Este caso clínico fue publicado en el último número de
NEJM y la resolución se dará a conocer en la revista el día jueves 26 de marzo.
Creo que sería interesante elegir una de las opciones, pero, a los fines de que
el ejercicio sea de mayor rédito en cuanto a aprendizaje, fundamentar la
elección.
Historia Clínica 12/03/ 2026
Una niña de 12 años fue ingresada en el servicio de
pediatría de este hospital debido a alteración del estado mental, distensión
abdominal e hipoglucemia persistente.
La mañana del ingreso hospitalario, la madre de la
paciente tuvo dificultades para despertarla. Al despertar, la paciente no podía
mantener la mirada y hablaba sin sentido. Su abuela informó que la noche
anterior se encontraba bien, que había comido abundantemente y se comportaba
con normalidad. La paciente fue trasladada por los servicios de emergencia al
servicio de urgencias de este hospital.
Al llegar al servicio de urgencias, la paciente tenía
una temperatura temporal de 35,4 °C; los signos vitales eran normales. Parecía
enferma y respondía intermitentemente, a veces con monosílabos. Presentaba
periodos intermitentes de estupor. Se observaron movimientos espontáneos de
brazos y piernas. El nivel de glucosa en sangre era de 30 mg/dL (1,7 mmol/L;
rango de referencia: 70 a 110 mg/dL [3,9 a 6,1 mmol/L]); los resultados de
otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se administró
tratamiento con una ampolla de glucosa intravenosa en agua, con la consiguiente
mejoría del estado mental, y se inició una infusión intravenosa continua de dextrosa
en agua.
Datos de laboratorio:
Hb 14,2 g/dl. Hto 40,5%. VCM 76.4 fl. Glóbulos blancos
6040/ul. Neutrófilos 4730. Linfocitos 2140. Monocitos 360. Basófilos 10.
Eosinófilos 10. Plaquetas 280.000/ul. Na 140. K. 3,8. Cl 105. CO2 23. Urea 4
mg/dl. Creatinina 0,37 mg/dl. Glucosa 30 mg/dl. Calcio 9,2 mg/dl. Aspartato
aminotransfersasa 37 U/l. Alanino aminotransferasa 22 U/l. FAL 137 U/l.
Bilirrubina total 0,3 mg/dl. Albúmina 4,4 g/dl. Globulinas 3,5 g/dl. Cortisol
matutino 5,1 ug/dl (5-25). Cortisol post administración de cosintropina 20,6
ug/dl (>15). Ácido úrico 2,5 mg/dl. Insulina uU/ml < 0,4 (2,6-25).
Péptido C < 0,1 ng/ml (1,1-4,4). Proinsulina 0,6 pmol/l (3,6-22).
Betahidroxibutirato <0,1 mmol/l (0,0-0,4). TSH 0,64 uU/ml (0,55-4,78). Lactato
1,0 mmol/l (0,5-2). Orina normal Urocultivo negativo.
La tomografía computarizada (TC) de la cabeza,
realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, no mostró
hidrocefalia, masa intracraneal ni hemorragia parenquimatosa.
Al ingresar al hospital, la paciente no reportó
síntomas persistentes ni episodios similares previos, ni consumo de drogas
recreativas. Aproximadamente un año antes de este ingreso, había perdido 4 kg
de peso involuntariamente durante un período de entrenamiento intenso; posteriormente
recuperó parcialmente el peso. Más recientemente, la madre de la paciente había
observado que se sentía saciada precozmente y que a menudo dejaba las comidas
sin terminar. La revisión de sistemas no reveló estreñimiento, fiebre, mareos
al ponerse de pie, tos, rinitis, diarrea, sudoración nocturna, cambios en la
pigmentación de la piel, escalofríos, náuseas ni vómitos. Su historial médico
destacaba por migrañas vestibulares que habían comenzado a los 7 años. La
paciente no tomaba ningún medicamento y tenía las vacunas al día. No tenía
antecedentes de reacciones adversas a medicamentos. Vivía en su casa en un
suburbio de Massachusetts con su madre, su hermana y su abuela, y no tenía
mascotas. Formaba parte del equipo de atletismo en la escuela secundaria y
comenzaba el séptimo grado sin problemas académicos ni de desarrollo. La
menarquia se había producido a principios de ese año. En su historial familiar
destacaban casos de cáncer de próstata, cáncer de mama e hipertensión en sus
abuelos maternos.
Al ingresar al servicio de pediatría, la paciente
tenía una temperatura oral de 37,0 °C, una presión arterial de 121/61 mm Hg,
una frecuencia cardíaca de 89 latidos por minuto, una frecuencia respiratoria
de 19 respiraciones por minuto y una saturación de oxígeno del 97 % respirando
aire ambiente. Su peso era de 43 kg y su índice de masa corporal era de 18,7.
Las mucosas estaban húmedas y no se detectaron lesiones en la orofaringe. No se
observó soplo cardíaco en la auscultación y los pulmones estaban limpios. El
abdomen estaba distendido, sin dolor a la palpación; presentaba una masa
palpable en la pelvis. No había erupción cutánea ni linfadenopatía palpable. La
paciente estaba alerta y orientada, con una marcha normal y sin déficits
motores ni sensitivos.
La medición posterior del nivel de glucosa en sangre
mostró hipoglucemia persistente, con niveles que oscilaban entre 50 y 65 mg por
decilitro (2,8 a 3,6 mmol por litro), a pesar de la infusión intravenosa
continua de dextrosa. Durante un período de hipoglucemia, los niveles de
β-hidroxibutirato, insulina y péptido C estuvieron por debajo de los límites de
detección y el nivel de proinsulina fue de 0,6 pmol por litro (rango de
referencia, 3,6 a 22,0). Los resultados de pruebas de laboratorio adicionales
se muestran en la Tabla 1. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo. El
análisis de orina fue negativo para cetonas, células y proteínas.
Se realizaron pruebas diagnósticas y se tomaron
decisiones sobre el tratamiento.
Pregunta
¿Cuál es el diagnóstico más probable en este caso?
1) Insuficiencia
suprarrenal.
2) Hiperinsulinismo
congénito.
3) Hipoglucemia
facticia.
4) Síndrome
autoinmune de insulina
5) Insulinoma.
6) Hipoglucemia
en tumores no pertenecientes a los islotes pancreáticos.
Opinión: Esta paciente de 12 años, con antecedentes de pérdida involuntaria de 4 kg de peso un año antes en relación a entrenamiento intenso que recuperó parcialmente (actualmente IMC normal), presenta últimamente saciedad precoz a quien se halló una masa pelviana en el examen clínico. El motivo de consulta está relacionado con un cuadro de hipoglucemia de ayuno sintomática, expresada por síntomas principalmente neuroglucopénicos, caracterizados por somnolencia (la madre tuvo dificultades para despertarla), bradipsiquia, lenguaje monosilábico, desorientación, confusión, alteraciones de la conciencia con tendencia al estupor, sin haber presentado coma en ningún momento. Todos estos síntomas respondieron a la administración de una ampolla de glucosa. La glucemia previa a la administración de glucosa había sido de 30 mg/dl, con lo cual la tríada de Whipple está presente en forma completa. Nunca antes refiere haber presentado episodios similares. Durante su internación se obtuvieron muestras de sangre y orina de los que es importante destacar como datos positivos, una glucemia de 30 mg/dl, un cortisol en ayunas normal con una buena respuesta a la ACTH, lo cual descarta insuficiencia suprarrenal, insulinemia, péptido C y proinsulina en niveles bajos descarta insulinoma, e hipoglucemia facticia. El betahidroxibutirato, estaba en valores normales lo que descarta cetosis asociada. De los datos de laboratorio provistos en la historia, además de la hipoglucemia confirmada, hay otros datos que son importantes para entender la fisiopatología de lo que le está pasando a esta paciente e ir al mismo tiempo descartando diagnósticos propuestos como opciones múltiples. En principio hay que decir que estamos ante una HIPOGLUCEMIA, CON INSULINA SUPRIMIDA Y SIN CETOSIS. Todo esto se puede asegurar dado que una insulina de <0,4 se considera suprimida, lo mismo que lo están el Péptido C y la Proinsulina. El β-hidroxibutirato bajo sin embargo, es interesante ya que si la supresión del efecto insulínico fuese efectivo, como sería de esperar con estos niveles de insulinemia, debiera haber un aumento del β-hidroxibutirato el cual está bajo. Este dato nos permite afirmar que existe algo que está logrando un “efecto insulínico”. Este dato es muy importante, sobre todo en una paciente en quien se ha encontrado una masa abdominal, lo cual nos permite proponer la hipótesis de una HIPOGLUCEMIA DEBIDA A UN TUMOR NO PERTENECIENTE A LOS ISLOTES PANCREÁTICOS, que por otro lado es una de las opciones del ejercicio, que podría estar elaborando, por ejemplo, Insulin-like growth factor 2 (IGF-2). El diagnóstico de síndrome autoinmune por insulina se puede descartar dado que, además de la hiperinsulinemia, estos cuadros son causa de hipoglucemia post prandiales, y se acompañan generalmente de respuesta adrenérgica, (sudoración fría, temblores, palpitaciones, ansiedad y hambre intensa), ausentes en esta paciente con hipoglucemia de ayunas y síntomas exclusivamente neuroglucopénicos. Por el mismo motivo, se puede descartar el hiperinsulinismo congénito
En conclusión, creo que
una hipoglucemia debida a un tumor no pertenecientea los islotes pancreáticos (Non-Islet
Cell Tumor Hypoglycemia) es la mejor explicación en este caso y la única de las
opciones planteadas que encaja perfectamente en el cuadro de la paciente
Ahora bien, la
hipoglucemia puede ser causada por varios tumores no insulares. La hipoglucemia
por tumores de células no insulares (HNIC) es una complicación rara pero grave
de la malignidad. La causa más común de este tipo de hipoglucemia es la
producción tumoral de un factor similar a la insulina (p. ej., factor de
crecimiento similar a la insulina 2 [IGF-2] procesado incompletamente), que
estimula los receptores de insulina, aumentando así la utilización de glucosa y
disminuyendo su producción. La HNIC ocurre más comúnmente en pacientes con
tumores mesenquimales, fibromas, carcinoides, mielomas, linfomas, carcinomas hepatocelulares
y colorrectales. La causa principal de la HNIC parece ser el aumento de la
utilización de glucosa (particularmente en el músculo esquelético) y la
inhibición de la liberación de glucosa por el hígado (glucogenolisis o gluconeogénesis).
Esto se debe a la secreción tumoral de factor de crecimiento similar a la
insulina 2 (IGF-2) procesado incompletamente, denominado pro-IGF-2, o, menos
frecuentemente, IGF-1. Por supuesto, si está disponible la metodología sería
importante la medición de los niveles de IGF-1, IGF-2 y pro-IGF-2 séricos. Pero
creo que el paso siguiente más importante debe ser, con la paciente internada y
con infusión de dextrosa y controles de glucemia varias veces por día (cada 4
horas?), confirmar y tratar la presencia del tumor pelviano detectado en el
examen. La extirpación completa de este tipo de tumores cura la hipoglucemia. Si
el tumor no es resecable, generalmente se realiza una reducción paliativa del
volumen tumoral. Dependiendo del tipo de tumor, se puede utilizar
quimioterapia, radiación, crioablación, ablación por radiofrecuencia o
embolización selectiva de los vasos sanguíneos que alimentan el tumor para
controlarlo y mejorar la hipoglucemia. En casos donde la neoplasia maligna
subyacente no puede ser tratada, se requiere terapia médica para prevenir la
hipoglucemia recurrente. La selección de fármacos que elevan la glucosa debe
hacerse en conjunto con el conocimiento de la posible interacción con la
quimioterapia. Por lo tanto, la NICTH es a menudo un trastorno tratado por el
oncólogo. La presencia de hipoglucemia en estos pacientes generalmente se
asocia con un mal pronóstico. En series de casos e informes, la hipoglucemia se
controló con glucocorticoides , análogos de somatostatina y diazóxido.
Diagnóstico diferencial
Esta niña de 12 años cumple con los criterios de la
tríada de Whipple para el diagnóstico de hipoglucemia: presenta signos y
síntomas de hipoglucemia, incluyendo alteración del estado mental e hipotermia;
tiene un nivel de glucosa en sangre correspondientemente bajo de 30 mg por
decilitro; y sus síntomas se resuelven con la normalización del nivel de
glucosa en sangre. 1 El diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en la
infancia es amplio. Para reducir el diagnóstico diferencial, se miden los
niveles de hormonas y combustibles metabólicos en el momento de la
hipoglucemia. El análisis de sangre y orina obtenido durante un episodio de
hipoglucemia, conocido como la "muestra crítica", puede orientar
pruebas adicionales. La paciente tiene un nivel normal de lactato y los
resultados de las pruebas de función hepática no sugieren trastornos que
involucren la gluconeogénesis y la glucólisis. La fuerte respuesta de cortisol
a la administración de cosintropina descarta la insuficiencia suprarrenal.
El nivel reducido de β-hidroxibutirato observado en la
muestra crítica apunta a hiperinsulinemia o hipoglucemia mediada por insulina
como causa de la hipoglucemia de la paciente. Esta categoría diagnóstica se ve
respaldada por su mayor consumo de glucosa, evidenciado por la presencia de
hipoglucemia a pesar de recibir una infusión intravenosa de dextrosa. Como se
explicará más adelante, los niveles indetectables de insulina y péptido C de la
paciente no descartan causas específicas de secreción o señalización inadecuada
de insulina. Otro dato clínico importante es la edad de la paciente, que hace
más probable una forma adquirida de hipoglucemia que una congénita.
Insulinoma
Cuando la hipoglucemia mediada por insulina se
manifiesta en la niñez tardía o la adolescencia, un insulinoma es una de las
principales posibilidades diagnósticas. Los insulinomas son tumores productores
de insulina de las células beta pancreáticas y a menudo causan hipoglucemia en
ayunas. La mayoría de los insulinomas son benignos y pueden presentarse
asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Debido a su pequeño
tamaño, los insulinomas pueden ser difíciles de detectar en el páncreas; con
frecuencia se utilizan múltiples estudios de imagen para localizarlos . 2 Dado
su pequeño tamaño y su ubicación en el páncreas, rara vez causan distensión
abdominal, como se describe en esta paciente. Además, si la paciente tuviera un
insulinoma, esperaría que presentara niveles detectables de insulina y péptido
C en el momento de la hipoglucemia, así como un nivel elevado de proinsulina 3
; por lo tanto, el insulinoma es un diagnóstico improbable en esta paciente.
Hipoglucemia facticia
Es importante considerar la administración subrepticia
de insulina o sulfonilureas en niños (después de la lactancia) y adolescentes
que presentan hipoglucemia. Los padres, cuidadores o el propio niño pueden
administrar estos medicamentos para inducir la hipoglucemia. En estos casos, el
inicio de la hipoglucemia es abrupto. Sin embargo, con la administración
subrepticia de estos fármacos, el patrón de hipoglucemia suele ser errático,
con fluctuaciones de forma no fisiológica. El hallazgo de laboratorio
característico asociado a la administración de insulina exógena es un nivel
detectable de insulina sin un nivel detectable de péptido C, lo cual no
coincide con los resultados de este paciente.
Además, tanto el nivel de insulina como el de péptido
C son detectables con la administración de sulfonilureas. Las pruebas de
detección de drogas de rutina no detectan las sulfonilureas; se requiere un
análisis de sangre especializado para sulfonilureas. Sin embargo, los niveles
indetectables de insulina y péptido C de este paciente no son compatibles con
la administración de sulfonilureas o insulina.
Hiperinsulinismo congénito
El hiperinsulinismo congénito es la causa más común de
hipoglucemia persistente en niños. 4 Los defectos genéticos en las células beta
dan como resultado una secreción desregulada de insulina e hipoglucemia
hiperinsulinémica grave. El hiperinsulinismo congénito se diagnostica
típicamente al nacer o durante la infancia; sin embargo, algunas formas del
trastorno genético pueden ocurrir en la adolescencia o la edad adulta. 5 Un
error común en el diagnóstico del hiperinsulinismo congénito es esperar que los
niveles de insulina y péptido C sean detectables. La supresión del
β-hidroxibutirato y una respuesta glucémica positiva a la terapia con glucagón
son marcadores más sensibles del hiperinsulinismo congénito que los niveles
sanguíneos de insulina y péptido C. 6 Por lo tanto, los resultados de
laboratorio de la paciente no descartan el hiperinsulinismo congénito como una
posible causa de su hipoglucemia. Sin embargo, dado el inicio abrupto de los
síntomas de la paciente, es poco probable que se trate de un trastorno
congénito.
Síndrome autoinmune de insulina
El síndrome autoinmune de insulina es un trastorno
poco frecuente caracterizado por el desarrollo de autoanticuerpos contra la
insulina. Ocurre principalmente en adultos, aunque se han notificado casos en
niños. Los factores de riesgo para el síndrome autoinmune de insulina incluyen
ascendencia japonesa o coreana, antecedentes de otros trastornos
autoinmunitarios y exposición a ciertas clases de fármacos. En pacientes con
síndrome autoinmune de insulina, la insulina se secreta normalmente durante las
comidas, pero se une rápidamente a los autoanticuerpos, lo que provoca
hiperglucemia transitoria. Posteriormente, los anticuerpos liberan la insulina
unida de forma descontrolada, lo que resulta en hipoglucemia. Con este
mecanismo subyacente, la hipoglucemia asociada al síndrome autoinmune de
insulina ocurre predominantemente después de las comidas. La hipoglucemia en
ayunas, que presentó este paciente, es menos común. Se ha informado que los
pacientes con síndrome autoinmune de insulina presentan niveles de insulina muy
elevados en el momento de la hipoglucemia. Si se sospecha síndrome autoinmune
de insulina, está indicada la medición de autoanticuerpos contra la insulina.
La ausencia de factores de riesgo, el patrón de hipoglucemia y el nivel
indetectable de insulina en este paciente hacen que este diagnóstico sea
improbable.
Hipoglucemia en tumores de células no insulares
La hipoglucemia tumoral no asociada a células de los
islotes (HTINI) es un proceso paraneoplásico poco frecuente que se origina en
tumores sólidos. 8 Aunque este síndrome se ha descrito en adultos, solo se han
publicado unos pocos casos en niños. La HTINI se presenta con mayor frecuencia
asociada a tumores mesenquimales del tórax y el abdomen, aunque también se ha
descrito en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos. 9 Los tumores
suelen ser grandes antes de que se desarrolle la HTINI y secretan factor de
crecimiento similar a la insulina II (IGF-II) de alto peso molecular, conocido
como "IGF-II grande". 10 El IGF-II grande es estructuralmente similar
a la insulina y se une al receptor de insulina. La activación de la cascada de
señalización de la insulina conduce a un aumento de la utilización periférica
de glucosa, una disminución de la producción hepática de glucosa y, finalmente,
hipoglucemia.
En pacientes con NICTH, los niveles de insulina y
péptido C se suprimen adecuadamente durante la hipoglucemia, como se observa en
este paciente. Presentan niveles reducidos de β-hidroxibutirato y una respuesta
glucémica positiva al tratamiento con glucagón debido a la activación de la vía
de señalización de la insulina.El nivel elevado de IGF-II suprime la secreción
de la hormona del crecimiento, lo que conduce a un nivel bajo del factor de
crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). Sin embargo, el nivel de IGF-II a
veces puede ser normal, dependiendo de la sensibilidad del ensayo para detectar
la forma de alto peso molecular. Una relación elevada de IGF-II a IGF-I se
considera diagnóstica de NICTH. 11 Los resultados de la prueba de la muestra
crítica de esta paciente son altamente sugestivos de un diagnóstico de NICTH, y
su saciedad y plenitud tempranas en el examen abdominal sugieren la posibilidad
de una masa en su abdomen. Como próximos pasos en el estudio de esta paciente,
realizaría imágenes abdominales y obtendría los niveles de IGF-I e IGF-II para
establecer el diagnóstico de NICTH.
Diagnóstico Presuntivo
Hipoglucemia en tumores no pertenecientes a los
islotes pancreáticos.
Discusión sobre el manejo endocrinológico
Los resultados de las pruebas de la muestra de sangre
de la paciente obtenida en el momento de la hipoglucemia fueron más
consistentes con un estado hiperinsulinémico, caracterizado por la ausencia de
cetonas. Esta conclusión fue respaldada por los resultados de una prueba de
estimulación con glucagón, que mostró que el nivel de glucosa en sangre había aumentado
de 46 a 142 mg por decilitro (2,6 a 7,9 mmol por litro) después de la
administración de 1 mg de glucagón. Durante un estado de exceso de insulina, la
administración de glucagón moviliza la glucosa del glucógeno almacenado. Por lo
tanto, el rápido aumento del nivel de glucosa que se observó en esta paciente
es consistente con un exceso de insulina. Sin embargo, dado que tenía niveles
sanguíneos muy bajos o indetectables de insulina, péptido C y proinsulina,
sospechamos un proceso en el que el perfil bioquímico imita el
hiperinsulinismo, como el que ocurre con la NICTH. En este proceso
paraneoplásico, la producción excesiva de IGF-II por parte de un tumor da como
resultado un nivel de IGF-II inapropiadamente alto, una disminución en la
producción de la hormona del crecimiento hipofisaria, hipoglucemia debido al
aumento de la captación de glucosa en el músculo y a la reducción de la
producción de glucosa en el hígado, y una disminución en la producción de
insulina. 11-13
Todos estos hallazgos se identificaron en este
paciente, incluyendo una relación anormalmente elevada de IGF-II a IGF-I
(206:24, o 8.6:1; valor de referencia, <3:1). Se realizaron estudios de
imagen del abdomen y la pelvis para caracterizar el tumor que se consideró la
fuente del NICTH. El paciente recibió cuidados de apoyo, incluyendo líquidos
con dextrosa, monitorización de la glucosa y comidas frecuentes con una
combinación de grasas, carbohidratos y proteínas, mientras esperaba una
evaluación diagnóstica adicional para guiar el tratamiento definitivo del
tumor.
Estudios de imagen
La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis,
realizada tras la administración de contraste intravenoso ( Figura 1 ), reveló
una masa abdominopélvica intraperitoneal sólida y con realce, de 28 cm x 21 cm,
con características quísticas pero sin calcificaciones ni grasa. El ovario
derecho parecía normal; el ovario izquierdo no se visualizó bien. El hígado, el
bazo, los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas parecían normales.
Figura 1. Tomografía computarizada del abdomen y la
pelvis.
Se muestran imágenes axiales con contraste del abdomen
superior (Panel A), abdomen medio (Panel B), abdomen inferior (Panel C) y
pelvis (Panel D), así como una imagen sagital reconstruida (Panel E). Se
observa una gran masa abdominopélvica con realce (Paneles B y E, flechas
blancas) con componentes quísticos (Panel B, flecha negra). El ovario derecho
parece normal (Panel C, flecha).
También se realizó una resonancia magnética (RM) con contraste del abdomen y la pelvis ( Figura 2 ), ya que es superior a la tomografía computarizada (TC) para la caracterización de los tejidos blandos. La RM mostró una masa abdominopélvica sólida con realce y difusión restringida, compatible con un tumor hipercelular agresivo. Se observaron ovarios normales. Estas características sugieren la presencia de una gran masa abdominopélvica sólida, intraperitoneal y extraovárica, con características agresivas. Con base en estos hallazgos, el diagnóstico diferencial incluye un tumor mesenquimal, carcinoma, sarcoma metastásico, linfoma y teratoma atípico.
Figura 2. Resonancia magnética del abdomen y la
pelvis.
Las imágenes axiales ponderadas en T1 obtenidas antes
y después de la administración de contraste (paneles A y B, respectivamente),
una imagen axial ponderada en T2 (panel C) y una imagen axial ponderada por
difusión (panel D) muestran una masa intraabdominal (panel A, flecha) con
componentes sólidos (panel B, flecha) y quísticos (panel C, flecha) con realce
intenso y difusión restringida (panel D, flecha). Las imágenes axiales y
coronales ponderadas en T2 (paneles E y F, respectivamente) muestran ovarios
derecho e izquierdo normales (flechas).
Discusión sobre la biopsia y el tratamiento
quirúrgico.
Las imágenes transversales revelaron una masa grande y
heterogénea que parecía emanar del retroperitoneo, desplazando el intestino y
los ovarios, y sin invadir las estructuras adyacentes. En conjunto con el
equipo de oncología pediátrica, se decidió realizar una biopsia con aguja
gruesa en lugar de una resección quirúrgica inicial, dado el tamaño de la masa,
el diagnóstico diferencial y las posibles opciones terapéuticas sistémicas para
ciertas causas de hipoglucemia incluidas en el diagnóstico diferencial. El
objetivo de la posible terapia neoadyuvante sería reducir el tamaño de la masa
y minimizar el riesgo de complicaciones asociadas a la cirugía. Mientras se
esperaban los resultados de la biopsia con aguja gruesa y la caracterización
molecular, la paciente continuó recibiendo líquidos intravenosos con dextrosa
por la noche, y se mantuvo la euglucemia durante el día con el consumo
frecuente de comidas. Utilizó un monitor continuo de glucosa y fue seguida de
cerca por el servicio de endocrinología.
Discusión patológica
Las muestras de biopsia mostraron una proliferación de
células fusiformes con celularidad variable que se organizaba en fascículos
cortos con empalizada nuclear ocasional, mezclada con áreas de crecimiento
desorganizado e hialinización estromal y perivascular prominente ( Figura 3A ).
Las células eran monomórficas con cantidades moderadas de citoplasma vacuolado
eosinofílico, núcleos ovoides de extremos romos y cromatina finamente granular
a vesicular con nucléolos pequeños e inconspicuos ( Figura 3B ). Las mitosis
eran muy raras (<1 cuerpo mitótico por cada 10 campos de gran aumento) y no
había necrosis. En la tinción inmunohistoquímica, las células de la lesión
expresaron marcadores de músculo liso, incluyendo expresión difusa de actina de
músculo liso ( Figura 3C ), expresión de desmina ( Figura 3D ) y expresión
tenue y variable de caldesmona, así como expresión difusa de pan-tropomiosina receptor
quinasa (pan-TRK; Figura 3E ) y expresión variable de DOG1 (proteína 1 de
tumores del estroma gastrointestinal; Figura 3F ). Además, las pruebas
moleculares revelaron múltiples variantes de secuencia inespecíficas de
potencial importancia clínica: ATM p.G3023D, CSF3R p.I48V, FANCG p.P319T, KDR
p.R1232P y RECQL4 p.A717T. No se detectaron fusiones ni translocaciones.
Figura 3. Muestras de biopsia por punción.
La tinción con hematoxilina y eosina muestra una
proliferación de células fusiformes con celularidad variable, organizada en
fascículos cortos con empalizada nuclear ocasional, mezclada con áreas de
crecimiento desorganizado e hialinización estromal y perivascular prominente
(Panel A). A mayor aumento se observa que las células son monomórficas con
cantidades moderadas de citoplasma vacuolado eosinofílico, núcleos ovoides de
extremos romos y cromatina finamente granular a vesicular con nucléolos
pequeños e inconspicuos (Panel B). Las mitosis son muy raras (<1 cuerpo
mitótico por cada 10 campos de gran aumento) y no hay necrosis. La tinción
inmunohistoquímica muestra que las células de la lesión expresan marcadores de
músculo liso, incluyendo actina de músculo liso (Panel C), desmina (Panel D),
pan-tropomiosina receptor quinasa (pan-TRK; Panel E) y DOG1 (proteína 1 de
tumores del estroma gastrointestinal; Panel F).
Aunque las características morfológicas y la expresión de pan-TRK sugirieron la posibilidad de una neoplasia de células fusiformes con reordenamiento de la tirosina quinasa del receptor neurotrófico (NTRK), 14 la ausencia de coexpresión de S100 y CD34 y la ausencia de fusiones de NTRK descartaron este diagnóstico. Se consideró un tumor del estroma gastrointestinal 15 en el contexto de la expresión de DOG1, pero la fuerte expresión de marcadores de músculo liso, la ausencia de expresión de CD117 (c-Kit), la expresión conservada de la subunidad B de la succinato deshidrogenasa (SDHB) y la ausencia de mutaciones en KIT , PDGFRA y el complejo de la succinato deshidrogenasa (SDH) no apoyaron este diagnóstico. Por lo tanto, se consideró que un tumor benigno de músculo liso era el diagnóstico principal.
Discusión adicional sobre el manejo quirúrgico
Una vez que los resultados de la caracterización
molecular no mostraron objetivos terapéuticos para la terapia sistémica, se
decidió proceder con la resección quirúrgica de la masa. La paciente fue
sometida a una laparotomía exploratoria y se encontró una masa heterogénea y
bien delimitada de 5 kg que se originaba en el retroperitoneo. Un segmento
corto del colon sigmoide estaba adherido a la masa y se resecó en bloque. No se
observó invasión de estructuras adyacentes ni linfadenopatía anormal. El útero
y los ovarios parecían normales. Se realizó una anastomosis término-terminal
funcional latero-lateral en el colon izquierdo y se cerró el abdomen.
Durante la intervención, el nivel de glucosa de la
paciente se normalizó inmediatamente después de la resección de la masa. Fue
ingresada en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos para un control
frecuente de la glucosa y continuó recibiendo fluidoterapia intravenosa de
mantenimiento, mientras que inicialmente se suspendió la ingesta oral en el postoperatorio.
Su dieta se fue reintroduciendo gradualmente a medida que recuperaba la función
intestinal, y su evolución postoperatoria transcurrió sin complicaciones.
Discusión patológica adicional
Se realizaron exámenes macroscópicos ( Figura 4A y 4B
) e histológicos ( Figura 4C ) de la muestra resecada. La tinción
inmunohistoquímica adicional mostró expresión de calponina y expresión retenida
de metiltioadenosina fosforilasa (MTAP), proteína 6 asociada al dominio de
muerte (DAXX), helicasa dependiente de adenosina trifosfato (ATRX), homólogo de
fosfatasa y tensina (PTEN) y fumarato hidratasa (FH). La tinción
inmunohistoquímica fue negativa para el homólogo 2 del doble minuto de ratón
(MDM2), proteína del retinoblastoma (Rb) y 2-succinocistina (2SC). La expresión
de p53 pareció estar perdida. En la microscopía electrónica, las células
tumorales mostraron diferenciación de músculo liso. Cabe destacar que el
metiloma del ADN y el perfil de número de copias mostraron características
epigenéticas similares a las de los tumores del estroma gastrointestinal y el
leiomiosarcoma uterino, así como una deleción completa en la proximidad del
locus NTRK2, hallazgos que podrían explicar el inmunoperfil descrito
anteriormente. Finalmente, se diagnosticó un tumor celular de músculo liso sin
características histológicas de cáncer.
Figura 4. Muestras de resección.
El examen macroscópico del tumor revela una masa
lobulada y bien delimitada, con superficies lisas, que mide 28,3 cm x 24,5 cm x
16,5 cm (paneles A y B). La masa estaba adherida a un segmento del colon
sigmoide, que fue resecado en bloque (panel A, flecha), pero un examen
posterior no mostró evidencia de invasión. Un corte transversal de la masa
revela superficies elásticas de color blanco rosado con aspecto arremolinado
(panel B). La tinción con hematoxilina y eosina muestra hallazgos similares a
los de las biopsias previas, sin atipia citológica, aumento de la tasa de proliferación
ni necrosis que sugieran cáncer (panel C).
Diagnóstico patológico
Tumor celular benigno de músculo liso.
Seguimiento
Al séptimo día postoperatorio, la paciente fue dada de
alta. Reanudó su dieta habitual, sin suplementación con dextrosa, y recuperó la
normoglucemia. Se le realizó un seguimiento exhaustivo con estudios de imagen
transversales periódicos. En la revisión a los 18 meses, no presentaba
evidencia de enfermedad y tenía un nivel de glucosa normal. Había retomado sus
actividades habituales, incluyendo asistir a la escuela y practicar deportes de
competición.
Diagnóstico final
Hipoglucemia por tumor no asociado a células de los
islotes pancreáticos, debida a un tumor benigno de músculo liso celular del
abdomen.
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