sábado, 6 de abril de 2019

VARÓN DE 29 AÑOS CON DIARREA, NÁUSEAS Y PÉRDIDA DE PESO.




Un hombre de 29 años fue atendido en consultorio externo de este hospital debido a diarrea y pérdida de peso.
El paciente había estado bien hasta 1 año antes de la presentación actual, cuando comenzó con  una diarrea con heces sueltas y sin forma; la diarrea se presentaba hasta seis veces al día y se asociaba a urgencia y malestar abdominal leve. Durante los 4 meses anteriores a esta presentación, se produjo una pérdida de peso involuntaria de aproximadamente 10 kg y se desarrolló un estado de cansancio y agotamiento. No había tenido fiebre, y los síntomas no empeoraban después de comer productos lácteos o de trigo. Tenía antecedentes de asma y había tenido una extirpación de nevo congénito y herniorrafia inguinal en el pasado. No tomaba medicamentos y era alérgico a la penicilina. Era de ascendencia italiana y china. No tenía exposición conocida a enfermedades de transmisión sexual o hepatitis. Era soltero y trabajaba en una tienda minorista. Su difunto abuelo había tenido hipertensión, y su difunto padre tenía diabetes mellitus, enfermedad de la tiroides, nefrolitiasis, artritis reumatoide, asma e hipertensión; su hermano y medio hermano estaban sanos.
En el examen, la presión arterial fue 147/102 mm Hg, el pulso 80 latidos por minuto y la temperatura 36.8 ° C. El resto del examen era normal. El hematocrito, el nivel de hemoglobina, el recuento de plaquetas, la tasa de sedimentación eritrocítica y los resultados de las pruebas de función renal fueron normales, al igual que los niveles en sangre de vitamina B12, ácido fólico, electrolitos, calcio, magnesio, glucosa, hemoglobina glicosilada, proteína total, albúmina, globulina y tiroxina libre (T4); otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Las pruebas para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana y el antígeno p24 fueron negativas, al igual que las pruebas serológicas para la enfermedad celíaca.








TABLA 1
Datos de laboratorio.



Después de que se recibieron los resultados de las pruebas de laboratorio, se llamó al paciente y se le pidió que regresara al consultorio al día siguiente. En el examen, la presión arterial era de 156/91 mm Hg, el pulso era de 80 latidos por minuto y la temperatura era normal. El resto del examen se mantuvo sin cambios. Las pruebas para el anticuerpo de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) fueron positivas, y las pruebas para el antígeno de superficie del VHB, el anticuerpo contra el core, el antígeno e y el anticuerpo anti e fueron negativos, al igual que las pruebas para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC). Otros resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. El examen de las heces para huevos y  parásitos fue negativo, y los cultivos de heces mostraron una flora entérica normal y no mostraron patógenos entéricos. Se programó una cita paraconsultorio de gastroenterología. Tres días después de su primera presentación, el paciente notó un aumento en las náuseas y regresó alconsultorio.
Durante esa visita, una ecografía Doppler color del abdomen reveló un leve agrandamiento esplénico, con el bazo midiendo 14.3 cm de longitud (longitud normal, igual o menos de 12 cm). El hígado era normal en tamaño y ecotextura. La vasculatura del hígado (que incluye la vena porta, las venas hepáticas y la vena cava) estaba permeable y tenía un patrón de flujo normal (Figura 1). No había líquido libre en el abdomen.





FIGURA 1
Imagen de ultrasonido abdominal.
Una imagen obtenida durante un examen de ultrasonido Doppler color del abdomen muestra una ecotextura hepática normal y una vena porta permeable.




En la evaluación de seguimiento en consultorio de gastroenterología, 3 semanas después de la presentación inicial, el paciente informó sobre saciedad temprana reciente y heces "rojizas" (sin sangre franca). Informó sobre piel seca pero sin prurito, fiebre, erupción cutánea, úlceras orales, dolores en las articulaciones o lesiones cutáneas distintas de los nevos múltiples que tenía. Había viajado a una isla frente a la costa de Nueva Inglaterra 10 meses antes, pero no recordaba haber tenido picaduras de garrapatas. No había antecedentes familiares de enfermedad hepática o enfermedad inflamatoria intestinal.
En el examen, los signos vitales eran normales. El peso era de 85,3 kg, la altura de 190,5 cm y el índice de masa corporal  era de 23,5. El resto del examen era normal. Las pruebas de mutaciones asociadas con hemocromatosis hereditaria (H63D y C282Y) fueron negativas. Tres semanas después, una esofagogastroduodenoscopia reveló várices de grado I en el tercio inferior del esófago y el resto era normal. El examen colonoscópico reveló mucosa normal. Se realizaron biopsias aleatorias del estómago, el intestino delgado y el colon, después de lo cual se produjo más sangrado de lo esperado. El examen patológico de las muestras de biopsia reveló mucosa normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1.

Se realizó un procedimiento diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La diarrea se desarrolló en este joven alrededor de un año antes de buscar atención médica. Durante los 4 meses anteriores a su primera evaluación, comenzó a tener decaimiento además de la diarrea y  perdió 10 kg. Sería útil hacer preguntas adicionales antes de realizar pruebas costosas, para comprender mejor la enfermedad de este paciente y afinar el diagnóstico diferencial. ¿Por qué el paciente buscó por primera vez atención médica un año después del inicio de los síntomas? ¿Hubo alguna razón para el retraso? ¿Se sentía deprimido? ¿Había consultado previamente con un médico acerca de estos síntomas?

DIARREA CRÓNICA
Podría ser útil caracterizar mejor la diarrea.1 Por ejemplo, ¿cuál es la consistencia y el color de las heces? ¿Ha alternado la diarrea con el estreñimiento? ¿La diarrea ocurre durante la noche? ¿Ha tenido incontinencia? ¿Qué cree él que podría estar causando o contribuyendo a la diarrea?
Existe un diagnóstico diferencial extenso para la diarrea crónica.2 Las pautas sugieren que la evaluación inicial debe incluir un hemograma completo, estudios de hierro, una prueba serológica para la enfermedad celíaca y pruebas de la función hepática, la función tiroidea, el nivel de calcio en el suero y la nivel de vitamina B12.3 Este paciente fue sometido a una evaluación mucho más extensa, pero entre los resultados de los estudios iniciales recomendados, los niveles elevados de aminotransferasa hepática y los niveles de bilirrubina redirigen la atención a su hígado y sugieren que tiene algún tipo de hepatitis crónica. Además, el tiempo de protrombina levemente elevado sugiere un deterioro de la función hepática y aumenta la posibilidad de cirrosis. La esplenomegalia y el hallazgo algo inesperado de várices esofágicas sugieren hipertensión portal, muy probablemente como consecuencia de la cirrosis.

ENFERMEDAD HEPÁTICA Y CIRROSIS
Las causas comunes de la cirrosis incluyen el uso crónico de alcohol, la hepatitis viral (ya sea VHB o VHC), la esteatohepatitis no alcohólica y la hemocromatosis hereditaria.4 El paciente no consume alcohol. La evaluación de marcadores serológicos para la hepatitis indica una exposición previa o inmunización contra el VHB, pero no una infección en curso. Él no tiene VHC. No podemos descartar la esteatohepatitis no alcohólica sobre la base de la evidencia disponible, pero su IMC actual es normal y no hay antecedentes de obesidad. El nivel elevado de ferritina aumenta la posibilidad de hemocromatosis hereditaria, pero no se identificaron las mutaciones H63D y C282Y. Además, los niveles elevados de ferritina, incluso por encima de 1000 ng por mililitro, se observan en varias enfermedades hepáticas además de la hemocromatosis5,6.
Como las causas comunes de hepatitis crónica y la cirrosis parecen poco probables en este caso, debemos considerar las causas menos comunes, como la deficiencia de α1-antitripsina, la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, la cirrosis biliar primaria y el uso de drogas o medicamentos. Se descarta una deficiencia de α1-antitripsina debido a que el nivel de α1-antitripsina supera el rango normal. La prueba negativa para el anticuerpo antimitocondrial argumenta contra la cirrosis biliar primaria. No hay antecedentes de uso de drogas o medicamentos. ¿Podría el paciente tener hepatitis autoinmune o enfermedad de Wilson?

HEPATITIS AUTOINMUNE
Los pacientes con hepatitis autoinmune pueden presentar fatiga, letargo, anorexia, náuseas, dolor abdominal, prurito y artralgias de las articulaciones pequeñas7. La diarrea no es un síntoma común de esta enfermedad. El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune propuso un sistema de puntuación destinado a ayudar a estimar la probabilidad de esta enfermedad (Tabla 2). Este paciente tiene una proporción de fosfatasa alcalina/aspartato aminotransferasa de menos de 1.5 (+2 puntos en el sistema de puntuación), un nivel de IgG que es 1.98 veces más alto que el nivel normal (+2 puntos), un título de anticuerpos antinucleares de 1 : 40 (+1 punto), pruebas virales negativas (+3 puntos), sin historial de uso de drogas (+1 punto) y sin historial de consumo de alcohol (+2 puntos). Los otros componentes del sistema de puntuación, incluidos los resultados de una biopsia de hígado y la respuesta al tratamiento, aún no se conocen para este paciente. Una puntuación total de 11 puntos en este sistema sugiere que la hepatitis autoinmune es un diagnóstico probable pero no el definitivo.







TABLA 2
Sistemas de puntuación o scoring para diferenciar la hepatitis autoinmune de la enfermedad de Wilson.



La presencia de eosinofilia se ha asociado con hepatitis autoinmune.10,11 También puede ocurrir un nivel elevado de ferritina en la hepatitis autoinmune12. La hepatitis autoinmune ocurre en poblaciones italianas y chinas.13-15 Los trastornos autoinmunes son comunes entre los familiares de primer grado de los niños con hepatitis autoinmune en una gran serie de casos.16

ENFERMEDAD DE WILSON
Las pautas de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas advierten que se debe descartar la enfermedad de Wilson antes de realizar un diagnóstico de hepatitis autoinmune.8 Me parece curioso que no se incluya un nivel de ceruloplasmina entre los valores informados en la historia del caso. Los pacientes con enfermedad de Wilson presentan una variedad de manifestaciones hepáticas, que incluyen niveles séricos persistentemente elevados de aminotransferasa, hepatitis crónica, cirrosis o insuficiencia hepática fulminante. Generalmente, considero la enfermedad de Wilson en el diagnóstico diferencial cuando existe una enfermedad hepática coexistente con un trastorno neuropsiquiátrico. No se observó que este paciente tuviera alguna anomalía neurológica o enfermedad psiquiátrica. Sin embargo, ¿qué le hizo tolerar 1 año de diarrea y 4 meses de pérdida de peso progresiva antes de buscar atención médica?
Los criterios para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson se incluyen en la Tabla 2. Desafortunadamente, no tenemos todos los resultados necesarios para usar los criterios de Leipzig, pero estos criterios sugieren una serie de otros estudios que podrían considerarse para este paciente, incluido un examen neuropsiquiátrico , un examen oftalmológico con lámpara de hendidura para los anillos Kayser-Fleischer y una prueba de ceruloplasmina en suero. Una guía de 2008 para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Wilson sugiere que un diagnóstico de la enfermedad de Wilson se puede establecer por la presencia de anillos Kayser-Fleischer, un nivel de ceruloplasmina de menos de 20 mg por decilitro y un nivel de cobre en la orina de 24 horas. Más de 40 μg.18 Una biopsia de hígado es el siguiente estudio que debe realizarse en pacientes en los que se está considerando el diagnóstico. Creo que podemos decir con seguridad que el procedimiento de diagnóstico para este paciente fue una biopsia de hígado, porque sería esencial para establecer el diagnóstico de hepatitis autoinmune o enfermedad de Wilson.
¿Hay otros aspectos de la presentación de este paciente que sean compatibles con la enfermedad de Wilson? La hipofosfatemia es inexplicable, pero la enfermedad de Wilson se ha asociado con el síndrome de Fanconi, lo que podría conducir a este hallazgo19. Aunque todavía tengo problemas con la diarrea crónica del paciente, este síntoma se notificó en niños diagnosticados con la enfermedad de Wilson20.
¿Podría este paciente tener hepatitis autoinmune y enfermedad de Wilson coexistentes, como se ha informado en varios pacientes? 9,21,22 En una pequeña serie de casos que comparó a 33 pacientes con enfermedad de Wilson solo con 9 pacientes con enfermedad de Wilson y enfermedad hepática concurrente (incluidos 4 pacientes con hepatitis autoinmune), el nivel de fosfatasa alcalina fue sustancialmente más alto que lo normal en pacientes con enfermedad hepática concurrente.9 Este paciente tiene un nivel de fosfatasa alcalina normal, que aleja la probabilidad de otros procesos de coexistentes y me lleva a creer que la enfermedad de Wilson es el diagnóstico más probable .

DIAGNOSTICO CLINICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD DE WILSON O HEPATITIS AUTOINMUNE.


PATOLOGÍA
Se realizó una biopsia de hígado transyugular que reveló cirrosis establecida, caracterizada por fibrosis de puente difusa y nodularidad (Figura 2A y 2B). Solo había una leve inflamación mononuclear  septal, con una actividad de interfaz mínima. Había esteatosis macrovesicular focal (Figura 2C), sin balonamiento de hepatocitos. Una tinción tricrómica destacó áreas de fibrosis pericelular y perisinusoidal. La presencia de esteatosis y fibrosis pericelular puede indicar una esteatohepatitis previa. En algunas áreas, los hepatocitos estaban agrandados y contenían abundante citoplasma eosinofílico granular; estas características (denominadas cambios oncocíticos) se deben a un aumento en el tamaño y el número de mitocondrias y son indicativas de lesión tóxico-metabólica (Figura 2D). Todas estas características son inespecíficas, pero se pueden observar en pacientes con trastornos genéticos del metabolismo hepático, como la enfermedad de Wilson. La tinción con hierro y la tinción con ácido de Schiff periódica con digestión con diastasa no mostraron hierro en  hepatocitos ni glóbulos. Sin embargo, una tinción histoquímica (rodanina) para el cobre mostró una extensa deposición de cobre en los hepatocitos en el borde de los nódulos cirróticos (Figura 2E). Los gránulos de cobre variaron de fino a grueso y tuvieron una distribución perinuclear en algunas células. Estos hallazgos histopatológicos son consistentes con la enfermedad de Wilson. Es importante tener en cuenta que la deposición hepatocítica de cobre en la enfermedad de Wilson puede ser desigual 23, y las biopsias con aguja a menudo se asocian con un error de muestreo; por lo tanto, la tinción histoquímica puede ser poco confiable y dar resultados falsos negativos. Además, las tinciones más comúnmente usadas (rodanina y ácido rubeanico) detectan principalmente el cobre concentrado en los lisosomas, un hallazgo que se observa en las últimas etapas de la enfermedad.24 En las primeras etapas, el exceso de cobre se distribuye de manera difusa en el citoplasma y No se detecta por estas tinciones. Por lo tanto, una tinción histoquímica negativa para el cobre no descarta el diagnóstico de la enfermedad de Wilson.








FIGURA 2
Muestra de biopsia de hígado.
Una muestra obtenida durante una biopsia hepática transyugular muestra cirrosis establecida, caracterizada por fibrosis de puente difusa y nodularidad (Panel A, hematoxilina y eosina; y Panel B, tricrómico). También se observa esteatosis macrovesicular focal (Panel C, flecha, hematoxilina y eosina). Algunos hepatocitos están agrandados y contienen abundante citoplasma eosinofílico granular; estas características (denominadas cambios oncocíticos) se deben a un aumento en el tamaño y el número de mitocondrias (Panel D, flecha, hematoxilina y eosina). La tinción histoquímica del cobre muestra una extensa deposición de cobre en los hepatocitos en el borde de los nódulos cirróticos (Panel E, rodanina) que es compatible con la enfermedad de Wilson.



 La prueba de diagnóstico más confiable para la enfermedad de Wilson es la cuantificación de cobre en el tejido. En este caso, la cuantificación de cobre en una muestra de tejido fresco reveló un valor de 1369 μg por gramo de peso seco (rango de referencia, 10 a 35). Los valores superiores a 250 µg por gramo de peso seco tienen una sensibilidad del 83,3% y una especificidad del 98,6% para la enfermedad de Wilson25; este umbral de diagnóstico se incorpora a las guías de práctica de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas18. Un valor superior a 1000 μg por gramo de peso seco, como se vio en este caso, se considera prácticamente diagnóstico de la enfermedad de Wilson.

DISCUSIÓN DEL MANEJO
El manejo de la enfermedad de Wilson está determinado por la presentación clínica del paciente. Los pacientes asintomáticos, sin signos de enfermedad hepática o neurológica, pueden ser tratados con zinc. El zinc actúa en el enterocito para inducir metalotioneína, un quelante de metales endógeno. Para pacientes con evidencia de compromiso neurológico o hepático, está indicada la terapia de quelación con penicilamina o trientina. La elección del quelante está influenciada por la presencia de enfermedad neurológica. Los pacientes con manifestaciones neurológicas que se tratan inicialmente con trientina tienen tasas más altas de deterioro neurológico que los pacientes con manifestaciones neurológicas que se tratan inicialmente con penicilamina26; por lo tanto, la penicilamina puede ser preferida en este grupo. Sin embargo, la penicilamina se asocia con altas tasas de eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con la trientina. 26 Por lo tanto, en pacientes sin compromiso neurológico, la trientina es una terapia inicial razonable. Para los pacientes con enfermedad hepática descompensada que no responde a la terapia de quelación o para pacientes con insuficiencia hepática fulminante, se justifica la derivación para la evaluación de trasplante de hígado.25 Para esta paciente, que no tuvo evidencia de compromiso neurológico, enfermedad hepática descompensada o insuficiencia hepática, Se eligió terapia quelante con trientina.


SEGUIMIENTO
En este paciente, la administración de trientina se inició a una dosis de 500 mg dos veces al día. Medimos los niveles de cobre en la orina de 24 horas antes del inicio de la terapia y en intervalos de 2 meses a partir de entonces. Dos meses después de comenzar la terapia con trientina, aumentamos la dosis a 750 mg dos veces al día, que es la dosis máxima diaria recomendada. Los niveles de cobre en la orina aumentaron inicialmente y luego disminuyeron de manera constante a medida que las reservas de cobre probablemente se agotaron. Mientras el paciente recibía trientina, los niveles en sangre de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa disminuyeron y el nivel de fosfatasa alcalina, que inicialmente era normal, aumentó (Figura 3). El nivel de fosfatasa alcalina ahora está por encima de lo normal, y creemos que inicialmente vimos un nivel normal porque el cobre estaba interfiriendo con la medición de la actividad de la enzima.





FIGURA 3
Niveles de enzimas y niveles de cobre en la orina de 24 horas antes y después del inicio de la terapia con trientina.
Antes y después del inicio de la terapia con trientina, se midieron los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina (Panel A) y el nivel de cobre en orina (Panel B). Las líneas rojas indican el límite superior del rango normal para la enzima respectiva.





Después de comenzar el tratamiento con trientina, se resolvió la diarrea. El paciente ha vuelto a trabajar con mayor energía y apetito y ha recuperado aproximadamente 5 kg.
PREGUNTA DE GASTROENTEROLOGÍA: En el tratamiento de pacientes con enfermedad de Wilson, ¿restringe la dieta para excluir alimentos que contienen altos niveles de cobre, como el chocolate y el hígado?
RESPUESTA: Absolutamente. Este paciente ha recibido asesoramiento sobre una dieta baja en cobre y posteriormente ha eliminado esos alimentos de su dieta.
PREGUNTA: ¿Con qué frecuencia se ve cirrosis avanzada en pacientes con estudios de imagen normales?
RESPUESTA: Una gran proporción de los pacientes en quienes se sospecha que hay cirrosis tienen estudios de imagen normales, especialmente pacientes con afecciones metabólicas.

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
ENFERMEDAD DE WILSON



Traducción de
Case 30-2014 — A 29-Year-Old Man with Diarrhea, Nausea, and Weight Loss
Daniel P. Hunt, M.D., Dushyant V. Sahani, M.D., Kathleen E. Corey, M.D., M.P.H., and Ricard Masia, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2014; 371:1238-1247September 25, 2014DOI: 10.1056/NEJMcpc1405218

REFERENCES
1Camilleri M. Chronic diarrhea: a review on pathophysiology and management for the clinical gastroenterologist. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:198-206
CrossRef | Web of Science | Medline
2Juckett G, Trivedi R. Evaluation of chronic diarrhea. Am Fam Physician 2011;84:1119-1126
Web of Science | Medline
3Thomas PD, Forbes A, Green J, et al. Guidelines for the investigation of chronic diarrhoea, 2nd edition. Gut 2003;52:Suppl 5:v1-v15
CrossRef | Web of Science | Medline
4Lefton HB, Rosa A, Cohen M. Diagnosis and epidemiology of cirrhosis. Med Clin North Am 2009;93:787-799
CrossRef | Web of Science | Medline
5Lee MH, Means RT Jr. Extremely elevated serum ferritin levels in a university hospital: associated diseases and clinical significance. Am J Med 1995;98:566-571
CrossRef | Web of Science | Medline
6Wong K, Adams PC. The diversity of liver diseases among outpatient referrals for an elevated serum ferritin. Can J Gastroenterol 2006;20:467-470
Web of Science | Medline
7Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66
Full Text | Web of Science | Medline
8Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51:2193-2213
CrossRef | Web of Science | Medline
9Wong RJ, Gish R, Schilsky M, Frenette C. A clinical assessment of Wilson disease in patients with concurrent liver disease. J Clin Gastroenterol 2011;45:267-273
CrossRef | Web of Science | Medline
10Chowdry S, Rubin E, Sass DA. Acute autoimmune hepatitis presenting with peripheral blood eosinophilia. Ann Hepatol 2012;11:559-563
Web of Science | Medline
11Terrier B, Fontaine H, Schmitz J, et al. Coexistence and parallel evolution of hypereosinophilic syndrome, autoimmune hepatitis, and ulcerative colitis suggest common pathogenic features. Am J Gastroenterol 2007;102:1132-1134
CrossRef | Web of Science | Medline
12An IC, Tiwari AK, Ameda S, Laird-Fick HS. Autoimmune hepatitis: diagnostic dilemma in the setting of suspected iron overload. Case Rep Gastrointest Med 2013;2013:872987-872987
13Granito A, Muratori L, Pappas G, et al. Clinical features of type 1 autoimmune hepatitis in elderly Italian patients. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1273-1277
CrossRef | Web of Science | Medline
14Song GJ, Feng B, Rao HY, Wei L. Etiological features of cirrhosis inpatients in Beijing, China. Chin Med J (Engl) 2013;126:2430-2434
Web of Science | Medline
15Wang QX, Jiang WJ, Miao Q, et al. Clinical and histological features of autoantibody-negative autoimmune hepatitis in Chinese patients: a single center experience. J Dig Dis 2013;14:175-180
CrossRef | Medline
16Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology 1997;25:541-547
CrossRef | Web of Science | Medline
17Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet 2007;369:397-408
CrossRef | Web of Science | Medline
18Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008;47:2089-2111
CrossRef | Web of Science | Medline
19Huster D. Wilson disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:531-539
CrossRef | Web of Science | Medline
20Dhawan A, Taylor RM, Cheeseman P, De Silva P, Katsiyiannakis L, Mieli-Vergani G. Wilson's disease in children: 37-year experience and revised King's score for liver transplantation. Liver Transpl 2005;11:441-448
CrossRef | Web of Science | Medline
21Milkiewicz P, Saksena S, Hubscher SG, Elias E. Wilson's disease with superimposed autoimmune features: report of two cases and review. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:570-574
CrossRef | Web of Science | Medline
22Yener S, Akarsu M, Karacanci C, et al. Wilson's disease with coexisting autoimmune hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:114-116
CrossRef | Web of Science | Medline
23Faa G, Nurchi V, Demelia L, et al. Uneven hepatic copper distribution in Wilson's disease. J Hepatol 1995;22:303-308
CrossRef | Web of Science | Medline
24Johncilla M, Mitchell KA. Pathology of the liver in copper overload. Semin Liver Dis 2011;31:239-244
CrossRef | Web of Science | Medline
25Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W, et al. Diagnostic value of quantitative hepatic copper determination in patients with Wilson's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:811-818
CrossRef | Web of Science | Medline
26Weiss KH, Thurik F, Gotthardt DN, et al. Efficacy and safety of oral chelators in treatment of patients with Wilson disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1028-1035
CrossRef | Web of Science | Medline