sábado, 27 de noviembre de 2010

Ateneo Hospital Pintos 13/10/2010. Mujer de 82 años con Insuficiencia Tricuspídea Severa. Síndrome Carcinoide.

Motivo de Ingreso.


Hospital Dr. Angel Pintos de Azul
Paciente de 82 años, de sexo femenino, que ingresa por edemas generalizados, de 10 días de evolución localizados en MMII, abdomen y región sacra (síndrome ascítico-edematoso). La paciente presentaba además diarrea intermitente de varios meses de evolución, de a veces varias deposiciones diarias, hiporexia y perdida de peso de 15 kgs en el último año.
Ha presentado en ocasiones, episodios de enrojecimiento de la cara y región superior del tórax, asociado a sensación de acaloramiento, lo que atribuye a síndrome climatérico


Antecedentes Personales:
Insuficiencia Cardíaca ( tratada con furosemida 40 mg/día y espironolactona 100 mg/día.
Broncoespasmo caracterizado por episodios de sibilancias bronquiales esporádicos sin tratamiento actual.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico tratada con Omeprazol 20mg/día.
Diverticulosis sigmoidea
Cirugía de columna lumbar ( hace 15 años)
Cirugía de quiste dermoide sacroccigeo.

Examen Físico:
La paciente se encontraba adelgazada, lúcida, afebril T° 36°C, TA: 100/60 mmHg, FC: 78 por minuto, regular.
Piel, TCS y Mucosas: edemas en MMII con godet++++, que borraba relieves óseos con coloración rojiza amarronada en ambas piernas con aéreas de descamación de aspecto pelagroide. Edema sacro+. Mucosas normohidratadas, conjuntivas levemente pálidas.
No se palpaban adenomegalias.
Aparato Cardiovascular: R1,R2 en 4 focos normofonéticos. Soplo sistólico 4/6 de máxima auscultación en foco tricuspideo. Ingurgitación yugular 3/3 sin colapso inspiratorio.
Aparato Respiratorio: Buena entrada de aire bilateral, murmullo vesicular conservado, no se auscultaban ruidos agregados.
Aparato Digestivo: abdomen globuloso, blando, depresible, doloroso a la palpación en hipogastrio, con matidez percutible y desplazable compatible con ascitis.
No se palparon órganomegalias.
Sistema Nervioso: lúcida, sin signos de foco neurológico.
Se interpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca asociado a síndrome de impregnación neoplásica, o probable síndrome de malabsorción.

Exámenes Complementarios:
Se solicitaron análisis de laboratorio que mostraron proteínas totales: 5,1 mg%, albúmina: 2,4 g/dl, el resto del laboratorio, incluyendo hemograma, glucemia,  y función renal normales. Aumento de fosfatasa alcalina al doble de su valor normal, con el resto del hepatograma normal.  Ionograma normal. Orina con escaso sedimento.
ECG: mostró complejos de bajo voltaje sin otro signo de patología.
Ecografía abdominal: hígado de tamaño y ecoestructura dentro de parámetros normales con una imagen nodular en lóbulo derecho que ecográficamente podría corresponder hemangioma aunque no se puede descartar otras etiologías. Colecistectomía y ascitis libre, abundante cantidad. Se sugiere RMN para aclarar la imagen hepática
Ecocardiograma: engrosamiento fibroso y retracción de valvas tricuspídeas con abolición de su motilidad. La válvula se encuentra abierta durante todo el ciclo cardíaco formando un canal de flujo permanente en sístole y diástole. Insuficiencia tricuspídea de grado severo. Aumento severo de presiones en AD y sistema venoso. Signo de Kussmaul en vena cava inferior. Dilatación de cavidades derechas (área de AD 27 cm2). Fibrocalcificación de válvula aótica con restricción leve de la apertura de las valvas. Estenosis aórtica leve. VI: espesor y motilidad parietal conservada, dimensiones de la cavidad y función sistólica dentro de parámetros normales. VD: dilatación de la cavidad ventricular con motilidad de la pared libre con función sistólica conservada.
Se reinterpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca derecha secundaria a insuficiencia tricuspídea.


Cuál es el Diagnóstico?

Se solicitó dosaje de serotonina sérica, cuyo nivel fue de 1200 ng/ml (VN: hasta 230 ng/ml) y dosaje de ácido 5 –hidroxi –indolacético en orina de 24 hs, cuyo resultado fue de 81,60 mg/24 hs (VN: 1,8-6,0 mg/24 hs).

Con estos elementos clínicos se hizo diagnóstico de síndrome carcinoide.
Se propuso a la paciente continuar estudiando el cuadro para determinar la localización del presunto tumor, a lo cual la paciente, así como sus familiares se opusieron dados la edad, y el precario estado general.
Como consecuencia de la negativa de continuar estudios diagnósticos y eventual terapéutica, se propuso tratamiento médico con somatostatina, el cual que fue aceptado, con muy buena respuesta clínica inicial, y marcado descenso de los niveles de serotonina y 5-hidroxi-indolacético en orina de 24 hs.


Conclusiones del Caso.
Esta paciente de 82 años se presentó con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca derecha aislada, sin antecedentes clínicos de insuficiencia cardíaca izquierda, o enfermedades broncopulmonares que justificaran el cuadro, excepto por una estenosis aórtica leve, no significativa hemodinámicamente. A pesar de su importante síndrome ascítico edematoso, había perdido 15 kg de peso en los últimos meses, en un contexto de diarrea crónica que hacía pensar en síndrome de malabsorción.
Llamó la atención la severa insuficiencia tricuspídea en el ecocardiograma, con un engrosamiento fibroso y retracción de la válvula, la cual se encontraba abierta durante todo el ciclo cardíaco, configurando una insuficiencia tricuspídea severa, la cual explicaba el cuadro de insuficiencia cardíaca derecha de la paciente.
Esta notable selectividad por la afectación tricuspídea, con engrosamiento de la válvula, reacción fibrosa de la estructura, sin antecedentes de enfermedad reumática, ni afectación de válvulas mitral o aórtica significativas, hizo sospechar la presencia de un tumor carcinoide. Sobre todo en el contexto de un síndrome de impregnación, un cuadro de diarrrea crónica, y probable malabsorción, asociado a episodios de broncoespasmo y “flushing” (enrojecimiento facial y mitad superior del tórax).
La enfermedad cardíaca del carcinoide se caracteriza por depósitos de tejido fibroso en placas, preferentemente en endocardio de las válvulas cardíacas derechas, debido a que el pulmón inactiva las sustancias productoras de este fenómeno protegiendo a las cavidades izquierdas, excepto en situaciones como foramen oval permeable que permite a la serotonina“shuntear” el tejido pulmonar, en casos de carcinoides bronquiales, o excepcionalmente en tumores carcinoides con altísimas concentraciones de serotonina circulantes.
La serotonina es considerada el factor causal de la afectación cardíaca del carcinoide, produciendo lesiones similares a las inducidas por los alcaloides ergotamínicos, o drogas anorexígenas como la fenfluramina y dexfenfluramina.
Las placas carcinoides se depositan en las valvas, y en las cuerdas tendinosas, causando su retracción, lo que resulta en disminución del movimiento de la válvula con inmovilidad de la misma y carencia de coaptación.
Se pudo certificar el diagnóstico bioquímico de carcinoide pero lamentablemente, dado las malas condiciones físicas y la edad de la paciente, así como la negativa de sus familiares, no se pudo establecer el diagnóstico de localización del tumor primario. Por las características de la presentación la sospecha es que la localización primaria podría haber sido en el tubo digestivo, preferentemente, dado la edad de la paciente y las manifestaciones clínicas (ver más abajo), en estómago o en intestino delgado. Para terminar de explicar las manifestaciones clínicas, la lesión hepática observada en las imágenes debe haber sido necesariamente metastásica, porque la serotonina sintetizada en el tumor primario, es inactivada en su obligado pasaje por el hígado, y para que se produzca afectación cardíaca, así como manifestaciones clínicas de síndrome carcinoide, la serotonina debe ser producida por la enfermedad metastásica hepática. Existe una hipótesis alternativa de localización del carcinoide primario que es en el ovario, en cuyo caso, la serotonina producida por el tumor alcanza las cavidades cardíacas derechas, por el drenaje venoso directo del ovario a la vena cava inferior. En tal situación, no serían necesarias metástasis hepáticas para explicar el cuadro.
La paciente comenzó tratamiento médico con somatostatina con lo que se observó una mejoría sintomática en cuanto al estado general, y a la diarrea, con una franca disminución de los niveles de 5-HIAA. La idea actual es continuar con tratamiento médico, rotando el tratamiento a octreotide, un análogo de la somatostatina, por la mayor vida media de este agente sobre la primera, y su mejor performance en cuanto a la respuesta terapéutica.


Conclusión Final.
En esta paciente de 82 años se sospecho diagnóstico de síndrome carcinoide, cuando se buscó una explicación unificadora a la presencia de:

1) Síndrome cardiológico caracterizado por insuficiencia tricuspídea pura.
2) Síndrome digestivo caracterizado por diarrea crónica y malabsorción.
3) Síndrome respiratorio caracterizado por episodios de broncoespasmo.
4) Síndrome dermatológico caracterizado por episodios periódicos de flushing.


A continuación haremos un repaso de las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide, así como una actualización de su diagnóstico y tratamiento.

Síndrome Carcinoide.
El síndrome carcinoide maligno es la constelación de síntomas, típicamente exhibidos por los pacientes con metástasis de tumores carcinoides. (1,2,3) Los tumores carcinoides asientan en células neuroendocrinas distribuidas ampliamente en el organismo, especialmente en órganos derivados del intestino primitivo, y usualmente secretan excesiva cantidad de serotonina.
Descripto en 1888 por Lubarsch (4), aunque fue Oberndorfer quien lo denominó karzinoide tumoren (carcinoide) por primera vez en 1907 (5).
Ersparmer y Asero (1952) identificaron la serotonina como producto de estos tumores.
Los avances importantes durante el siglo XX pueden resumirse en:
En 1914, Gosset y Masson demostraron que los tumores carcinoides asientan en células enterocromafines (células de Kulchitsky) dentro de las glándulas de Lieberkühn usando técnicas argénticas (7).
En 1928, Masson estableció la caracterización de los carcinoides como tumores de células argentafines.
En 1980 la OMS aplicó el término de carcinoide a todos los tumores del sistema endocrino difuso o sistema APUD (amine precursor uptake decarboxilation), y células del sistema neuroendocrino.

Estos tumores intensamente vascularizados siguen las llamadas reglas del tercio, en la cual un tercio de los tumores son múltiples, un tercio de los localizados en el tracto gastrointestinal se localizan en intestino delgado, un tercio de los pacientes tienen una segunda enfermedad neoplásica, y un tercio de estos tumores metastatizan. Además, algunos de estos tumores producen exceso de hormonas, produciendo una condición conocida como síndrome carcinoide maligno. Este síndrome se caracteriza por episodios de calor y de rubefacción facial, diarrea severa y debilitante, y ataques de asma. El síndrome carcinoide ocurre en menos del 10% de los pacientes con tumor carcinoide. Típicamente, el 90% de los tumores carcinoides se originan en el ileon distal o en el apéndice. Los tumores carcinoides representan el 90% de los tumores del apéndice.
La mayoría de estos tumores producen serotonina (5-hidroxitriptamina), que en condiciones fisiológicas es captada y depositada en las plaquetas, mientras que el exceso es inactivada en el hígado y el pulmón, sitios donde se transforma en 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
En orden de frecuencia los carcinoides pueden ocurrir en: apéndice (35%), ileon (28%), recto (13%), y bronquios (13%). La incidencia es de menos de 1% en páncreas, vesícula, hígado, laringe, testículos, y ovarios; sin embargo, desde esas localizaciones frecuentemente metastatizan y se diseminan a través de los ganglios linfáticos mesentéricos y vena porta.
Los tumores carcinoides no producen síndrome carcinoide hasta que no exceden sus localizaciones en intestino delgado o mesenterio, debido probablemente a que el hígado se encarga de metabolizar la serotonina producida. Después de diseminarse a hígado, los tumores carcinoides pueden metastizar a pulmón (10), hueso, piel, o casi cualquier órgano. Los carcinoides de ovario pueden considerarse la excepción. De hecho, una paciente con teratoma ovárico, cuyo producto secretorio entra a la circulación sistémica, puede presentarse con este síndrome sin necesidad de tener metástasis hepáticas (11,12).
Los tumores carcinoides, y síndromes relacionados, pueden ser parte de una neoplasia endocrina múltiple.

Patofisiología.
La patofisiología está relacionada con la localización del tumor primario. Cuando esos tumores se diseminan al hígado, los pacientes comienzan generalmente a desarrollar síndrome carcinoide. De hecho, este síndrome desarrolla cuando sustancias vasoactivas producidas por el tumor carcinoide escapan a la degradación hepática y acceden a la circulación sistémica.
Los tumores carcinoides que asientan en estómago se asocian generalmente a baja producción ácida gástrica (hipo o aclorhidria). Esos tumores raramente se malignizan y nunca metastatizan, aunque a veces producen histamina.
Los tumores carcinoides que asientan en el pulmón, generalmente producen serotonina, gastrina, hormona adrenocorticotrofina (ACTH), e histamina. Los carcinoides que se desarrollan en otro lado distinto del apéndice son a menudo malignos, mientras que los que se desarrollan en el apéndice, son a menudo benignos sobre todo si miden menos de 2 cm de diámetro. Los carcinoides rectales, a menudo producen polipéptidos (PPs), polipéptido Y, neuropéptido Y, y otros péptidos, pero ningún paciente presenta síntomas relacionados con el efecto de estas moléculas. Pocos pacientes tienen metástasis hepáticas, pero aunque las presenten, no dan síntomas producidas por dichas sustancias.
Fisiológicamente la serotonina produce vasodilatación y puede aumentar la trombogénesis por estimulación de la agregación plaquetaria, lo que puede evolucionar a la coagulación intravascular diseminada (CID); sin embargo, la serotonina es convertida a 5-HIAA en el organismo. Los carcinoides pueden producir polipéptidos y aminas como: fosfatasa ácida, alfa-glicoproteína, alfa 1-antitripsina, amilina, péptido natriurético auricular, calbindina-D28k, catecolaminas, cromogranina A y B, dopamina, factor de crecimiento fibroblástico, gastrina, péptido liberador de gastrina (bombesina), glucagon/glicentina, 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), 5-hidroxitriptamina (5-HT), histamina, insulina, kalicreína, motilina, enolasa neurona-específica, neurotensina, pancreastatina, polipéptido pancreático, factor de crecimiento plaquetario (PDGF), prostaglandinas, secretina, somatostatina, sustancia P, factor inhibidor de la liberación de somatotrofina, taquininas, factor de crecimiento transformador –beta, péptido intestinal vasoactivo (VIP).
Las moléculas mencionadas más arriba son responsables de los síntomas de esta condición. Por ejemplo, la razón de que algunos pacientes desarrollen enfermedad cardíaca no son conocidas, (13) pero la serotonina producida por el tumor, probablemente sea responsable. La broncoconstricción, que produce un cuadro símil asma, parece estar relacionado con taquiquininas producidas por el tumor. La diarrea del carcinoide está relacionada con taquiquininas circulantes. (14) Los síntomas pueden también estar relacionados con la sobreproducción de PP, en la familia de la opiomelanocortina (por ej endorfinas, encefalinas). Frecuentemente, la irrigación entérica está comprometida por la reacción desmoplásica mesentérico peritoneal, que produce angulación de las asas intestinales con cuadros obstructivos.
La serotonina deriva del aminoácido triptófanao, que sirve como precursor para la niacina y varias proteínas. El metabolismo aumentado del triptófano por el tumor se asocia a algunos síntomas del síndrome carcinoide. (15)
Las principales características clínicas de los tumores carcinoides que asientan en el tracto digestivo dando generalmente síndrome carcinoide maligno son las siguientes:

1) Tumores carcinoides gástricos: son esporádicos y se dan en 15 a 25% de los casos, usualmente solitarios y mayores de 1 cm. Generalmente localizados en el fondo gástrico en células de la mucosa enterocromafin-like. Están localizados en el cuerpo o en el fondo gástrico, y pueden ser identificados endoscópicamente. Un gran número de pacientes tiene metástasis en el momento de la presentación, y más del 50% tienen anemia perniciosa. Son más comunes en mujeres en la sexta o séptima década de la vida. Pueden estar asociados con síndrome carcinoide atípico manifestado por flushing y mediado por histamina.
2) Tumores carcinoides del intestino delgado: asientan en las células endocrinas intraepiteliales, producen 5-HT y explican 1/3 de los tumores del intestino delgado. A menudo localizados en el ileon distal, son frecuentemente multicéntricos y la mayoría de los pacientes se presentan con metástasis en los ganglios o hígado. Aunque el tamaño tumoral es un predictor no confiable de enfermedad metastásica, la sobrevida a los 5 años se correlaciona con el estadio al momento del diagnóstico (si hay metástasis la sobrevida es 35%, y si hay enfermedad localizada o regional, 65% a los 5 años). Los pacientes generalmente están en la sexta o séptima décadas de la vida, y 5 a 7% se presentan con síndrome carcinoide.
3) Carcinoides del apéndice: son los cánceres más comunes del apéndice, asentando en las células endocrinas subepiteliales de la lámina propia y de la submucosa. En el 75% de los casos asientan en la punta del apéndice. Menos del 10% de los carcinoides apendiculares asientan en la base del apéndice. Son más frecuentes en mujeres en la cuarta o quinta décadas de la vida, y alrededor del 10% son sintomáticos. Los pacientes se diagnostican a menudo de apendicitis. El tamaño tumoral es el mejor predictor pronóstico, con una sobrevida de 95% a los 5 años cuando la enfermedad está limitada, 85% si hay metástasis regionales, y 35% si hay metástasis a distancia. La mayoría (95%) de los carcinoides de apéndice miden menos de 2 cm y no han dado metástasis al momento del diagnóstico, y de los mayores de 2 cm sólo un tercio tienen diseminación local o metástasis a distancia.
4) Tumores carcinoides de colon: son menos de 1% de los tumores de colon, asentando en las células endocrinas epiteliales productoras de serotonina en la mucosa del colon. La mayoría de los pacientes afectados están en la séptima década de la vida, y se presentan con dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso. Al diagnóstico, los tumores tienen un diámetro aproximado de 5 cm, y más de dos tercios tienen enfermedad regional o metástasis a distancia. La sobrevida es de 70% a los 5 años con enfermedad local, 44% con metástasis regionales, y 20% si hay metástasis a distancia. El 5% de los pacientes con metástasis a distancia tienen síndrome carcinoide.
5) Tumores carcinoides rectales: son el 2% de los tumores de recto. Afectan a pacientes en la sexta década de la vida, y se presentan como hemorragias rectales, dolor, o constipación, mientras que el 50% están asintomáticos, encontrándose en endoscopías de rutina. Generalmente los tumores contienen glucagon, y péptido relacionado con glicentina más que serotonina. La sobrevida a los 5 años es 81% cuando hay enfermedad local, 47% con enfermedad regional, y 18% cuando hay metástasis a distancia. Raramente dan síndrome carcinoide, y esto depende del tamaño tumoral.

Incidencia.
La incidencia internacional es de 0,79 a 1,88 por 100.000 habitantes. Este número puede ser inexacto debido a que la mayoría de los tumores carcinoides no desarrollan síndrome carcinoide. Se encuentran en 1 a 2 de cada 200-300 apendicectomías por año.

Mortalidad/morbilidad
Los tumores de menos de 1 cm raramente metastatizan, mientras que las lesiones de más de 2 cm a menudo metastatizan. La presencia de pequeñas metástasis en el hígado se asocia a larga expectativa de vida. La morbilidad está relacionada con la producción de aminas vasoactivas. Las tasas de sobrevida se relacionan inversamente con la excreción urinaria diaria de 5-HIAA. La muerte se produce habitualmente por causas cardíacas o fallo hepático, así como por complicaciones secundarias al crecimiento tumoral. Los factores asociados a mayor mortalidad son los altos niveles de neuropéptido K y cromogranina A, localización del tumor en colon, enfermedad avanzada, y segunda enfermedad neoplásica. Los tumores apendiculares mucosecretantes tienen mal pronóstico.


Manifestaciones Clínicas.
Los tumores carcinoides crecen lentamente, y pueden no tener síntomas durante varios años. Cuando desarrollan síntomas, algunos debutan como una apendicitis aguda, o dolor crónico en cuadrante inferior derecho del abdomen. Por esta razón, la condición es frecuentemente confundida con colon irritable. (18) La intolerancia al alcohol y la pérdida de peso son frecuentes. La severidad de los síntomas varía. El inicio de los síntomas puede ser espontáneos o precipitados por algunos alimentos o bebidas alcohólicas, agentes farmacológicos, stress físico o emocional.


Diarrea:
La diarrea es común, así como lo es el flushing en cara y cuello. (19) Esas manifestaciones resultan de la producción de hormonas; sin embargo, aún si el tumor carcinoide produce esas moléculas, algunos pacientes no tienen síntomas.

Afectación del corazón derecho:
Los problemas en el corazón derecho pueden desarrollar como consecuencia de la afectación de la válvula tricúspide, que puede estenosarse por la acción de la serotonina, manifestándose por dificultad respiratoria después de algunos años.
Otros problemas comunes son los siguientes:
Asma, broncoespasmo, disnea, palpitaciones, hipotensión, fatiga, mareos, astenia.


Síntomas poco frecuentes son los siguientes:
Miopatía, artritis, artralgias, irritabilidad, agresividad, pérdida de control, estos últimos síntomas se han atribuido a bajos niveles de triptófano plasmático y a bajo nivel de serotonina en sistema nervioso central.(15)


Flushing:
El flushing es un fenómeno de vasodilatación transitorio, que causan enrojecimiento de la cara, cabeza y cuello, parte superior del tórax y área epigástrica. (20)
El flushing es el síntoma más frecuente y puede ser breve (por ej 2 a 5 minutos) o puede durar horas, se ve en estadios tardíos de la enfermedad. Se puede acompañar de taquicardia, mientras la tensión arterial baja o no se modifica. La hipertensión sostenida no es frecuente en el síndrome carcinoide, como tampoco aumenta durante el episodio de flushing.
Además de la vasodilatación cutánea, algunos pacientes desarrollan telangiectasias en cara, cuello, y más marcadamente en la región malar.


Obstrucción intestinal:
La obstrucción intestinal puede resultar del tumor primario, o de la reacción esclerosante llamada mesenteritis retráctil. La necrosis de una masa tumoral hepática puede producir un síndrome agudo típico con fiebre, dolor abdominal, y leucocitosis.


Examen Físico.
Broncoespasmo, telangiectasias con cianosis y edema, palidez, flushing, eritema macular, y edema periorbitario, acompañado por hepatomegalia, lesiones dermatológicas pelagroides, esteatorrea, y diarrea crónica, son todos síntomas sugestivos del diagnóstico.
En el examen puede auscultarse un soplo sistólico y diastólico pulmonar. Puede haber clínica de estenosis pulmonar y de insuficiencia tricuspídea. (21)
Broncoespasmo que causa episodios asma-like, más pronunciados durante los ataques de flushing.
Es común la pelagra, como expresión de la deficiencia de niacina. (22)La diarrea es común y puede tener un componente secretorio. Puede haber tanto como 20 episodios de diarrea diarios, lo que causa una importante debilidad por la pérdida de líquidos, electrolitos y depleción de proteínas. La diarrea persiste a pesar del ayuno o de la alimentación parenteral, y usualmente se asocian al flushing, aunque puede verse sola en 15% de los pacientes. Hay aumento de los borborigmos intestinales, y puede haber dolor cólico. Cuando estos fenómenos son severes puede haber malabsorción y esto puede aún llevar a la muerte del paciente.
Raramente los tumores sangran y son causa de hemorragia digestiva.
Aún con grandes hepatomegalias metastásicas, la función hepática se altera poco hasta muy avanzada la enfermedad.
El compromiso cardiaco del carcinoide es reportado en 50 a 60% de los pacientes con síndrome carcinoide maligno, y es severo en aproximadamente 25% de los pacientes. Generalmente ocurre en el lado derecho del corazón aunque puede afectar el lado izquierdo en mínimo grado. El engrosamiento del endocardio de las cámaras cardiacas y de los músculos papilares, y el engrosamiento y deformación de las valvas y cuerdas tendinosas pueden producir fallo cardiaco, causando regurgitación valvular, estenosis, o la combinación de ambas.La tricúspide es la más afectada.


Diagnostico diferencial
Los diagnósticos diferenciales planteados en presencia de síndrome carcinoide son: anafilaxia, angioedema, trastornos de la motilidad intestinal, colon irritable, síndrome de Ogilvie, síndrome de lisis tumoral, urticaria, pelagra etc.


Laboratorio.
Las hormonas en sangre y orina son marcadores útiles para monitorear el crecimiento, la actividad, y la eventual recurrencia del tumor primario.
El diagnóstico bioquímico de tumor carcinoide se basa en la medición del metabolito de la serotonina 5-HIAA (5 hidroxiindolacético) en orina de 24 hs. El valor normal es de 0-8,9 mg/día. La serotonina plasmática normal es de 0,04-0,2 mg/ml.
El consumo de alimentos que contienen serotonina puede alterar los resultados. Los siguientes alimentos, que contienen serotonina pueden alterar el diagnóstico bioquímico del síndrome carcinoide maligno: espinaca, berenjenas, queso (especialmente parmesano y Roquefort), vino (chianti y burgundy), cafeína, tomates, kiwi, bananas, nueces, ananá, ciruelas rojas y paltas.
Las siguientes drogas pueden tener el mismo efecto: isoniacida, fenotiazina, inhibidores de la MAO, fenacetina, fluorouracilo, soluciones iodadas.
Si se excluyen los factores dietéticos y drogas, la excreción de 25 mg/día de 5-HIAA es diagnóstico de carcinoide. Si el resultado va de 9 a 25 mg/día, el diagnóstico diferencial es con el síndrome carcinoide, esprue no tropical, u obstrucción intestinal aguda.
El dosaje de aminas bioactivas (serotonina, catecolaminas, histamina (25)) en plaquetas, plasma y orina, tiene menos valor diagnóstico que dosar los metabolitos de la serotonina en orina de 24 hs.
Los niveles de serotonina pueden ser monitoreados durante el tratamiento para evaluar los efectos de la terapia.
La medida de cromogranina A en un valor de corte de 84 a 87 U/L, tiene una especificidad de 95% y una sensibilidad de 55%, para el diagnóstico de tumores endocrinos.
En los carcinoides de colon, la cromogranina A, la gonadotrofina coriónica humana alfa (α-HCG), β-HCG, y PP deben solicitarse en el seguimiento.
Para los carcinoides de pulmón, la gastrina, ACTH, hormona de crecimiento, α-HCG, y β-HCG, son útiles en el seguimiento.
Las proteínas totales en plasma suelen estar bajas debido a malabsorción. Los niveles de triptófano pueden estar bajos por la misma razón, pero también debido a la conversión a serotonina por el tumor.
El fragmento N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) puede servir como biomarcador para la detección de enfermedad carcinoide cardiaca. Un nivel de corte de 260 pg/ml de NT-pro-BNP tiene una sensibilidad de 92% y una especificidad de 91% para la detección de enfermedad cardiaca. (27)


Imágenes.
Para el diagnóstico de carcinoides, varios métodos diagnósticos han sido evaluados, incluyendo exámenes contrastados con bario, gamagrafía con iodo-131 metaiodobenzilguanidina (MIBG) (28) y gamagrafía con octreotide, angiografía, y radioinmunoensayo de muestras venosas de productos tumorales. (29)

Gamagrafía.
La gamagrafía con Indio-111 (DPTA) octreotide (In-111 DTPA Octr), conocido como OctreoScan, localiza el tumor primario y eventuales recurrencias, así como otros tumores neuroendocrinos con alta sensibilidad y especificidad. La vida media 3 días del radionúclido, permite realizar scan a las 24, 48 y 72 hs de administrado. Tanto con gamagrafía con octreotide como con iodo-131 MIBG puede haber un 2% de falsos negativos, en los carcinoides sin receptores. Un resultado positivo es un predictor de buena respuesta al tratamiento con octreotide.


Radiografías.
Una Rx de colon por enema de bario es raramente diagnóstico. Una lesión polipoidea en ileon terminal debe ser siempre considerada como probable tumor carcinoide.
La angiografía ha perdido protagonismo en el diagnóstico de carcinoide desde el advenimiento de otra metodología diagnóstica.


TAC.
Puede usarse para encontrar el tumor primario o chequear diseminación de la enfermedad.
Los carcinoides primarios de intestino no se ven en la TAC, pero este estudio permite observar la diseminación del tumor a mesenterio, pared intestinal y metástasis a ganglios o hígado.

RMN.
La RMN (30) no tiene ventajas sobre otra metodología diagnóstica y es además muy cara.


PET.
Existe poca experiencia con PET (tomografía por emisión de positrones) en el diagnóstico de carcinoides. Se ha utilizado al triptófano o a su metabolito 5-hidroxitriptófano como sustancia trazadora. Es muy útil para la detección de metástasis.


Ultrasonografía.
No es la primera herramienta diagnóstica, pero se usa para confirmar el diagnóstico y ver la extensión de la enfermedad.


Otros tests.
Varios tests provocadores han sido desarrollados para el síndrome carcinoide. El más reciente es la pentagastrina. Tradicionalmente se usó alcohol (10 ml/vía oral), gluconato de calcio (10 mg/kg en 4 hs), o catecolaminas (norepinefrina 1-20 mcg).
Todos estos tests hay que llevarlos a cabo con precaución porque pueden desencadenar crisis.


Procedimientos Diagnósticos:
Una biopsia percutánea o por laparoscopía pueden ser llevadas a cabo, cuando sea posible después que se detecta el tumor primario o sus metástasis. Una biopsia con aguja fina de lesiones hepáticas metastásicas puede desencadenar una crisis carcinoide, por lo que el personal debe estar preparado para esta posibilidad. (31)
Los exámenes endoscópicos del tracto digestivo alto y bajo pueden ser de utilidad para el diagnóstico.


Hallazgos Histológicos.
En 1963, William y Sandler comenzaron a clasificar a los tumores carcinoides, anatómica y clínicamente de acuerdo al origen embriológico en tracto digestivo alto, medio o tracto digestivo bajo. Macroscópicamente, esos tumores aparecen como masas intramurales o submucosas, y usualmente son únicas aunque pueden ser múltiples. Una vez fijado, el tumor parece amarillo o amarronado, pequeño y duro. La mucosa intestinal sobre el tumor, a menudo está intacta. La infiltración submucosa, a menudo extendiéndose más allá de la muscularis propia es la regla.
Histológicamente, el tumor consiste en pequeñas células uniformes dispuestas como islas separadas por estroma fibroso. Las células muestran escaso citoplasma rosado, finamente granulado y punteado, con un pequeño núcleo redondo y pequeños nucléolos. Varios patrones pueden ser observados en los tumores carcinoides (tubular, trabecular, y puede presentarse con mucina intraluminal. Todos los carcinoides reaccionan positivamente a los anticuerpos anticromogranina A, y usualmente se tiñen con la tinción de Masson que indica producción de serotonina.

Estadificación.
No existe un sistema internacional para estadificar al tumor carcinoide.


Terapia.
La terapia sistémica debe ser usada para controlar los síntomas mediados humoralmente, cuando el cáncer está diseminado. Inicialmente interferon y octreotide son útiles en aproximadamente 40% de los pacientes (32) Los bloqueantes de la histamina pueden también ser útiles. La diarrea generalmente responde a la medicación antidiarreica sintomática, pero los antagonistas de la serotonina deben ser administrados si son necesarios, para controlar la diarrea y la malabsorción. Las crisis carcinoides severas y prolongadas asociadas a carcinoides bronquiales o de estómago, pueden responder al tratamiento con corticosteroides. La terapéutica con MIBG (metaiodo benzilguanidina) ha sido considerada receintemente pero por ahora a nivel experimental; sin embargo, la administración de un análogo radioactivo de la somatostatina (In-111 DTPA-D-Phe1 octreotide) es una forma de terapia radiante interna, que es lo suficientemente efectivo para destruir las células tumorales.
Somatostatina o sus análogos, pueden prevenir el flushing y otras manifestaciones endocrinas.
Octreotide que es un análogo sintético de la somatostatina con alta afinidad por receptores de somatostatina, es preferido sobre la somatostatina nativa, debido a su larga vida media (la vida media de somatostatina es 2 minutos, la del octreotide es 2 horas). Octreotide ha demostrado capacidad para aliviar los síntomas en la mayoría de los pacientes, pero raramente se observa reducción del tumor.
El octreotide (sandostatin) actúa primariamente en los receptores de somatostatina tipo II y V. Inhibe la secreción de hormona de crecimiento, y tiene muchos otros efectos neuroendocrinos, incluyendo inhibición de glucagon, VIP, y péptidos GI
Los pacientes se benefician de algunas drogas específicas que ya sea suprimen la producción de aminas vasoactivas, o bloquean sus efectos periféricos. Esos agentes incluyen las drogas bloqueantes alfa drenérgicos, la ciproheptadina y los bloqueantes de los receptores-H2.
El interferon alfa puede ayudar a controlar los síntomas carcinoides o detener el crecimiento tumoral, pudiendo ser útil aún en pacientes en quien ha fallado el octreotide. Sin embargo, los beneficios son transitorios y se acompañan de efectos adversos.
La radioterapia o la quimioterapia con estreptozotocina, cisplatino, etopsido, y doxorrubicina, solos o en combinación, se han usado con algún éxito; una buena respuesta ocurre en sólo 20 a 30% de los casos. El rol de la radioterapia en el manejo de los tumores carcinoides con metástasis a distancia está restringido sólo a la paliación de los síntomas dolorosos de las metástasis óseas. No es útil este método en metástasis hepática o en otras localizaciones no esqueléticas.
Hay poca evidencia de que la quimioterapia, sea la tradicional o por infusión continua, ayude a mejorar las tasas de sobrevida en estos pacientes. El fallo con un esquema quimioterápico no significa que necesariamente otra combinación no resulte útil.
La combinación de interferon alfa y la infusión continua de 5-fluorouracilo (5-FU) ha demostrado actividad anti tumoral y anti hormonal, pudiendo proveer paliación de los síntomas.


Tratamiento Quirúrgico.
La remoción quirúrgica de todo el tejido tumoral, cuando es posible, es el mejor tratamiento, y puede resultar en curación de la enfermedad. El objetivo de la cirugía es reducir la masa tumoral y obtener remisión de los síntomas. Llevar a cabo la resección curativa, reducción de la masa, o embolización hepática cuando es posible.
La cirugía de citorreducción ha sido reportada como la poseedora del mejor impacto en la regresión sintomática y la sobrevida. (34)
Debe llevarse a cabo una escisión quirúrgica amplia, incluyendo el mesenterio adyacente.
Debe considerarse la cirugía en metástasis hepáticas cuando estas sean técnicamente resecables por su localización.
Para lesiones en ileon distal es necesaria la hemicolectomía derecha para remover todo el drenaje linfático adecuadamente.
Para tumores localizados en el apéndice menores de 1,5 cm de diámetro, la apendicecomía es curativa en el 100% de los pacientes. El compromiso del mesoapéndice no altera el pronóstico, pero la invasión del ciego hace obligatoria la cirugía radical (hemicolectomía con linfadenectomía regional).
Los carcinoides rectales, si son menores de 1,5 cm de diámetro deben ser tratados con escisión local; si son mayores de 1,5 cm deben ser considerados malignos y debe realizarse una resección abdominoperineal (operación de Miles) o una resección baja con sutura mecánica.
Se ha intentado el transplante hepático en algunos pacientes con resultados promisorios.
La quimioembolización con infusión en la arteria hepática de 5-FU o doxorrubicina, combinados con embolización de la arteria hepática con fibras de colágeno, es causa de sustancial necrosis tumoral, y ha reducido el 50% de la masa tumoral en tanto como el 60% de los pacientes. (36) Los efectos adversos con la embolización son frecuentes y pueden ser severos (por ej síndrome de lisis tumoral).
Otras técnicas quirúrgicas, ablativas pero no resectivas incluyen criocirugía e inyecciones de alcohol percutáneas.
Para todo paciente con síntomas carcinoides controlados y compromiso cardiaco, la cirugía cardiaca debe ser considerada cuando esta es sintomática, por un grupo experimentado (incluyendo equipo quirúrgico y anestesiológico) para proveer el mejor tratamiento de esta condición. (37,38)
Para pacientes con enfermedad cardiaca silente, debe considerarse el reemplazo valvular. Estudios no randomizados han mostrado que la resección de metástasis hepáticas en carcinoide disminuye la progresión de la enfermedad cardiaca. (40)

Dieta.
En pacientes con carcinoide maligno, la diarrea y la pérdida de peso son problemas que necesitan ser controlados. La mayoría de los nutrientes mayores no exacerban la diarrea, mientras que sí lo hacen la mayoría de los vegetales que son irritantes en estos pacientes. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente controlados para evitar la deshidratación o la deficiencia vitamínica. Los suplementos con nicotinamida y niacina deben ser prescriptos junto con potasio, magnesio, hierro y oligoelementos esenciales. Recomendar aumento de ingesta de proteínas.


Presentó:

Dra. Silvina Brambilla.
Médica de Planta Servicio de Clínica Médica.
Hospital Municipal Dr. Angel Pintos de Azul.

Bibliografía.
1) Bendelow J, Apps E, Jones LE, et al. Carcinoid syndrome. Eur J Surg Oncol. Mar 2008;34(3):289-96. [Medline].
2) Feldman JM. Carcinoid tumors and syndrome. Semin Oncol. Sep 1987;14(3):237-46. [Medline].
3) Feldman JM. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. Curr Probl Surg. Dec 1989;26(12):835-85. [Medline].
4) Lubarsch O. Ueber den primaren Krebs des Ileum, nebst Bemerhunge uber das gleichzeitge Vorkommen von Krebs und Tuberculose. Virchows Arch. 1888;111:280-317.
5) Oberndorfer S. Uber die "kleinen Dunndarm Carcinome". Verh Dtsch Ges Pathol. 1907;11:113—6.
6) Erspamer V, Asero B. Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as 5-Hydroxytryptamine. Nature. 1952;169:800-1.
7) Gosset A, Masson P. Tumeurs endocinne de l'appendice. Presse Med. 1914;22:237-40.
8) Masson, P. Carcinoids (argentaffin-cell tumors) and nerve hyperplasia of appendicular mucosa. Am J Patholol. 1928;4:181-212.
9) Ahlman H. Midgut carcinoid tumors. Surg Annu. 1986;18:65-93. [Medline].
10) Papadogias D, Makras P, Kossivakis K, et al. Carcinoid syndrome and carcinoid crisis secondary to a metastatic carcinoid tumour of the lung: a therapeutic challenge. Eur J Gastroenterol Hepatol. Dec 2007;19(12):1154-9. [Medline].
11) Bonaros N, Muller S, Bonatti J, et al. Primary ovarian carcinoid heart disease curatively treated with a two-stage procedure. Thorac Cardiovasc Surg. Oct 2007;55(7):467-9. [Medline].
12) Chaowalit N, Connolly HM, Schaff HV, et al. Carcinoid heart disease associated with primary ovarian carcinoid tumor. Am J Cardiol. May 15 2004;93(10):1314-5. [Medline].
13) Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, et al. Carcinoid heart disease. Circulation. Dec 11 2007;116(24):2860-5. [Medline].
14) Cunningham JL, Janson ET, Agarwal S, Grimelius L, Stridsberg M. Tachykinins in endocrine tumors and the carcinoid syndrome. Eur J Endocrinol. Sep 2008;159(3):275-82. [Medline].
15) Russo S, Boon JC, Kema IP, Willemse PH, den Boer JA, Korf J, et al. Patients with carcinoid syndrome exhibit symptoms of aggressive impulse dysregulation. Psychosom Med. May-Jun 2004;66(3):422-5. [Medline]. [Full Text].
16) Quaedvlieg PF, Visser O, Lamers CB, Janssen-Heijen ML, Taal BG. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients. Ann Oncol. Sep 2001;12(9):1295-300. [Medline]. [Full Text].
17) Berge T, Linell F. Carcinoid tumours. Frequency in a defined population during a 12-year period. Acta Pathol Microbiol Scand A. Jul 1976;84(4):322-30. [Medline].
18) Wilson HM. Chronic subacute bowel obstruction caused by carcinoid tumour misdiagnosed as irritable bowel syndrome: a case report. Cases J. Jan 22 2009;2(1):78. [Medline].
19) Metcalfe DD. Differential diagnosis of the patient with unexplained flushing/anaphylaxis. Allergy Asthma Proc. 2000;21(1):21-4. [Medline].
20) Kleyn CE, Lai-Cheong JE, Bell HK. Cutaneous manifestations of internal malignancy: diagnosis and management. Am J Clin Dermatol. 2006;7(2):71-84. [Medline].
21) Monsegu J, Algayres JP, Ciribilli JM, et al. [Tricuspid insufficiency disclosing carcinoid syndrome]. Rev Med Interne. 1994;15(9):593-6. [Medline].
22) Shah GM, Shah RG, Veillette H, Kirkland JB, Pasieka JL, Warner RR. Biochemical assessment of niacin deficiency among carcinoid cancer patients. Am J Gastroenterol. Oct 2005;100(10):2307-14. [Medline].
23) Banzali FM Jr, Tiwari AK, Frantz R, et al. Valvular heart disease caused by carcinoid syndrome: emphasis on the use of intraoperative transesophageal echocardiography. J Cardiothorac Vasc Anesth. Dec 2007;21(6):855-7. [Medline].
24) Kulke MH, Freed E, Chiang DY, Philips J, Zahrieh D, Glickman JN, et al. High-resolution analysis of genetic alterations in small bowel carcinoid tumors reveals areas of recurrent amplification and loss. Genes Chromosomes Cancer. Jul 2008;47(7):591-603. [Medline].
25) Granerus G, Lindell SE, Waldenstrom J, et al. Histamine metabolism in carcinoidosis. Lancet. Jun 4 1966;1(7449):1267-8. [Medline].
26) Campana D, Nori F, Piscitelli L, Morselli-Labate AM, Pezzilli R, Corinaldesi R, et al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors?. J Clin Oncol. May 20 2007;25(15):1967-73. [Medline].
27) Bhattacharyya S, Toumpanakis C, Caplin ME, Davar J. Usefulness of N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a biomarker of the presence of carcinoid heart disease. Am J Cardiol. Oct 1 2008;102(7):938-42. [Medline].
28) Sinzinger H, Renner F, Granegger S. Unsuccessful iodine-131 MIBG imaging of carcinoid tumors and apudomas. J Nucl Med. Jul 1986;27(7):1221-2. [Medline].
29) Garg S, Bourantas CV, Nair RK, Alamgir F. Carcinoid syndrome diagnosed by echocardiography. Int J Cardiol. Feb 11 2009;[Medline].
30) Bastarrika G, Cao MG, Cano D, et al. Magnetic resonance imaging diagnosis of carcinoid heart disease. J Comput Assist Tomogr. Nov-Dec 2005;29(6):756-9. [Medline].
31) Sinha V, Dyer P, Shuvro RC, Geh JI, Karandikar S. Case of carcinoid crisis following a fine-needle biopsy of hepatic metastasis. Eur J Gastroenterol Hepatol. Jan 2009;21(1):101-3. [Medline].
32) Joensuu H, Kumpulainen E, Grohn P. Treatment of metastatic carcinoid tumour with recombinant interferon alfa. Eur J Cancer. 1992;28A(10):1650-3. [Medline].
33) [Best Evidence] Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. Oct 1 2009;27(28):4656-63. [Medline].
34) Hodul P, Malafa M, Choi J, et al. The role of cytoreductive hepatic surgery as an adjunct to the management of metastatic neuroendocrine carcinomas. Cancer Control. Jan 2006;13(1):61-71. [Medline].
35) Eller R, Frazee R, Roberts J. Gastrointestinal carcinoid tumors. Am Surg. Jul 1991;57(7):434-7. [Medline].
36) Farndon JR. The carcinoid syndrome: methods of treatment and recent experience with hepatic artery ligation and infusion. Clin Oncol. Dec 1977;3(4):365-75. [Medline].
37) Codd JE, Drozda J, Merjavy J. Palliation of carcinoid heart disease. Arch Surg. Sep 1987;122(9):1076-7. [Medline].
38) Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, Caplin ME. Carcinoid heart disease. Circulation. Dec 11 2007;116(24):2860-5. [Medline].
39) Chambers AJ, Pasieka JL, Dixon E, Rorstad O. The palliative benefit of aggressive surgical intervention for both hepatic and mesenteric metastases from neuroendocrine tumors. Surgery. Oct 2008;144(4):645-51; discussion 651-3. [Medline].
40) Bernheim AM, Connolly HM, Rubin J, Møller JE, Scott CG, Nagorney DM, et al. Role of hepatic resection for patients with carcinoid heart disease. Mayo Clin Proc. Feb 2008;83(2):143-50. [Medline].
41) Gregor M. Therapeutic principles in the management of metastasising carcinoid tumors: drugs for symptomatic treatment. Digestion. 1994;55 Suppl 3:60-3. [Medline].
42) Kleyn CE, Lai-Cheong JE, Bell HK. Cutaneous manifestations of internal malignancy: diagnosis and management. Am J Clin Dermatol. 2006;7(2):71-84. [Medline].
43) Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (includingcarcinoid) tumours. Gut. Jun 2005;54 Suppl 4:iv:1-16. [Medline].
44) Patients, Caregivers, and Friends. The Carcinoid Foundation. Available at www.carcinoid.org/index.shtml. Accessed September 27, 2009.
45) Jabbour-Khoury S, Dabbous A, al-Jazzar M, et al. Anesthetic management of a patient having a carcinoid syndrome. Middle East J Anesthesiol. Oct 2003;17(3):435-47. [Medline].
46) Anderson AS, Krauss D, Lang R. Cardiovascular complications of malignant carcinoid disease. Am Heart J. Oct 1997;134(4):693-702. [Medline].
47) Anthony LB, Martin W, Delbeke D, et al. Somatostatin receptor imaging: predictive and prognostic considerations. Digestion. 1996;57 Suppl 1:50-3. [Medline].
48) Bhattacharyya S, Toumpanakis C, Caplin ME, et al. Analysis of 150 patients with carcinoid syndrome seen in a single year at one institution in the first decade of the twenty-first century. Am J Cardiol. Feb 1 2008;101(3):378-81. [Medline].
49) Bourgault C, Bergeron S, Bogaty P, et al. A most unusual acute coronary syndrome. Can J Cardiol. Apr 2006;22(5):429-32. [Medline].
50) de Diego C, Marcos Alberca P, Cabrera JA, et al. Pathognomonic echocardiographic features of carcinoid syndrome. Clin Cardiol. Mar 2006;29(3):134. [Medline].
51) [Guideline] de Herder WW, O'Toole D, Rindi G. ENETS Consensus Guidelinesfor the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal TumorsPart 2 – Midgut and Hindgut Tumors. Neuroendocrinology. 2008;87.
52) Di Lucca J, Mahé E, Saiag P. [Severe acrocyanosis in carcinoid syndrome]. Ann Dermatol Venereol. Nov 2007;134(11):895-6. [Medline].
53) Farling PA, Durairaju AK. Remifentanil and anaesthesia for carcinoid syndrome. Br J Anaesth. Jun 2004;92(6):893-5. [Medline].
54) Feldman JM. Histaminuria from histamine-rich foods. Arch Intern Med. Nov 1983;143(11):2099-102. [Medline].
55) Frilling A, Rogiers X, Knofel WT, et al. Liver transplantation for metastatic carcinoid tumors. Digestion. 1994;55 Suppl 3:104-6. [Medline].
56) González O, Alberca MT, Santonja C. Echocardiographic diagnosis of carcinoid disease: exceptional evolution after ovarian tumor resection without cardiac surgery. Eur J Echocardiogr. Dec 2007;8(6):497-500. [Medline].
57) Hodgson HJ. Controlling the carcinoid syndrome. BMJ. Nov 12 1988;297(6658):1213-4. [Medline].
58) Jaber WA, Klarich KW. Images in cardiovascular medicine. Carcinoid heart disease. Circulation. Feb 21 2006;113(7):e160-1. [Medline].
59) Jagernauth S, Patel A, Baig K, et al. Fungal endocarditis of the eustachian valve in carcinoid heart disease: a case report. J Heart Valve Dis. Nov 2007;16(6):631-3. [Medline].
60) Lee KJ, Connolly HM, Pellikka PA. Carcinoid pulmonary valvulopathy evaluated by real-time 3-dimensional transthoracic echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. Apr 2008;21(4):407.e1-2. [Medline].
61) Majeed F, Porter TR, Tarantolo S, et al. Carcinoid crisis and reversible right ventricular dysfunction after embolization in untreated carcinoid syndrome. Eur J Echocardiogr. Oct 2007;8(5):386-9. [Medline].
62) Mansencal N, Mitry E, Forissier JF, et al. Assessment of patent foramen ovale in carcinoid heart disease. Am Heart J. May 2006;151(5):1129.e1-6. [Medline].
63) Maton PN. The carcinoid syndrome. JAMA. Sep 16 1988;260(11):1602-5. [Medline].
64) Merino J, Zuluaga A, Gutierrez-Tejero F, et al. Pure testicular carcinoid associated with intratubular germ cell neoplasia. J Clin Pathol. Dec 2005;58(12):1331-3. [Medline].
65) Mignon M. Natural history of neuroendocrine enteropancreatic tumors. Digestion. 2000;62 Suppl 1:51-8. [Medline].
66) [Best Evidence] Moller JE, Pellikka PA, Bernheim AM, et al. Prognosis of carcinoid heart disease: analysis of 200 cases over two decades. Circulation. Nov 22 2005;112(21):3320-7. [Medline].
67) Mollet NR, Dymarkowski S, Bogaert J. MRI and CT revealing carcinoid heart disease. Eur Radiol. Dec 2003;13 Suppl 4:L14-8. [Medline].
68) Park SB, Kim JK, Cho KS. Imaging findings of a primary bilateral testicular carcinoid tumor associated with carcinoid syndrome. J Ultrasound Med. Mar 2006;25(3):413-6. [Medline].
69) Robertson RG, Geiger WJ, Davis NB. Carcinoid tumors. Am Fam Physician. 2006;74(3):429-34. [Full Text].
70) Rorstad O. Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J Surg Oncol. Mar 1 2005;89(3):151-60. [Medline].
71) Rosenberg JM, Welch JP. Ileal tumor causing carcinoid syndrome without hepatic metastases. Arch Surg. Apr 1984;119(4):485. [Medline].
72) Shapiro RS, Shafir M, Sung M, et al. Cryotherapy of metastatic carcinoid tumors. Abdom Imaging. May-Jun 1998;23(3):314-7. [Medline].
73) Somak R, Shramana M, Vijay S, et al. Primary carcinoid tumor of the ovary: a case report. Arch Gynecol Obstet. Jan 2008;277(1):79-82. [Medline].
74) Stella M, Decian F, Mithieux F, et al. Ileal carcinoid with liver metastasis presenting after ten years with abdominal mass and right heart failure: report of a case. Tumori. Jan-Feb 2006;92(1):83-5. [Medline].
75) van der Horst-Schrivers AN, Wymenga AN, Links TP, et al. Complications of midgut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:28-32. [Medline].
76) Yeo CJ, Couse NF, Zinner MJ. Serotonin and substance P stimulate intestinal secretion in the isolated perfused ileum. Surgery. Jan 1989;105(1):86-92. [Medline].
77) Zeitlin IJ. Kinin release in the carcinoid syndrome. Lancet. Nov 1971;2(7732):1040. [Medline].