martes, 4 de marzo de 2014

SÍNDROME DE FANCONI ADQUIRIDO.

Una mujer 40 años de edad consulta a la guardia del hospital por mal estado general, dolores y debilidad generalizados.
Su enfermedad actual había comenzado 3 meses antes con dorsolumbalgia irradiada a abdomen, ambos miembros inferiores y ambos brazos. Perdió 4 kg de peso en estos 3 meses y actualmente pesaba 40 kg. Dos días antes de la consulta actual comenzó con estado nauseoso que le impidió ingesta oral de sólidos y de líquidos desde entonces.


 
Antecedentes personales:

Hepatitis crónica por virus B (HBV). La hepatitis B se le había diagnosticado a los 30 años. En ese momento se llevó a cabo una biopsia hepática que mostró peacemeal necrosis y puentes de fibrosis incipiente. Comenzó entonces tratamiento con lamivudina, famciclovir y adefovir con lo que no logró bajar la carga viral por lo que se rotó a tenofovir. Desde entonces se perdió en el seguimiento.  
Teratoma ovárico inmaduro se le diagnosticó también a los 30 años que fue tratado con neoadyuvancia con (bleomicina, cisplatino, etopósido), después de lo cual se sometió a anexo histerectomía con ovariectomía bilateral.
Tenía tres hijas vivas y sanas y ningún otro antecedente personal ni en familiares de importancia.
La medicación actual incluía tenofovir 300 mg/día, estrógenos equinos conjugados 0,625 mg y multivitaminas.

Examen Físico

En el examen físico estaba afebril, TA 130/85 MM Hg, fcia respiratoria 16 por minuto, fcia cardiaca 72 por minuto. El peso era de 36 kg y la altura 147 cm. El índice de masa corporal era de 16.
Había dolor a la palpación ósea generalizada. No había limitación del rango de movimientos.

Laboratorio

En el laboratorio tenía un hemograma normal, Na 136 meq/l, K 2,7 meq/l, Cl 115 meq/l, HCO3 15 meq/l, Calcio 8,2 mg/dl. Urea 4 mg/dl, Creatinna 0,72mg/dl, glucosa 122 mg/dl con glucosuria 1+,  amilasa 114 mg/dl, lipasa 62 mg/dl, bilirrubina 0,5 mg/dl. Fosfatasa alcalina 250 UI/L (normal 44 a 147 UI/L). En orina había vestigios de proteínas.
En una TC de abdomen y pelvis que se le realizó a la paciente no mostró alteraciones excepto osteopenia generalizada (Figuras 1 y 2).




Figura 1 Huesos radiolúcidos con aumento de trabeculación de las vérbebras




Fig 2 Afinamiento de la cortical ósea en pelvis


Dado la FAL elevada, los antecedentes de cáncer y los dolores óseos que presentaba se llevó a cabo un scan óseo  con difosfonato marcado con tecnecio 99 el cual mostró múltiples zonas de hipercaptación incluyendo cadera derecha, zona distal de húmero derecho y varias costillas (Figura 3).



Fig 3 Scan óseo con metildifosfonato marcado con Tecnecio 99 que muestra múltiples áreas de hipercaptación en cadera derecha, húmero distal derecho y múltiples costillas



En base a estos estudios se solicitaron nuevos análisis de laboratorio que se muestran:
Fosfatasa alcalina ósea 57,1 ug/L (normal 7 a 22,4).
Fosfato 0,5 mg/dl (normal 2,4 a 4,3). Fosfato urinario 100 mg/24 hs.
PTH intacta 34,1 pg/ml (normal 15 a 65 pg/ml)
25 hidroxivitamina-D 11 pg/ml (normal 18 a 78pg/ml)
pH 7,25 (normal 7,35 a 7,45)
PCo2 32 mm Hg (normal 36 a 47 mm Hg)
PO2 130 mm Hg (65 a 95).



Cuál es el diagnóstico?

La constelación de elementos clínicos de esta paciente:  hipofosfatemia, hiperfosfaturia, hipouricemia, glucosuria, proteinuria, bajo nivel de 1-25 vit D (posiblemente debido a falta de alfa glicosilación), es compatible con disfunción tubular proximal que en el contexto de la paciente se interpretó como síndrome de Fanconi adquirido. La acidosis metabólica con  anión gap normal es el resultado de acidosis tubular renal  (proximal), tipo 2.
En este caso se interpretó el cuadro como síndrome de Fanconi adquirido probablemente por tenofovir aunque otras medicaciones como adefovir, cidofovir, ifosfamida y cisplatino pueden producirlo.
Se comenzó la reposición parenteral de fosfato.

Comentario
La clave clínica en este caso estuvo basada en hallazgos como hipokalemia asociada a acidosis metabólica que puso sobre la pista de acidosis tubular renal proximal junto a hipofosfatemia con hiperfosfaturia severas.
La hipokalemia es muy común en la práctica clínica y puede ser expresión de una disminución de las  reservas o los depósitos corporales de potasio, pérdidas gastrointestinales o urinarias, o puede representar una desviación del potasio extracelular al intracelular. El conocimiento del estado ácido-base del paciente ayuda a estrechar las posibilidades diagnósticas.
Cuando la hipokalemia se asocia a alcalosis metabólica generalmente la causa es vómitos, utilización de diuréticos de asa o exceso de mineralocorticoides.
Si la hipokalemia se asocia a acidosis metabólica las causas pueden ser diarrea con pérdida de K y bicarbonato, o acidosis tubular renal proximal y distal.
Si la hipokalemia se asocia a bicarbonato normal eso se suele ver en desviaciones del potasio desde el extra al intracelular: pacientes que toman beta agonistas (pseudoefedrina, teofilina), cafeína, pacientes que reciben insulina, o los pacientes con parálisis periódica hipopotasémica.
En este caso la hipokalemia asociada a acidosis metabólica sin el antecedente de vómitos u otras pérdidas de K y bicarbonato hicieron sospechar acidosis tubular renal lo cual asociado a proteinuria, glucosuria e hipouricemia pusieron sobre la pista de síndrome de Fanconi.
La hipofosfatemia severa condujo a osteomalacia que terminó explicando muchos de los síntomas clínicos/humorales de la paciente (dolores óseos generalizados, dolor abdominal por irradiación desde las costillas con fracturas o pseudofracturas, aumento de la FAL ósea, osteopenia radiológica, hipercaptación en el centelleograma óseo etc.
A la paciente se le administraron 35 mmol de fosfato de sodio intravenoso en el curso de 6 horas y varios días después fue dada de alta con 40 mmol de cloruro de potasio dos veces por día, 16 mmol de fosfato en forma de sales de sodio y potasio cuatro veces por día, y 1300 mg de bicarbonato de sodio dos veces por día, 0,25 ug por día de calcitriol prescripto dos veces para aumentar la absorción de fosfatos en el intestino. Se suspendió el tenofovir y se cambió por entecavir.
A los dos años del alta la paciente ya no tomaba potasio, bicarbonato, fosfato ni calcitriol. En los primeros 18 meses después del alta la FAL se normalizó, la PTH siguió normal. Los dolores generalizados se resolvieron a los 2 meses del alta. Su densidad ósea aumentó por densitometría en un porcentaje de 48 a 60% y el índice de masa corporal se elevó de 16 A 19.


 Síndrome de Fanconi
 El síndrome de Fanconi es una disfunción proximal tubular generalizada que se caracteriza por hipofosfatemia debida a hiperfosfaturia, glucosuria renal (glucosuria con concentración plasmática de glucosa normal), aminoaciduria, proteinuria tubular y acidosis tubular renal proximal.
La etiología del síndrome de Fanconi puede ser congénita y adquirida. Dentro de las causas congénitas del síndrome de Fanconi se conocen a la enfermedad de Dent, la cistinosis, tirosinemia tipo 1, galactosemia, enfermedad de Wilson, el síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe (síndrome de Lowe), la intolerancia hereditaria a la fructosa y las miopatías mitocondriales. Dentro de las causas adquiridas del síndrome de Fanconi figuran como las principales la amiloidosis, mieloma y enfermedad de cadenas livianas. Estas enfermedades pueden cursar con acidosis tubular renal proximal o tipo 2 sólo o producir un síndrome de Fanconi completo.  La toxicidad de las cadenas livianas especialmente kappa para las células tubulares proximales donde son reabsorbidas tiene relación con la resistencia de estas cadenas livianas a ser degradadas por las proteasas lisosómicas en el interior de las células tubulares algunas drogas como los aminoglucósidos, el cisplatino, la ifosfamida y el tenofovir como pasó en este caso, algunos metales pesados como plomo, mercurio y cadmio. 
Las manifestaciones clínicas de la acidosis tubular renal proximal varían dependiendo de si la acidosis tubular es un elemento aislado o si forma parte de síndrome de Fanconi.
El síndrome de Fanconi adquirido como fue el caso que nos ocupa, puede ocurrir a cualquier edad dependiendo del tiempo de exposición a las toxinas o drogas que injurian el túbulo proximal y son responsables del cuadro. En los niños el síndrome de Fanconi se manifiesta por alteraciones del crecimiento, episodios de hipovolemia debidos a poliuria que son causados por incapacidad de concentrar la orina. El retardo del crecimiento es debido a hipofosfatemia, acidosis metabólica persistente, hipokalemia crónica, raquitismo y depleción de volumen. En los adultos puede haber  osteomalacia secundaria a hipofosfatemia como fue el caso de esta paciente, bajos niveles de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D), constipación y debilidad muscular causada por hipokalemia.
El laboratorio suele mostrar acidosis metabólica hiperclorémica, hipofosfatemia, moderada a severa hipokalemia, glucosuria renal y proteinuria

Fuente:
The New England of Medicine
Febrero 2014