En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Figura 1. Rash urticariano del paciente.
Se muestran erupciones cutáneas de urticaria en la
espalda del paciente (Panel A) y el muslo izquierdo (Panel B).
PONENTE
Aunque las fotografías parecen compatibles con
urticaria, la ausencia de prurito es atípica. La urticaria típicamente se
manifiesta como hinchazones superficiales pruriginosas, bien circunscritas, de
diferentes tamaños y formas, rodeadas de eritema; Las lesiones individuales se
resuelven en su mayoría dentro de las 24 horas posteriores a su aparición. El
diagnóstico diferencial de una erupción urticaria generalizada es amplio e
incluye alergia a alimentos o fármacos, urticaria crónica inducible (p. ej.,
dermatografismo, que ocurre en respuesta a fricción o presión firme, y
urticaria inducida por el frío), urticaria crónica espontánea y vasculitis
urticaria. Esta última condición es de particular preocupación si las lesiones
individuales duran más de 24 horas.
EVOLUCIÓN
El paciente tenía antecedentes de rinoconjuntivitis
alérgica, hipertensión, hiperlipidemia y artritis en la rodilla. Sus
medicamentos incluían hidroclorotiazida, lisinopril y atorvastatina. No tenía
alergias conocidas a alimentos o medicamentos, y no informó ninguna asociación
conocida entre los episodios de erupción y su ingesta de alimentos o
medicamentos. Como ex empleado de la industria del petróleo y el gas, tenía
antecedentes de viajes extensos, aunque la aparición de la erupción no
correspondía a ninguno de sus viajes. El paciente dijo que antes de que se
desarrollara la erupción, no había habido ningún precipitante aparente, como
estímulos físicos, cambios en el estilo de vida o ambientales (incluidos
cambios de temperatura y la adquisición de nuevas mascotas), consumo de alcohol
o uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Informó que las lesiones
individuales normalmente habían durado más de 24 horas. No tenía antecedentes
familiares de urticaria o angioedema, y ningún otro familiar que viviera con
él había reportado lesiones cutáneas similares.
PONENTE
La falta de desencadenantes identificables hace que la
alergia a alimentos o medicamentos y la urticaria crónica inducible sean poco
probables. La falta de una relación temporal entre su viaje y la aparición de
la erupción, junto con la ausencia de manifestaciones cutáneas similares en
familiares cercanos, minimiza la posibilidad de picaduras de chinches u otra
hipersensibilidad a los insectos. La urticaria crónica espontánea o la
vasculitis urticaria siguen siendo un diagnóstico posible, pero la persistencia
de una lesión urticaria más allá de 24 horas sugiere que este último
diagnóstico es más probable.
EVOLUCIÓN
El paciente refirió haber recibido previamente un
diagnóstico de urticaria crónica espontánea. Había sido tratado con altas dosis
de antihistamínicos sin ningún beneficio. También le habían administrado un
ciclo corto de glucocorticoides orales durante 4 a 5 días en dos ocasiones
distintas y la erupción había desaparecido por completo durante varios meses.
Sin embargo, en ambas ocasiones, la erupción había recurrido con un mayor
número de lesiones que antes. El paciente había rechazado seguir tratamiento
con glucocorticoides debido a los posibles efectos adversos, ya que la erupción
no le había causado molestias. Una prueba posterior de 9 meses con omalizumab
no resultó en ninguna reducción en la frecuencia, gravedad o duración de su
erupción. También se había iniciado un ensayo con ciclosporina, pero este
tratamiento se suspendió debido a un aumento de su presión arterial. En el
momento de la presentación actual, estaba recibiendo inmunoterapia con
alérgenos para su rinoconjuntivitis alérgica y había tenido reducciones en los
síntomas de su rinoconjuntivitis, pero ningún cambio en la erupción.
Tras una mayor investigación, el paciente dijo que no
había tenido angioedema, fiebre, fatiga o pérdida de peso e informó que 2 años
antes de la presentación actual, había comenzado a tener dolores sordos
nocturnos en la parte inferior de las piernas sin hinchazón. Había visitado
especialistas en medicina vascular y ortopedia; Se había realizado una
radiografía simple, pero los resultados no fueron notables y no se había
realizado ningún diagnóstico. El paciente había probado la terapia con
ibuprofeno, que sólo alivió parcialmente el dolor de su pierna.
PONENTE
La persistencia de las lesiones urticarianas durante
más de 24 horas, la ausencia de prurito y la resistencia a los antihistamínicos
y al omalizumab son sugestivos de vasculitis urticariana. Sin embargo, la falta
de pigmentación residual o púrpura o una sensación de ardor o dolor a la
palpación es menos consistente con este diagnóstico. Además, la vasculitis
urticariana se observa con mayor frecuencia en mujeres de 30 a 40 años de edad,
mientras que la urticaria crónica espontánea, aunque tiene predominio femenino,
es más común entre personas mayores de 40 años. Tanto la urticaria crónica
espontánea como la vasculitis urticaria suelen responder al tratamiento con
glucocorticoides sistémicos, por lo que esto no ayuda a diferenciarlas. La
vasculitis urticaria puede asociarse con artralgias migratorias y transitorias,
pero el dolor del paciente no parece compatible con eso.
EVOLUCIÓN
Al examen físico el paciente se encontraba afebril y
con signos vitales dentro de límites normales. El índice de masa corporal era
de 25. No se observó erupción en el momento de la visita a la clínica y el
resto del examen físico, incluida una evaluación musculoesquelética, fue normal,
sin que se observe hepatoesplenomegalia ni linfadenopatía.
La velocidad de sedimentación globular fue de 65 mm
por hora (rango de referencia, ≤20) y el nivel de proteína C reactiva fue de
32,7 mg por litro (rango de referencia, ≤8). El hemograma fue normal, con
recuento diferencial normal. Los resultados del panel metabólico básico y los
niveles de alanina y aspartato aminotransferasas, fosfatasa alcalina, triptasa
y tirotropina se encontraron dentro de rangos normales. Debido a la
preocupación de que el paciente presentara mieloma múltiple como causa de dolor
óseo inexplicable, se realizó electroforesis sérica y reveló una gammapatía
monoclonal que se confirmó mediante inmunofijación como del tipo de cadena
ligera IgM- κ (nivel sérico de cadena ligera IgM- κ , 0,6 g por decilitro ).
PONENTE
La elevada velocidad de sedimentación globular y el
nivel de proteína C reactiva sugieren inflamación sistémica. Estos resultados
aumentan la sospecha de vasculitis urticaria. Sin embargo, combinados con la
historia clínica atípica, también despiertan preocupación por enfermedades
autoinflamatorias raras que se asocian con episodios recurrentes de urticaria y
dolor articular. Una posibilidad es el síndrome periódico asociado a la
criopirina, pero los síntomas como fiebre, erupción cutánea y artralgia suelen
ser inducidos por el frío. El inicio suele tener lugar en la infancia o la
primera infancia y, a menudo, hay antecedentes familiares. Una explicación más
probable es el síndrome de Schnitzler, que se caracteriza por erupción
urticaria crónica, fiebre y dolor de huesos o articulaciones; los marcadores
inflamatorios elevados y la gammapatía monoclonal también son consistentes con
este diagnóstico. Para confirmar el síndrome de Schnitzler y descartar
vasculitis urticaria se debe realizar una biopsia de piel y una gammagrafía
ósea.
EVOLUCIÓN
Una muestra de biopsia de piel mostró un infiltrado
intradérmico mononuclear y neutrofílico con linfocitos perivasculares, sin
evidencia de vasculitis leucocitoclástica de los vasos pequeños, necrosis
celular o depósito de fibrina ( Figura 2 ).
Figura 2.Muestra de biopsia de piel.
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de
biopsia por sacabocados (dos vistas diferentes) mostró un infiltrado
mononuclear y neutrófilo intradérmico con linfocitos perivasculares
(asteriscos), sin evidencia de vasculitis, necrosis celular y depósito de
fibrina.
La gammagrafía ósea reveló una captación anormal en
los fémures distales bilaterales y las tibias proximales, un hallazgo raro pero
clásico asociado con el síndrome de Schnitzler ( Figura 3 ).
Figura 3. Gammagrafía ósea.
Las gammagrafías óseas, obtenidas en vistas anterior
(Panel A) y posterior (Panel B), mostraron una mayor captación en el fémur
distal y la tibia proximal en ambas piernas (flechas).
PONENTE
Los hallazgos combinados del análisis histopatológico
de la muestra de biopsia de piel y la gammagrafía ósea apuntan a un proceso
autoinflamatorio más que a una vasculitis urticaria. Junto con las
manifestaciones clínicas, apoyan el diagnóstico del síndrome de Schnitzler.
EVOLUCIÓN
Se inició tratamiento con canakinumab, un anticuerpo
monoclonal contra la interleucina-1, a dosis de 150 mg cada 8 semanas. El
paciente tuvo una resolución completa de su erupción y dolor en las piernas
dentro de las primeras 2 semanas después de iniciar la terapia. Una evaluación
adicional de la gammapatía monoclonal por parte de un hematólogo-oncólogo no
reveló poblaciones de células hematopoyéticas inmunofenotípicamente anormales y
hallazgos normales en la biopsia de médula ósea. Estos resultados descartaron
el linfoma linfoplasmocítico (también conocido como macroglobulinemia de
Waldenström) y otros trastornos linfoproliferativos que pueden ocurrir en
asociación con el síndrome de Schnitzler. Durante 2 años de seguimiento, el
paciente permaneció asintomático y sin evidencia de ningún trastorno
linfoproliferativo mientras continuaba recibiendo canakinumab cada 8 semanas.
Comentario
Este hombre de 64 años presentó una historia de 7 años
de erupciones urticarias intermitentes no pruriginosas. Inicialmente se
consideró que la erupción del paciente era consistente con urticaria crónica
espontánea, pero la ausencia de prurito y la falta de respuesta a dosis altas
de antihistamínicos y omalizumab llevaron a pruebas adicionales y finalmente al
diagnóstico de síndrome de Schnitzler.
Las recomendaciones de los expertos para el
tratamiento de la urticaria crónica incluyen la realización de pruebas de
laboratorio limitadas que implican un hemograma completo con recuento
diferencial y mediciones de la velocidad de sedimentación globular y el nivel
de proteína C reactiva. 1 Una evaluación más temprana de estos marcadores
inflamatorios probablemente habría evitado el retraso diagnóstico que ocurrió
en este paciente. Muchos pacientes con síndrome de Schnitzler tienen un retraso
en el diagnóstico de 5 años o más desde el momento del primer síntoma o
síntomas . 2 El reconocimiento tardío de la relación entre el dolor
inexplicable en la pierna del paciente y su erupción es atribuible a la rareza
de esta afección. Este caso subraya los riesgos del sesgo de anclaje, en el que
los médicos se "anclan" en un diagnóstico inicial a pesar de la evidencia
contradictoria.
El síndrome de Schnitzler es una enfermedad
autoinflamatoria poco común que ocurre típicamente en la quinta década de la
vida y tiene una incidencia ligeramente mayor entre los hombres que entre las
mujeres. Las manifestaciones típicas incluyen erupción urticaria, fiebre
periódica, dolor óseo o articular, linfadenopatía y gammapatía monoclonal, en
particular del tipo de cadena ligera IgM- κ .
Todos los pacientes con síndrome de Schnitzler tienen
erupciones urticarias crónicas recurrentes. 3,4 La duración de estos episodios
varía y se informa que las lesiones individuales duran desde menos de 24 horas
hasta 48 horas; el angioedema es raro. 4 La biopsia de piel revela un
infiltrado dérmico neutrofílico, un hallazgo que se considera un criterio diagnóstico
menor para el síndrome de Schnitzler, pero que también puede estar presente en
otras enfermedades autoinflamatorias, como el síndrome periódico asociado a
criopirina.
En series de casos, aproximadamente del 55 al 75% de
los pacientes con síndrome de Schnitzler tienen dolor de huesos o
articulaciones. 3,4 Los huesos más comúnmente afectados son el fémur, la tibia
y el ilíaco, y la gammagrafía ósea es el método preferido para mostrar la
remodelación ósea. La fiebre (que no estaba presente en nuestro paciente)
también es común y típicamente intermitente, sin un patrón establecido; la
fatiga es común durante los episodios de fiebre. 2 También pueden presentarse
linfadenopatía, pérdida de peso y hepatomegalia o esplenomegalia. 4
Las pruebas de laboratorio en casi todos los pacientes
revelan marcadores inflamatorios elevados y gammapatía monoclonal IgM- κ ; La
gammapatía monoclonal IgG está presente en menos del 10% de los casos. 3 Otros
hallazgos pueden incluir leucocitosis neutrofílica, anemia, trombocitosis y
marcadores elevados de remodelación ósea, como la fosfatasa alcalina específica
del hueso y la osteocalcina. Los pacientes con síndrome de Schnitzler tienen un
mayor riesgo de sufrir trastornos linfoproliferativos, que se desarrollan en
aproximadamente el 15 al 20% de los pacientes, por lo general 10 años o más
después de las manifestaciones iniciales de la enfermedad. 4,5 Entre estos
trastornos, el linfoma linfoplasmocítico es el más común y los niveles elevados
de componentes monoclonales deben despertar sospechas de esta afección. En
casos raros, la amiloidosis por amiloide A también puede desarrollarse debido a
una inflamación crónica. 4,5
El diagnóstico del síndrome de Schnitzler es un
desafío debido a su rareza y la superposición de síntomas con otras afecciones.
Establecer el diagnóstico requiere la presencia de erupción urticaria y
gammapatía monoclonal como criterios definitorios ( Tabla 1 ). 3,6 Se utilizan
pruebas de laboratorio, biopsia de piel e imágenes óseas para confirmar el
diagnóstico y descartar otras causas potenciales. Un estudio multicéntrico
validó ambos conjuntos de criterios. 7
Tabla 1. Criterios diagnósticos del síndrome de
Schnitzler.
Los mecanismos fisiopatológicos del síndrome de
Schnitzler siguen siendo inciertos. La evidencia actual respalda la
autoinflamación causada por un sistema inmunológico innato hiperactivo, mediado
por una producción excesiva de interleucina-1, interleucina-6 y factor de
necrosis tumoral α , junto con una reducción en la función de las células T que
puede restaurarse mediante el bloqueo de la interleucina-1. terapias. 8 Aunque
el síndrome de Schnitzler comparte varias características clínicas y biológicas
con el síndrome periódico asociado a la criopirina, que es causado por
mutaciones de ganancia de función en el gen NLRP3 , no se han informado tales
mutaciones en el síndrome de Schnitzler. En unos pocos casos se ha identificado
mosaicismo somático de NLRP3 , pero es posible que estos pacientes tuvieran un
síndrome periódico asociado a criopirina de aparición tardía en lugar de un
síndrome de Schnitzler. 9 Aún no está claro si la gammapatía monoclonal
característica del síndrome de Schnitzler es un resultado o una causa del
proceso de la enfermedad. Se ha informado una mutación somática en MYD88 L265P
en aproximadamente el 90 % de los pacientes con linfoma linfoplasmocítico, pero
sólo en aproximadamente el 30 % de los pacientes con síndrome de Schnitzler. 10
El tratamiento del síndrome de Schnitzler tiene como
objetivo aliviar los síntomas, reducir la inflamación y mejorar la calidad de
vida. Aunque no existe un medicamento aprobado por la Administración de
Alimentos y Medicamentos para el síndrome de Schnitzler, la anakinra, un
antagonista del receptor de interleucina-1, está aprobado en el Reino Unido
para tratar la enfermedad. En un estudio de cohorte retrospectivo, la condición
clínica de los 29 pacientes que habían sido tratados con anakinra mejoró y se
informó una remisión completa en el 83%; ninguno de los 13 pacientes que no
recibieron esta terapia tuvo remisión. 11 Los estudios también han respaldado
los beneficios de otros inhibidores de la interleucina-1, incluido un pequeño
estudio abierto de rilonacept, 12 y un pequeño ensayo aleatorizado y controlado
con placebo de canakinumab 13 que incluyó una extensión abierta a largo plazo.
14 El uso de tocilizumab, que inhibe la unión de la interleucina-6 a su
receptor, fue seguido por una remisión completa en 3 pacientes que no tuvieron
respuesta a la terapia bloqueadora de la interleucina-1. 15
El presente caso subraya la necesidad de considerar
las enfermedades autoinflamatorias en pacientes con erupciones recurrentes y
síntomas sistémicos acompañantes. En términos más generales, este caso destaca
el riesgo de anclarse a un diagnóstico sobre la base de impresiones iniciales y
la importancia de reevaluar los diagnósticos a medida que se dispone de más
información, particularmente cuando el curso clínico es inusual.
Traducido de:
Collecting Puzzle Pieces
Chen-Hsing Lin, M.D., and David P. Huston, M.D.
The New England Journal of Medicine
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