lunes, 31 de octubre de 2022

Apuntes sobre Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

 Hemoglobinuria paroxística nocturna

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno clonal adquirido de las células madre hematopoyéticas causado por un gen PIG-A defectuoso, que provoca la pérdida de los anclajes de glicosilfosfatidil inositol (GPI) en los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas y una pérdida de las proteínas protectoras generalmente llevado por estas anclas. CD-55 (factor acelerador de descomposición) y CD-59 (inhibidor de lisis reactiva de membrana) son dos de estas proteínas ancladas a GPI que se utilizan habitualmente en el diagnóstico. Otras proteínas de anclaje de GPI incluyen CD-14 y CD-16. La pérdida de las proteínas ancladas a GPI deja a los glóbulos rojos inusualmente sensibles a la lisis mediada por el complemento. Los pacientes presentan hemólisis, hemoglobinemia, hemoglobinuria (particularmente por la mañana porque el plasma es más acidótico por la noche), disfagia, dolor abdominal, deficiencia de hierro, trombocitopenia y predisposición a la trombosis en sitios inusuales. La HPN puede ir acompañada de un síndrome de insuficiencia de la médula ósea, mielodisplasia o anemia aplásica, en cuyo caso la pancitopenia acompaña a los síntomas. La morbilidad se debe a anemia grave y la mortalidad se debe principalmente a complicaciones trombóticas en las venas cerebrales y abdominales que están presentes hasta en 50% de los casos por razones poco claras. La mediana de supervivencia de los pacientes con PNH es de 10 años. El diagnóstico se realiza mediante citometría baja para detectar la falta de marcadores de superficie celular CD-55 y CD-59. Un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado, eculizumab (Soliris), es el único medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) específicamente para la PNH. Eculizumab se une a C5 y evita la escisión de C5b necesaria para la formación del complejo de ataque a la membrana del sistema del complemento C5b-9. Eculizumab disminuye la hemólisis y el riesgo de trombosis. El tratamiento también incluye el uso de esteroides cuando hay hemolisis intensa. Los esteroides pueden inhibir la activación del complemento por la vía alternativa y la ciclosporina. Las transfusiones de sangre se administran según lo dicten los síntomas. El único tratamiento con posibilidad de curación es el trasplante de médula ósea

 

 

FUENTE:

The  Brigham  Intensive  Review of  Internal  Medicine. (2022)

Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA

Joseph Loscalzo, MD, PhD

 

sábado, 29 de octubre de 2022

Paciente de 11 años, sexo femenino que consulta por ojos rojos...

Una paciente de 11 años fue evaluada en la consulta de reumatología de este hospital por enrojecimiento de los ojos.

 

La paciente había estado bien hasta 8 semanas antes de la evaluación actual, cuando notó un ligero enrojecimiento de los ojos, que era peor en el ojo derecho que en el ojo izquierdo. Había hinchazón intermitente de los párpados pero sin fotofobia, picazón, dolor, lagrimeo o secreción. Los padres del paciente le administraron gotas para los ojos de clorhidrato de nafazolina y glicerina, pero el enrojecimiento de los ojos no disminuyó. Cuando el enrojecimiento de los ojos había persistido durante 2 semanas, la paciente fue llevada a la consulta de pediatría de otro hospital. Recibió un curso de 7 días de un agente antibiótico oral como tratamiento empírico para una posible celulitis preseptal.

 

Cinco semanas antes de la evaluación actual, el enrojecimiento de los ojos persistía a pesar del tratamiento, y fue derivada a la consulta de oftalmología del otro hospital. La presión arterial no se midió durante esta evaluación. La agudeza visual con corrección fue 20/20 en ojo derecho y 20/25 en ojo izquierdo. Las pupilas eran simétricas y reactivas a la luz, sin defecto pupilar aferente relativo. El examen con lámpara de hendidura reveló abundantes leucocitos en la cámara anterior de ambos ojos, con mayor cantidad en el ojo derecho que en el ojo izquierdo. También había precipitados queráticos, sinequias posteriores y nódulos de iris raros en el ojo derecho. En el examen de fondo de ojo destacaba tumefacción del disco óptico y hemorragias retinianas periféricas en ambos ojos, así como exudados perivasculares en el ojo derecho.

Durante las siguientes 3 semanas, se realizaron pruebas adicionales en la clínica de pediatría del otro hospital. Los análisis de sangre de detección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2, sífilis y enfermedad de Lyme fueron negativos. Un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium tuberculosis fue indeterminado. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio. La radiografía de tórax reveló plenitud hiliar.

 

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Una tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen ( Figura 1A y 1B ), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, mostró un timo de apariencia normal. Sin embargo, se detectó linfadenopatía difusa en el mediastino, la parte superior del abdomen y las axilas, y el ganglio linfático más grande medía 2,0 cm por 1,3 cm por 1,8 cm.

 


Figura 1. Estudios de Imagen Inicial.

Se realizó TC de tórax y abdomen después de la administración de material de contraste intravenoso. Una imagen coronal del tórax (Panel A) muestra linfadenopatía mediastínica (flecha). Una imagen axial del abdomen (Panel B) muestra linfadenopatia retroperitoneal (flecha). Se realizó una resonancia magnética de la cabeza después de la administración de material de contraste intravenoso. Una imagen axial en T1 con supresión grasa de las órbitas  (Panel C), muestra realce de los iris, con mayor realce en el globo derecho (flecha) que en el globo izquierdo, hallazgo compatible con el diagnóstico clínico de  uveítis.

 

Dos semanas antes de la evaluación actual, se le pidió a la paciente que se presentara en el departamento de emergencias del otro hospital para un estudio acelerado. En la evaluación, describió enrojecimiento de los ojos que había persistido pero disminuyó en severidad. No informó fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos, sarpullido, dolor de cabeza, tos, dificultad para respirar o dolor en las articulaciones. En el examen, la temperatura era de 37,0 °C, la presión arterial de 96/61 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 95 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto y la saturación de oxígeno del 100 % mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 18,3.

 

La paciente se encontraba bien, sin lesiones bucales ni exantema. La agudeza visual no se modificó. El examen con lámpara de hendidura reveló precipitados queráticos y glóbulos blancos en la cámara anterior de ambos ojos, con mayor cantidad en el ojo derecho que en el ojo izquierdo. Había extensas sinequias posteriores en el ojo derecho. El examen de fondo de ojo ( Figura 2 ) mostró glóbulos blancos en el vítreo, inflamación del disco óptico, exudados perivasculares, hemorragias retinianas periféricas y manchas algodonosas en ambos ojos. Los pulmones eran claros a la auscultación. El análisis de orina fue normal. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . Se administró metilprednisolona y fue ingresada en el otro hospital.

 


Figura 2. Fotografías de fondo de ojo.

Las fotografías de fondo de ojo del ojo derecho y del ojo izquierdo (Paneles A y B, respectivamente) muestran exudados perivasculares (flechas) y hemorragias (puntas de flecha)

 

Durante los siguientes 4 días, se realizaron pruebas adicionales y se obtuvieron muestras de esputo para un frotis y cultivo de bacilos acidorresistentes. La tomografía de coherencia óptica reveló inflamación del disco óptico pero no inflamación macular cistoide. La angiografía con fluoresceína reveló una fuga del disco óptico con áreas de falta de perfusión retiniana periférica y algunas fugas de los vasos.

 

La resonancia magnética (RM) de la cabeza ( Figura 1C ), realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, mostró protrusión y realce de los discos ópticos y realce de los iris, hallazgo compatible con el diagnóstico de uveítis. No había evidencia de neuritis óptica o perineuritis.

 

Se continuó con la administración de colirio de ciclopentolato en el ojo derecho y colirio de prednisolona en ambos ojos. Se inició tratamiento con prednisona oral y pauta de rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida como tratamiento empírico de posible tuberculosis. Al quinto día de hospitalización, fue dada de alta a su domicilio. Se le indicó seguimiento en la consulta de oftalmología del otro hospital y fue derivada a la consulta de reumatología de este hospital.

 

En la consulta de reumatología se obtuvieron antecedentes adicionales. La paciente había tenido un crecimiento y desarrollo normales y actualmente estaba en la escuela secundaria. Había recibido todas las vacunas infantiles de rutina. Ella había emigrado de África Occidental a los Estados Unidos 6 años antes; desde entonces, vivía con su madre y su padre en un pueblo suburbano de Nueva Inglaterra y no había viajado fuera de la región. Seis meses antes de esta evaluación, un ensayo de liberación de interferón-γ para M. tuberculosis había sido positivo. En ese momento, a la paciente se le había recetado un medicamento para tratar la infección tuberculosa latente; sin embargo, los padres del paciente no podían recordar haberle dado el medicamento a la paciente. Tomaba el colirio prescrito de ciclopentolato y prednisolona, ​​prednisona oral y régimen de rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida. No se conocían alergias a medicamentos. Los padres del paciente estaban sanos.

 

Se realizó un diagnóstico y decisiones de manejo.

 

Diagnóstico diferencial

Esta niña de 11 años presentó enrojecimiento de los ojos y linfadenopatía difusa identificada en la TC, en ausencia de otros síntomas sistémicos informados. Otras características clínicamente significativas de su presentación incluyen un ensayo de liberación de interferón-γ positivo 6 meses antes, un recuento de plaquetas intermitentemente bajo y linfopenia, un nivel de lisozima intermitentemente elevado, niveles elevados de marcadores inflamatorios, pruebas negativas para anticuerpos antinucleares y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, y realce de los discos ópticos en la resonancia magnética.

 

En casos de diagnóstico desafiantes como este, encuentro útil enfocarse en la manifestación clínica más singular de la presentación del paciente cuando se desarrolla un diagnóstico diferencial. En esta paciente, la vasculitis retiniana es la característica más inusual de su presentación, ya que es un hallazgo raro en niños.

 

VASCULITIS RETINIANA

La vasculitis retiniana puede ser causada por afecciones oculares inflamatorias, infecciosas y primarias. Esta paciente tenía niveles elevados de marcadores inflamatorios sistémicos y linfadenopatía difusa, hallazgos que hacen que un trastorno ocular primario aislado sea menos probable que una causa inflamatoria o infecciosa. Las causas inflamatorias de vasculitis retiniana a considerar en esta paciente incluyen sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis (GPA), enfermedad de Behçet, síndrome de Susac, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, enfermedades asociadas a HLA-B27, policondritis recidivante y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Las causas infecciosas incluyen tuberculosis, enfermedad de Lyme, enfermedad por arañazo de gato, toxoplasmosis e infección por herpesvirus. 1

 

SARCOIDOSIS

De esta lista de posibles diagnósticos, la sarcoidosis es el diagnóstico más probable por varias razones. Primero, la presencia de nódulos en el iris es consistente con iridociclitis granulomatosa, que es más probable que ocurra con enfermedades granulomatosas. El nivel elevado de lisozima, la velocidad de sedimentación globular elevada y la presencia de linfadenopatía hiliar y difusa son compatibles con el diagnóstico de sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de causa desconocida que se asocia con la activación inmunitaria y la actividad de la enfermedad y que típicamente responde al tratamiento con inmunosupresión. Aunque pocos hallazgos son diagnósticos de sarcoidosis, los niveles elevados de los biomarcadores lisozima y enzima convertidora de angiotensina son útiles; un nivel elevado de lisozima es más específico. La lisozima es una enzima antimicrobiana producida por monocitos y macrófagos, y el nivel está elevado en pacientes con sarcoidosis porque los macrófagos están activados. 2

 

TUBERCULOSIS

Aunque creo que la sarcoidosis es el diagnóstico más probable en esta paciente, el reciente ensayo positivo de liberación de interferón-γ para M. tuberculosis me da que pensar, porque el tratamiento para la sarcoidosis es la inmunosupresión. La tuberculosis es el segundo diagnóstico más probable en esta paciente, dado su riesgo epidemiológico y el ensayo de liberación de interferón-γ positivo. Además, se sabe que la tuberculosis imita otras enfermedades.

 

OTRAS ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS

La GPA es una enfermedad sistémica que puede tener manifestaciones similares a las de la sarcoidosis. Sin embargo, este diagnóstico es poco probable en esta paciente porque tuvo una prueba negativa para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos.

 

El síndrome de Blau (también conocido como granulomatosis sistémica juvenil) es causado por una mutación de ganancia de función en NOD2, el gen que codifica el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2, que es un tipo de receptor de reconocimiento de patrones. Este defecto conduce a la activación inmunitaria y al inicio temprano (a los <5 años de edad) de una tríada de síntomas: artritis, uveítis y dermatitis. El síndrome de Blau es poco probable en esta paciente porque presentó síntomas por primera vez a los 11 años de edad.

 

La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia hereditaria causada por defectos en la NADPH oxidasa del fagocito, que es responsable del estallido respiratorio fagocítico. Al igual que los pacientes con muchos otros síndromes de inmunodeficiencia, los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen una mayor susceptibilidad a la infección con patógenos específicos y tienen una enfermedad autoinmune que es difícil de controlar. Algunos pacientes con inmunodeficiencia se presentan sin antecedentes de infecciones graves. Sin embargo, la enfermedad granulomatosa crónica es poco probable en esta paciente, porque la condición es rara y ella había estado completamente sana hasta este momento.

 

Varias otras enfermedades autoinmunes más comunes pueden estar asociadas con la formación de granulomas. La enfermedad de Crohn es una de estas condiciones, pero es poco probable en esta paciente porque no tenía fiebre, pérdida de peso ni síntomas gastrointestinales. De manera similar, la enfermedad de Behçet puede causar uveítis granulomatosa, pero es más probable que se desarrollen lesiones orales y genitales. Finalmente, el síndrome de Susac puede causar vasculopatía retiniana, pero generalmente ocurren pérdida de audición neurosensorial y encefalopatía, y estos hallazgos no estaban presentes en este paciente.

 

Para establecer el diagnóstico de sarcoidosis, generalmente se requiere un diagnóstico de tejido. En este caso, lo más probable es que una biopsia de ganglio linfático revele granulomas no caseificantes, una característica compatible con el diagnóstico de sarcoidosis.

 

Impresión Clínica

Esta paciente tenía panuveítis granulomatosa bilateral con vasculitis retiniana en el contexto de adenopatías difusas que involucraban el tórax y el abdomen y un ensayo de liberación de interferón-γ positivo reciente para M. tuberculosis. De hecho, las dos entidades que más preocupan son la sarcoidosis y la tuberculosis. Un frotis para bacilos acidorresistentes y un cultivo de esputo que se habían obtenido durante su hospitalización anterior fueron negativos. Un diagnóstico de tejido sería la forma más definitiva de diferenciar entre estas dos enfermedades. Sin embargo, no se realizó una biopsia de ganglio linfático porque la ubicación de los ganglios linfáticos involucrados en el tórax significaba que sería necesario realizar una cirugía toracoscópica en lugar de una broncoscopia, y el equipo de atención no consideró que los riesgos asociados con la cirugía estuvieran justificados.

 

No es raro que los oftalmólogos tengan pacientes con uveítis en quienes el diagnóstico sigue sin estar claro después de recibir los resultados de las pruebas serológicas y las imágenes. Un enfoque que a veces es útil para determinar una causa infecciosa de uveítis es la toma de muestras de líquido ocular para pruebas de amplificación de ácido nucleico. Sin embargo, tales pruebas de líquido ocular no son sensibles para el diagnóstico de tuberculosis, 3 y los oftalmólogos a menudo tienen la opción de proporcionar un tratamiento empírico para una posible uveítis tuberculosa y seguir de cerca al paciente para ver si responde al tratamiento. En esta paciente, se continuó con el régimen de cuatro fármacos como tratamiento empírico para una posible tuberculosis. Se continuó con el ciclo de prednisona, pero luego se redujo gradualmente y finalmente se inició la terapia ahorradora de glucocorticoides con micofenolato mofetilo. Se aplicó tratamiento con láser disperso a las áreas de ausencia de perfusión retiniana en ambos ojos. Afortunadamente, la uveítis del paciente se calmó.

 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO

SARCOIDOSIS O TUBERCULOSIS.

 

CURSO DE LA ENFERMEDAD

Un año después de que la paciente fuera evaluada en la consulta de reumatología de este hospital y 3 meses después de que completara un ciclo de medicación de 9 meses para una posible tuberculosis, desarrolló una marcha “tambaleante” mientras recibía terapia con micofenolato mofetilo ( 1500 mg por día). La dificultad para caminar empeoró, de tal manera que la paciente tuvo que agarrarse del brazo de su madre para caminar. Los padres de la paciente llamaron a la clínica de reumatología y se programó una visita de telemedicina de inmediato. En el examen durante la videollamada, se observó que la paciente tenía una marcha de Trendelenburg bilateral. No podía pararse sobre una pierna, pararse sobre los dedos de los pies o ponerse en cuclillas. Se le indicó que se presentara al servicio de urgencias de este hospital.

 

En el servicio de urgencias, la paciente describió dolor intenso en la parte baja de la espalda y ambas caderas y debilidad en la parte inferior de las piernas que se había desarrollado 10 días antes. No informó fiebre, cambios en la visión, cambios en la sensibilidad, incontinencia, enfermedad reciente o traumatismo. Cuatro semanas antes de esta evaluación, había recibido una vacuna contra la influenza estacional. En el examen, ella parecía estar bien. Había una profunda debilidad en la eversión del tobillo derecho, la dorsiflexión de ambos tobillos y la flexión de la rodilla izquierda y ambas caderas. La fuerza y ​​los reflejos en los brazos eran normales, al igual que la sensibilidad en respuesta al tacto ligero, el dolor, la temperatura y la vibración. Los resultados de la prueba del dedo a la nariz fueron normales; el signo de Romberg y el reflejo de Babinski estaban ausentes. Había una marcha de base ancha, y el pie derecho arrastraba más que el pie izquierdo.

 

La resonancia magnética de la columna lumbar ( Figura 3A y 3B ), realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una lesión intramedular hiperintensa T2 con realce en la médula espinal torácica inferior y el cono medular. También hubo engrosamiento suave y realce de las raíces nerviosas de la cauda equina. La resonancia magnética de la cabeza ( Figura 3C ), realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló la prominencia de las glándulas lagrimales.

 

 


Figura 3. Resonancia Magnética de Columna Lumbar y Cabeza.

Una imagen sagital ponderada en T2 de la columna lumbar (Panel A) muestra una lesión intramedular hiperintensa, ligeramente expansiva en la médula espinal, a nivel de T12-L1 (flecha). Una imagen axial potenciada en T1 con supresión grasa y realzada con contraste de la columna lumbar (Panel B) muestra engrosamiento suave y realce de las raíces nerviosas de la cauda equina (flecha). Una imagen axial potenciada en T1 con supresión de grasa y realzada con contraste de la cabeza (Panel C) muestra prominencia de las glándulas lagrimales (flechas)

 

SEGUNDO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Esta paciente presentaba debilidad en la parte inferior de las piernas que afectaba la deambulación. La fuerza se conservó en otros lugares, por lo que una lesión cerebral o cervical parecía poco probable. La sensibilidad estaba respetada y los reflejos se conservaron inicialmente. Se consideró brevemente el síndrome de Guillain-Barré, dada su historia de vacunación reciente, aunque los reflejos conservados no son compatibles con este diagnóstico. Luego, las imágenes de la columna revelaron una lesión expansiva a nivel de T12-L1 que se extendía hacia las raíces nerviosas de la cauda equina, un hallazgo sugestivo de una mielorradiculopatía. El síndrome de Guillain-Barré no involucra la médula espinal y, por lo tanto, se descartó en este caso. Los hallazgos en las imágenes tampoco fueron consistentes con isquemia o hemorragia.

 

INFECCIÓN

La paciente había completado recientemente un ciclo de medicación antituberculosa de 9 meses. También había recibido terapia inmunosupresora, lo que aumentó su riesgo de infección. La tuberculosis con compromiso de la médula espinal comúnmente se manifiesta como una mielorradiculopatía, aunque otras manifestaciones posibles incluyen tuberculomas intramedulares o extramedulares, abscesos espinales, mielitis aguda, mielitis transversa longitudinal extensa, siringomielia, síndrome de cauda equina e infarto de la médula espinal. 4 Este paciente había vivido en el noreste de los Estados Unidos durante los 6 años anteriores, por lo que la neuroborreliosis era otra consideración, pero la ausencia de compromiso de los nervios craneales sería inusual y una prueba de detección de la enfermedad de Lyme fue negativa. Otras infecciones, como la sífilis y el citomegalovirus, el virus de la varicela-zoster, el virus del herpes simple, el virus del Nilo Occidental, el VIH y las infecciones por el virus JC, pueden manifestarse como una mielorradiculopatía en casos raros, como los casos en los que el paciente está gravemente inmunocomprometido. Las infecciones fúngicas y parasitarias pueden afectar la médula espinal y las raíces nerviosas, aunque sería más común el desarrollo de lesiones cerebrales.

 

NEOPLASIA

Un tumor primario de la médula espinal era poco probable en este paciente porque los síntomas se habían desarrollado solo 10 días antes. Tal vez un tumor particularmente agresivo, como un astrocitoma fibrilar difuso, podría progresar tan rápido, pero los síntomas de los tumores primarios de la médula espinal se desarrollan con mayor frecuencia durante un período de meses a años. Además, la mayoría de los tumores primarios de la médula espinal, incluidos los gliomas de bajo grado y los ependimomas, tienen márgenes discretos. 5 Los tumores de células germinales fueron otra consideración en este paciente, aunque es más probable que ocurran en la región supraselar con posterior extensión a la médula espinal. Es de destacar que los tumores de células germinales pueden causar inflamación granulomatosa que puede simular otras enfermedades granulomatosas. 6Muchas lesiones malignas de la médula espinal se originan a partir de tumores de órganos sólidos, linfoma no Hodgkin o leucemia. El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) generalmente se desarrolla en el cerebro, pero se ha notificado linfoma del SNC con afectación aislada de la médula espinal. 7

 

ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Las afecciones neuroinmunológicas involucran con mayor frecuencia al SNC, pero se ha informado compromiso del sistema nervioso periférico (SNP) con algunos trastornos, que incluyen esclerosis múltiple, 8 neuromielitis óptica, 9 trastornos asociados con anticuerpos contra la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), 10 trastornos asociados con anticuerpos contra proteína ácida fibrilar glial (GFAP), 11 y mielitis transversa. 12 Debido a que esta paciente había recibido recientemente un diagnóstico clínico de uveítis, una afección sistémica que afectaba la médula espinal era la causa más probable de la debilidad de su pierna. Tales condiciones incluyen sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, inmunodeficiencia común variable, 13y vasculitis sistémicas. 14

 

La sarcoidosis era el diagnóstico más probable, dado su reciente episodio de uveítis. Al igual que la tuberculosis, la sarcoidosis puede afectar cualquier parte del sistema neurológico y, por lo tanto, puede causar casi cualquier signo o síntoma neurológico, incluida la inflamación meníngea (meningitis aséptica), lesiones cerebrales o cerebelosas, disfunción neuroendocrina, compresión del quiasma óptico, lesiones del tronco encefálico, neuropatías craneales, lesiones de la médula, síndrome del cono medular o cauda equina, radiculopatía, polineuropatía, miopatía y accidentes cerebrovasculares relacionados con la inflamación vascular. 15 Aunque el nivel de enzima convertidora de angiotensina en la sangre de este paciente era normal, ninguna prueba de suero o líquido cefalorraquídeo puede confirmar o descartar el diagnóstico de sarcoidosis. Sobre la base de los criterios diagnósticos propuestos en 2018 para la neurosarcoidosis del SNC y del SNP, 17 se hizo evidente que este paciente debería someterse a una biopsia de tejido. La resonancia magnética de la cabeza mostró glándulas lagrimales prominentes, por lo que optamos por una biopsia de glándulas lagrimales porque era el enfoque menos invasivo para establecer el diagnóstico de sarcoidosis.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

 

MUESTRA DE BIOPSIA DE GLÁNDULA LAGRIMAL.

Se realizó una biopsia de la glándula lagrimal. La tinción con hematoxilina y eosina de secciones de la muestra de tejido mostró una preservación general de la glándula, con una arquitectura normal. Había lóbulos intactos de acinos que eran ricos en gránulos de zimógeno y conductos lagrimales normales. Sin embargo, dentro del parénquima, había nódulos pálidos discretos anormales ( Figura 4A ). A mayor aumento, se demostró que estos nódulos eran granulomas bien definidos ( Figura 4B), que a veces se denominan "granulomas desnudos" porque están compuestos predominantemente por histiocitos, sin muchas otras células inflamatorias mezcladas, como los neutrófilos. Los histiocitos epitelioides compuestos tenían bordes celulares indistintos y abundante citoplasma de color rosa pálido, y formaban múltiples agregados sincitiales distintos con células gigantes multinucleadas dispersas ( Figura 4C ). La mayoría de los granulomas no eran necrotizantes ni caseificantes; los granulomas raros tenían focos de necrosis central temprana ( Figura 4D ).

 


Figura 4. Muestra de biopsia de glándula lagrimal.

La tinción con hematoxilina y eosina de la muestra de biopsia de la glándula lagrimal (Panel A) muestra nódulos pálidos discretos (asteriscos) dentro de la glándula lagrimal por lo demás normal, con lóbulos intactos de acinos (L) y conductos lagrimales (flecha). A mayor aumento (Paneles B, C y D), granulomas epitelioides bien definidos (Panel B, asteriscos) están presentes dentro del parénquima de la glándula lagrimal, rodeado de ácinos normales. Los histiocitos epitelioides tienen abundante citoplasma eosinofílico y se mezclan con células gigantes multinucleadas (Panel C, flecha). Los granulomas raros tienen focos de necrosis central (Panel D, en un círculo).

 

Una tinción de Gomori con metenamina-plata para hongos fue negativa, al igual que las tinciones ácido-resistente y Fite para micobacterias. Debido a que se detectaron pequeños focos de necrosis, y en el momento de la biopsia, no había antecedentes claros con respecto a las pruebas positivas para tuberculosis, se realizaron pruebas de amplificación de ácido nucleico para micobacterias tuberculosas y no tuberculosas, y también dieron negativo.

 

En un paciente con granulomas epitelioides bien definidos, predominantemente no necrotizantes, en la glándula lagrimal, el diagnóstico más probable es sarcoidosis. 18,19 Deben descartarse procesos infecciosos, en especial infecciones fúngicas y micobacterianas. La GPA y los nódulos reumatoides pueden asociarse con necrosis extensa, incluidos granulomas en empalizada, en cuyo caso no estarían presentes granulomas epitelioides bien formados; El GPA también se asocia con vasculitis. 20 Finalmente, la enfermedad de Crohn extraintestinal puede causar inflamación orbitaria granulomatosa. 21 En este caso, luego de considerar los hallazgos del examen histológico en el contexto de las características clínicas, y luego de descartar una infección micobacteriana, el diagnóstico patológico fue sarcoidosis.

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

SARCOIDOSIS.

 

DISCUSIÓN DE MANEJO

Es importante reconocer que la sarcoidosis es una enfermedad variable. 22 Por ejemplo, la sarcoidosis de inicio temprano se manifiesta como la tríada de uveítis granulomatosa, artritis y exantema y generalmente ocurre en pacientes menores de 5 años de edad; se encuentra que algunos pacientes con sarcoidosis de aparición temprana tienen mutaciones en NOD2y finalmente recibir un diagnóstico del síndrome de Blau. Además, hay presentaciones febriles agudas de sarcoidosis que a menudo son autolimitadas, incluido el síndrome de Löfgren, que se asocia con eritema nodoso, linfadenopatía hiliar y poliartritis, así como el síndrome de Heerfordt, que consiste en uveítis, agrandamiento de la parótida, y parálisis del nervio facial. Las manifestaciones de la sarcoidosis en adolescentes (como esta paciente) son similares a las observadas en adultos, con solo diferencias menores en la incidencia informada de varios síntomas. Por lo tanto, el enfoque de manejo depende de la edad del paciente en el momento de la presentación, los sistemas de órganos involucrados y si el paciente tiene uno de estos subtipos únicos, todo lo cual puede informar el pronóstico anticipado.

 

Con esta advertencia, el enfoque general para el tratamiento de la sarcoidosis es controlar el daño mediado por el sistema inmunitario por la formación de granulomas. Para pacientes con enfermedad asintomática y sin disfunción orgánica, el tratamiento puede ser mínimo. Para pacientes con formas de enfermedad que pueden comprometer la función de los ojos, el corazón o el SNC, se requiere un tratamiento más agresivo. Como tratamiento de primera línea, generalmente se proporciona un curso de glucocorticoides en dosis moderadas a altas, con disminución gradual durante un período de varios meses. Si los síntomas reaparecen con la disminución gradual, se agregan agentes ahorradores de glucocorticoides. Los posibles agentes ahorradores de glucocorticoides incluyen metotrexato, azatioprina, hidroxicloroquina y micofenolato mofetilo, y la elección del medicamento depende de la gravedad de la enfermedad.

 

Para la uveítis, este paciente fue tratado con un curso de 5 días de metilprednisolona (1 g por día) seguido de un curso decreciente de prednisona y luego micofenolato de mofetilo. Desafortunadamente, los síntomas neurológicos se desarrollaron mientras estaba recibiendo tratamiento. Los estudios retrospectivos que investigan el uso de micofenolato mofetilo en el tratamiento de la neurosarcoidosis han mostrado resultados mixtos. Una pequeña serie de casos retrospectiva temprana mostró remisión en la mayoría de los pacientes, 23 mientras que un estudio retrospectivo posterior que comparó metotrexato con micofenolato mofetilo mostró una mayor tasa de recaída entre los pacientes que habían sido tratados con micofenolato mofetilo. 24

 

Las células T helpers (linfocitos T CD3+CD4+) son cruciales para la formación de granulomas, y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) que producen los macrófagos tisulares amplifica la reacción del granuloma. Este proceso constituye el fundamento de los ensayos que investigan el uso de bloqueadores del TNF-α en el tratamiento de la sarcoidosis. Un ensayo temprano controlado con placebo que involucró a pacientes con sarcoidosis pulmonar mostró una mejora significativa en la capacidad vital forzada, pero el efecto fue pequeño y no se consideró clínicamente significativo. 25 Sigue habiendo interés en el uso de bloqueadores del TNF-α, y los estudios retrospectivos que investigan el uso de infliximab en el tratamiento de la neurosarcoidosis han mostrado un efecto positivo. 26,27

 

Esta paciente fue tratada con otro curso de 5 días de metilprednisolona (1 g por día) seguido de un curso de prednisona que se redujo gradualmente durante un período de 6 meses. Después de 3 meses de terapia, todos los síntomas se habían resuelto y se agregó infliximab para facilitar la reducción del ciclo de prednisona. Desafortunadamente, la paciente dejó de tomar todos los medicamentos y la uveítis reapareció dentro de los 5 meses posteriores a la última infusión de infliximab. Desde entonces, se han reiniciado los medicamentos.

 

DIAGNOSTICO FINAL

SARCOIDOSIS.

 

 

Traducido de:

“An 11-Year-Old Girl with Redness of the Eyes”

Ezra M. Cohen, M.D., Lucia Sobrin, M.D., M.P.H., Maria G. Figueiro Longo, M.D., Danielle B. Pier, M.D., Daniel R. Brown, M.D., Ph.D., and Anna M. Stagner, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2201235?query=featured_home

 

REFERENCIAS

 

1. Tolentino M, Dana R. Retinal vasculi[1]tis associated with systemic disorders and

infections. Waltham, MA: UpToDate, 2022

(https://www.uptodate.com/contents/

retinal-vasculitis-associated-with-systemic

-disorders-and-infections/print#).

2. Sanada S, Yoda S, Sato T. Pathological

value of lysozyme staining for renal sar[1]coidosis. Nephrol Dial Transplant 2020;

35:1638-41.

3. Kataria P, Kumar A, Bansal R, et al.

devR PCR for the diagnosis of intraocular

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jueves, 27 de octubre de 2022

Apuntes sobre gota.

GOTA

La artritis inducida por cristales más común es la gota. La etiología subyacente en la gota es el depósito de cristales de urato monosódico (UMS),  secundario a la hiperuricemia. Los pacientes desarrollan inicialmente ataques agudos que afectan con mayor frecuencia a las extremidades inferiores por debajo de la rodilla. Con el tiempo, estos ataques se vuelven más frecuentes y se dan en un contexto de dolor articular crónico. Eventualmente, los pacientes progresan hacia la formación de depósitos tofáceos crónicos.

 

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

La epidemiología de la gota ha cambiado con el tiempo. La evidencia reciente muestra un aumento de la incidencia y la prevalencia de la gota en las últimas dos décadas. Un informe reciente de reclamos de bases de datos médicas en los Estados Unidos mostró un aumento en la prevalencia de gota de 2.9/1000 en 1990 a 5.2/1000 en 1999. La gota ocurre con más frecuencia en hombres que en mujeres debido al efecto uricosúrico de los estrógenos. Es muy raro que una mujer premenopáusica presente un ataque de gota.

El principal factor de riesgo para el desarrollo de la gota es la hiperuricemia. Aproximadamente el 90% de los pacientes hiperuricémicos tienen una excreción insuficiente de ácido úrico como el trastorno subyacente causado por la insuficiencia renal. Además de la insuficiencia renal, otros factores de riesgo para la gota incluyen el consumo de alcohol, el síndrome metabólico, la hipertensión y el uso de diuréticos. Además, el consumo de carne, mariscos y cerveza puede aumentar la carga de purinas en los pacientes y conducir a un aumento de los niveles de ácido úrico sérico.

 

PRESENTACIONES CLÍNICAS

La presentación clínica de la gota ocurre en etapas: hiperuricemia asintomática, gota aguda intermitente, gota intercrítica y gota tofácea crónica. Inicialmente, los pacientes tendrán hiperuricemia asintomática durante varios años. Los pacientes entonces presentarán el inicio repentino de una articulación hinchada, dolorosa y aguda. La articulación estará caliente, eritematosa y extremadamente dolorosa a la palpación o al movimiento. 

A menudo, los pacientes tendrán un desarrollo agudo de dolor que los despierta del sueño o es evidente cuando se despierta por primera vez en la mañana. El primer ataque agudo generalmente será monoarticular con predilección por el dedo gordo del pie (podagra).


Imagen. Podagra. Sociedad Asturiana de Reumatología



Otras articulaciones comúnmente involucradas en ataques agudos incluyen el tobillo, la parte media del pie y la rodilla. De forma atípica, los pacientes se presentarán con afectación de una articulación en el dedo de la mano, la muñeca, el codo o la bursa y, con menor frecuencia, con afectación de la columna. Puede haber más de una articulación involucrada en los ataques agudos de fase temprana, pero es poco común tener más de tres articulaciones involucradas en una presentación temprana. Las mujeres tienden a tener presentaciones más atípicas y se presentarán más a menudo con gota en la mano o la muñeca. Estos ataques agudos generalmente se resuelven espontáneamente dentro de los 7 a 14 días. En este estado intermitente, período intercrítico, los ataques pueden ocurrir con poca frecuencia y estar separados por años. Con el tiempo y con el aumento de la hiperuricemia, estos ataques se vuelven más frecuentes e involucran más articulaciones con ataques de mayor duración.

Si no se trata, los pacientes desarrollarán gota tofácea crónica. Los pacientes a menudo desarrollan antecedentes de dolor crónico por gota con ataques agudos y dolorosos superpuestos. Los pacientes pueden desarrollar artritis poliarticular en esta etapa. 

Gran tofo y múltiples tofos superficiales de rodilla en paciente con gota no controlada.

Fuente UpToDate.



Tofos inflamados sobre las articulaciones interfalángicas proximales en un paciente con gota tofácea. Varias de las lesiones se rompieron espontáneamente durante los siguientes tres días, exudando un material pastoso compuesto por cristales de urato y células inflamatorias pero sin organismos. La inflamación disminuyó en gran medida durante una semana después de la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

Fuente UpToDate


Los tofos pueden o no ser evidentes en el examen clínico y pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, en particular en áreas de puntos de presión. Los tofos clínicamente evidentes se encuentran con mayor frecuencia en los pabellones auriculares, la bursa del olécranon, en sitios de osteoartritis ganglionar (es decir, nódulos de Heberden) y en el tendón rotuliano y de Aquiles. Los tofos pueden provocar destrucción ósea y deformidades óseas crónicas, que a veces pueden parecerse a la AR.


Radiografía simple del pie que muestra características compatibles con gota. Hay inflamación de los tejidos blandos y erosiones extensas que afectan a la primera articulación metatarsofalángica, así como calcificaciones dentro de un tofo.

 

DIAGNÓSTICO

El procedimiento estándar de oro para el diagnóstico de gota implica la aspiración de la articulación afectada y la visualización de cristales de UMS bajo microscopía de luz polarizada compensada. 


El líquido sinovial de un paciente con artritis gotosa aguda, cuando se observa con microscopía polarizada compensada, revela cristales con forma de aguja y birrefringencia negativa. Estos cristales de urato monosódico son de color amarillo brillante cuando se alinean con el eje del compensador.

Fuente UpToDate.

Además, los pacientes deben someterse a una evaluación de sus niveles de ácido úrico sérico. La solubilidad del ácido úrico es de 6,8 mg/dL, y cualquier nivel por encima de este debe considerarse hiperuricemia. Sin embargo, un ácido úrico elevado solo puede ayudar a hacer un diagnóstico presuntivo y no definitivo de gota. El nivel de ácido úrico en suero puede caer y estar dentro del rango normal durante un brote agudo de gota. Otra evaluación de laboratorio útil debe incluir una tinción de Gram y cultivo porque puede haber coexistencia de gota y artritis séptica y evaluación de la función renal. La cuantificación urinaria de la excreción de ácido úrico solo es necesaria en pacientes que se están considerando para tratamiento con agentes uricosúricos (probenecid, sulinpirazona o benzbromarona).

 

TRATAMIENTO

El tratamiento de la gota se puede dividir en dos estrategias de manejo separadas: el tratamiento de los ataques agudos y el manejo a largo plazo de la hiperuricemia. Para los ataques agudos de gota, el tratamiento debe dirigirse al alivio del dolor y la reducción de la inflamación. El tratamiento de primera línea para estos ataques debe ser el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). El agente clásico prescrito ha sido la indometacina, pero cualquier agente AINE debe mejorar el dolor y la inflamación. En pacientes con contraindicaciones para la terapia con AINE, otras opciones incluyen colchicina o prednisona. Colcrys (colchicina) es otra terapia alternativa que interrumpe la respuesta de los neutrófilos al inhibir la quimiotaxis de los neutrófilos, activar el inflamasoma y producir interleucina-β en respuesta a los cristales de MSU. Las nuevas recomendaciones para el tratamiento del brote de gota consisten en dos comprimidos de Colcrys (1,2 mg) al primer signo de brote de gota seguido de un comprimido (0,6 mg) 1 hora más tarde para una dosis total de 1,8 mg/d durante un brote agudo seguido por 0,6 mg una o dos veces al día para la profilaxis. La dosis baja de Colcrys fue tan eficaz como la dosis alta de Colcrys, con un mayor margen de tolerabilidad y seguridad que la dosis alta de Colcrys (1,2 mg seguidos de 0,6 mg cada hora durante 6 horas, un total de 4,8 mg) en el tratamiento de la brotes agudos de gota. Se recomienda el uso de Colcrys 0,6 mg por vía oral dos veces al día junto con un agente reductor del ácido úrico sérico durante los primeros 6 meses como profilaxis de la gota para prevenir los brotes de movilización mientras se logra el objetivo de sUA de <6,0 mg/dL con agentes antihiperuricémicos. Colcrys está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y hepática a los que se prescriben simultáneamente inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) o inhibidores potentes del citocromo P453 3A4 (CYP3A4) porque se han notificado toxicidades mortales y potencialmente mortales. Puede ser necesario ajustar la dosis de Colcrys cuando se coadministra con inhibidores de la P-gp o CYP3A4. Los efectos adversos más comunes de la colchicina incluyen síntomas gastrointestinales y, en raras ocasiones, mielosupresión, trombocitopenia, leucopenia y una miopatía que se caracteriza por un nivel elevado de creatina quinasa y debilidad muscular proximal.

El primer componente del tratamiento a largo plazo de la gota son principalmente los cambios en el estilo de vida, especialmente la pérdida de peso; evitar refrescos ricos en fructosa, dietas con exceso de purinas, como carnes y mariscos; y limitar el consumo de alcohol, particularmente cerveza. La hipertensión esencial y el uso de diuréticos se asocian de forma independiente con la hiperuricemia y la gota. Dados los beneficios de los diuréticos tiazídicos en pacientes hipertensos y su bajo costo, sugerimos cambiar a otro fármaco antihipertensivo para controlar la hipertensión. Losartan tiene efectos uricosúricos y puede ser un buen agente alternativo, aunque en pacientes que ya toman un agente para reducir el ácido úrico, es probable que los beneficios sean mínimos. Recomendamos el uso de agentes reductores del ácido úrico en pacientes con antecedentes de ataques frecuentes e incapacitantes de artritis gotosa, signos clínicos o radiográficos de enfermedad articular crónica por gota, tofos, insuficiencia renal sin causa aparente, nefrolitiasis recurrente o excreción urinaria de ácido úrico > 1100 mg/día.

El alopurinol y el febuxostat son los únicos inhibidores de la xantina oxidasa fácilmente disponibles. A diferencia del probenecid, que está indicado principalmente en pacientes que tienen una excreción renal alterada de ácido úrico, los inhibidores de la xantina oxidasa son efectivos en prácticamente todas las circunstancias que justifican un tratamiento reductor de urato para la gota. La dosis inicial de alopurinol para pacientes con función renal normal debe ser de 300 mg al día. En pacientes con insuficiencia renal crónica, una dosis inicial de 100 mg diarios puede ser más apropiada en pacientes con depuración de creatinina ajustada por peso > 40 ml/min, con ajuste de la dosis de acuerdo con el efecto antihiperuricémico logrado. La vida media del oxipurinol, un metabolito activo del alopurinol, se prolonga en la insuficiencia renal, por lo que se recomienda precaución durante la titulación ascendente de alopurinol con una observación cuidadosa de los efectos adversos. En cualquiera de los escenarios, los pacientes deben ser titulados para alcanzar un objetivo de ácido úrico sérico de <6 mg/dL, o incluso menor a <5 mg/dL, en pacientes con gota tofácea. En ciertas personas, las dosis de hasta 800 mg y 900 mg diarios son seguras y pueden ser necesarias para alcanzar el objetivo de suero úrico deseado. Una vez iniciada, la terapia con alopurinol no debe interrumpirse por ningún motivo, para evitar la precipitación de un ataque agudo de gota. Esto incluye a los pacientes que tienen un brote de gota mientras toman alopurinol porque cualquier ajuste en su dosis normal de alopurinol puede empeorar un brote. La colchicina en dosis bajas debe iniciarse 2 semanas antes del inicio de un agente reductor del ácido úrico sérico (0.6 mg dos veces al día para pacientes con función renal y hepática normal) para prevenir brotes de movilización. Se puede usar un AINE como una opción alternativa. Sugerimos que se continúe con la colchicina durante 6 meses para la profilaxis después de que se haya obtenido un ácido úrico sérico normal en pacientes sin tofos. Aunque la duración de la terapia profiláctica es incierta en pacientes con tofos, sugerimos continuar con la colchicina hasta la resolución de los tofos o hasta que sea evidente que los depósitos tofáceos no se resolverán a pesar de la normouricemia persistente.

Los efectos adversos más comunes del alopurinol son dolor abdominal leve, náuseas o vómitos. Sin embargo, una reacción muy poco común pero potencialmente mortal puede ocurrir con alopurinol. Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el tratamiento si desarrollan una erupción en respuesta al alopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad al alopurinol pueden incluir exantema, fiebre, nefritis intersticial aguda y hepatitis. Se han informado relatos fatales del síndrome de Stevens-Johnson y se han asociado con haplotipos del antígeno leucocitario humano (HLA) -B*58:01. Para los pacientes que son intolerantes al alopurinol o desarrollan una reacción de hipersensibilidad, se pueden usar otros agentes como febuxostat o probenecid. El febuxostat es un derivado del ácido tiazol carboxílico que, a diferencia del alopurinol, es un inhibidor no selectivo de las purinas de la xantina oxidasa; se administra por vía oral y sufre metabolismo hepático. Febuxostat administrado a 40 mg/d es la dosis inicial recomendada; si no se logra un nivel de ácido úrico sérico de <6,0 mg/dL después de 2 semanas, la dosis se aumenta a 80 mg/día. Febuxostat 80 mg/d fue superior a alopurinol 300 mg/d en la reducción de los niveles séricos de ácido úrico a menos de 6 mg/dl en los participantes del estudio con insuficiencia renal de leve a moderada. Los brotes de movilización fueron muy comunes y se observaron elevaciones leves de transaminasas de más de tres veces el límite normal en el grupo de febuxostat. El nicho clínico principal para febuxostat son los pacientes para quienes la terapia con uricosúricos está contraindicada o es ineficaz cuando también son intolerantes o alérgicos al alopurinol y/o tienen enfermedad renal crónica leve a moderada.

Los agentes uricosúricos (probenecid, sulinpirazona y benzbromarona) representan otra clase de medicamentos para reducir el ácido úrico sérico. Actúan inhibiendo el transportador de urato URAT1 en los túbulos, aumentando así la excreción renal de urato. En pacientes con cálculos renales, los medicamentos uricosúricos deben usarse con precaución. Se requiere alcalinización de la orina y altos volúmenes de orina. La benzbromarona se eliminó de los Estados Unidos y algunos mercados europeos debido a preocupaciones sobre la hepatotoxicidad, pero está disponible en algunos países con uso restringido. Lesinurad, un inhibidor de URAT1, fue aprobado recientemente para el tratamiento de la hiperuricemia asociada con la gota en pacientes que no han alcanzado los niveles de ácido úrico en suero deseados con un inhibidor de la xantina oxidasa solo.

Si están disponibles, las uricasas (rasburicasa o pegloticasa, su forma PEGilada) brindan una opción para los pacientes cuya gota es activamente sintomática y refractaria o contraindicada a otras terapias reductoras de urato. La uricasa media la conversión del ácido úrico en una molécula más soluble, la alantoína. La uricasa está presente en la mayoría de los mamíferos pero está ausente en los seres humanos debido a la inactivación por mutación del gen de la uricasa. La pegloticasa está contraindicada en pacientes con deficiencia de glucosa 6fosfato deshidrogenasa, en quienes se asocia con un aumento de las reacciones de hipersensibilidad. La uricasa es muy eficaz para prevenir y controlar el síndrome de lisis tumoral. Ambas formas de uricasa han reducido los niveles séricos de ácido úrico en ensayos clínicos, pero la necesidad de administración parenteral y el desarrollo de anticuerpos antiuricasa pueden limitar su uso repetitivo en casos seleccionados de gota grave.

 

 

FUENTE:

The  Brigham  Intensive  Review of  Internal  Medicine. (2022)

Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA

Joseph Loscalzo, MD, PhD