Un hombre de 74 años fue ingresado en este hospital debido a disnea, debilidad muscular proximal e hipoxemia.
El paciente se encontraba en su estado habitual de
salud, con antecedentes de hipertensión y dislipidemia, hasta 7 meses antes de
la presentación actual, momento en que desarrolló diplopía binocular
intermitente. La evaluación realizada por un oftalmólogo adscrito a este
hospital reveló ptosis en el ojo derecho y estrabismo fluctuante no asociado a
anomalías de los pares craneales. Las pruebas de anticuerpos contra el receptor
de acetilcolina resultaron positivas y la tomografía computarizada (TC) de tórax
mostró un timo de aspecto normal. Se inició tratamiento con piridostigmina ante
la sospecha de miastenia grave ocular y se derivó al paciente a la clínica de
neurología adscrita a este hospital.
Cinco meses antes de la presentación actual, el
paciente fue evaluado en la clínica de neurología. Los síntomas oculares
persistían. Había desarrollado diarrea tras iniciar el tratamiento con
piridostigmina, fármaco que posteriormente se suspendió. Se inició tratamiento
con prednisona. La diarrea remitió, pero los síntomas oculares persistieron,
por lo que se aumentó gradualmente la dosis de prednisona durante los dos meses
siguientes.
Tres meses antes de la presentación actual, el
paciente acudió a la clínica de neurología para una evaluación de seguimiento.
Los síntomas oculares persistían a pesar del tratamiento con la dosis más alta
de prednisona. El recuento de leucocitos era de 8970 por microlitro (rango de
referencia: 4000 a 11 000), el recuento absoluto de linfocitos de 580 por
microlitro (rango de referencia: 720 a 4100) y el recuento de plaquetas de 146
000 por microlitro (rango de referencia: 150 000 a 450 000); los resultados de
otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se inició tratamiento
con micofenolato de mofetilo.
Tabla 1. Datos de laboratorio
Dos meses antes de la presentación actual, el paciente
fue reevaluado en la clínica de neurología. Los síntomas oculares habían
desaparecido. Se presentaron hinchazón de las piernas, aumento de peso, facies
de luna llena y candidiasis oral. Se redujo la dosis de prednisona en un 10%, y
se inició el tratamiento con suspensión de nistatina; la candidiasis oral se
resolvió con el tratamiento. Tras reducir la dosis de prednisona, apareció una
nueva debilidad fatigable en los músculos proximales de ambas piernas; se
consideró el diagnóstico de miastenia grave generalizada.
Cinco semanas antes de la presentación actual,
apareció una lesión en la lengua (Figura 1). La lesión era dolorosa, y el
paciente ingería menos alimentos y líquidos de lo habitual. Se inició
tratamiento con un enjuague bucal que contenía lidocaína viscosa,
difenhidramina, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, pero los
síntomas no remitieron. Tres semanas antes de la presentación actual, comenzó a
experimentar dos o tres episodios diarios de diarrea acuosa sin sangre.
Figura 1. Fotografías clínicas.
Las fotografías clínicas de la lengua obtenidas al
ingreso hospitalario muestran una zona eritematosa elevada en la cara dorsal
(Panel A), lesiones ulceradas en la cara lateral (Panel B) y un exudado
blanquecino en la cara dorsal (Panel C). Una fotografía obtenida durante el
segundo ingreso hospitalario muestra una úlcera lingual persistente y una
tumefacción de aspecto tumoral en la porción anterior izquierda de la lengua
(Panel D).
Seis días antes de la presentación actual, el paciente
acudió a la clínica de neurología para una evaluación de seguimiento. Se redujo
aún más la dosis de prednisona en un 10% y se disminuyó la dosis de
micofenolato de mofetilo en 50%; se planificó tratamiento con inmunoglobulina
intravenosa.
En el transcurso de los 5 días siguientes, el paciente
presentó debilidad generalizada progresiva, con una dificultad creciente para
levantarse desde la posición sentada. Desarrolló disnea de esfuerzo y acudió a
este hospital para su evaluación.
El paciente refirió dolor persistente relacionado con
la lesión lingual. La diarrea había disminuido ligeramente. Sus antecedentes
médicos incluían hipertensión y dislipidemia. Tres meses antes de la
presentación actual, se habían realizado pruebas de cribado previas a un
tratamiento inmunosupresor, que incluían un ensayo de liberación de interferón
gamma para *Mycobacterium tuberculosis* y pruebas de anticuerpos contra el
virus de la hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B,
anticuerpos contra el antígeno del núcleo (core) del virus de la hepatitis B y
anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B; todos
los resultados fueron negativos. Su medicación incluía amlodipino, micofenolato
de mofetilo, omeprazol, prednisona y profilaxis con sulfametoxazol-trimetoprima.
No presentaba reacciones adversas conocidas a medicamentos. Su padre había
padecido cáncer de pulmón. El paciente estaba casado, trabajaba en el sector
sanitario y tenía hijos adultos sanos. No consumía alcohol ni drogas ilícitas,
y nunca había fumado. Residía en un suburbio de Boston, pero había pasado las
cuatro semanas anteriores en Cape Cod.
En la exploración, la temperatura temporal era de 37,2
°C, la presión arterial de 112/64 mmHg, la frecuencia cardíaca de 111 latidos
por minuto, la frecuencia respiratoria de 22 respiraciones por minuto y la
saturación de oxígeno del 87 % al respirar aire ambiente. La saturación de
oxígeno aumentó al 98 % al administrar oxígeno suplementario mediante cánula
nasal a un flujo de 5 litros por minuto. El índice de masa corporal era de
24,5. Presentaba diplopía horizontal al mantener la mirada hacia arriba y
debilidad al cerrar los ojos. La fuerza era de 4/5 en la extensión y flexión del
codo y en la flexión de la cadera; la fuerza era de 5/5 en la abducción del
hombro, aunque descendía a 4/5 tras 20 repeticiones. En el resto de los grupos
musculares, la fuerza era de 5/5. El paciente presentaba voz ronca, pero su
habla no era nasal. Podía contar hasta 16 en una sola espiración. Se observó
una disartria leve. En la exploración de la lengua, se apreciaba una zona
eritematosa elevada en la cara dorsal, lesiones ulceradas en los bordes
laterales y un exudado blanquecino en la cara dorsal (figuras 1A, 1B y 1C). Se
observó un edema leve con fóvea en los tobillos. No presentaba erupciones
cutáneas.
Los niveles de electrolitos en sangre eran normales,
al igual que los resultados de las pruebas de función renal. En la Tabla 1 se
presentan los resultados de otras pruebas de laboratorio. El análisis de gases
en sangre arterial mostró un pH de 7,51 (intervalo de referencia: 7,35 a 7,45),
una presión parcial de dióxido de carbono de 29 mmHg (intervalo de referencia:
30 a 45) y una presión parcial de oxígeno de 81 mmHg (intervalo de referencia:
80 a 100). El análisis de una muestra de heces para detectar *Clostridioides
difficile* y toxinas Shiga 1 y 2 resultó negativo.
La radiografía de tórax mostró atelectasia
subsegmentaria en los segmentos basales del lóbulo izquierdo. La tomografía
computarizada (TC) de tórax, realizada tras la administración de contraste
intravenoso y programada para evaluar las arterias pulmonares, no mostró
embolia pulmonar. Se observaron áreas dispersas de engrosamiento leve de los
tabiques interlobulillares (Fig. 2A), un hallazgo que podría reflejar edema
pulmonar en el contexto de un derrame pleural izquierdo mínimo (Fig. 2B). Sin
embargo, dada la presencia de engrosamiento de las paredes bronquiales y
algunos nódulos centrilobulillares (Fig. 2C), también se consideró la
posibilidad de una infección atípica o viral. Se observó atelectasia bibasilar,
con una heterogeneidad mínima en el lóbulo inferior izquierdo atelectasiado
(Fig. 2B); estos hallazgos podrían reflejar cambios relacionados con una
aspiración.
Figura 2. TC de tórax.
Se realizó una TC de tórax tras la administración de
contraste intravenoso, con una temporización destinada a evaluar las arterias
pulmonares. Una imagen axial con ventana pulmonar (Panel A) muestra áreas
dispersas de engrosamiento de los septos interlobulillares (flecha). Una imagen
axial con ventana de partes blandas (Panel B) muestra heterogeneidad en la
porción atelectásica del lóbulo inferior izquierdo (flecha blanca) y un pequeño
derrame adyacente (flecha amarilla). Una imagen axial adicional con ventana
pulmonar (Panel C) muestra engrosamiento de la pared bronquial (flecha negra) y
un nódulo centrolobulillar de 6 mm (flecha blanca). Cabe señalar que la flecha
amarilla del Panel B oculta un pequeño artefacto.
El paciente fue ingresado al hospital. Se suspendió el
tratamiento con micofenolato de mofetilo y se continuó con prednisona a la
dosis que venía recibiendo de forma ambulatoria. Se administró inmunoglobulina
intravenosa diariamente durante 3 días. La ingesta oral del paciente era
limitada debido al dolor asociado a la lesión lingual. En el transcurso de los
3 días siguientes, progresaron la anemia y la trombocitopenia, se detectaron
niveles elevados de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, y
apareció leucopenia. Los resultados de las pruebas de laboratorio se presentan
en la Tabla 1.
Se realizaron pruebas diagnósticas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 74 años con miastenia grave recibió
inicialmente tratamiento con piridostigmina, seguido de prednisona a dosis
crecientes; se añadió micofenolato de mofetilo a su régimen terapéutico al
persistir los síntomas neurológicos. Dos meses antes de la presentación actual,
desarrolló candidiasis oral. Tres semanas más tarde, apareció una lesión
lingual dolorosa que progresó hasta limitar la ingesta oral. Tres semanas antes
del ingreso hospitalario, presentó diarrea acuosa. Posteriormente, desarrolló
debilidad progresiva y disnea, siendo ingresado en este hospital con hipoxemia,
linfopenia profunda con empeoramiento de las citopenias en todas las líneas
celulares y una lesión hepatocelular en evolución. El objetivo principal en el
caso de este paciente es identificar un proceso unificador que explique la
enfermedad destructiva de la mucosa oral, así como la afectación pulmonar,
gastrointestinal, hepática y de la médula ósea, en un huésped profundamente
inmunocomprometido.
Estado neto de inmunosupresión: un principio
organizador clave
Los síndromes infecciosos reflejan la interacción
entre la virulencia del patógeno y el estado neto de inmunosupresión del
huésped —un marco integral determinado por factores tales como la condición
subyacente del paciente la enfermedad y el mecanismo, la dosis y la duración
del tratamiento inmunosupresor.1 El tratamiento con glucocorticoides ejerce
efectos amplios sobre la inmunidad innata y adaptativa. Deteriora la función de
los macrófagos y neutrófilos, altera el tráfico linfocitario, reduce el número
de linfocitos T CD4+ circulantes y atenúa la actividad efectora citotóxica de
los linfocitos CD8+.2 Por su parte, el micofenolato de mofetilo inhibe la
proliferación y la función de los linfocitos T y B activados, afecta a la
maduración de las células dendríticas y a la presentación de antígenos, e interfiere
en el reclutamiento y la adhesión de los leucocitos.3
La administración conjunta de prednisona y
micofenolato de mofetilo genera un fenotipo inmunitario caracterizado por la
supresión de las defensas innatas y una marcada alteración de la expansión
linfocitaria y de la presentación de antígenos. En consecuencia, los pacientes
que reciben ambos fármacos presentan una mayor susceptibilidad a la
reactivación de virus latentes o a la adquisición de nuevas infecciones
primarias, así como a infecciones fúngicas invasivas y diseminadas y a
enfermedades por micobacterias. Dada la vulnerabilidad de este paciente a estos
tipos específicos de infección, analizaré los síndromes clínicos de úlceras
bucales, diarrea e hipoxemia, así como los marcadores de laboratorio de
citopenias y hepatitis, centrándome en las posibles causas microbianas.
Asimismo, consideraré los efectos tóxicos relacionados con la medicación y los
trastornos inflamatorios o hematológicos no infecciosos.
Úlceras bucales
La reactivación del virus del herpes simple (VHS)
latente es una causa frecuente de úlceras bucales dolorosas en pacientes
inmunodeprimidos y puede afectar a cualquier zona de la mucosa oral.4 El virus
de la varicela-zóster (VVZ) puede provocar lesiones en la mucosa; sin embargo,
suele ir acompañado de un exantema concomitante. Las úlceras bucales asociadas
al citomegalovirus (CMV) o al virus de Epstein-Barr son poco frecuentes y a
menudo se presentan como lesiones únicas. También cabe considerar otras
infecciones menos comunes cuando los pacientes presentan lesiones bucales
destructivas y persistentes. La criptococosis diseminada puede afectar a las
membranas mucosas y provocar úlceras extensas y profundas en el paladar y la
lengua.5
La histoplasmosis puede provocar úlceras orofaríngeas
dolorosas y necróticas que pueden simular un cáncer.6 La sífilis y la
tuberculosis son causas poco frecuentes de lesiones bucales. La infección por
*Mycoplasma pneumoniae* puede causar lesiones ulcerosas orofaríngeas, a menudo
con afectación ocular o genital.
También deben considerarse los efectos tóxicos
relacionados con medicamentos y los trastornos no infecciosos. El micofenolato
de mofetilo se ha asociado ocasionalmente con ulceraciones bucales,
particularmente en receptores de trasplantes.7 Una lesión lingual también
podría deberse a un carcinoma de células escamosas, que puede manifestarse como
una úlcera que no cicatriza. En personas con miastenia grave existe un mayor
riesgo de enfermedad autoinmunitaria concomitante,8 y afecciones como la enfermedad
de Behçet, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus eritematoso
sistémico (LES) pueden incluir úlceras bucales como parte de un síndrome
multisistémico.
Diarrea subaguda
La diarrea acuosa en pacientes inmunodeprimidos puede
reflejar una infección persistente por patógenos entéricos comunes; sin
embargo, también puede deberse a infecciones oportunistas como la colitis por
citomegalovirus (CMV) y la infección fúngica diseminada con afectación
gastrointestinal. El uso de micofenolato de mofetilo puede provocar inflamación
de la mucosa y lesión de las vellosidades, lo que a su vez puede derivar en una
colitis que coexiste con la infección en pacientes con inmunodepresión grave.9
Hipoxemia
Las pruebas de imagen torácica de este paciente
mostraron edema intersticial con pequeños derrames pleurales, atelectasia
adyacente y hallazgos sugestivos de aspiración en el lóbulo inferior izquierdo.
No se observaron lesiones nodulares características de criptococosis o
histoplasmosis; tampoco lesiones nodulares o cavitarias rodeadas de opacidades
en vidrio deslustrado, que sugerirían una infección por mohos angioinvasivos;
ni opacidades difusas en vidrio deslustrado, típicas de la neumonitis viral; ni
lesiones granulomatosas o linfadenopatía mediastínica. En este contexto, la
hipoxemia se explica mejor por la miastenia bulbar —que predispone a la
aspiración y a la atelectasia— que por una neumonía adquirida en la comunidad o
una neumonía causada por un patógeno oportunista.
Citopenias y lesión hepatocelular
Los patógenos transmitidos por garrapatas pueden
causar citopenias y hepatitis. Dados los resultados de las pruebas de
laboratorio del paciente y su reciente viaje a Cape Cod, se deben considerar la
anaplasmosis y la babesiosis, incluida la coinfección. Los herpesvirus y las
infecciones fúngicas diseminadas también pueden provocar hepatitis y supresión
de la médula ósea. Una explicación alternativa para el cuadro clínico de este
paciente es la lesión hepática inducida por fármacos. Recibió tratamiento con sulfametoxazol-trimetoprima,
que puede causar lesión hepatocelular y citopenias, y con micofenolato de
mofetilo, que puede provocar leucopenia. Las neoplasias hematológicas también
pueden conducir a citopenias progresivas, y el linfoma puede afectar al tracto
gastrointestinal y al hígado.
Convergiendo hacia un diagnóstico
El diagnóstico más parsimonioso es aquel que explica
la presencia de linfopenia y disfunción profunda de los linfocitos T,
evoluciona a medida que se intensifica la inmunosupresión y justifica todos los
componentes del cuadro clínico del paciente. Un síndrome puramente inducido por
fármacos es una explicación poco probable. En primer lugar, las características
de la lesión lingual indican un proceso focal e invasivo, más compatible con una
infección ulcerativa que con una mucositis asociada a medicamentos. En segundo
lugar, la aparición escalonada de las manifestaciones clínicas sugiere un
proceso biológico evolutivo, más que múltiples consecuencias idiosincrásicas de
la exposición a fármacos. Una neoplasia oral localizada no explicaría las
manifestaciones sistémicas de este paciente, y están ausentes otras
características que respalden enfermedades autoinmunitarias como la enfermedad
de Behçet, la enfermedad inflamatoria intestinal o el lupus eritematoso
sistémico (LES). Por tanto, la infección es la causa más probable de la
enfermedad de este paciente. Una infección transmitida por garrapatas es una
explicación poco probable para la evolución clínica del paciente, ya que la
aparición de la lesión lingual centinela precedió al viaje a Cape Cod, la
diarrea acuosa no es característica de la babesiosis ni de la anaplasmosis, y
la babesiosis suele provocar anemia hemolítica con hiperbilirrubinemia
indirecta, hallazgos que no se observaron en este paciente. Como trabajador
sanitario, el paciente podría haber estado expuesto a *M. tuberculosis*, y la
prueba de liberación de interferón gamma podría haber dado un resultado falso
negativo dado su edad y recuentos bajos de linfocitos periféricos.10 La tuberculosis
puede afectar el tracto gastrointestinal, el hígado y la médula ósea, y la
afectación oral es rara, pero posible. Sin embargo, la ausencia de hallazgos
pulmonares característicos, linfadenopatía mediastínica y otros síntomas
sistémicos y catabólicos hace que la tuberculosis sea un diagnóstico
improbable.
La histoplasmosis diseminada es una infección fúngica
que requiere una cuidadosa consideración. Puede causar úlceras orofaríngeas
dolorosas, diarrea acuosa por ulceración gastrointestinal, citopenias debido a
la afectación de la médula ósea y hepatitis. Aunque el paciente no reside en
una región donde las micosis dimórficas hayan sido históricamente endémicas, la
distribución geográfica de estos organismos se ha extendido más allá de los
límites tradicionales.11 No obstante, la ausencia de antecedentes claros de
exposición y hallazgos pulmonares típicos hace que la histoplasmosis sea una
causa improbable. La criptococosis, una infección fúngica que puede diseminarse
en pacientes con disfunción de células T, suele afectar a los pulmones o al
sistema nervioso central, y las lesiones orales rara vez son la característica
predominante. Las infecciones invasivas por mohos suelen producir enfermedad
pulmonar nodular o cavitaria o afectación sinusal invasiva, ninguna de las
cuales estaba presente en este paciente. El virus del herpes simple (VHS) puede
causar una lesión lingual dolorosa y necrótica. Si bien el VHS por sí solo no
explica fácilmente las citopenias trilinaje progresivas ni la hepatitis, podría
formar parte de un proceso de coinfección. La infección diseminada por
citomegalovirus (CMV) es la explicación más plausible para todas las
características del síndrome de este paciente. Aunque la ulceración oral por
CMV es poco común, puede ocurrir, y dichas úlceras suelen ser profundas, con
bordes afilados y dolorosas. Estos hallazgos reflejan una infección endotelial
vascular con necrosis isquémica de la mucosa.12,13 La colitis por CMV es una de
las manifestaciones más comunes de la infección por CMV que afectan los
tejidos. Puede causar una amplia gama de manifestaciones, desde diarrea leve
hasta ulceración y perforación graves. El CMV también puede causar hepatitis y
supresión de la médula ósea mediante la infección directa de células
progenitoras hepáticas y hematopoyéticas, y la alteración inflamatoria de la
homeostasis de la médula ósea.14 Finalmente, cabe destacar que la infección por
CMV puede intensificar la inmunosupresión al modular la presentación de
antígenos y las vías de señalización de citocinas, lo que perjudica la respuesta
inmunitaria adaptativa eficaz y una mayor vulnerabilidad a infecciones
oportunistas adicionales.15
Por lo tanto, el diagnóstico más probable en este
paciente es una infección diseminada por CMV que causa daño hepatocelular,
supresión de la médula ósea y enfermedad con invasión tisular, manifestada
mediante úlceras bucales y colitis. Para confirmar el diagnóstico, obtendría
una muestra de sangre para medir la carga cuantitativa de ADN de CMV y una
muestra de biopsia de la lesión lingual para su examen histopatológico y
tinción inmunohistoquímica para CMV.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
Infección diseminada por citomegalovirus.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Se obtuvieron muestras de sangre para detectar
anticuerpos contra el CMV y ADN de CMV. Las pruebas serológicas resultaron
positivas para IgG contra CMV (con un nivel >10 U por mililitro) y negativas
para IgM contra CMV. Este patrón serológico es compatible con una infección
previa más que con una infección primaria por CMV. Se detectó ADN de CMV en
sangre con una carga de 6.270.000 UI por mililitro (valor de referencia: no
detectable). En conjunto, estos resultados indican un nivel elevado de
replicación activa del CMV, lo cual es compatible con la reactivación de una
infección latente por CMV.
Además, se realizó una biopsia de la lesión lingual.
La evaluación histológica de la muestra reveló mucosa y submucosa escamosas
ulceradas y necróticas (Fig. 3A), con células endoteliales y estromales que
mostraban cambios citopáticos virales, incluyendo aumento del tamaño nuclear,
inclusiones intranucleares basófilas y halos perinucleares (Fig. 3B). Estos
hallazgos son característicos de la infección por CMV. La tinción
inmunohistoquímica para CMV reveló una fuerte positividad nuclear en células
con efecto citopático viral (Fig. 3C), lo que confirmó la infección por CMV. La
tinción para HSV mostró una reactividad de débil a moderada en células
epiteliales necróticas (Fig. 3D); este resultado se interpretó como un hallazgo
inespecífico. La tinción para VZV resultó negativa.
Figura 3. Muestra de biopsia de la lesión lingual en
el momento de la presentación.
La tinción con hematoxilina-eosina muestra epitelio
escamoso necrótico (Panel A), con células estromales y endoteliales que
presentan cambios citopáticos virales (Panel B, flechas). La tinción
inmunohistoquímica para citomegalovirus (CMV) muestra una fuerte positividad
nuclear (Panel C), lo que confirma la infección por CMV. La tinción
inmunohistoquímica para el virus del herpes simple (VHS) muestra una
reactividad de débil a moderada en el epitelio escamoso necrótico (Panel D), lo
cual se interpretó como un hallazgo inespecífico; sin embargo, no se puede
descartar por completo una infección concomitante por VHS.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
Reactivación de la infección por citomegalovirus.
ANÁLISIS DEL MANEJO TERAPÉUTICO
El fármaco estándar de inducción para el tratamiento
de la enfermedad grave y diseminada por CMV es el ganciclovir intravenoso. Sin
embargo, la principal limitación del ganciclovir es la mielosupresión, una
preocupación importante en este paciente.16-18
Este paciente recibió ganciclovir intravenoso e
inmunoglobulina específica frente al CMV el tercer día de hospitalización; el
tratamiento se cambió a valganciclovir oral el día 14, una vez que disminuyó la
carga viral de ADN de CMV y se observó una mejoría clínica evidente. La
transición a la terapia oral es adecuada tras 2 o 3 semanas de tratamiento
intravenoso, siempre que exista una reducción viral sostenida, el tracto
gastrointestinal esté intacto y la función renal sea adecuada. Se planificó
continuar el tratamiento antiviral durante al menos 3 meses, a condición de que
los niveles de ADN de CMV del paciente permanecieran indetectables. Durante el
tratamiento, permanecimos atentos a la aparición de signos o síntomas del
síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, complicación que no llegó
a producirse.16,17,19
EVOLUCIÓN CLÍNICA POSTERIOR
El paciente continuó recibiendo tratamiento con
prednisona y profilaxis con sulfametoxazol-trimetoprima; no se reinició la
administración de micofenolato de mofetilo. El día 20 de hospitalización
recibió el alta para trasladarse a un centro de rehabilitación. Durante su
estancia de 3 semanas en dicho centro, su fuerza aumentó gradualmente; cuando
logró caminar con un andador distancias de hasta 30 metros seguidos, recibió el
alta para regresar a su domicilio.
Siete días después de volver a casa, reapareció la
debilidad, aunque sin síntomas bulbares ni respiratorios. Se planificaron
nuevas infusiones de inmunoglobulina, pero el paciente sufrió un episodio de
síncope y regresó al servicio de urgencias de este hospital para ser evaluado.
Persistía la úlcera lingual, acompañada de un empeoramiento del dolor y una
tumefacción de aspecto tumoral en la porción anterior izquierda de la lengua
(Fig. 1D). El nivel de ADN del CMV era de 75 UI por mililitro. Se realizó una
nueva biopsia de la lesión lingual. Mientras se esperaban los resultados de la
biopsia, aparecieron visión borrosa y una cefalea frontal leve.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ADICIONALES
La segunda biopsia de la lesión lingual reveló tejido
conjuntivo edematoso que contenía formas de levadura esferoidales y en gemación
(Fig. 4A). Las tinciones de plata-metenamina de Grocott y de Fontana-Masson
resaltaron estos elementos fúngicos (Fig. 4B y 4C). La tinción de mucicarmín
reveló una cápsula de polisacáridos gruesa que rodeaba las formas de levadura
(Fig. 4D), una característica propia de las especies de *Cryptococcus*.
Figura 4. Muestra de biopsia de la lesión lingual
durante el segundo ingreso.
La tinción con hematoxilina-eosina muestra tejido
conjuntivo edematoso (Panel A) que contiene formas de levadura encapsuladas
(flecha). Las tinciones de plata-metenamina de Grocott (Panel B) y de Fontana-Masson
(Panel C) resaltan los organismos fúngicos. La tinción de mucicarmín (Panel D)
muestra una cápsula de polisacáridos gruesa, un hallazgo compatible con
especies de *Cryptococcus* (flecha). Una placa de agar sangre (Panel E) muestra
el crecimiento de *Cryptococcus neoformans* tras la incubación, con colonias de
levadura lisas y mucoides. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo (LCR)
a bajo aumento (Panel F) revela numerosas células de levadura en gemación con
un pleomorfismo característico, cuyos tamaños oscilan entre 5 y 10 micras. A
mayor aumento (Panel F, recuadro), las células de levadura aparecen rodeadas
por un halo claro y prominente, hallazgo indicativo de la cápsula de polisacáridos
gruesa que no se tiñe.
La prueba de antígeno de *Cryptococcus* en suero
(ensayo de flujo lateral CrAg) resultó positiva, con un título superior a
1:2560 (valor de referencia: negativo). Esta prueba ha demostrado un excelente
rendimiento diagnóstico, con una sensibilidad y especificidad superiores al 99
% en amplias poblaciones de pacientes20,21.
Posteriormente, en los hemocultivos crecieron colonias
de aspecto mucoide, lisas y de color blanco cremoso (Fig. 4E). El aislado se
identificó como *Cryptococcus neoformans* mediante espectrometría de masas con
ionización/desorción láser asistida por matriz y analizador de tiempo de vuelo
(MALDI-TOF). En el examen microscópico, se observaron células de levadura
gruesas con gemación de base estrecha. La presencia de una cápsula de
polisacáridos prominente era característica de *Cryptococcus*.
Dados los niveles extremadamente elevados de
*Cryptococcus* detectados en sangre, se realizó una punción lumbar. En los
cultivos de líquido cefalorraquídeo (LCR) creció *C. neoformans*, y la prueba
de antígeno de *Cryptococcus* en LCR...
La prueba de antígeno de *Cryptococcus* resultó
positiva, con un título superior a 1:2560.
DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO
Criptococosis diseminada y meningitis
CONSIDERACIONES ADICIONALES SOBRE EL MANEJO CLÍNICO
La combinación de infección diseminada por CMV y
criptococosis resultó notable en este paciente e indica una inmunosupresión
profunda. El estado de inmunosupresión del paciente probablemente se vio
agravado por la infección por CMV, la cual ejerce por sí misma un efecto
inmunomodulador. Desde el punto de vista mecanístico, el CMV reduce la
expresión de CD36 y SCARF1 en monocitos y macrófagos, lo que altera la
eliminación de *C. neoformans* y empeora así el pronóstico en personas con
infección criptocócica.22-24
El manejo de la meningitis por *C. neoformans* en este
paciente se planificó siguiendo la estrategia estándar de tres fases. Se
administraría una terapia de inducción con anfotericina B liposomal y
flucitosina durante 2 semanas, seguida de una terapia de consolidación con
fluconazol durante 8 a 10 semanas. Si el paciente mostraba una buena respuesta
a la terapia de inducción, se administraría posteriormente una terapia de
mantenimiento con fluconazol durante al menos 12 meses; cabe esperar una
terapia de consolidación prolongada en pacientes inmunocomprometidos sin
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.25-28
La presión intracraneal elevada se presenta en más de
la mitad de los pacientes con meningitis criptocócica y constituye una de las
principales causas de muerte en este grupo. El tratamiento estándar consiste en
realizar punciones lumbares terapéuticas seriadas. En pacientes con presión
intracraneal elevada refractaria, se puede utilizar un drenaje lumbar o una
derivación ventriculoperitoneal; no se recomienda el uso de acetazolamida ni
manitol.29-31 En este paciente, la presión de apertura inicial fue de 24 cm de
agua y osciló entre 26 y 30 cm de agua en las mediciones posteriores. Se colocó
un drenaje lumbar para mantener la presión por debajo de 25 cm de agua.
Posteriormente, el drenaje se pinzó y se retiró debido a la preocupación por el
drenaje excesivo de LCR y la infección. Tras retirar el drenaje, se realizaron
punciones lumbares terapéuticas diarias y exámenes oftalmológicos seriados.
A pesar del tratamiento, los hemocultivos del paciente
siguieron dando positivo para *C. neoformans* durante dos semanas, y la tinción
de Gram del LCR (Fig. 4F) continuó siendo positiva un mes después de iniciado
el tratamiento. Estos hallazgos ponen de manifiesto la carga de microorganismos
extremadamente elevada que presentaba este paciente.
Tras un mes de tratamiento y persistencia de la
enfermedad, el paciente sufrió fibrilación ventricular. La familia había
decidido no intentar maniobras de reanimación en caso de arritmia o parada
cardíaca, y el paciente falleció.
Un médico: ¿Cree que este paciente presentaba
inicialmente tanto una infección por CMV como una enfermedad criptocócica, o
que contrajo la infección por *Cryptococcus* después de su primer ingreso
hospitalario?
Aunque es imposible saberlo con certeza, el paciente
no mostró síntomas sugestivos de infección por *Cryptococcus* durante el primer
ingreso; no obstante, estas infecciones pueden pasar inadvertidas durante un
periodo prolongado.
DIAGNÓSTICO FINAL
Infección por citomegalovirus e infección por
*Cryptococcus*.
Traducido de A 74-Year-Old Man with Dyspnea, Proximal
Muscle Weakness, and Hypoxemia
Pierre O. Ankomah, M.D., Ph.D.,1,2 Cynthia L.
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