martes, 28 de abril de 2020

MUJER DE 29 AÑOS CON DETERIORO NEUROLÓGICO INESPERADO...



En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina



Una mujer de 29 años con antecedentes de lupus eritematoso sistémico (LES) e infección  por el virus del herpes simplex tipo 2 se presentó en una clínica de atención de urgencias del área de Boston a principios del otoño con antecedentes de diarrea de 6 días; la diarrea había sido inicialmente acompañada por náuseas y vómitos, que se resolvieron después de 2 días. La mujer describió la diarrea como de cinco a ocho deposiciones acuosas por día, sin sangre ni moco. En la mañana de la presentación, informó escalofríos, mialgias difusas, malestar general, y fiebre (temperatura de 38.7 ° C). No había tenido dolor abdominal,  cambios en la  dieta, viajes recientes, contacto con personas enfermas o exposición conocida a animales o insectos.


PONENTE
Este paciente tiene diarrea de inicio agudo, que se define como tres o más deposiciones no formadas por día, con una duración de menos de 2 semanas. Dado que la diarrea en este caso está acompañada de fiebre e inicialmente estuvo acompañado de náuseas y vómitos, la gastroenteritis infecciosa parece ser el diagnóstico más probable. Un historial completo de las características de las heces (por ejemplo, sangre visible), síntomas asociados, y posibles exposiciones pueden ser útiles para identificar la causa. Una gastroenteritis viral, que con mayor frecuencia se debe a norovirus, es muy común y típicamente se manifiesta con diarrea acuosa, náuseas, vómitos y fiebre; sus mialgias y malestar general también son consistentes con este diagnóstico. Sin embargo, la historia de LES de la paciente la expone a una mayor exposición a instalaciones de atención médica y puede que además esté recibiendo o haya recibido recientemente medicamentos inmunosupresores. Por lo tanto, además de la posibilidad de que los patógenos virales comunes puedan estar causando gastroenteritis, se debe considerar un diagnóstico diferencial más amplio, incluyendo otras causas infecciosas, como las relacionadas con la exposición a centros de salud, patógenos oportunistas si está inmunodeprimida, complicaciones de su lupus subyacente y, dependiendo de su régimen de medicación actual, un efecto adverso relacionado con las drogas que recibe.


EVOLUCIÓN
La paciente había recibido el diagnóstico de LES 14 años antes, cuando presentó lesiones cutáneas, artralgias y fiebre; inicialmente fue tratada con hidroxicloroquina, glucocorticoides y metotrexato. Un año antes de la presentación actual, desarrolló  lesiones discoides en las orejas, la cara y la pared torácica, y volvió a ser tratada con hidroxicloroquina y metotrexato. Cuatro meses antes de la presentación actual, recibió un diagnóstico de nefritis lúpica clase IV con proteinuria y fue tratada con rituximab, dosis altas de metilprednisolona y micofenolato mofetil. Sus medicamentos en el momento de la presentación actual incluían hidroxicloroquina, micofenolato de mofetilo, prednisona (6 mg por día, como parte de un régimen que implicaba la disminución gradual de la dosis) y tratamiento profiláctico con trimetoprima -sulfametoxazol. No tenía alergias a medicamentos o ambientales. Su historia familiar fue notable por cáncer gástrico en abuelo paterno. No tenía antecedentes familiares de autoinmunidad. Había nacido en el este de Asia pero había vivido en los Estados Unidos por más de 10 años y, al momento de la presentación, estaba asistiendo a una escuela en el área de Boston. Ella no fumaba, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas.


PONENTE
El historial médico del paciente y su régimen  inmunosupresor  amplían sustancialmente el diagnóstico diferencial. Su exposición a glucocorticoides, micofenolato de mofetilo (que deteriora la inmunidad celular) y rituximab (que deteriora la inmunidad humoral) despierta preocupación por patógenos oportunistas,  y su uso continuo de antibióticos aumentan el riesgo de Clostridium difícile. La enteritis por lupus (vasculitis mesentérica), también debe considerarse, aunque es una rara condición y es un diagnóstico menos probable en este caso, dada la ausencia de dolor abdominal. Finalmente, micofenolato de mofetilo a menudo se asocia con efectos secundarios gastrointestinales y puede causar colitis, que se manifiesta más comúnmente con diarrea acuosa.


EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura de la paciente era de  39 ° C, la frecuencia cardíaca 121 latidos por minuto, presión arterial 109/73 mm Hg, frecuencia respiratoria 16 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno 97% mientras ella respiraba aire ambiente. Impresionaba estar fatigada,  pero sin distress y completamente orientada y capaz de conversar. Sus mucosas parecían secas, pero sin aftas ni lesiones orales. El cuello era flexible, y no había linfadenopatía cervical. Ambos pulmones eran claros a la auscultación. El examen cardíaco era notable solo por taquicardia. Su abdomen era blando, no sensible y no distendido, con ruidos intestinales normales y sin organomegalia apreciable. La piel estaba cálida y seca. La paciente tenía parches  hiperpigmentados en el pecho que eran consistentes con placas de lupus discoide descrito anteriormente. No había edema en piernas o pies Las articulaciones no eran dolorosas ni estaban  hinchadas. La fuerza  y la  sensibilidad  brazos y piernas eran normales.


PONENTE
La  paciente parece estar deshidratada, como se evidencia por membranas mucosas secas y la taquicardia, aunque esto último también puede explicarse por su fiebre.  Dado que sus náuseas se han resuelto, yo comenzaría con hidratación oral, y utilizaría esta ruta de reposición de fluidos sobre los fluidos intravenosos. Dado lo poco notable del examen abdominal, un diagnóstico de enteritis lúpica es muy poco probable. No hay  manifestaciones de exacerbación de lupus ni en piel ni en articulaciones, lo que hace menos probable este diagnóstico, aunque todavía no tenemos datos de laboratorio los cuales están indicados.


EVOLUCIÓN
Los estudios de laboratorio revelaron un nivel de potasio de 3,0 mmol por litro; el resto de su panel metabólico básico y las pruebas de función hepática fueron normales. El nivel de lactato estaba dentro de lo normal. El recuento sanguíneo completo sólo mostraba un hematocrito de 35,7%, que era similar a medidas anteriores. El  nivel de anticuerpos de ADN de doble cadena estaba elevado de manera estable a 109 unidades. El C3 y C4  del complemento sérico  fueron normales. Un test de embarazo de orina fue negativo.


PONENTE
Los resultados iniciales de sus pruebas de laboratorio son tranquilizadores. No hay cambios que sugieran un brote de lupus, como empeoramiento de las citopenias, elevación aguda en anticuerpos contra el ADN bicatenario, o hipocomplementemia.  A pesar del examen físico  y laboratorio tranquilizadores , la internaría en el hospital para evaluación adicional, dado su nivel de inmunosupresión. En ausencia de evidencia de un brote de lupus, apoyaría la suspensión de  micofenolato de mofetilo, dada la preocupación constante sobre una causa infecciosa para su cuadro de presentación, así como la posibilidad de que el medicamento está  contribuyendo a su diarrea. Yo obtendría muestras para cultivos de sangre y heces y testearía para C. difficile y citomegalovirus.


EVOLUCIÓN
La  paciente fue ingresado en el hospital para evaluación. La administración de micofenolato mofetil se suspendió en el momento de la admisión. La diarrea disminuyó inicialmente, pero la fiebre persistió.  Un día después de la admisión, refirió un dolor de cabeza difuso.  Al día siguiente, evolucionó a un estado letárgico y tuvo una disminución precipitada en su estado mental; abría los ojos en respuesta a voces fuertes pero no podía seguir consistentemente órdenes simples. Los  cultivos de sangre, orina y heces fueron negativos Una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en  sangre para citomegalovirus fue negativo. El examen de una muestra de heces no reveló huevos ni parásitos La prueba para el antígeno C. difficile y la toxina fue negativa.


PONENTE
La disminución del estado mental del paciente es alarmante y, en un paciente con un presunto proceso  infeccioso, despierta preocupación por la participación del sistema nervioso. Debe ser reexaminada con la atención puesta en  las características sugestivas de meningitis o encefalitis.



EVOLUCIÓN
Un examen neurológico mostró una disminución del nivel de conciencia, con estimulación nociceptiva necesaria  para obtener y mantenerla vigil. La paciente no podía seguir órdenes simples, y el examen fue notable por meningismo y la presencia del signo de Brudzinski.  Los nervios craneales, la fuerza motora, la sensibilidad distal superficial, y los  reflejos tendinosos profundos eran normales. Los reflejos plantares fueron equívocos.



PONENTE
El desarrollo de signos meníngeos y alteraciones del estado mental  despierta preocupación por meningoencefalitis. Aunque la evaluación clínica favorece una meningitis viral o encefalitis, tratamiento empírico para la meningitis bacteriana y para causas tratables de meningitis viral debe iniciarse, dado el grado de inmunosupresión y el precipitado deterioro clínico dela paciente. Una  cerebritis lúpica,  aunque un diagnóstico  mucho menos  probable, debe considerarse si no se identifica  causa infecciosa. Una punción lumbar está indicada para una evaluación adicional. El procedimiento debe evitarse en pacientes que tienen coagulopatía, posibles anomalías cardiopulmonares, o signos de hernia cerebral por aumento de la presión intracraneal En pacientes con signos neurológicos focales, una tomografía computarizada (CT) debe realizarse antes de realizar punción lumbar.


EVOLUCIÓN
La TC de la cabeza sin contraste no reveló ninguna anomalía intracraneal.  Una punción lumbar se realizó con una presión de apertura de 23 cm de agua. El líquido cefalorraquídeo (LCR) estaba claro e incoloro; la xantocromía no estaba presente. Había 94 células nucleadas por milímetro cúbico, con 73% de linfocitos, 19% de monocitos y 8% de neutrófilos. No había glóbulos rojos presentes. El nivel de glucosa fue de 40 mg por decilitro; rango de referencia, 40 a 70 mg por decilitro), y el nivel de proteína fue de 100,5 mg por decilitro (rango de referencia, 10 a 44). Se inició tratamiento empírico con vancomicina, cefepima, ampicilina y aciclovir para posible infección bacteriana y encefalitis por virus del herpes simple (HSV).


PONENTE
El perfil del LCR indica una afección inflamatoria. Los hallazgos de menos de 100 glóbulos blancos por milímetro cúbico con predominio de linfocitos, el nivel elevado de proteínas y el el nivel de glucosa bajo normal es más consistente con meningoencefalitis viral. Aunque las meningitis bacterianas suelen asociarse con un recuento de glóbulos blancos mucho mayor con predominio de neutrófilos, tratamiento empírico con antibióticos es apropiado, especialmente a la luz del grado de inmunosupresión de la paciente, hasta que los resultados finales de los cultivos del LCR  estén disponibles. En pacientes con encefalitis por HSV, glóbulos rojos están típicamente presentes en el LCR, pero igual continuaría tratando a esta paciente con un tratamiento empírico con  aciclovir por ahora. En casos raros, el LES está asociado con una meningitis aséptica, que es más comúnmente atribuida a medicamentos utilizados para el tratamiento del lupus (como los antiinflamatorios no esteroideos). La vasculitis del  sistema nervioso central en una persona con lupus también puede conducir a resultados anormales del LCR (incluida la pleocitosis linfocítica y nivel elevado de proteína) y está típicamente asociada con anormalidades focales en la resonancia magnética (MRI) de la cabeza. La RM de la cabeza puede, por lo tanto, ser informativa, porque puede mostrar características asociadas con vasculitis (como regiones isquémicas) o porque puede revelar anormalidades asociadas con virus (como anomalías del lóbulo temporal en pacientes con encefalitis por VHS o anormalidades  talámicas en pacientes con infecciones por virus respiratorios o por arbovirus).


EVOLUCIÓN
La resonancia magnética de la cabeza mostró señales hiperintensas  secuencias T2 con  FLAIR,  tanto en tálamo (Fig. 1) como en pedúnculos cerebrales, sin realce de contraste ni restricción de la difusión.  La angio resonancia magnética intracraneal no mostró anormalidades de los vasos intracraneales.




Figura 1. RMN de la cabeza.
Secuencias  T2 con FLAIR. La imagen mostró señales hiperintensas en ambos tálamos (flechas), sin realce de contraste o restricción de la diffusion



PONENTE
Una intensidad de señal anormal en imágenes ponderadas en T2 en ambos tálamos, sin realce de contraste o difusión restringida, sugiere una encefalitis por  virus, particularmente infección viral respiratoria o infección por arbovirus. El virus del Nilo Occidental es la causa arboviral más común de encefalitis viral en Nueva Inglaterra (y en todo Estados Unidos). El virus de la encefalitis de San Luis puede manifestarse con hallazgos clínicos y radiográficos similares, aunque es menos probable en este caso porque su incidencia ha disminuido dramáticamente en la pasada década, sin casos reportados recientemente en Nueva Inglaterra. La prueba habitual para el virus del Nilo Occidental implica análisis de LCR para la presencia de anticuerpos  IgM contra el virus, que generalmente aparecen pocos días después del inicio de los síntomas. En este caso, sin embargo, la reciente administración de rituximab puede afectar la producción de anticuerpos. Por lo tanto una prueba para detectar  ARN del virus del Nilo Occidental por PCR debe realizarse , aunque tales pruebas generalmente se considera menos sensible que el análisis del LCR.


EVOLUCIÓN
Debido al rápido deterioro mental del paciente, fue transferida a la unidad neurocrítica de cuidado para monitoreo cercano. Una prueba de suero para enfermedad de Lyme fue negativa. La tinción de Gram en líquido cefalorraquídeo, cultivo bacteriano, cultivo fúngico y pruebas de laboratorio de investigación de enfermedades venéreas fueron negativos.  Se realizó un ensayo de PCR múltiple del LCR negativo para Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, citomegalovirus, enterovirus, virus del herpes simple tipos 1 y 2, parechovirus humano, virus varicela zoster y Cryptococcus neoformans. Pruebas de LCR para IgM  e IgG  contra el virus de La Crosse, encealitis equina oriental, encefalitis de San Luis y encefalitis equina del oeste,  también fue negativa. Prueba de PCR en  LCR para  virus del Nilo Occidental fue positivo; prueba de anticuerpos en LCR para el virus del Nilo Occidental no se realizó.


PONENTE
La administración de antibacterianos empíricos y agentes antivirales pueden suspenderse porque no tienen papel en el tratamiento de la encefalitis del  Nilo Occidental. No existe una terapia aprobada para  la encefalitis del Nilo Occidental neuroinvasiva  y el  tratamiento actual por lo general, implica atención de apoyo solo. A pesar de que la administración intravenosa de inmunoglobulina ha sido propuesto como un posible tratamiento en base de la prevalencia del  anticuerpos neutralizantes contra virus del Nilo Occidental en plasma, no se ha recomendado en forma  rutinaria para el tratamiento de de laencefalitis  del Nilo Occidental neuroinvasiva. Este paciente, sin embargo, ésta paciente está gravemente enferma y tiene un deterioro probable de su inmunidad humoral como resultado de su reciente recibo de rituximab; por lo tanto, administración intravenosa de inmunoglobulina en este caso es razonable.


EVOLUCIÓN
La terapia antimicrobiana fue descontinuada, y  la paciente recibió dos dosis de gama globulina  intravenosa. Su estado mental mejoró rápidamente y  fue trasladada fuera de la unidad de cuidados neurocríticos. Ella continuó presentando  debilidad no focal, que se atribuyó en parte al descondicionamiento durante su hospitalización. Ella fue dada de alta a un centro de rehabilitación aguda, donde su condición continuó mejorando. En una visita de seguimiento en su práctica de atención primaria 1 mes después del alta, informó una recuperación completa en su cognición y notable mejora de la fuerza.


COMENTARIO
Aunque la presentación inicial de este paciente fue consistente con una gastroenteritis viral benigna, su lupus subyacente  asociado a una sustancial terapia  inmunosupresora, ampliaron mucho el espectro   de los diagnósticos diferenciales. Sin embargo  no hicieron que se incluyera la etiología que fue el diagnóstico final.  Su curso hospitalario posterior fue clínicamente consistente con una meningoencefalitis viral. Un ensayo de PCR múltiple para bacterias comunes  causas patógenas virales y fúngicas de meningoencefalitis permitieron el diagnóstico rápido de algunos patógenos tanto en inmunocompetentes como en inmunocomprometidos1 pero no pruebas específicas para la infección por arbovirus, que debe considerarse en cualquier paciente con encefalitis viral virus, particularmente durante temporadas de pico de incidencia. Pruebas basadas en PCR para infección por el virus del Nilo Occidental  tiene bajan sensibilidad (aproximadamente 57%) 2 pero puede ser particularmente útil en pacientes con inmunidad humoral deteriorada, que pueden tener  pruebas serológicas falsas negativas.3 En este caso, no se realizaron pruebas serológicas, pero las pruebas de PCR condujeron al diagnóstico de encefalitis del Nilo Occidental.
El virus del Nilo Occidental se ha observado en todo los Estados Unidos continentales y es, con mucho, la causa doméstica más común de infección por  arbovirus.4 Después de la amplificación en aves, el virus del  Nilo occidental es transmitido a los humanos por los mosquitos, 5 con pico de incidencia durante los meses más cálidos del verano y principios del otoño. El cambio climático está proyectando que dé lugar a  aumentos en el rango geográfico y el rango temporal de las infecciones por el virus del Nilo Occidental. 6 Casos raros de transmisión a través de la transfusión de sangre o trasplante de órganos sólidos ha sido reportado.7,8
Después de la inoculación, el período de incubación varía de 3 días a 3 semanas; solo aproximadamente el 25% de los pacientes informan síntomas.9 Cuando los síntomas están presentes, tienden a ser inespecíficos y puede incluir inicio agudo de fiebre, escalofríos, malestar general, dolor de cabeza, vómitos, diarrea y mialgias. En en algunos casos, se desarrolla una erupción maculopapular en el tórax; este hallazgo es más común entre niños que entre adultos.10 En ausencia de enfermedad neuroinvasiva, la infección por el virus del Nilo Occidental generalmente tiene un curso benigno.  La enfermedad neuroinvasiva ocurre en aproximadamente 1 de cada 150 casos de la infección por el virus del Nilo Occidental y parece ser más común entre los adultos mayores (con mayor incidencia entre personas de 70 años de edad o mayores) y entre inmunocomprometidos. La infección neuroinvasiva por el virus del Nilo Occidental  puede manifestarse como meningitis (con fiebre, dolor de cabeza, rigidez nucal y fotofobia), encefalitis (con deterioro del estado mental), o meningoencefalitis. Además, algunos pacientes con enfermedad neuroinvasiva se han presentado con parálisis flácida aguda causada por un síndrome poliomielitis like  poliomielitis, con inflamación del asta anterior de la médula espinal y pérdida focal de las neuronas del asta anterior.11 En una cohorte prospectiva,los estudios han demostrado que los síntomas neurológicos, incluyendo fatiga, debilidad muscular, problemas de memoria y pérdida de concentración, pueden durar meses a años.12 La tasa de mortalidad entre pacientes con enfermedad neuroinvasiva se informa ser del 2 al 20%, con edad avanzada y coexistiendo condiciones médicas que conducen a peores resultados. 13
No hay tratamientos antivirales específicos para la infección por el virus del Nilo Occidental actualmente disponibles. Un análisis  retrospectivo mostró una mayor tasa de mortalidad entre pacientes que recibieron ribavirina como antirretroviral que entre los que no.14 En modelos preclínicos, la globulina inmune  intravenosa (ya sea de poblaciones con anticuerpos contra el virus del Nilo Occidental o específicamente inmunoglobulina con altos títulos  de Ac contra el virus del Nilo Occidental), mostraron un efecto protector, pero en un pequeño ensayo  aleatorizado, controlado con placebo, no lo hizo..15 Por lo tanto, la inmunoglobulina  intravenosa no se administra de forma rutinaria pero puede considerarse en circunstancias específicas, como la enfermedad neuroinvasiva del virus del Nilo Occidental en un paciente grave con sospecha de inmunodeficiencia humoral, como fue el caso de ésta paciente.
En este caso, no fue hasta que las imágenes  sugiurieran meningoencefalitis que se sospechó infección por arbovirus. Las pruebas basadas  en PCR en  LCR llevaron a una identificación específica del virus del Nilo Occidental como el patógeno causante y permitió interrumpir la terapia antimicrobiana empírica.

Fuente:
“A Disturbing Decline”
NEJM
David A. Braun, M.D., Ph.D., Galen V. Henderson, M.D., Paul E. Sax, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

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VARÓN DE 53 AÑS CON TOS CRÓNICA...



Un hombre de 53 años fue evaluado en  urgencias  de este hospital por 3 meses de tos.
Cinco años antes de la evaluación actual, el paciente comenzó a presentar disnea de esfuerzo  y recibió un diagnóstico de miocardiopatía obstructiva hipertrófica, con un gradiente de salida del ventrículo izquierdo en reposo de 110 mm Hg en la ecocardiografía.
Aunque recibió terapia médica, los síntomas persistieron y debió realizársele una ablación septal percutánea  con alcohol  1 año antes de la evaluación actual, con resolución de la disnea de esfuerzo.
Nueve meses después, el paciente comenzó a tener tos intermitente con producción de esputo amarillo. La tos se desarrolló poco después de su regreso de un viaje al sudeste de Asia y Medio Oriente. Los medicamentos antitusivos no proporcionaban   alivio de los síntomas. Tres años antes de que presentara esta tos, tuvo tres episodios leves  de infección del tracto respiratorio superior y sinusitis, para lo cual recibió cursos de amoxicilina-ácido clavulánico, trimetoprima-sulfametoxazol y azitromicina. Durante el episodio actual, la tos aumentaba  y disminuía  en intensidad, sin relación clara con otros síntomas ni con la hora del día.
Diez días antes de la evaluación actual, el paciente viajó al Medio Oriente; el clima era más frío de lo que esperaba y sintió escalofríos. Durante el viaje, la tos empeoró, con una producción más frecuente y abundante de esputo verde amarillo y coriza asociada, faringitis, "pesadez" del seno frontal, malestar general, y fatiga, de modo que tuvo que faltar al trabajo después de regresar a casa. Él llamó a su cardiólogo y le aconsejaron que se presentara en una clínica de atención de urgencias de este hospital para  para evaluación.
En urgencias no tenía fiebre, anorexia, pérdida de peso involuntaria, sudores nocturnos, disnea, hemoptisis, presión o molestias en el pecho, dolor pleurítico, sibilancias, aturdimiento, palpitaciones, síncope, náuseas, vómitos, diarrea, mialgia, artralgia, linfadenopatía ni prurito. El paciente había tenido múltiples contactos con enfermedades inespecíficas mientras estuvo viajando tanto 3 meses como 10 días antes de la evaluación actual. La prueba cutánea de tuberculina más reciente se le  había realizado 10 años antes y había sido negativa. No había sufrido vacunado contra la  gripe estacional.
El historial médico del paciente incluía  la colocación de un cardiodesfibrilador  implantable (CDI) por taquicardia ventricular que había sido inducida durante un estudio electrofisiológico. Tenía además antecedentes de rinitis alérgica, apnea obstructiva del sueño, , uretritis gonocócica y dislipidemia. Los medicamentos incluían  succinato de metoprolol y atorvastatina.  No había tenido reacciones adversas conocidas a medicamentos, excepto la prolongación del intervalo QT corregido con disopiramida.
El paciente había nacido en el sur de Asia, criado en Medio Oriente, y educado en los Estados Unidos, donde había vivido durante los últimos 25 años. Era ejecutivo y viajaba con frecuencia durante trabajo, generalmente a áreas urbanas y solo raramente a zonas rurales, aunque había caminado descalzo en  playas en varios lugares del sudeste Asia. Era  divorciado y tenía un hijo. Fumaba cigarros ocasionalmente y bebía  1 a 2 vasos de vino todas las noches pero no utilizaba sustancias ilícitas. Había sido sexualmente activo mientras viajaba pero había usado condones. Varios familiares de primer grado tenían miocardiopatía hipertrófica. Su madre había muerto  3 años antes de tuberculosis pulmonar, pero no había estado en contacto con ella durante su enfermedad.
En el examen, el paciente parecía estar bien. La temperatura era 37.2 ° C, la pulso 66 latidos por minuto, la presión arterial 122/89 mm Hg, la frecuencia respiratoria 14 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 98% mientras respiraba aire ambiente. Durante la evaluación, el paciente tosió dos veces, y en el segundo episodio de tos producida expectoró esputo verde claro con estrías de sangre. La orofaringe no tenía eritema ni exudados, pero había una ligera coloración amarilla en la lengua No había dolor a la percusión de los senos paranasales o hiperemia conjuntival. No había linfadenopatías  cervicales, submandibulares, supraclaviculares, o  axilares. La auscultación mostró un tórax  claro, sin estertores, sibilancias, o egofonía El pulso venoso yugular era de 6 cm de agua. Había  un soplo sistólico  crescendo – decrescendo (grado 3/6) a lo largo del borde esternal izquierdo  que aumentaba durante la maniobra de Valsalva. No había  edema ni sensibilidad en la pantorrilla. El resto del examen era normal. Una Rx de tórax (Fig. 1) mostró pulmones claros y un corazón ligeramente agrandado, hallazgos que no habían cambiado de un estudio obtenido 1 año antes. Había un CDI  de doble cable que terminaba en la aurícula derecha y ventrículo derecho.





Figura 1. Radiografía de tórax.
Las imágenes posteroanterior y lateral (paneles A y B, respectivamente) muestran pulmones claros y un corazón ligeramente agrandado, así como cables implantables de cardioversor-desfibrilador en la aurícula derecha y el ventrículo derecho.


Un electrocardiograma (Fig. 2)
fue notable por el ritmo sinusal, ventricular izquierdo hipertrofia e inversiones de onda T en derivaciones I, aVL, V4, V5 y V6, hallazgos que no habían cambiado de trazas anteriores.





Figura 2. Electrocardiograma.
Un electrocardiograma muestra ritmo sinusal, hipertrofia ventricular izquierda e inversiones de onda T en derivaciones I, aVL, V4, V5 y V6; Estos hallazgos no habían cambiado con respecto a los tres trazados obtenidos en el año anterior.


Un curso de 5 días de azitromicina se prescribió, junto con acetaminofeno, aerosol nasal de oximetazolina y un spray tópico para la garganta a base de fenol. Una  prueba cutánea de  tuberculina fue negativa. Los  resultados de hepatograma fueron normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.




TABLA  1.

Un ecocardiograma transtorácico mostró una  fracción de eyección ventricular del 60%, un grosor máximo de la pared ventricular izquierda de 16 mm, movimiento anterior sistólico de las cuerdas de la válvula mitral con leve insuficiencia mitral y un gradiente del tracto de salida del  ventrículo izquierdo en reposo de 16 mm Hg; estos resultados no habían cambiado de un estudio obtenido 9 meses antes
La terapia con azitromicina resultó en disminución fatiga y malestar general y reducción de la frecuencia de la tos pero no la eliminó. Presentó unos pocos episodios de hemoptisis con estrías de sangre y además en elmoco nasal había estías de sangre.   Después de que el paciente completó el curso de azitromicina, se realizaron pruebas de laboratorio adicionales (Tabla 1). Los cultivos de heces y esputo fueron negativos, así como también  el examen de  heces y esputo para huevos y parásitos. Un panel de laboratorio para neumonitis  por  hipersensibilidad (incluida una prueba de anticuerpos para aspergillus), al igual que pruebas de galactomanano, 1,3-β-d-glucano y anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2. Pruebas de anticuerpos para paragonimus fue negativo, pero la prueba de anticuerpos para strongyloides fue positivo.
Se realizaron pruebas de diagnóstico adicionales.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este paciente de 53 años con antecedentes de miocardiopatía obstructiva hipertrófica y rinitis alérgica consultó a este hospital con una enfermedad crónica de 3 meses de duración que se caracterizó por tos productiva  intermitentemente, eosinofilia periférica marcada (con un recuento absoluto de eosinófilos de 3800 a 4550 por milímetro cúbico), un nivel elevado de IgE, y resultados normales en el examen pulmonar y la radiografía de tórax. Su historia también es notable por extensos viajes y viviendas en Asia y el Medio Oriente.
Aunque varias características de la presentación de este paciente podrían orientarnos rápidamente  hacia el diagnóstico, centraremos el  diagnóstico diferencial en el desarrollo de eosinofilia periférica marcada y síntomas localizados en las vías respiratorias. Su historia de viajes obliga a un trabajo  minucioso para parásitos invasivos de tejidos, particularmente helmintos; sin embargo, una multitud de enfermedades no infecciosas también pueden causar eosinofilia periférica y síntomas respiratorios. El recuento periférico de eosinófilos puede elevarse en una amplia gama de enfermedades.1 Eosinofilia periférica generalmente se define como leve (con un recuento de eosinófilos de 500 a 1500 por milímetro cúbico), marcado (1501 a 5000 por milímetro cúbico), o masivo (más de 5000 por milímetro cúbico) 2,3

CAUSAS NO INFECCIOSAS DE EOSINOFILIA
La eosinofilia puede ser primaria o secundaria (tabla 2). Las causas de eosinofilias primarias con  síntomas respiratorios son la neumonía eosinofílica,  la granulomatosis con poliangeítis con eosinofilia y los síndromes hipereosinofílicos.  La  neumonía eosinofílica aguda es una enfermedad grave y progresiva que se desarrolla durante un período de días a semanas; este ritmo de enfermedad no encaja con el curso clínico de este paciente. La neumonía eosinofílica crónica es una enfermedad idiopática caracterizada por disnea e infiltrados  alveolares, y los pacientes a menudo tienen antecedentes de asma5,6. Este paciente tenía antecedentes de rinitis alérgica pero no tenía asma, sus síntomas de presentación incluían tos pero no disnea, y su radiografía de tórax no mostraba infiltrados alveolares. La granulomatosis eosinofílica con poliangeítis  es una vasculitis sistémica de arterias medianas y pequeñas y sus características distintivas son asma, eosinofilia periférica y rinosinusitis. Éste paciente reúne sólo uno de los seis criterios diagnósticos del  Colegio Americano de Reumatología, y por lo tanto este diagnóstico es poco probable.6,7 Los síndromes hipereosinofílicos son un grupo de trastornos raros caracterizados por eosinofilias periféricas persistentes persistencia periférica y daño a órganos, incluso compromiso pulmonar5,6.  Causas alternativas de eosinofilia, como infecciosas, deben descartarse antes de que este diagnóstico pueda ser considerado.





TABLA 2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS EOSINOFILIAS PERIFÉRICAS CON SÍNTOMAS RESPIRATORIOS.

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA E INFECCIONES FÚNGICAS
La eosinofilia periférica marcada es una característica central de la aspergilosis broncopulmonar alérgica, que es una reacción de hipersensibilidad a la colonización de las vías respiratorias por el omnipresente moho aspergillus.5 Los pacientes afectados suelen tener tos productiva y exacerbaciones de asma que mejoran con la administración de prednisona.8,9 En este paciente, la ausencia de síntomas de asma y la prueba  negativa de anticuerpos para aspergillus hace que la aspergilosis broncopulmonar  alérgica sea un diagnóstico  poco probable. Infecciones por hongos , como la coccidioidomicosis, han estado asociados a eosinofilia periférica, 10 pero el recuento de eosinófilos es típicamente bajo, sin exceder los 3000 por milímetro cúbico. Este paciente no tenía exposiciones específicas o riesgos de tales infecciones.  Además de infecciones fúngicas, la tuberculosis pulmonar es una consideración, pero rara vez ha estado asociado con eosinofilia periférica leve.11

INFECCIONES PARASITARIAS
Dado los extensos  viajes de este paciente a   regiones tropicales y subtropicales, la infección parasitaria es un diagnóstico mayor  a considerar en este caso.12  Los helmintos pueden causar eosinofilia periférica a medida que migran a través de los tejidos o los invaden, y el grado de eosinofilia puede variar durante el ciclo de vida del parásito. Varias infecciones helmínticas están asociadas con eosinofilia clínicamente significativa y tos. La  esquistosomiasis aguda (síndrome de Katayama), ocurre aproximadamente 2 a 12 semanas después de la exposición a organismos en agua dulce.13 Después de que las larvas penetran la piel, viajan a través de los pulmones y la circulación, causando un inicio repentino de fiebre, tos, erupción urticaria, infiltrados migratorios en las radiografías de tórax y eosinofilia periférica. Los síntomas generalmente se resuelven espontáneamente después de 2 a 10 semanas. Las especies de Schistosoma que causan enfermedad en humanos son endémica en Asia y el Medio este. Este paciente no tenía muchos de los elementos característicos de presentación de la esquistosomiasis aguda y su síndrome había durado más de 10 semanas, y por lo tanto este diagnóstico es poco probable. La migración larvaria aguda (síndrome de Loeffler) es una enfermedad autolimitada causada por migración larval transpulmonar  que ocurre tempranamente en el ciclo de vida normal de varios helmintos, incluidos los ascaris, anquilostoma y strongyloides. Fiebre, tos y  erupción urticariana comienza dentro de 1 a 2 semanas después de la infección. La eosinofilia periférica marcada puede estar presente, y se pueden ver infiltrados en la radiografía de tórax. La enfermedad dura de días a algunas semanas. y luego los síntomas disminuyen; este curso de enfermedad es no es consistente con la presentación de este paciente. Sin embargo, tuvo una prueba serológica positiva para anticuerpos contra strongyloides, un hallazgo que constituye evidencia de una infección previa. Strongiloidiasis es una infección común, con 100 millones de personas infectadas en todo el mundo.14 Strongyloides puede persistir durante décadas, por lo que  éste paciente probablemente tiene estrongiloidiasis crónica, que, en ausencia de un síndrome de hiperinfección, no explicaría su tos. La duración de su tos y la ausencia de otros síntomas hacen poco probable la migración larval aguda pero posible Un examen negativo de heces para huevos y parásitos no descarta estos diagnósticos
Una alta carga parasitaria causada ya sea por síndrome de hiperinfección por toxocara como por  Strongyloides puede asociarse con marcada eosinofilia periférica y tos debido al depósito de larvas o huevos en los pulmones. Algunos pacientes con toxocariasis aguda (larva migrans visceral) tienen fiebre, tos, dolor abdominal, sibilancias y marcada eosinofilia periférica.15 La toxocariasis aguda es más comúnmente vista en niños pequeños y es adquirida por la ingestión de tierra contaminada, comida o carne cruda. La edad de este paciente y la ausencia de otros síntomas y exposiciones conocidas a toxocara hace que este diagnóstico sea poco probable. Se produce el síndrome de hiperinfección por Strongyloides en presencia de inmunosupresión, particularmente en uso de glucocorticoides. Este paciente no tenía ninguno de los factores de riesgo habituales que sugerirían síndrome de hiperinfección por  Strongyloides.14
Echinococcus, que es una tenia de los perros, puede causar quistes pulmonares. Este diagnóstico es poco probable en este caso, dada la ausencia de anormalidades en la radiografía, la ausencia de exposición a perros o ganado, y la magnitud de la eosinofilia.16,17
Paragonimus es un platelminto  (duela),   pulmonar que se transmite a través de la ingestión de  cangrejos  de agua dulce o de ríos en general semicrudos o crudos. La paragonimiasis es más frecuente en el este de Asia, con 23 millones de personas infectadas en todo el mundo.18 Las manifestaciones pulmonares  incluyen tos crónica, dolor torácico  y derrame pleural.11,12 Casi todos los infectados tienen eosinofilia marcada y una elevación de la IgE.  La radiografía de tórax puede mostrar infiltrados, nódulos o derrame pleural, aunque puede tener resultados normales El diagnostico se hace mediante la visualización de los huevos en microscopía de una muestra de esputo o prueba serológica. La sensibilidad de la microscopía del esputo es limitada incluso con el uso de múltiples muestras, 11 así que un examen negativo no descarta este diagnóstico. Las pruebas serológicas tienen una sensibilidad de 96% y una especificidad de más del 95% .19 En base de la prueba serológica negativa para anticuerpos de paragonimus, la paragonimiasis es una causa poco probable de los síntomas de este paciente.

EOSINOFILIA PULMONAR TROPICAL
La eosinofilia pulmonar tropical (TPE) es una reacción por hipersensibilidad a los parásitos filariales Wuchereria bancrofti y Brugia malayi.20,21 La filariasis linfática  afecta a unos 120 millones de personas en todo el mundo, 22 en 83 países, incluida la mayoría países del sudeste asiático. Muchos pacientes infectados no tiene síntomas evidentes. La TPE es una rara complicación de la filariasis linfática que se desarrolla en menos del 1% de los pacientes infectados por parásitos filariales23. El diagnóstico de TPE, que se hace típicamente después de meses de síntomas, es a menudo retrasado debido a su rareza.24 La TPE es más comúnmente vista en personas de la India o del sudeste asiático.24 La presentación de síntomas puede incluir tos (en el 90% de los pacientes), disnea, sibilancias e infiltrados intersticiales u opacidades reticulonodulares en la radiografía de tórax (aunque los resultados de los estudios de imagen son normales en el 20% de pacientes).
Los criterios de diagnóstico incluyen haber pasado tiempo en un área en la que los parásitos son endémicos, un recuento periférico de eosinófilos de más de 3000 por milímetro cúbico, una IgE sérical de más de 1000 UI por mililitro, detección de anticuerpos antifilariales y una rápida respuesta clínica al tratamiento.20,24 Aunque la enfermedad de éste  paciente no se ajusta perfectamente a los criterios  diagnósticos, la duración de sus síntomas, historia de viaje y habitación, y la marcada eosinofilia son consistentes con TPE. Es importante diagnosticar y tratar la   TPE, porque en pacientes afectados puede desarrollarse una enfermedad pulmonar restrictiva irreversible.
Para establecer el diagnóstico de TPE, habría que realizar pruebas basadas en anticuerpos para la filariasis y examinar un frotis de sangre periférica para detectar microfilarias. Dado que es difícil descartar estrongiloidiasis crónica en este paciente, habría que  administrar ivermectina empírica independientemente de los resultados de pruebas adicionales. Si no se puede confirmar  TPE, habría que realizar una TC de tórax y reconsiderar causas primarias de eosinofilias pulmonares y  otras infecciones helmínticas.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
EOSINOFILIA PULMONAR TROPICAL.


PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
El  examen de las heces y el esputo para huevos y parásitos fue negativo en dos ocasiones. El examen del frotis de sangre periférica  para microfilarias también fue negativo. El suero del paciente se analizó en busca de anticuerpos contra esquistosoma, strongyloides y especies filariales. La prueba de anticuerpos antifilariales fue marcadamente positiva (más de 510 μg por mililitro( rango más de 14). En conjunción con la presentación clínica, este hallazgo es más consistente con una infección filarial.  Sin embargo, los análisis de esquistosoma y de Strongyloides también fueron positivos, hallazgos indicativo de reactividad cruzada o coinfección.
El ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) para especies filariales se realizó en el Institutos Nacionales de Salud (INH). Este ensayo detecta anticuerpos IgG4 a un antígeno crudo derivado de Brugia malayi adulto. Extensa reactividad cruzada entre los antígenos filariales limitan la capacidad de distinguir entre especies filariales y otros helmintos.26 Por otro lado el ensayo no puede discriminar entre  infección activa e  infección previa (o de exposición crónica en poblaciones que viven en áreas en que los parásitos son endémicos). El diagnóstico definitivo de una infección filarial depende de la detección directa de microfilarias en la sangre. Sin embargo, el examen de un frotis de sangre periférica es a menudo negativo en pacientes que presentan TPE. Esto puede deberse a hiperreactividad inmunológica, opsonización rápida y eliminación de la circulación periférica.20
La prueba de  ELISA para especies de Strongyloides fue realizada en los Centros para el Control de Enfermedades y Prevención (CDC). Esta prueba detecta anticuerpos IgG  frente a un antígeno crudo derivado de larvas filariformes de S. stercoralis.  La sensibilidad de este ensayo es aproximadamente 95%, 27 pero la especificidad se reduce por reactividad cruzada con especies filariales y otros nematodos. Aunque el test de ELISA positivo PARA strongyloides en este paciente podría indicar infección activa, la prueba no puede distinguir entre infección activa de infección previa o coinfección con otro nematodo.  El método standard de diagnóstico es la observación directa de larvas filariformes que han sido expulsadas en heces (o en esputo en pacientes con hiperinfección por Strongyloides). El examen de las heces para detectar parásitos fue negativo en dos ocasiones en este paciente. Sin embargo, solo un pequeño número de larvas son eliminadas en las heces, por lo que los frotis fecales pueden tener un diagnóstico bajo de sensibilidad, incluso con exámenes repetidos.27 El ELISA para especies de esquistosoma también fue realizado en el CDC. Esta prueba detecta anticuerpos contra  un  antígeno microsomal de  Schistosoma mansoni adulto  en presencia de infección por esquistosoma; sin embargo, tales anticuerpos podrían no desarrollar hasta 6 a 8 semanas después de la exposición. La prueba es 99% sensible para S. mansoni, 95% sensible para S. haematobium, y menos del 50% de sensibilidad para S. japonicum29; estos son los tres especies de esquistosomas que más comúnmente causan infección en humanos. Una prueba positiva es seguida por un ensayo de inmunoblot  para identificación de la especie. Los anticuerpos pueden persistir incluso después del tratamiento y  no pueden  indicar el grado de infección o el pronóstico.30 En este paciente, el ELISA estuvo solo dentro del rango positivo  específico de especie y el ensayo de inmunoblot  fue negativo para las tres especies.
Tomados en conjunto, la prueba serológica paciente fueron más consistentes con infección por microfilarias. Sin embargo, la coinfección con strongyloides o esquistosoma no se pudo descartar.


DISCUSIÓN DEL MANEJO
Después de recibir los resultados de  los tests  diagnóstico, contactamos a los CDC para revisar el caso porque el paciente cumplía los criterios para el diagnóstic de TPE. Nuestro enfoque de manejo estuvo  centrado en el tratamiento de TPE y otros posibles diagnósticos  coexistentes, así como una evaluación y vigilancia para complicaciones del tratamiento y de la enfermedad subyacente (p. ej., enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva).
Aunque obtuvimos permiso del CDC para el uso de dietilcarbamazina, el principal medicamento para el tratamiento de la filariasis linfática, nosotros revisamos el caso con expertos adicionales en este campo y se decidió tratar primero al paciente con un curso de 21 días de doxiciclina. Este enfoque fue diseñado para apuntar a los endosimbiontes de wolbachia. Aunque ha habido una experiencia clínica limitada con el uso de doxiciclina en TPE, esta medicación tiene un efecto teórico sobre la fertilidad de los gusanos y puede modular y disminuir  potenciales efectos adversos relacionados con el próximo tratamiento con dietilcarbamazina.31 Una vez que completó  el curso de doxiciclina, el paciente fue tratado con dietilcarbamazina durante 14 días. Más regímenes de tratamiento, de hasta 4 semanas, han sido descritos.25
Antes de que el paciente recibiera doxiciclina y dietilcarbamazina para el tratamiento de TPE, él había recibido ivermectina, que también tiene efectos microfilaricidas, para el tratamiento de la estrongiloidiasis, así como praziquantel para el tratamiento de esquistosomiasis coexistente, que no había sido descartado. Antes de que el paciente hubiera recibido terapia antimicrobiana, desarrolló  urticaria, y un alergólogo había determinado que la urticaria era  de causa desconocida Ninguna complicación adicional  o eventos adversos ocurrieron durante el tratamiento, y el paciente no recibió terapia con glucocorticoides durante o después del tratamiento. Fue examinado por enfermedad pulmonar  restrictiva y obstructiva  y no tenía ninguna anomalía  clínicamente significativa de las pruebas de función pulmonar. Sus síntomas respiratorios disminuyeron por completo después de la terapia, y su eosinofilia periférica disminuyó. Finalmente se mudó a un diferente país, y por lo tanto, hemos sido incapaces de controlar la recaída de la enfermedad, que ocurre en hasta el 20% de los pacientes32.


DIAGNOSTICO FINAL
EOSINOFILIA PULMONAR TROPICAL.


Traducción de
“A 53-Year-Old Man with Cough and Eosinophilia”
Rachel P. Simmons, M.D., David M. Dudzinski, M.D., JoAnne O. Shepard, M.D., Rocio M. Hurtado, M.D., and K.C. Coffey, M.D.
NEJM

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