentó disfonía, opresión en su garganta, y dificultad para tragar; el examen físico en el segundo día de su internación mostró agrandamiento de su amígdala izquierda, e inflamación en el lado izquiedo del cuello. Los resultados de los tests hepáticos y renales fueron normales, así como el nivel de proteínas séricas, electrolitos, glucosa, calcio, fósforo, ferritina, y capacidad de saturación de hierro; el nivel de hierro sérico era de 22ug/dl, la eritrosedimentación de 114 mm por hora, y la LDH era de 235 U/litro (normal 100 a 190) ; el resto de los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Dos unidades de plasma fresco congelado fueron administradas, y la paciente fue transferida a la unidad de cuidados intensivos más tarde ese mismo día (5 días antes de la segunda admisión a este hospital).





Tabla 1. Resultados de los Tests Hematológicos y de Coagulación.


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Una TAC de cuello mostró una masa parafaríngea izquierda que fue considerada un hematoma. Se administró vitamina K por vía oral, subcutáneamente y en forma intravenosa, y múltiples unidades de plasma fresco congelado, además de 5000 unidades de concentrado de factores II, IX, y X, y pequeñas cantidades de factor VII (35%) (Profilnine SD,Grrifolds). Los resultados de los tests de laboratorio de los siguientes 2 días se muestran en la Tabla 1. No había evidencias de nuevo sangrado. La paciente fue dada de alta el 4º día sin medicación, y con precisas instrucciones de volver al hospital al día para nuevos tests de laboratorio de seguimiento.
La paciente volvió a consultorio externo de hematología de este hospital 2 días más tarde por pedido de un hematólogo debido a anormalidad de algunos tests de laboratorio. (Tabla 1).
Ella se sentía bien. Una infusión intravenosa de 5000 unidades de concentrado de complejo protrombina fue administrado sin complicaciones. Durante su viaje en auto desde el hospital (1 día antes de su internación en el departamento de emrgencias de este hospital) ella le dijo a su esposo que tenía calambres abdominales y cefalea. Inmediatamente después se puso confusa, y posteriormente perdió la conciencia. Su marido dijo que presentaba movimientos involuntarios de su pierna izquierda pero sin una actividad convulsiva clara. Ella fue llevada a un departamento de emergencias de un hospital en su pueblo, donde se la describió como agitada, combativa, e incapaz de seguir órdenes simples. Su tráquea fue intubada para proteger su vía aérea con el uso de vencuronio y succinilcolina durante la intubación. Fue transferida al departamento de emergencias de este hospital.
A su arribo, la paciente estaba intubada, sedada y paralizada. La temperatura era de 36,2ºC, la TA de 148/81 mm Hg, el pulso de 75 por minuto, y la saturación de oxígeno de 100%. En el examen físico, no había signos de trauma cefálico, pero había sangre en la mucosa oral, y equimosis en ambos brazos, y cuando se le comprimía con el manguito del tensiómetro. Había petequias en tórax, brazos, piernas y región posterior de tronco. Había sangrado en los sitios de accesos vasculares. El examen neurológico estaba limitado por sedación. Las pupilas eran de 2 mm de diámetro, iguales, redondas y reactivas. La paciente era capaz de mover las 4 extremidades; había movimientos equívocos de los dedos gordos en respuesta a estímulos dolorosos. Las masas musculares y el tono eran normales. Todos los reflejos estaban disminuídos. El examen del tórax, corazón, y abdomen no mostraron anormalidades. Los pulsos periféricos estaban normales.
La paciente no tenía otros problemas médicos, no tomaba medicamentos, ni suplementos nutricionales, y no tenía alergias conocidas. Había tenido 3 embarazos: dos a término y un aborto espontáneo. Estaba casada y tenía dos hijos que estaban bien. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. Trabajaba como peluquera de perros. No había antecedentes familiares de coagulopatías.
Un análisis metabólico completo, mostró función hepática y perfil lipídico normales. Los screenings toxicológicos en suero y orina fueron negativos. El nivel de CPK MB fue normal; el nivel de ácido fólico era de 11 ng/ml (normal 150 a 400 ng/ml), vitamina B12 473 pg/ml (normal mayor de 180 pg/ml), LDH 362 U/ litro, y troponina T 0,72 ng/ml. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Un electrocardiograma mostró un ritmo sinusal normal sin cambios isquémicos agudos. Una Rx de tórax obtenida en su cama mostró pulmones claros y tubo endotraqueal correctamente colocado. La TAC de cerebro sin administración de contraste EV no mostró evidencias de infarto o hemorragias intracraneanas. Una angio-TAC y venografía de cabeza no mostró estenosis o aneurismas de las arterias craneales. Un defecto laminar fue observado en la vena oftálmica superior. No había evidencias de trombosis de los senos venosos.
En el departamento de emergencias, se le administraron 4 unidades de plasma fresco congelado, 10 unidades de crioprecipitado, factor VIIa recombinante, y 20 mg de vitamina K intravenosa. El nivel de haptoglobina sérica era normal; los resultados de los otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TAC de abdomen y pelvis no mostró sangrado intraabdominal. Se le administró vancomicina, cefepime, y metronidazol por presunta neumonía. El mismo día , la paciente fue internada en la unidad de terapia intensiva de este hospital. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2.







Tabla 2. Nivel Sérico de Brodifacoum y Resultados de los Tests de Coagulación durante la Terapia con Vitamina K después de la Segunda Internación a Este Hospital.

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Se le administraron 10 mg de vitamina K intravenosa tres veces al día. Un test para investigar la presencia de warfarina en una muestra de sangre obtenido el tercer día de la primera internación fue informado como negativo. Un electroencefalograma no mostró actividad epileptiforme. Una RMN de cerebro antes y después de administrar contraste mostró múltiples focos de difusión alterada que comprometían la protuberancia y el cerebelo.
En el segundo día de hospital, se repitió una angio-TAC de cabeza y cuello que mostró infarto pontino izquierdo estable e infartos cerebelosos sin evidencias de nuevos infartos o hemorragias agudas intracraneales. Un estudio de Doppler transcraneal mostró velocidades de flujo normales, configuraciones espectrales, y direcciones de flujo en las arterias izquierda y derecha, media, cerebral anterior y posterior, sin embolias espontáneas detectadas durante una grabación de 30 minutos. No se detectaron émbolos después de la inyección de solución salina agitada o con maniobras provocativas de compresión abdominal, pausa inspiratoria, y tos.
Se inició tratamiento con heparina no fraccionada con un target de tiempo de tromboplastina parcial de 40 a 50 segundos. Se continuó tratamiento con vitamina K intravenosa, y plasma fresco congelado que fue transfundido según necesidad en base a los tiempos de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial. La paciente estaba alerta, se comportaba normalmente, y era capaz de seguir órdenes. La tráquea fue extubada. El examen neurológico reveló leve debilidad en brazo derecho y lado izquierdo de la cara, sin otras anormalidades. En el interrogatorio, ella respondía que no había estado expuesta a warfarina o venenos de rata; ella sí, había tenido exposición ocupacional a una solución contra las picaduras de pulga que contenía fipronil, imidacloprid, y permetrina. Tomaba también 4 o 5 vasos de té helado embotellado con ginseng diariamente. Un test para anticoagulante lúpico, anticuerpos contra heparina-FP4, y el gen de mutación G20210A fue negativo. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. No se requirieron más derivados de la sangre después del segundo día de internación.
En el quinto día de internación, desarrolló inflamación en brazo izquierdo; una ultrasonografía mostró un trombo en la vena cefálica superficial, sin evidencias de trombosis venosa profunda. Un ecocardiograma transtorácico, obtenido después de la inyección de solución salina agitada el sexto día de internación no mostró evidencias de foramen oval permeable. El séptimo día de internación, el nivel de warfarina sérica en una muestra de sangre que había sido obtenida al internarse en el departamento de emergencias fue informado como negativo. La evaluación por el servicio de psiquiatría el octavo día de internación, mostró que la paciente no tenía evidencias de enfermedad psiquiátrica aguda ni indicios de que pudiese haber intentado un suicidio ni agredirse a si misma.
El resultado de un test diagnóstico fue informado el décimo día de internación.

Diagnóstico Diferencial:


Dr. Michael H. Lev: La TAC de cuello en la primera internación mostró un hematoma supraglótico con densidad de partes blandas (Figura 1 A), que se había resuelto al alta. En la segunda internación, una angio-TAC obtenida para la evaluación de síntomas neurovasculares mostró un defecto de relleno en la vena oftálmica superior derecha, sugestiva de trombosis. Este hallazgo no se resolvió en un examen de seguimiento (Figura 1B). Tanto las imágenes en T2 (Figura 1 C), como la difusión (Figura 1 D), la RMN mostró infarto puntiforme en la protuberancia y en el hemicerebelo izquierdo, aunque no se vieron hemorragias. La TAC de pelvis, llevada a cabo debido al excesivo sangrado después de un intento de colocación de un acceso venoso femoral, mostró un extenso hematoma superficial de partes blandas. Un estudio Doppler transcraneal, llevado a cabo al día siguiente confirmó la permeabilidad de la vasculatura cerebral. El quinto día de internación, se vió en ultrasonografía Doppler de miembros superiores, una trombosis superficial de la vena cefálica. En resúmen, esta paciente tenía evidencias radiológicas tanto de sangrado, como de trombosis, incluyendo hemorragias en las regiones del cuello y la ingle, y trombosis de la vena oftálmica superior, microvasculatura cerebral posterior, y vena cefálica izquierda.




Figura 1. TAC y RMN de Cabeza y Cuello.

Una TAC de cuello, obtenida después de la administración de material de contraste (Panel A), muestra un hematoma de alta densidad en partes blandas de región supraglótica izquierda (flecha) que mide 68 unidades Hounsfield). La apariencia es la misma en las imágenes obtenidas antes y después de material de contraste. Una TAC de cabeza, obtenida después de la administración de contraste EV (Panel B), muestra una vena oftálmica superior derecha no opacificada (flecha), hallazgo consistente con la presencia de un trombo. Una RMN en T2 (Panel C) muestra hiperintensidad de la región izquierda de la pruberancia (flecha larga) y cerebelo superior (flecha corta). Una RMN en difusión (Panel D) confirma la presencia de stroke agudo en esas localizaciones (flecha larga y flecha corta).






Dr. Michael Laposata: Esta mujer de 40 años, se presentó a la consulta con una coagulopatía hemorrágica en ausencia de historia familiar de sangrado y sin antecedentes de haber tomado medicamentos, por lo menos identificables, o suplementos nutricionales que hubieran ocasionado el cuadro hemorragíparo. El cuadro comenzó por lo menos 6 meses antes de la consulta, con períodos menstruales que duraban 2 semanas. El excesivo sangrado menstrual puede estar asociado a problemas no hematológicos, pero tales trastornos son improbables en esta paciente, ya que a ella se sumaron vómitos de sangre posprandiales con coágulos, epistaxis intermitentes, hemorragias gingivales, y la aparición de manchas equimóticas ante traumas menores. Estos hallazgos adicionales sugieren fuertemente la presencia de coagulopatía hemorrágica, la cual puede ser debida a una disminución en el recuento plaquetario, a un defecto en la función plaquetaria, o a una deficiencia en los factores de coagulación.


Causas de Coagulopatía Hemorrágica:

El test de laboratorio llevado a cabo 8 días antes de la internación mostró tiempos de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina marcadamente prolongados, y que corregían ambos con el agregado de plasma normal in vitro. El recuento de plaquetas era normal, y los resultados de los tests de función hepáticos eran normales. Estos elementos, descartan a la plaquetopenia como causa de su coagulopatía hemorrágica y proveen evidencias de deficiencias de múltiples factores de coagulación. Una posibilidad menos probable es la deficiencia de un único factor de la vía final común de la cascada de la coagulación (fibrinógeno, factor II, factor V, o factor X), que pueden prolongar tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial. Un trastorno en la función plaquetaria no prolongaría el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial, y, ni la deficiencia, ni un inhibidor de los factores VIII, IX, XI o XII, ni la enfermedad de von Willebrand prolongarían el tiempo de protrombina. Una deficiencia selectiva, o un inhibidor del factor VII, no prolongaría el tiempo de tromboplastina parcial. En esta paciente, existe una deficiencia múltiple de factores de coagulación, y esta es más probablemente adquirida y no congénita, dada la ausencia de historia familiar o personal de sangrado.

Deficiencias Adquiridas de los factores de Coagulación Vitamina K-Dependientes.

La gravedad del trastorno hemorragíparo se hizo más notable 5 o 6 días antes de la segunda internación en este hospital, cuando desarrolló un hematoma parafaríngeo. La medida de los factores de coagulación en ese momento mostraron niveles indetectables de los factores vitamina K-dependientes, con valores normales de los factores no-vitamina K-dependientes. El tratamiento con 2 unidades de plasma fresco congelado acortó los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial, pero se requirieron mucho mayores cantidades para normalizar totalmente los tiempos. El hematocrito había caído, sugiriendo que la paciente tenía pérdida de sangre. En ese momento, estaba claro que la paciente tenía una coagulopatía hemorragípara causada por deficiencias múltiples de factores vitamina K-dependientes.
El diagnóstico diferencial en estos casos incluye la ingestión subrepticia o inadvertida de warfarina o compuestos emparentados farmacológicamente con la warfarina, o una muy severa deficiencia de vitamina K. La vitamina K (Figura 2) es un cofactor de la reacción en la que la enzima gama carboxilasa cataliza la producción de factores II, VII, IX, y X, así como de los anticoagulantes naturales proteína C y proteína S. La vitamina K es convertida a una forma inactiva en esta reacción, pasando a vitamina K epóxido (inactiva), y la enzima vitamina K epóxido reductasa regenera la forma activa de la vitamina. Esta enzima (vitamina K epóxido reductasa) es el target de la warfarina y de los venenos emparentados con la warfarina. Los venenos relacionados a la warfarina pueden tener mucha mayor potencia que la warfarina, y por eso se los conoce como “superwarfarinas”



Figura 2. El Ciclo de la Vitamina K.

La vitamina K1 (también llamada filoquinona o fitonadiona), adquirida de la dieta o de preparados medicinales, es reducida a su forma activa (hidroquinona) por una o dos reductasas. Una de las reductasas no es sensible a la warfarina y requiere NAD(P)H; la otra reductasa es parcialmente sensible a la warfarina. La vitamina K activa es necesaria para la carboxilaxión de los factores II, VII, IX, y X (así como de proteína C, proteína S, proteína Z, y ciertas proteínas óseas). Una enzima carboxilasa lleva a cabo el paso de carboxilación, utilizando oxígeno y dióxido de carbono. En este proceso de carboxilación, la vitamina K se oxida inactivándose, llamándose a partir de allí vitamina K 2,3-epóxido. La enzima epóxido reductasa, reduce la vitamina K 2,3-epóxido transformándola nuevamente en vitamina K1, que permite la regeneración de la vitamina K activa. La epóxido reductasa es inhibida por warfarina o agentes warfarina-like, incluyendo las superwarfarinas como el brodifacoum.


Envenenamiento con Pesticidas Superwarfarínicos.

Cinco días antes e la segunda internación, la paciente fue tratada con grandes cantidades de vitamina K. También recibió múltiples unidades de plasma fresco congelado y concentrado de complejo protrombinico, que contiene algunos factores factores de coagulación activados, pero que tiene el riesgo de potenciales complicaciones trombóticas y de coagulación intravascular diseminada (CID) (1,2) Después de toda esta terapia (tres días antes de la segunda internación), la paciente tenía todavía, tiempos prolongados de protrombina (18,6 segundos) y tiempos casi normales de tromboplastina parcial (37,5 segundos). Más aún, los estudios de seguimiento indicaban que esos tiempos estaban aumentando gradualmente, lo cual era muy sugestivo de actividad persistente de alguna sustancia residual que inhibía la acción de los factores de coagulación vitmina K-dependientes. El fracaso de las grandes cantidades de vitamina K administrados en corregir el problema, orienta a que un déficit de vitamina K, la ingestión subrepticia, inadvertida o accidental de warfarina no son la causa del problema, ya que en cualquiera de estos casos se hubieran corregido con menores cantidades de vitamina K. El hecho de que grandes cantidades de vitamina K no corrijan el problema, orientan fuertemente a la ingestión subrepticia o inadvertida de un pesticida superwarfarínico. (3,4)
Dado que el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina seguían aumentando, se le administró un segundo tratamiento con concentrado de complejo protrombínico. Rápidamente después de recibir el tratamiento, presentó calambres abdominales, cefalea, y pérdida de conciencia; ella tenía evidencias de sangrado y de trombosis simultaneamente, con stroke tromboembólico y trombosis de la vena oftálmica superior derecha. El resultado de los tests de coagulación, incluyendo el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina estaban prolongados. Había signos de coagulación intravascular diseminada, con un bajo nivel de fibrinógeno, y un dímero-D elevado, un recuento bajo de plaquetas, y un bajo nivel de antitrombina (32%). La coagulación intravascular diseminada es uno de los efectos adversos mayores del concentrado de complejo protrombínico. (1,2)
En este momento, el manejo se transformó en un desafío, ya que había que tratar el stroke trombótico y la coagulopatía simultáneamente. La estrategia más apropiada de manejo, que fue aplicada en este caso, fue normalizar, o casi normalizar los factores de coagulación, y después administrar anticoagulación de una manera standard para el tratamiento del stroke. Después del tratamiento con plasma fresco congelado, crioprecipitado, y grandes cantidades de vitamina K intravenosa, el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina se normalizaron por primera vez, y el nivel de fibrinógeno se elevó al rango normal. Varios factores de riesgo para un estado hipercoagulable fueron descartados, y tanto la hemorragia como la coagulación intravascular diseminada se resolvieron. Un test sérico para warfarina fue negativo. Estos resultados son compatibles con la presencia de una superwarfarina, la cual no es detectada con los tests de detección de warfarina.

Conclusiones.
Yo sospecho que el test diagnóstico que se
informó el 10º día de internación fue la detección de un compuesto superwarfarínico, posiblemente brodifacoum, en el plasma. La ingestión de brodifacoum no causa síntomas gastrointestinales, y puede ser ingerido en grandes cantidades; sin embargo, una vez que ocurre el envenenamiento, el dolor abdominal es común. Tanto brodifacoum como la warfarina son 4-hidroxicumarinas; diferencias químicas fuera de la estructura 4-hidroxicumarínica diferencian la warfarina de las superwarfarinas. Las superwarfarinas hidroxicumarínicas incluyen brodifacoum, (5) bromadiolona, (6) cumafuryl, (7) y difenacoum. (8)
Yo creo que los eventos ocurrieron de la siguiente manera: La paciente estuvo expuesta a superwarfarina, sea accidentalmente o intencionalmente. Hubo una marcada reducción en los factores de coagulación vitamina K-dependientes. Cuando se administraron vitamina K y factores K-dependientes, junto al uso adicional de concentrado de complejo protrombina, todo esto resultó en un mejoramiento de la hemostasia deseado, así como un efecto no deseado de trombosis y coagulación intravascular diseminada. Sería muy informativo e interesante saber, de boca de la propia paciente, cómo pudo haber ocurrido una exposición a grandes cantidades de superwarfarina.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Ellman, usted vió a esta paciente como hematólogo desde el primer momento. Podría decirnos que pensó en el momento de la internación.

Dr. Leonard Ellman (Hematología y Oncología): Mi pensamiento fue muy similar al del Dr. Laposata, y aunque la paciente negó vehementemente la exposición, yo pensé que ella había ingerido una superwarfarina. Se enviaron muestras de sangre a un laboratorio de referencia para testeo. Antes de la internación, yo estaba muy preocupado por el riesgo de una hemorragia seria, y la decisión de darle concentrado de factores II, VII, IX y X se tomó en el contexto de una consulta con el director del banco de sangre.


Diagnóstico Clínico:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.


Diagnóstico del Dr. Micchael Laposata:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.


Discusión Patológica.
Dr. Elizabeth M. Van Cott: Los resultados de un ensayo en sangre de la paciente, obtenida el primer día de internación para la investigación de brodifacoum, fue reportado telefónicamente el 10º día. El nivel fue de 93 ng/ml (umbral de detección 5 ng/ml).
Brodifacoum es la superwarfarina más comúnmente usada en los EE UU. El número de exposiciones a superwarfarinas (definidas como la ingestión o inhalación sin trastornos de coagulación ni alteraciones hemorragíparas), o envenenamiento (definido como exposición, con alteraciones de coagulación o sangrado), están aumentando, con 5133 exposiciones o envenenamientos reportados en 1988, 13423 en 1995, y 16109 en 1998. (9,10) La vasta mayoría de casos han sido exposiciones, y solo 24 casos han sido clasificados como envenenamientos en adultos. (10) Noventa por ciento de las exposiciones son en niños , usualmente de menos de 6 años, y usualmente sin alteraciones de la coagulación. (10,11) Exposiciones menores en niños no requieren tratamiento. (11,12)
Casos de exposición a brodifacoum han incluído exposición accidental , intentos de suicidio, síndrome de Munchausen, exposición de trabajadores en la elaboración de la sustancia, y exposición por fumar marihuana, o “crack” cocaína. (10,13,14) Además de la ingestión, o la inhalación, puede ocurrir la absorción a través de la piel.
El bradifacoum es lipofílico. Es 100 veces más portente que la warfarina, y tiene una vida media muy larga (15,16); en esta paciente, la vida media fue estimada en 30 días. En contraste, la vida media de la warfarina es de aproximadamente 40 horas. La duración de las alteraciones de la coagulación, y el dosaje de vitamina K1 requeridos para corregirla, varían entre los casos reportados, probablemente al menos en parte, debido a la cantidad de bradifacoum consumidos, deliberada o no intencional aceptación del tratamiento con vitamina K1 en algunos casos, exposición continuada a bradifacoum, y las variaciones individuales de metabolización de bradifacoum, de la misma manera que sucede con la warfarina. Con el envenenamiento con bradifacoum, cada reacción de carboxilación requiere una nueva molécula de vitamina K1, debido a que la vitamina K1 no puede regenerarse (Figura 2). (9) Por esa razón, el tratamiento de el envenenamiento con bradifacoum requiere grandes dosis de vitamina K1, que van desde 50 a 800 mg/día, administrados en un período prolongado. (10,13,16,17,18,19,20,21) En esta paciente, las alteraciones de la coagulación se resolvierondentro de los 4,5 meses después de la segunda internación (Tabla 2), y la más alta dosis de vitamina K recibida fue de 60 mg/día.

Dr. Harris: Dr. Ellman, podría darnos información complementaria sobre la paciente?

Dr. Ellman: La paciente continuó negando que ella hubiera ingerido accidental o intencionalmente brodifacoum, o que alguien pudiera haber intentado envenenarla. La única explicación que ella pudo ofrecer fue la ingestión de una carne comprada con gusto extraño durante el horario de trabajo. El caso fue denunciado al departamento de salud de la ciudad. Hasta donde yo sé, no se obtuvo mayor información.
El tratamiento con vitamina K y la terapia anticoagulante inicialmente con heparina y posteriormente con fondaparinux fue continuada, y la paciente fue dada de alta el día 15 de su internación. En el momento del alta, ella no tenía déficits neurológicos focales. Se sentía bien, sin hemorragias ni trombosis, hasta por lo menos un seguimiento de 8 meses desde el alta.

Diagnóstico Patológico:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.

Traducción de:
Case 1-2007 — A 40-Year-Old Woman with Epistaxis, Hematemesis, and Altered Mental Status
Michael Laposata, M.D., Ph.D., Elizabeth M. Van Cott, M.D., and Michael H. Lev, M.D.
The New England Journal of Medicine.


CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Conclusiones del Caso

Los primeros dos análisis de laboratorio que se le realizaron a esta paciente, mostrados en la Tabla 1 (“8 días antes y 5 días antes de la segunda admisión”) fueron determinantes en el diagnóstico de la coagulopatía de esta paciente y de sus probables causas. En estos análisis se observa una importante prolongación del tiempo de protrombina así como del tiempo parcial de tromboplastina, denotando un defecto tanto en la vía extrínseca como en la vía intrínseca de coagulación respectivamente. Ambos tiempos se corrigieron con el agregado de plasma normal, lo que orienta a la deficiencia de uno o más factores de coagulación, y descarta la presencia de un inhibidor.
Cuando se realizó una medición de los factores de coagulación por separado, vemos que existe un notable déficit de los factores II, VII, IX y X, con menos del 2%, 1%, 0,9% y 1% !!! de sus valores normales respectivamente. Estos cuatro factores son los llamados K dependientes, ya que se requiere vitamina K activa para su síntesis hepática. El hecho de que el resto de los factores de coagulación, así como los tests hepáticos estuvieran normales, descartan a la insuficiencia hepática como causa del trastorno. Por lo tanto las posibilidades quedan reducidas a la deficiencia de vitamina K. El hecho de que a pesar del reemplazo con vitamina K sintética en altas dosis, la transfusión de factores de coagulación a través de plasma fresco congelado, la paciente no resolviera su situación, descartan una falta de aporte alimenticio de vitamina K, así como también descarta la presencia de warfarina en la sangre de la paciente, dado la corta vida media de la misma (30 horas), e hicieron sospechar la presencia de una superwarfarina ingerida en forma accidental o intencional.
Paradójicamente, a pesar de la severa coagulopatía de la paciente, con sangrado activo demostrado en región faríngea, inguinal, púrpura, gingivorragias etc, el cuadro que complicó gravemente la evolución del cuadro fueron de naturaleza trombótica, ocasionados por la terapia de reposición de factores con concentrado de complejo protrombínico. A la luz de la no corrección de los tiempos, y la imposibilidad de corregir la deficiencia de factores con plasma fresco congelado y vitamina K sintética, todavía sin un diagnóstico definitivo de la causa del trastorno, a la paciente se le administra en forma ambulatoria concentrado de complejo protrombínico, y se la envía a la casa. En el trayecto hacia su casa es que se establece un cuadro de coagulación intravascular que le ocasiona trombosis a diferentes niveles, incluyendo sistema nervioso central (protuberancia y cerebelo).
Los concentrados de complejo protrombínico son productos derivados del plasma humano con altas concentraciones de factores II,VII, IX y X activos, y que se utilizan en pacientes anticoagulados con cumarínicos que requieren reversión urgente de su estado por sangrado masivo entre otras indicaciones. También se utilizan en pacientes hemofílicos que presentan inhibidores de factorVIII o IX que cursan un cuadro hemorrágico. En estos casos, el concentrado de complejo protrombínico se utiliza por su propiedad de “bypss del inhibidor”, que hace referencia a la propiedad de este complejo de activar la coagulación en un punto en el que ya el factor VIII no es necesario (el factor VII activo, en altas concentraciones activa al X directamente) sin necesitar del factor VIII como cofactor). Estos concentrados tienen ciertas ventajas comparados con el plasma fresco congelado, como por ejemplo que no pueden transmitir enfermedades como hepatitis y HIV, menor cantidad de volumen aportado, y un efecto más rápido en la corrección de los factores K dependientes. Sin embargo estos concentrados tienen el riesgo de ocasionar trombosis venosa o arterial como sucedió en esta paciente.
Es interesante cómo los médicos que atendieron a esta paciente tuvieron que tratar un cuadro de trombosis activa por CID en un contexto de coagulopatía por déficit de factores K dependientes todavía no corregidos.
El diagnóstico patológico final de este caso es: “Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum”. Curiosamente, no se menciona en el diagnóstico, que los eventos trombóticos secundarios a la administración de concentrado de complejo protrombínico, a través de una coagulación intravascular diseminada, fueron los causantes de las manifestaciones más floridas en la evolución, y las probables secuelas (tampoco mencionadas).
En otras palabras, podría considerarse como un caso de iatrogenia médica, lo cual dista en este caso de ser considerado “mala praxis”, sino producto del efecto adverso de una terapia médica, correctamente indicada.






Fuente:
From the Departments of Pathology (M.L., E.M.V.) and Radiology (M.H.L.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pathology (M.L., E.M.V.) and Radiology (M.H.L.), Harvard Medical School.
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