lunes, 26 de septiembre de 2022

Varón de 33 años con Diarrea Crónica, y Enteropatía Autoinmune.


Un hombre de 33 años de edad fue evaluado en la clínica de gastroenterología de este hospital debido a una diarrea crónica recurrente y un diagnóstico de enteropatía autoinmune.

 

La diarrea se había desarrollado inicialmente en el paciente durante la infancia. Cuando el paciente tenía 2 meses de edad, tenía un crecimiento deficiente y deposiciones frecuentes con heces blandas. Cuando comenzó a comer alimentos sólidos, la diarrea continuó y se inició una dieta de proteínas hidrolizadas. Sus padres recibieron instrucciones de eliminar los lácteos, la soya y el gluten de su dieta, pero la diarrea no disminuyó. Las pruebas cutáneas de alergia con antígenos de leche de vaca y soja fueron negativas.

 

Cuando el paciente tenía 10 meses de edad, persistía el retraso del crecimiento y la diarrea, y se desarrolló edema generalizado y síndrome nefrótico. Se realizó una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y, según los informes, el examen histopatológico de una muestra de biopsia del intestino delgado reveló atrofia de las vellosidades, hiperplasia de las criptas e inflamación difusa. Según los informes, la microscopía electrónica de transmisión mostró cambios degenerativos leves del epitelio superficial y atrofia microvellosa focal leve; no había depósitos inmunes y la membrana basal era normal.

 

También se realizó una biopsia renal y el examen histopatológico de una muestra de biopsia renal reveló glomérulos con engrosamiento difuso de la membrana basal; no hubo proliferación de células o matriz mesangial. La microscopía electrónica de transmisión mostró borramiento total de los procesos de los pies de las células epiteliales y una membrana basal glomerular irregularmente engrosada con numerosos depósitos subepiteliales e intramembranosos densos en electrones. El paciente recibió diagnóstico de síndrome nefrótico por glomerulonefritis membranosa y se inició tratamiento con prednisona.

 

La diarrea disminuyó, la proteinuria y el edema generalizado se resolvieron y se reanudó el crecimiento. Sin embargo, durante los siguientes 2 años, se produjeron recaídas intermitentes de diarrea y síndrome nefrótico cuando se disminuyó la dosis de prednisona. Cuando el paciente tenía 3 años de edad, se inició tratamiento con clorambucilo por glomerulonefritis membranosa recurrente, y no hubo recaídas durante 1 año.

 

Cuando el paciente tenía 4 años de edad, presentó recurrencia de diarrea asociada con fiebre y anemia hemolítica. El cultivo de heces, la prueba de heces para la toxina de Clostridioides difficile y el examen de las heces para huevos y parásitos fueron negativos. Se realizó EGD y, según los informes, el examen histopatológico de una muestra de biopsia de intestino delgado reveló atrofia de las vellosidades, hiperplasia de las criptas y enteritis activa. El nivel de IgE en sangre fue de 501 UI por mililitro (rango de referencia, 0 a 100). El nivel en sangre de anticuerpos contra el endomisio no se elevó, pero se detectaron anticuerpos anticélulas epiteliales. El paciente recibió el diagnóstico de enteropatía autoinmune y se inició tratamiento con glucocorticoides intravenosos y ciclosporina.

 

Después de varios meses, se suspendió el tratamiento con glucocorticoides y ciclosporina y se inició tacrolimus. El tacrolimus se suspendió después de varios años, cuando los síntomas del paciente se resolvieron. De los 5 a los 13 años no presentó enteropatía, anemia ni nefropatía.

 

A partir de los 13 años de edad, el paciente fue hospitalizado por recurrencias de diarrea y nefropatía cada 2 a 4 años durante los 20 años anteriores a esta evaluación. Seis años antes de esta evaluación, se realizó EGD y colonoscopia, y la mucosa duodenal y colónica aparecía difusamente edematosa. Se obtuvieron muestras de biopsia.

 

El examen de una muestra de biopsia duodenal ( Figura 1 ) reveló un marcado embotamiento de las vellosidades, un aumento de células inflamatorias linfoplasmocíticas en la lámina propia (conocida como expansión linfoplasmocítica de la lámina propia) y un aumento irregular de linfocitos intraepiteliales. El examen de una muestra de biopsia colónica reveló una colitis activa focal leve que no afectaba al recto.

 

 


Figura 1. Muestras de biopsia de intestino delgado.

En la tinción con hematoxilina y eosina, una muestra de mucosa duodenal obtenida 6 años antes de esta presentación (Panel A) muestra un marcado embotamiento de las vellosidades (flechas) y expansión linfoplasmocítica de la lámina propia. Una muestra de la mucosa duodenal obtenida en la presentación (Paneles B y C) muestra un marcado embotamiento de las vellosidades (Panel B, flechas), expansión linfoplasmocítica de la lámina propia y un aumento de linfocitos intraepiteliales (Paneles B y C, asteriscos). Una muestra de mucosa ileal obtenida en la presentación (Panel D) muestra hallazgos similares a los observados en el duodeno, con embotamiento de las vellosidades leves (flechas), expansión linfoplasmocítica de la lámina propia y un aumento de linfocitos intraepiteliales (asteriscos)

 

Se inició tratamiento con metilprednisolona intravenosa y disminuyó la diarrea. Durante los siguientes 2 años, las recaídas de diarrea y síndrome nefrótico se trataron con metilprednisolona intravenosa o prednisona oral en combinación con ciclosporina, tacrolimus y micofenolato mofetilo.

 

Cuatro años antes de esta evaluación, no se detectaron anticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A 2 de tipo M. Se realizó una biopsia renal y el examen histopatológico de una muestra de biopsia renal nuevamente reveló evidencia de glomerulonefritis membranosa. Se cambió el tratamiento a prednisona, budesonida y abatacept, y los síntomas remitieron. Después de 2 años, el paciente dejó de tomar abatacept. Después de otros 2 años, la diarrea volvió a aparecer y el paciente fue derivado a la clínica de gastroenterología de este hospital.

 

En la consulta de gastroenterología se obtuvo la anamnesis adicional. Había antecedentes de hipertensión, cálculos biliares y rosácea. El eczema se había desarrollado cuando el paciente tenía 10 meses de edad y había ocurrido de forma intermitente hasta la edad adulta; había disminuido con la administración de agentes inmunosupresores. Un episodio de shock anafiláctico había ocurrido cuando el paciente tenía 2 años de edad después de haber estado expuesto a huevo crudo. En ese momento, se realizaron pruebas de alergia y se indicó a los padres del paciente que eliminaran los huevos, los frutos secos, los cacahuetes, el pescado y los mariscos de su dieta, además de eliminar los lácteos, la soja y el gluten.

 

Los medicamentos actuales incluían prednisona, budesonida y losartán. No se conocían alergias a medicamentos. El paciente vivía en un estado del Atlántico Medio y trabajaba como vendedor. No fumaba tabaco y rara vez bebía cerveza. Su historial familiar incluía cáncer de ovario en su madre y cáncer de piel en su padre; su hermano estaba sano.

 

En el examen, la temperatura era de 37,0°C, la presión arterial de 131/94 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 106 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 24,1. El paciente presentaba baja estatura y eritema difuso en cara y cuello. Había sensibilidad leve en la parte inferior izquierda del abdomen. Los resultados de una prueba de aliento con lactulosa fueron normales, al igual que el nivel de calprotectina fecal. La prueba de anticuerpos contra la transglutaminasa tisular fue negativa. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . Se realizó EGD y colonoscopia, y los hallazgos fueron compatibles con duodenitis, gastritis y atrofia de colon. Se obtuvieron muestras de biopsia.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

El examen histopatológico de la biopsia ileal y duodenal ( Figura 1 ) reveló embotamiento de las vellosidades, expansión linfoplasmocitaria de la lámina propia y linfocitosis intraepitelial.

 

Se realizó una prueba de diagnóstico.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 33 años tenía un diagnóstico de larga data de enteropatía autoinmune, que se había complicado con anemia hemolítica, nefropatía membranosa con proteinuria y eczema. Los síntomas se controlaron intermitentemente con la administración de glucocorticoides y otros agentes inmunosupresores, pero nunca se logró una remisión completa y duradera. ¿La presentación actual del paciente con diarrea recurrente podría deberse a la persistencia o exacerbación de su afección primaria, la enteropatía autoinmune? ¿O podría ser causado por otra condición que adquirió debido a la inmunosupresión crónica? Alternativamente, ¿podría su diagnóstico de enteropatía autoinmune, que había llevado durante la mayor parte de su vida, ser incorrecto? El primer paso en el cuidado de este paciente es reconsiderar el diagnóstico diferencial de diarrea crónica y malabsorción que pueden ocurrir en asociación con atrofia de las vellosidades y enteropatía.

 

ENTEROPATÍA AUTOINMUNE

La enteropatía autoinmune es una condición rara que es más común entre bebés y niños que entre adultos. Puede ocurrir como un proceso primario o deberse a otro proceso inmunomediado. Los síntomas incluyen diarrea crónica, malabsorción y pérdida de peso. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir anemia hemolítica, nefritis y dermatitis, todas las cuales habían ocurrido en este paciente. También se han informado tiroiditis y hepatitis como manifestaciones extraintestinales de enteropatía autoinmune.

 

Los criterios diagnósticos propuestos para la enteropatía autoinmune incluyen la detección de atrofia de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado, junto con una disminución de las células caliciformes en el tejido; la presencia de anticuerpos antienterocitos; y diarrea crónica con malabsorción. 1 En este paciente se detectaron anticuerpos anticélulas epiteliales cuando tenía 4 años. En ese momento, la prueba de anticuerpos antienterocitos aún no estaba disponible y el paciente cumplía con los criterios para el diagnóstico de enteropatía autoinmune. Cuando evaluamos inicialmente a este paciente, la prueba sérica de anticuerpos antienterocitos fue positiva con un título de 1:10. Sin embargo, se consideraron posibles causas distintas a la enteropatía autoinmune, dada la naturaleza refractaria de la diarrea y los otros síntomas clínicos sustanciales.

 

ENFERMEDAD CELÍACA

Los pacientes con enfermedad celíaca también tienen diarrea, malabsorción y pérdida de peso. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir nefropatía por IgA y dermatitis herpetiforme, ninguna de las cuales ocurrió en este paciente. Además, la enfermedad celíaca no suele asociarse con anemia hemolítica, 2 que había sido una característica destacada del curso de la enfermedad de este paciente.

 

En pacientes con enfermedad celíaca, la evaluación serológica confirma la presencia de transglutaminasa tisular IgA; si el paciente tiene una deficiencia selectiva de IgA, se puede medir la transglutaminasa tisular IgG. En este paciente, las pruebas serológicas para transglutaminasa tisular IgA fueron negativas en ausencia de deficiencia de IgA. Además, la enfermedad celíaca se trata con la eliminación del gluten de la dieta y los síntomas de este paciente no disminuyeron con la eliminación del gluten en la dieta. El esprúe colágeno es un subtipo raro de enfermedad celíaca que a menudo es refractario al tratamiento convencional, pero se caracteriza por la presencia de una banda subepitelial de colágeno en el examen histopatológico de una muestra de biopsia del intestino delgado, hallazgo que no se observó en este paciente. .

 

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

La enfermedad inflamatoria intestinal puede causar diarrea y malabsorción, pero rara vez se desarrolla en la infancia. Sin embargo, se ha reportado una entidad descrita como enfermedad inflamatoria intestinal de inicio muy temprano; se ha asociado con ciertas variantes genéticas. 3 Aunque la enfermedad inflamatoria intestinal no suele asociarse con manifestaciones renales, se han informado casos de nefritis intersticial granulomatosa y nefropatía IgA en algunos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. 4,5 Este paciente no tenía evidencia de enfermedad inflamatoria intestinal en la endoscopia y su nivel de calprotectina fecal era normal.

 

CRECIMIENTO EXCESIVO DE BACTERIAS EN EL INTESTINO DELGADO

El crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado es una afección caracterizada por distensión abdominal, diarrea y calambres. Es causada por una colonización excesiva del intestino delgado con microbios colónicos y se trata con agentes antibióticos orales. Este paciente no tenía condiciones subyacentes confirmadas que se sabe que confieren una predisposición al crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, como enfermedad inflamatoria intestinal, divertículos en el intestino delgado, resecciones intestinales, trastornos de la motilidad, diabetes, esclerodermia o deficiencia de IgA. Además, sus manifestaciones extraintestinales no se explicarían por un sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Una prueba de aliento con lactulosa fue negativa, lo que argumenta en contra de este diagnóstico, pero debido a que las pruebas de aliento con carbohidratos tienen una sensibilidad y especificidad variables, este hallazgo no descarta el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.

 

INTOLERANCIA A LA LECHE DE VACA

La intolerancia a la leche de vaca es común entre los bebés y los niños pequeños. Provoca diarrea y puede asociarse con eccema. La intolerancia a la leche de vaca generalmente se resuelve con la edad, mientras que los síntomas de este paciente persistieron hasta la edad adulta. Además, la prueba de punción cutánea con antígeno de leche de vaca fue negativa y los síntomas persistieron a pesar de la eliminación de la leche de vaca de la dieta.

 

GASTROENTERITIS EOSINOFÍLICA

La gastroenteritis eosinofílica es más frecuente entre los niños menores de 5 años y a menudo se asocia con una afección atópica coexistente. Debido a que suele haber un componente alérgico subyacente, puede haber eosinofilia y un nivel elevado de IgE en sangre. El nivel de IgE en sangre a veces estaba elevado en este paciente, y la ausencia de eosinofilia podría explicarse por el tratamiento en curso con glucocorticoides. Sin embargo, no hubo evidencia de compromiso tisular con infiltración eosinofílica en la mucosa o capas musculares en múltiples biopsias del intestino delgado.

 

ENTEROPATÍA ASOCIADA CON BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

Se ha notificado enteropatía tipo sprue en pacientes que toman el bloqueador del receptor de la angiotensión II olmesartán. Ha habido muy pocos informes de casos de esta afección con el uso de losartán, 6 que era el bloqueador de los receptores de angiotensión II que estaba tomando este paciente. Los síntomas de este paciente eran anteriores a su uso de losartán, por lo que es poco probable que este medicamento sea la causa de sus síntomas; sin embargo, sería apropiado un ensayo breve que implique la interrupción de este medicamento.

 

ERRORES INNATOS DE LA INMUNIDAD

Los errores congénitos de la inmunidad, también conocidos como inmunodeficiencias primarias, son trastornos que se derivan de defectos en la tolerancia o la regulación inmunitaria y pueden simular una enfermedad inflamatoria intestinal. Muchas de estas condiciones pueden ser fatales en los primeros años de vida. La inmunodeficiencia primaria más común, la inmunodeficiencia común variable, se puede descartar en este paciente, dada la ausencia de deficiencias de inmunoglobulinas. Dos inmunodeficiencias primarias adicionales merecen consideración en este paciente: poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED) y desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX).

 

APECED

APECED, también conocido como síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1), resulta de un defecto en el gen regulador autoinmune ( AIRE ) que conduce a una pérdida de la tolerancia inmunitaria central. 7 Los pacientes con APECED presentan candidiasis mucocutánea, distrofia ectodérmica y múltiples enfermedades endocrinas. El hipoparatiroidismo y la insuficiencia suprarrenal son las enfermedades endocrinas más comunes; también puede ocurrir diabetes mellitus o hipotiroidismo (o ambos). APECED a menudo se asocia con enteropatía autoinmune subyacente y las manifestaciones gastrointestinales pueden variar ampliamente. Sin embargo, este paciente no tenía ninguna de las enfermedades endocrinas típicas asociadas con APECED ni candidiasis mucocutánea.

 

Síndrome IPEX

El síndrome IPEX es un trastorno de desregulación inmunitaria que normalmente se desarrolla en la infancia. Se debe a un defecto en el gen que codifica la proteína de caja de cabeza de horquilla 3 ( FOXP3 ) que conduce a células T reguladoras disfuncionales. 8 Los pacientes con síndrome IPEX presentan una tríada clásica de manifestaciones: endocrinopatías autoinmunes (típicamente diabetes mellitus tipo 1 neonatal y tiroiditis), enteropatía autoinmune (asociada con retraso del crecimiento y diarrea crónica grave) y dermatitis eccematosa.La anemia hemolítica y la nefritis, que se observaron en este paciente, se han descrito en pacientes con síndrome IPEX. La biopsia intestinal típicamente revela características compatibles con enteropatía autoinmune: atrofia de las vellosidades, linfocitos intraepiteliales y células plasmáticas. La terapia inmunosupresora es el pilar del tratamiento. Sin embargo, la inmunosupresión generalmente controla los síntomas solo de manera transitoria, sin remisión a largo plazo, lo cual es consistente con el curso de la enfermedad de este paciente.

 

Dada la historia de este paciente, la presentación clínica y la constelación de síntomas, sospeché que el síndrome IPEX era el diagnóstico más probable. Para establecer este diagnóstico, remití al paciente a la unidad de alergia e inmunología clínica para una evaluación adicional y consideración para pruebas genéticas.

 

Impresión Clínica

Cuando se evaluó a la paciente en la unidad de alergia e inmunología clínica, se obtuvieron más antecedentes. Además de la historia de enteropatía autoinmune refractaria, había una historia de infección, que se destacó por neumonía y otras infecciones sinopulmonares. Estas características, en combinación con los antecedentes de dermatitis eccematosa, alergia alimentaria, anemia hemolítica y proteinuria, sugerían un síndrome sistémico de desregulación inmunitaria.

Se realizaron pruebas adicionales. Un hemograma completo con recuento diferencial obtenido después de la interrupción de la prednisona oral mostró eosinofilia. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas y los niveles séricos de cadenas ligeras libres fueron normales. Los niveles de IgG e IgM eran normales; Los niveles de IgE e IgA estaban elevados. En las pruebas de anticuerpos funcionales, hubo niveles protectores de tétanos IgG, Streptococcus pneumoniae IgG y Haemophilus influenzaeIgG tipo b. La citometría de flujo mostró recuentos de células T CD3+, CD4+ y CD8+ absolutos normales, junto con un recuento de células B CD19+ ligeramente bajo. El compartimiento de células T CD4+ estaba sesgado hacia un fenotipo de memoria, y el compartimiento de CD8+ tenía una mayor expresión de antígenos HLA de clase II que era consistente con un fenotipo activado. La prueba de anticuerpos antienterocitos realizada en un laboratorio de referencia fue positiva, con tinción lineal de IgG e IgA de las membranas apicales de los enterocitos. Se sospechó un error innato de la inmunidad y se realizaron pruebas genéticas.

 

DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO

ERROR CONGÉNITO DE LA INMUNIDAD, MUY PROBABLEMENTE DESREGULACIÓN INMUNE, POLIENDOCRINOPATÍA, ENTEROPATÍA, SÍNDROME LIGADO AL CROMOSOMA X (IPEX).

 

Pruebas e Interpretación Genética

VARIANTE Y CLASIFICACIÓN

El paciente se sometió a pruebas genéticas basadas en paneles, que incluyeron secuenciación y análisis de deleción y duplicación de 207 genes asociados con inmunodeficiencias primarias y enfermedad inflamatoria intestinal monogénica. Esta prueba reveló tres variantes raras en tres genes diferentes: una variante sin sentido hemicigótica en FOXP3 , una variante promotora heterocigótica en el gen que codifica el componente de ARN de la endoribonucleasa procesadora de ARN mitocondrial ( RMRP ) y una variante donante de empalme heterocigótica en el gen que codifica Proteína 2 de unión al dominio SH3 ( SH3BP2 ) ( Tabla 2 ). El RMRP y SH3BP2No se pensó que las variantes fueran relevantes debido a la falta de coincidencia entre el fenotipo clínico del paciente y las asociaciones de enfermedades informadas y los patrones de herencia de los genes. Sin embargo, FOXP3 está asociado con el síndrome IPEX de enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, por lo que la variante FOXP3 encontrada en este paciente justificaba una investigación adicional.

 


Tabla 2. Resultados de los test genéticos.

 

La variante FOXP3 fue clasificada por el laboratorio de diagnóstico como una variante de significado incierto. Todas las variantes detectadas mediante pruebas genéticas de diagnóstico clínico se clasifican de acuerdo con las pautas publicadas por el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular. 9Sobre la base de un marco basado en la evidencia, a cada variante se le asigna una de cinco clasificaciones: patógena, probablemente patógena, de significado incierto, probablemente benigna o benigna, para ayudar a determinar la probabilidad de que la variante cause la enfermedad. Las variantes de significado incierto son hallazgos comunes en las pruebas genéticas que pueden ser difíciles de interpretar. No pueden usarse solos para establecer un diagnóstico clínico o para dirigir el manejo clínico. Los estudios de segregación familiar y los estudios funcionales del producto génico pueden ayudar a determinar la relevancia clínica de una variante de significado incierto.

 

Se realizaron estudios de segregación familiar para la variante FOXP3 y mostraron que la variante se heredó de la madre del paciente, que era portadora heterocigota. La variante estaba ausente en su padre y hermano no afectado. Estos hallazgos son consistentes con el patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X del síndrome IPEX.

 

MANIFESTACIONES DEL SÍNDROME IPEX Y EFECTOS SOBRE LAS CÉLULAS T REGULADORAS

El síndrome IPEX es causado por variantes de pérdida de función en FOXP3 , 10-12 , que es un regulador transcripcional maestro que es fundamental para la función de las células T reguladoras CD4+ CD25+. 13 Las células T reguladoras suprimen la activación y las funciones efectoras de los linfocitos autorreactivos y potencialmente patógenos. 14 Las variantes de pérdida de función en FOXP3 causan deficiencias cuantitativas o funcionales en las células T reguladoras, lo que conduce a una desregulación inmunitaria. Esta desregulación puede manifestarse como enfermedad autoinmune e inflamación alérgica. 10,12,15,16

 

Además de la tríada clásica de manifestaciones asociadas con el síndrome IPEX (endocrinopatías autoinmunes, enteropatía autoinmune y dermatitis eczematosa), se han descrito muchas otras manifestaciones, que incluyen anomalías neurológicas, trastornos hematológicos (p. ej., citopenias inmunomediadas), enfermedad pulmonar, hepatitis , enfermedad renal e infecciones ( Figura 2 ). 17-20 La inflamación alérgica puede incluir eccema, alergias alimentarias, eosinofilia y un nivel elevado de IgE total. 20

 


Figura 2. Manifestaciones Clínicas del Síndrome IPEX.

La tríada clásica de manifestaciones asociadas con la desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al X (IPEX)

 

comprende endocrinopatías autoinmunes, enteropatía autoinmune y dermatitis eccematosa. Otras manifestaciones incluyen anomalías neurológicas, trastornos hematológicos y enfermedades pulmonares, gastrointestinales, renales e infecciosas. El sombreado rojo indica manifestaciones que ocurrieron en este paciente.

 

Se han descrito variantes causantes de enfermedades en las regiones codificantes y en las regiones no codificantes de FOXP3 ; no se han identificado correlaciones claras de genotipo-fenotipo. 16,19-22 Cabe destacar que las variantes de FOXP3 tienen una penetrancia variable, y la misma variante causa diferentes presentaciones clínicas entre los portadores, incluidos los miembros de la familia. 20

La presentación clínica de este paciente fue consistente con el síndrome IPEX, y las pruebas genéticas mostraron una variante de significado incierto en FOXP3 : FOXP3, exón 8, c.754A→G (p.Lys252Glu). Este cambio de secuencia reemplazó la lisina con ácido glutámico en el codón 252 de la proteína FOXP3. El residuo de lisina está moderadamente conservado y existe una pequeña diferencia fisicoquímica entre la lisina y el ácido glutámico. Esta mutación está en el dominio cremallera de leucina ( Figura 3 ), que media la homodimerización y la heterodimerización. 24 Esta variante no está presente en las bases de datos de población (sin frecuencia en la base de datos de agregación del genoma [gnomAD]). La predicción de clasificación de intolerantes de tolerantes (SIFT) 25porque esta variante era "perjudicial", y la predicción 26 de Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2) era "probablemente dañina".

 

 

 


Figura 3. Dominios funcionales de FOXP3 y variante en este paciente.

El síndrome IPEX es causado por variantes de pérdida de función en el gen que codifica la proteína 3 de la caja de la cabeza de horquilla (FOXP3). Estas variantes causan deficiencias cuantitativas o funcionales en las células T reguladoras, lo que conduce a una desregulación inmunitaria. Este la desregulación puede manifestarse como enfermedad autoinmune e inflamación alérgica. Hay varios dominios funcionales del producto génico. El dominio rico en prolina N-terminal regula la transcripción. El dominio de dedo de zinc (ZF) está involucrado en las interacciones proteína-ADN. El dominio cremallera de leucina (LZ) media la homodimerización y la heterodimerización con FOXP3 y otros factores de transcripción de FOXP. El dominio de unión al ADN de cabeza de horquilla (FKH) interactúa con el promotor de interleucina-2 y otros genes diana. Este paciente tenía una variante en el dominio LZ: c.754A→G (p.Lys252Glu). Esta variante no está presente en las bases de datos de población (sin frecuencia en la base de datos de agregación del genoma [gnomAD]). La predicción de clasificación de intolerantes de tolerantes (SIFT) para esta variante fue "perjudicial" y el polimorfismo. La predicción de Phenotyping v2 (PolyPhen-2) fue "probablemente dañina". Secuencias potenciadoras no codificantes conservadas (SNC) son sitios diana de modificaciones epigenéticas.23 E1 a E11 son los exones del transcrito canónico FOXP3 (ID del transcrito Ensembl, ENST00000376207.4).

 

El siguiente paso fue realizar estudios funcionales sobre las células T reguladoras del paciente. Los resultados del fenotipado de las células T reguladoras, realizado en el Medical College of Wisconsin mediante análisis de citometría de flujo con marcadores de superficie, fueron anormales. Había un porcentaje total elevado de células T FOXP3+ CD4+ en circulación, y estas células tenían una expresión atípica de CD25 y CTLA4. En personas sanas, las células T reguladoras expresan constitutivamente altos niveles de CD25 y CTLA4, porque FOXP3 impulsa su expresión. En este paciente, muchas células T reguladoras FOXP3+ tenían expresión reducida de CTLA4 y CD25. Dentro del espectro clínico del síndrome IPEX, se observa una disminución de las células T reguladoras FOXP3+ circulantes en personas con variantes de FOXP3 que resultan en la pérdida de la expresión de proteínas. 17Por el contrario, las personas con mutaciones sin sentido de FOXP3 pueden tener células T reguladoras en las que FOXP3 está presente pero funciona parcialmente o no funciona. 16,18 Este paciente tenía una variante sin sentido en la que estaba presente FOXP3, pero parece haber tenido una variante hipomórfica que afectaba la función de FOXP3. En general, los resultados de la citometría de flujo en este paciente fueron consistentes con la disfunción de las células T reguladoras y la hiperactivación de las células T, hallazgos que sugieren una variante hipomórfica de FOXP3 .

 

En este paciente, la historia clínica, la detección de una variante FOXP3 que también estaba presente en su madre (hallazgo compatible con herencia ligada al cromosoma X), los resultados anormales en el fenotipado de células T reguladoras mediante análisis de citometría de flujo con marcadores de superficie , y la demostración de un aumento en las células T CD4+ y CD8+ efectoras y activadas en circulación llevó al diagnóstico de síndrome IPEX.

 

Diagnóstico Genético

Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al X (IPEX) causado por una variante hemicigota en FOXP3 .

 

DISCUSIÓN DE MANEJO

Mientras estaban pendientes los resultados de más pruebas de diagnóstico, el enfoque del tratamiento se centró en el control de los síntomas. Inicialmente se continuó con prednisona y budesonida. Un ensayo que involucró la interrupción de losartán no mejoró la condición del paciente, por lo que se reinició la terapia con losartán para el tratamiento de la hipertensión. Los síntomas no remitieron y se inició tratamiento con vedolizumab intravenoso. Vedolizumab es un bloqueador de la integrina α 4 β 7 que funciona uniéndose al receptor y previniendo la interacción con la molécula de adhesión celular 1 de la dirección de la mucosa.

 

Después de 3 meses de tratamiento, la frecuencia de las deposiciones disminuyó a una vez cada dos días y la dosis de prednisona se redujo con éxito. Sin embargo, después de 6 meses de tratamiento, los síntomas recurrieron, con solo una mejoría transitoria después de intensificar la dosis de vedolizumab. Se inició nuevamente tratamiento con abatacept intravenoso, con mejoría inicial; posteriormente continuó la diarrea frecuente con deshidratación y empeoró la proteinuria. Se discutió con el paciente una opción alternativa para una terapia más definitiva, y optó por una remisión para ser evaluado para un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT).

 

El HCT se usa cada vez más para el tratamiento de enfermedades no malignas, incluidos los síndromes de insuficiencia de la médula ósea, las hemoglobinopatías, los errores innatos de la inmunidad y los trastornos metabólicos hereditarios. La justificación para el uso de HCT en el tratamiento de pacientes con síndrome IPEX es sencilla: la restauración de las células T reguladoras funcionales debería restaurar el equilibrio inmunológico normal, brindando alivio de las manifestaciones autoinmunes y obviando la necesidad de una terapia inmunosupresora continua. Múltiples informes de casos y pequeñas series han mostrado éxito con el uso de HCT en pacientes con síndrome IPEX. También se informó una gran serie internacional que involucró a 96 pacientes con síndrome IPEX que fueron tratados en 38 instituciones. 20Los pacientes tratados solo con terapia médica tenían manifestaciones de por vida y necesitaban terapia inmunosupresora continua. Entre los 58 pacientes que se sometieron a TCH, la supervivencia global fue del 73,2 % con una mediana de seguimiento de 2,7 años. La extensión y la gravedad de la afectación de órganos antes del TCH predijeron los resultados después del TCH.

 

Dada la ausencia de condiciones coexistentes y la enfermedad bien controlada en este paciente, se recomendó HCT. Una búsqueda exhaustiva de donantes reveló que su hermano era haploidéntico (y negativo para el FOXP3 familiar).variante) y también identificó varios donantes no emparentados totalmente compatibles. En el momento en que se estaba planificando el TCH, la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) dificultó bastante la obtención de médula ósea fresca de donantes no emparentados, por lo que se tomó la decisión de proceder con el trasplante de médula ósea haploidéntica con su hermano como donante. Seguimos nuestra plataforma estándar de HCT de intensidad reducida que usamos para enfermedades no malignas, que implica el uso de globulina anti-células T, una fuente de injerto de médula ósea y dosis altas de ciclofosfamida para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped, como así como la reducción gradual tardía de la terapia inmunosupresora. 27,28

 

El paciente tuvo las complicaciones tempranas esperadas asociadas con el HCT haploidéntico, pero se recuperó con un injerto enérgico derivado del donante. Dos meses después del TCH, recibió un diagnóstico de cistitis hemorrágica asociada al virus BK. Tres meses después del TCH, la diarrea reapareció y los estudios de quimerismo mostraron un rechazo secundario del injerto con recuperación hematopoyética autóloga. Se añadió prednisona para controlar la diarrea, y posteriormente se admitió al paciente para un segundo TCH alogénico, esta vez con acondicionamiento de mayor intensidad, sin el uso de globulina anti-células T y con el uso de médula ósea fresca de un paciente completamente nuevo. donante no emparentado compatible. No hubo complicaciones clínicamente significativas después del segundo HCT, y el injerto de neutrófilos del donante se estableció el día 16 después del trasplante. Ocho meses después del segundo HCT, el paciente no ha tenido enfermedad de injerto contra huésped y tiene un funcionamiento gastrointestinal normal. La dosis de inmunosupresión sistémica se está reduciendo y recientemente regresó al trabajo con un estado funcional completo.

 

DIAGNOSTICO FINAL

DESREGULACIÓN INMUNE, POLIENDOCRINOPATÍA, ENTEROPATÍA, SÍNDROME LIGADO AL CROMOSOMA X (IPEX).

 

Traducción de:

 Case 29-2022: A 33-Year-Old Man with Chronic Diarrhea and Autoimmune Enteropathy

Francis P. Colizzo, M.D., Stuti G. Shroff, M.B., B.S., Ph.D., Frances A. High, M.D., Ph.D., Yi-Bin Chen, M.D., and Sara Barmettler, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2201236               

 

 Bibliografía

1. Gentile NM, Murray JA, Pardi DS.

Autoimmune enteropathy: a review and

update of clinical management. Curr Gas[1]troenterol Rep 2012;14:380-5.

2. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP,

Calderwood AH, Murray JA. ACG clinical

guidelines: diagnosis and management of

celiac disease. Am J Gastroenterol 2013;

108:656-77.

3. Moran CJ, Klein C, Muise AM, Snap[1]per SB. Very early-onset inflammatory

bowel disease: gaining insight through

focused discovery. Inflamm Bowel Dis

2015;21:1166-75.

4. Seidelin JB, Riis LB, Butt RA. Crohn’s

disease with progressive renal impair[1]ment. Gastroenterology 2020;158:58-9.

5. Ambruzs JM, Walker PD, Larsen CP.

The histopathologic spectrum of kidney

biopsies in patients with inflammatory

bowel disease. Clin J Am Soc Nephrol

2014;9:265-70.

6. Kamal A, Fain C, Park A, et al. Angio[1]tensin II receptor blockers and gastroin[1]testinal adverse events of resembling

sprue-like enteropathy: a systematic review.

Gastroenterol Rep (Oxf) 2019;7:162-7.

7. Kluger N, Jokinen M, Krohn K, Ranki

A. Gastrointestinal manifestations in

APECED syndrome. J Clin Gastroenterol

2013;47:112-20.

8. Braskett MJ, Chatila T. IPEX: immune

dysregulation, polyendocrinopathy, enter[1]opathy, X-linked. UpToDate. 2022 (https://

www.uptodate.com/contents/ipex-immune

-dysregulation-polyendocrinopathy

-enteropathy-x-linked).

9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Stan[1]dards and guidelines for the interpreta[1]tion of sequence variants: a joint consen[1]sus recommendation of the American

College of Medical Genetics and Genom[1]ics and the Association for Molecular Pa[1]thology. Genet Med 2015;17:405-24.

10. Chatila TA, Blaeser F, Ho N, et al.

JM2, encoding a fork head-related protein,

is mutated in X-linked autoimmunity[1]allergic disregulation syndrome. J Clin

Invest 2000;106(12):R75-R81.

11. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, et al.

X-linked neonatal diabetes mellitus, en[1]teropathy and endocrinopathy syndrome

is the human equivalent of mouse scurfy.

Nat Genet 2001;27:18-20.

12. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, et al.

The immune dysregulation, polyendocri[1]nopathy, enteropathy, X-linked syndrome

(IPEX) is caused by mutations of FOXP3.

Nat Genet 2001;27:20-1.

13. Zheng Y, Rudensky AY. Foxp3 in con[1]trol of the regulatory T cell lineage. Nat

Immunol 2007;8:457-62.

14. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura

T, Ono M. Regulatory T cells and immune

tolerance. Cell 2008;133:775-87.

15. Gavin MA, Torgerson TR, Houston E,

et al. Single-cell analysis of normal and

FOXP3-mutant human T cells: FOXP3 ex[1]pression without regulatory T cell devel[1]opment. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;

103:6659-64.

16. d’Hennezel E, Ben-Shoshan M, Ochs

HD, et al. FOXP3 forkhead domain muta[1]tion and regulatory T cells in the IPEX

syndrome. N Engl J Med 2009;361:1710-3.

17. Torgerson TR, Ochs HD. Immune

dysregulation, polyendocrinopathy, enter[1]opathy, X-linked: forkhead box protein 3

mutations and lack of regulatory T cells.

J Allergy Clin Immunol 2007;120:744-52.

18. Verbsky JW, Chatila TA. Immune dys[1]regulation, polyendocrinopathy, enterop[1]athy, X-linked (IPEX) and IPEX-related

disorders: an evolving web of heritable

autoimmune diseases. Curr Opin Pediatr

2013;25:708-14.

19. Gambineri E, Perroni L, Passerini L,

et al. Clinical and molecular profile of a

new series of patients with immune dys[1]regulation, polyendocrinopathy, enterop[1]athy, X-linked syndrome: inconsistent cor[1]relation between forkhead box protein 3

expression and disease severity. J Allergy

Clin Immunol 2008;122(6):1105-1112.e1.

20. Barzaghi F, Amaya Hernandez LC,

Neven B, et al. Long-term follow-up of IPEX

syndrome patients after different thera[1]peutic strategies: an international multi[1]center retrospective study. J Allergy Clin

Immunol 2018;141(3):1036-1049.e5.

21. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipov[1]ich AH. Clinical and molecular features of

the immunodysregulation, polyendocri[1]nopathy, enteropathy, X linked (IPEX)

syndrome. J Med Genet 2002;39:537-45.

22. Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R.

Immune dysregulation, polyendocrinop[1]athy, enteropathy, x-linked syndrome:

a paradigm of immunodeficiency with

autoimmunity. Front Immunol 2012;3:

211.

23. Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo

M-G. From IPEX syndrome to FOXP3 mu[1]tation: a lesson on immune dysregula[1]tion. Ann N Y Acad Sci 2018;1417:5-22.

24. Chae W-J, Henegariu O, Lee S-K,

Bothwell ALM. The mutant leucine-zipper

domain impairs both dimerization and

suppressive function of Foxp3 in T cells.

Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:9631-6.

25. Sim NL, Kumar P, Hu J, Henikoff S,

Schneider G, Ng PC. SIFT web server: pre[1]dicting effects of amino acid substitu[1]tions on proteins. Nucleic Acids Res 2012;

40:W452-W457.

26. Adzhubei I, Jordan DM, Sunyaev SR.

Predicting functional effect of human

missense mutations using PolyPhen-2.

Curr Protoc Hum Genet 2013;7:720.

27. DeZern AE, Zahurak ML, Symons HJ,

et al. Haploidentical BMT for severe aplas[1]tic anemia with intensive GVHD prophy[1]laxis including posttransplant cyclophos[1]phamide. Blood Adv 2020;4:1770-9.

28. Leick M, Hunter B, DeFilipp Z, et al.

Posttransplant cyclophosphamide in allo[1]geneic bone marrow transplantation for

the treatment of nonmalignant hemato[1]logical diseases. Bone Marrow Transplant

2020;55:758-62.

miércoles, 21 de septiembre de 2022

Mujer de 86 años con Vasculopatía livedoide.

Mujer de 86 años con diagnostico de hipertension arterial en tratamiento con hidroclorotiazida 12.5 mg/dia y Aspirina de 80 mg/dia hace 12 meses. Hace 3 meses presenta en ambas piernas unas lesiones dermicas maculares marrón-rojizas que tienden a coalescer y han formado una zona de piel acartonada y rojiza en la parte posteior de la pierna. Se suspendió la aspirina hace 3 meses sin mejoria en las lesiones que continuaron apareciendo. Tiene hemograma y perfil hepatico normal con plaquetas de207 mil/ul y perfil de coagulación normal. Ha sido evaluada por cardiologia, geriatria y hematología sin llegar a un diagnóstico.  En los resultados de laboratorio se encontró factor reumatoideo positivo y la biopsia de piel mostró Vasculopatía Livedoide (atrofia blanca).








Lamentablemente la paciente no volvió a consulta perdiéndose en el seguimiento.





 Gentileza:

Dr. Martín Vásquez.

Médico. Trujillo Perú.   

 

 



VASCULOPATÍA LIVEDOIDE

INTRODUCCIÓN

La vasculopatía livedoide es una vasculopatía cutánea trombo-oclusiva, dolorosa y crónica que afecta a la parte distal de las extremidades inferiores y los pies. Las características clínicas características incluyen cambios en la piel livedoide (nódulos eritematosos lineales o angulares), atrofia blanca (placas lisas de color blanco marfil) y ulceración. El diagnóstico se confirma mediante una biopsia de piel que demuestra anormalidades vasculares características, que incluyen trombosis intraluminal, proliferación endotelial y degeneración hialina subintimal.

 

La patogenia de la vasculopatía livedoide no está clara. El trastorno puede ocurrir de forma independiente o en asociación con trombofilia adquirida o hereditaria o varias enfermedades sistémicas.

 

NOMENCLATURA

La literatura sobre la vasculopatía livedoide es muy problemática con respecto a la nomenclatura [ 1 ]. Se ha utilizado una variedad de otros términos para referirse a esta afección, con mayor frecuencia "atrofia blanca" y "vasculitis livedoide (o livedo)". Sin embargo, "atrofia blanca" se usa más apropiadamente como un término descriptivo para las placas lisas de color blanco marfil que se presentan de manera característica en la vasculopatía livedoide, pero que también pueden ocurrir en otros trastornos, en particular la insuficiencia venosa. Debe evitarse el uso de "vasculitis" porque la vasculitis verdadera, como se demuestra por la inflamación destructiva dentro de la pared del vaso sanguíneo, está ausente.

 

Los términos menos comunes que se han utilizado para referirse a la vasculopatía livedoide en la literatura incluyen vasculopatía hialinizante segmentaria, livedo reticularis con ulceraciones de verano, livedo reticularis con ulceraciones de invierno y úlceras purpúricas dolorosas con patrón reticular en las extremidades inferiores, o painful purpuric ulcers with reticular patterning on the lower extremities (PURPLE).

 

EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA

La vasculopatía livedoide ocurre principalmente en adultos jóvenes a de mediana edad y es más común en mujeres que en hombres. La patogenia no se conoce bien, pero se postula que implica un aumento de la coagulación o una alteración de la fibrinólisis que provoca la oclusión de los vasos sanguíneos dérmicos con trombos de fibrina [ 2 ].

 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

La vasculopatía livedoide ocurre en la parte inferior de la pierna (el sitio más común), el tobillo y/o la parte dorsal del pie [ 3 ]. La presentación suele ser bilateral, pero también puede ocurrir afectación unilateral. Los hallazgos clínicos característicos son cambios livedoides y atrofia blanca. La ulceración es un hallazgo común adicional.

 

  • Cambios livedoides: los cambios livedoides son máculas, pápulas o nódulos profundos, apenas palpables y ligeramente eritematosos que tienen una forma lineal o angular. La apariencia se asemeja a la livedo reticularis parcheada ( imagen 6 ).

 


Imagen 6. Vasculopatía livedoide.

Parches, patrón incompleto similar a livedo reticularis en los pies y atrofia blanca, telangiectasias y úlceras estrelladas en la parte inferior de la pierna.

 

  • Atrofia blanca: la atrofia blanca aparece como placas atróficas lisas de color blanco marfil rodeadas de hiperpigmentación y telangiectasias ( imagen 7,8,9 ). Las placas a menudo tienen pequeñas cantidades de pigmento punteado. La atrofia blanca puede desarrollarse en sitios de ulceración previa o en ausencia de úlceras previas.

 



Imagen 7. Atrofia blanca.

Cicatrices atróficas, blancas, estrelladas consistentes con atrofia blanca están presentes en la extremidad inferior en este paciente con vasculitis livedoide.

 



Imagen 8. Atrofia blanca.

Cicatrices atróficas, blancas, estrelladas consistentes con atrofia blanca están presentes en la extremidad inferior en este paciente con vasculitis livedoide.

 



Imagen 9. Vasculopatía livedoide.

Áreas de color blanco marfil, similares a placas, hiperpigmentación y ulceración.

 

  • Úlceras : las úlceras superficiales son comunes y generalmente varían de 1 a 5 mm de diámetro ( imagen 10,11). También pueden ocurrir úlceras más grandes y profundas. La eliminación de la escara revelará una úlcera en sacabocados, angular o estrellada.

 


Imagen 10. Vasculopatía livedoide.

Úlceras estrelladas "en sacabocados" en un paciente con vasculopatía livedoide.

 



Imagen 11. Ulceraciones en vasculopatía livedoide

Úlceras superficiales sobre el dorso de los pies con hiperpigmentación posinflamatoria y cicatrización estrellada.

 

Los cambios livedoides son a menudo la manifestación clínica inicial de la vasculopatía livedoide. Alternativamente, el edema del tobillo o pequeñas pápulas ligeramente elevadas con telangiectasias o púrpura y petequias periféricas pueden preceder a los cambios livedoides. Las úlceras suelen ser persistentes; incluso con tratamiento, la curación puede tardar varios meses.

 

La mayoría de los pacientes con vasculopatía livedoide experimentan dolor considerable, ardor o picazón en las áreas afectadas.

 

PATOLOGÍA

Los cambios patológicos característicos ocurren en los vasos sanguíneos de la dermis superior, media y/o inferior. Los vasos sanguíneos muestran engrosamiento y trombosis focal, con proliferación endotelial y degeneración hialina de la capa subintimal [ 4 ]. El material hialino se tiñe positivamente con la técnica de ácido peryódico de Schiff, pero también se visualiza bien con la tinción de hematoxilina eosina ( imagen 12 ).

 


Imagen 12. Vasculopatía livedoide.

Vasculopatía hialinizante segmentaria. Cambios hialinizados dentro de la capa subintimal de las paredes de los vasos sanguíneos y trombosis vascular en la dermis superficial y profunda.

 

Las láminas elásticas de los vasos afectados suelen conservarse y la pared vascular rara vez se destruye. La luz de los vasos están ocluidas por la proliferación de células incrustadas en material fibrinoide suelto. La reacción inflamatoria circundante es relativamente leve y consiste principalmente en linfocitos. Puede haber extravasación de glóbulos rojos.

 

TRASTORNOS ASOCIADOS

La vasculopatía livedoide puede ocurrir con o sin factores de riesgo predisponentes identificables para la trombosis. Los ejemplos de factores de riesgo de trombosis que se han relacionado con la vasculopatía livedoide incluyen anticuerpos antifosfolípidos, paraproteinemias y trastornos genéticos que predisponen a trombosis.

 

La vasculopatía livedoide también puede ocurrir en el contexto de una enfermedad definida, particularmente una enfermedad reumática sistémica. Las enfermedades más comúnmente diagnosticadas en el contexto de la vasculopatía livedoide son el síndrome antifosfolípido primario, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la esclerosis sistémica, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo [ 3,5,6 ].

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de vasculopatía livedoide se confirma mediante la detección de hallazgos histológicos consistentes en un paciente con hallazgos físicos sugestivos (p. ej., cambios livedoides, atrofia blanca, úlceras) en las extremidades inferiores. Las manifestaciones cutáneas por sí solas son insuficientes para confirmar el diagnóstico, ya que pueden ocurrir hallazgos similares en otros trastornos. Por lo tanto, una biopsia de piel es obligatoria.

 

Para los pacientes con úlceras, una historia clínica y un examen físico cuidadosos pueden ser útiles para determinar si se deben incluir otros diagnósticos en el diagnóstico diferencial. El enfoque del diagnóstico diferencial de las úlceras en las piernas se revisa por separado.

 

El tipo de biopsia ideal es una biopsia incisional fusiforme que incluye grasa subcutánea. Como alternativa, se puede realizar una biopsia con sacabocados de 4 a 6 mm [ 2 ]. El sitio óptimo para una biopsia es el borde de una nueva úlcera o una nueva pápula purpúrica. Los hallazgos histológicos en la vasculatura dérmica que respaldan firmemente el diagnóstico de vasculopatía livedoide son [ 2 ]:

  •  Trombosis intraluminal
  • Proliferación endotelial
  • Degeneración hialina subintimal

 Una vez que el diagnóstico se ha confirmado histopatológicamente, se debe excluir un trastorno subyacente.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la vasculopatía livedoide incluye una amplia gama de condiciones que pueden causar decoloración de la piel, úlceras cutáneas o nódulos en las extremidades inferiores. Los trastornos más comunes en el diagnóstico diferencial son la enfermedad venosa crónica de las extremidades inferiores, la enfermedad vascular periférica y la vasculitis.

 

●Enfermedad venosa crónica: la insuficiencia venosa que afecta a las extremidades inferiores a menudo se presenta con hiperpigmentación cutánea, edema y varicosidades en las extremidades inferiores. La ulceración puede ocurrir y se encuentra con mayor frecuencia cerca del maléolo medial. Las úlceras suelen ser superficiales con bordes irregulares y exudado fibrinoso amarillo ( imagen 13 ). También puede ocurrir atrofia blanca. El diagnóstico a menudo se puede hacer clínicamente; la ecografía venosa puede ser útil cuando el diagnóstico es incierto.

 


Imagen 13. Dermatitis por estasis.

Dermatitis por estasis que rodea las úlceras por insuficiencia venosa.

 

●Enfermedad vascular periférica : la enfermedad vascular periférica de las extremidades inferiores puede provocar úlceras isquémicas, que a menudo se encuentran en los dedos de los pies, el talón, el maléolo o la espinilla. Las úlceras dolorosas están bien delimitadas, con aspecto de "sacado" ( foto 14 ). Los pulsos periféricos están disminuidos. El diagnóstico se puede corroborar mediante la prueba del índice tobillo-brazo.

 




Imagen 14. Úlcera isquémica.

Úlceras "en sacabocados" bien delimitadas con escara en la extremidad inferior.

 

Vasculitis: la vasculitis que involucra vasos sanguíneos cutáneos de tamaño mediano (p. ej., poliarteritis nodosa cutánea, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos [ANCA], crioglobulinemia mixta, tromboangeítis obliterante, arteritis trombofílica linfocítica) puede presentarse con nódulos subcutáneos, úlceras, livedo reticularis o livedo racemosa. Una biopsia de piel puede diferenciar la vasculopatía livedoide de la vasculitis.

 

Los ejemplos de otros trastornos en el diagnóstico diferencial incluyen pioderma gangrenoso, lesiones cutáneas traumáticas o facticias y las diversas causas adicionales de úlceras en las piernas.

 

EVALUACIÓN ADICIONAL                     

Después de que se haya confirmado histológicamente el diagnóstico de vasculopatía livedoide, se debe evaluar a los pacientes para detectar trastornos subyacentes. La evaluación debe comenzar con una historia clínica completa, una revisión de los sistemas y un examen físico para evaluar los hallazgos que sugieran trombofilia o una enfermedad reumática sistémica. Aunque generalmente realizamos pruebas de laboratorio para trombofilia en todos los pacientes, limitamos la investigación de laboratorio para enfermedades reumáticas sistémicas a pacientes que muestran otros hallazgos que sugieren tales enfermedades.

 

Los ejemplos de estudios que a menudo se incluyen en nuestra evaluación de laboratorio incluyen:

 

  • Pruebas para trombofilia adquirida y hereditaria
  • Hemograma completo
  • Panel metabólico completo
  • Análisis de orina
  • Velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva
  • Factor reumatoideo y anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos
  • Niveles de complemento sérico (p. ej., CH50, C3 y C4)
  • Título de anticuerpos antinucleares
  • Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)
  • Crioglobulinas séricas
  • Electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas

 

El valor principal en la evaluación de pacientes para una enfermedad reumática sistémica es la identificación de pacientes en riesgo de otras complicaciones de la condición identificada. El tratamiento de la enfermedad reumática sistémica subyacente no parece tener un efecto constante sobre la vasculopatía livedoide, y la presencia de una enfermedad reumática sistémica no suele alterar el enfoque del tratamiento. Por el contrario, la presencia de trombofilia influye en nuestro enfoque del tratamiento.

 

TRATAMIENTO

El tratamiento de la vasculopatía livedoide suele implicar una combinación de intervenciones. Ningún enfoque terapéutico único es efectivo para todos los pacientes [ 7 ].

 

Medidas generales:  el manejo del dolor y el cuidado de las heridas son componentes importantes del manejo. Dejar de fumar y la compresión también pueden ser beneficiosos.

 

Manejo del dolor: el dolor secundario a la vasculopatía livedoide puede ser intenso. Nuestro enfoque de primera línea para el manejo del dolor generalmente consiste en acetaminofén o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, como la indometacina. Los tratamientos típicamente utilizados para el dolor neuropático, como los fármacos tricíclicos, la gabapentina , la pregabalina o la carbamazepina , pueden ser útiles para los pacientes con ulceraciones persistentes [ 2 ].

 

Cuidado de heridas: el cuidado de heridas debe implicar el mantenimiento de un ambiente húmedo para la herida y el control de la sobreinfección. Los principios generales del tratamiento de heridas se revisan por separado.

 

Dejar de fumar: aunque no se han estudiado los efectos de dejar de fumar en la vasculopatía livedoide, alentamos a los pacientes a que dejen de fumar debido a los efectos negativos del tabaquismo en la cicatrización de heridas. Además, existe una relación propuesta entre la vasculopatía livedoide y el tabaquismo. En una serie de 45 pacientes con vasculopatía livedoide evaluados en un centro de atención terciaria en los Estados Unidos, el 47 por ciento informó antecedentes de tabaquismo [ 3 ].

 

Compresión: la experiencia clínica sugiere que la terapia de compresión es beneficiosa en pacientes con insuficiencia venosa asociada, siempre que los resultados del índice tobillo-brazo no sugieran insuficiencia arterial concomitante [ 2 ]. La mejora puede estar relacionada con un efecto estimulante de la compresión sobre la actividad fibrinolítica [ 8 ].

 

Terapia farmacológica:  los datos limitados sugieren que las terapias que minimizan el riesgo de trombosis, incluidos los agentes antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos, pueden mejorar la vasculopatía livedoide [ 2,9 ]. También se ha informado el beneficio de las intervenciones inmunomoduladoras, vasodilatadoras y de otro tipo. La terapia de combinación es a menudo necesaria.

 

Nuestro enfoque:  ningún ensayo aleatorio ha evaluado las terapias para la vasculopatía livedoide, y el mejor enfoque para el tratamiento no está claro. Nuestro enfoque se revisa aquí. Otros enfoques pueden ser razonables.

 

El agente antiplaquetario aspirina, un agente oral generalmente bien tolerado y ampliamente disponible, es nuestra terapia de primera línea preferida para pacientes sin trombofilia identificada. Por lo general, recetamos aspirina sola para la terapia inicial, aunque algunos médicos usan la terapia combinada con dipiridamol. La pentoxifilina es nuestro tratamiento inicial favorito para los pacientes que no toleran la aspirina. Para los pacientes que pueden tolerar la aspirina pero no mejoran con la aspirina sola, generalmente agregamos pentoxifilina.

 

Cuando los pacientes tienen respuestas insuficientes a la aspirina y la pentoxifilina , a menudo se procede a la anticoagulación. Por lo general, usamos warfarina, heparina de bajo peso molecular (BPM) o un anticoagulante oral directo, como rivaroxabán . La mayoría de los pacientes responden a uno de estos agentes. Para nuestros raros pacientes con enfermedad refractaria, hemos tenido cierto éxito con la terapia trombolítica tisular (activador tisular del plasminógeno).

 

Nuestro enfoque para los pacientes con trombofilia identificada es diferente. Los anticoagulantes se utilizan a menudo como tratamiento de primera línea; sin embargo, la selección de un agente inicial debe basarse en el conocimiento de las terapias conocidas para reducir la trombosis en la trombofilia específica.

 

No hay un criterio de valoración fijo para la terapia en pacientes que responden al tratamiento. Se puede intentar la interrupción del tratamiento después de la cicatrización de la úlcera; sin embargo, puede ser necesario un tratamiento continuo para mantener la mejoría.

 

Agentes anti plaquetarios:  se ha informado una mejoría del tratamiento con agentes antiplaquetarios, como aspirina , dipiridamol y pentoxifilina .

 

Aspirina con o sin dipiridamol:  los informes de casos y las series de casos documentan los beneficios de la aspirina sola o en combinación con el agente antiplaquetario dipiridamol [ 10-13 ]. La aspirina generalmente se administra a pacientes adultos en una dosis de 325 a 365 mg por día; la dosis típica de dipiridamol es de 75 mg cuatro veces al día. Se espera una mejoría en los signos y síntomas de la vasculopatía livedoide dentro de los primeros meses de tratamiento. Los efectos adversos de la aspirina se discuten por separado.

 

Pentoxifilina:  la pentoxifilina se puede administrar sola o en combinación con aspirina . En particular, la pentoxifilina es un tratamiento inicial favorable para los pacientes que no toleran la aspirina. La pentoxifilina mejora la hiperviscosidad de la sangre y tiene efectos inhibitorios sobre la agregación de plaquetas y eritrocitos. El fármaco ha resultado útil para la vasculopatía livedoide en series de casos [ 14,15 ].

 

Los adultos pueden tratarse con 400 mg de pentoxifilina de una a tres veces al día. Se espera una mejoría clínica dentro de los primeros meses de tratamiento. El malestar gastrointestinal es un posible efecto secundario.

 

Anticoagulantes:  se ha informado una mejoría del tratamiento con anticoagulantes, como warfarina , heparina y anticoagulantes orales directos.

 

Warfarina o heparina:  la rápida mejoría clínica durante el tratamiento con warfarina oral o heparina de BPM subcutánea está documentada en informes de casos y series de casos [ 9,16,17 ]. La warfarina se dosifica para lograr un índice internacional normalizado (INR) entre 2 y 3 y puede conducir a una mejoría notable dentro de los dos primeros meses de tratamiento [ 18-20 ]. La enoxaparina de BPM se puede administrar por vía subcutánea a razón de 1 mg/kg cada 12 horas durante seis meses, seguida de un tratamiento una vez al día. Se ha producido una marcada mejoría clínica en los primeros meses de tratamiento con heparina de bajo peso molecular [ 21,22]. Los requisitos de seguimiento y los efectos adversos de la warfarina y la heparina de bajo peso molecular se revisan en detalle por separado. La warfarina está contraindicada en el embarazo.

Anticoagulantes orales directos:  los anticoagulantes orales directos son opciones más nuevas para la anticoagulación que no requieren el control frecuente necesario para la terapia con warfarina y se pueden administrar por vía oral, a diferencia de la terapia con heparina de bajo peso molecular. En un estudio no controlado de 12 semanas, el tratamiento de 25 pacientes con vasculopatía livedoide dolorosa con rivaroxabán oral (10 mg dos veces al día con la opción de reducir a una dosis diaria al mejorar) se asoció con una reducción del dolor, el eritema y la ulceración [ 23 ] . El beneficio de rivaroxabán y otros anticoagulantes orales directos, incluidos apixabán , edoxabán y dabigatrán , está documentado en informes de casos o series de casos [ 9,24-28]. Los riesgos de los anticoagulantes orales directos se analizan por separado.

Otras terapias:  otras terapias que pueden ser útiles según informes de casos o series de casos pequeños incluyen el activador del plasminógeno tisular (10 mg por vía intravenosa durante 14 días) [ 29-31 ], doxiciclina (100 mg dos veces al día), danazol (200 mg por día ) [ 23,32 ], oxígeno hiperbárico (1,5 a 2 horas para hasta 15 sesiones de tratamiento) [ 33 ], inmunoglobulina intravenosa (infusiones mensuales de 0,5 g/kg administradas durante dos o tres días consecutivos) [ 34 ], nifedipina ( 10 a 20 mg tres veces al día) [ 35 ], becaplermina tópica [ 36], psoraleno más ultravioleta A (PUVA; 0,5 a 1 mJ/cm 2 por sesión de tratamiento) [ 37,38 ], sulfasalazina (1 g tres veces al día) [ 39,40 ] y ablación endovenosa para la insuficiencia venosa asociada [ 41 ].

 

PRONÓSTICO

La vasculopatía livedoide recurre a menudo tras la interrupción del tratamiento. Suele ser necesario un tratamiento a largo plazo con un régimen eficaz.

 

 FUENTE: UPTODATE

REFERENCES

Jorizzo JL. Livedoid vasculopathy: what is it? Arch Dermatol 1998; 134:491.

Alavi A, Hafner J, Dutz JP, et al. Livedoid vasculopathy: an in-depth analysis using a modified Delphi approach. J Am Acad Dermatol 2013; 69:1033.

Hairston BR, Davis MD, Pittelkow MR, Ahmed I. Livedoid vasculopathy: further evidence for procoagulant pathogenesis. Arch Dermatol 2006; 142:1413.

Bard JW, Winkelmann RK. Livedo vasculitis. Segmental hyalinizing vasculitis of the dermis. Arch Dermatol 1967; 96:489.

Alegre VA, Gastineau DA, Winkelmann RK. Skin lesions associated with circulating lupus anticoagulant. Br J Dermatol 1989; 120:419.

Grob JJ, Bonerandi JJ. Thrombotic skin disease as a marker of the anticardiolipin syndrome. Livedo vasculitis and distal gangrene associated with abnormal serum antiphospholipid activity. J Am Acad Dermatol 1989; 20:1063.

Vasudevan B, Neema S, Verma R. Livedoid vasculopathy: A review of pathogenesis and principles of management. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2016; 82:478.

Allenby F, Boardman L, Pflug JJ, Calnan JS. Effects of external pneumatic intermittent compression on fibrinolysis in man. Lancet 1973; 2:1412.

Micieli R, Alavi A. Treatment for Livedoid Vasculopathy: A Systematic Review. JAMA Dermatol 2018; 154:193.

Yang LJ, Chan HL, Chen SY, et al. Atrophie blanche. A clinicopathological study of 27 patients. Changgeng Yi Xue Za Zhi 1991; 14:237.

El Khoury J, Taher A, Kurban M, et al. Livedoid vasculopathy associated with sickle cell trait: significant improvement on aspirin treatment. Int Wound J 2012; 9:344.

Maessen-Visch MB, Koedam MI, Hamulyák K, Neumann HA. Atrophie blanche. Int J Dermatol 1999; 38:161.

Drucker CR, Duncan WC. Antiplatelet therapy in atrophie blanche and livedo vasculitis. J Am Acad Dermatol 1982; 7:359.

Sauer GC. Pentoxifylline (Trental) therapy for the vasculitis of atrophie blanche. Arch Dermatol 1986; 122:380.

Sams WM Jr. Livedo vasculitis. Therapy with pentoxifylline. Arch Dermatol 1988; 124:684.

Gardette E, Moguelet P, Bouaziz JD, et al. Livedoid Vasculopathy: A French Observational Study Including Therapeutic Options. Acta Derm Venereol 2018; 98:842.

Weishaupt C, Strölin A, Kahle B, et al. Characteristics, risk factors and treatment reality in livedoid vasculopathy - a multicentre analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33:1784.

Davis MD, Wysokinski WE. Ulcerations caused by livedoid vasculopathy associated with a prothrombotic state: Response to warfarin. J Am Acad Dermatol 2008; 58:512.

Kavala M, Kocaturk E, Zindanci I, et al. A case of livedoid vasculopathy associated with factor V Leiden mutation: successful treatment with oral warfarin. J Dermatolog Treat 2008; 19:121.

Browning CE, Callen JP. Warfarin therapy for livedoid vasculopathy associated with cryofibrinogenemia and hyperhomocysteinemia. Arch Dermatol 2006; 142:75.

Hairston BR, Davis MD, Gibson LE, Drage LA. Treatment of livedoid vasculopathy with low-molecular-weight heparin: report of 2 cases. Arch Dermatol 2003; 139:987.

Abou Rahal J, Ishak RS, Otrock ZK, et al. Livedoid vasculopathy in a patient with lupus anticoagulant and MTHFR mutation: treatment with low-molecular-weight heparin. J Thromb Thrombolysis 2012; 34:541.

Weishaupt C, Strölin A, Kahle B, et al. Anticoagulation with rivaroxaban for livedoid vasculopathy (RILIVA): a multicentre, single-arm, open-label, phase 2a, proof-of-concept trial. Lancet Haematol 2016; 3:e72.

Lee JS, Cho S. Livedoid vasculopathy in Koreans: clinical features and response to rivaroxaban treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34:e176.

Evans JM, Jensen JD, Sami N. Successful treatment of livedoid vasculopathy with rivaroxaban. JAAD Case Rep 2015; 1:340.

Yamaguchi Y, Nakazato S, Izumi K, et al. Rapid remission of severe pain from livedoid vasculopathy by apixaban. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31:e45.

Furukawa F, Mizawa M, Makino T, Shimizu T. Efficacy of new low-dose oral anticoagulants in recalcitrant livedoid vasculopathy. BMJ Case Rep 2017; 2017.

Sawada T, Suehiro M. Dabigatran in the management of livedoid vasculopathy. Clin Exp Dermatol 2017; 42:237.

Antunes J, Filipe P, André M, et al. Livedoid vasculopathy associated with plasminogen activator inhibitor-1 promoter homozygosity (4G/4G) and prothrombin G20210A heterozygosity: response to t-PA therapy. Acta Derm Venereol 2010; 90:91.

Klein KL, Pittelkow MR. Tissue plasminogen activator for treatment of livedoid vasculitis. Mayo Clin Proc 1992; 67:923.

Johnson DW, Hawley CM, Strutton G, Gibbs HH. Dramatic response of livedoid vasculitis to tissue plasminogen activator (tPA). Aust N Z J Med 1995; 25:370.

Kerk N, Drabik A, Luger TA, et al. Rivaroxaban prevents painful cutaneous infarctions in livedoid vasculopathy. Br J Dermatol 2013; 168:898.

Juan WH, Chan YS, Lee JC, et al. Livedoid vasculopathy: long-term follow-up results following hyperbaric oxygen therapy. Br J Dermatol 2006; 154:251.

Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, et al. Pulsed intravenous immunoglobulin therapy in livedoid vasculitis: an open trial evaluating 9 consecutive patients. J Am Acad Dermatol 2004; 51:574.

Purcell SM, Hayes TJ. Nifedipine treatment of idiopathic atrophie blanche. J Am Acad Dermatol 1986; 14:851.

Mushtaq S, Singh S, Mudugal R. Topical becaplermin gel is an effective adjuvant for long-standing ulcers of livedoid vasculopathy recalcitrant to anticoagulant therapy. Clin Exp Dermatol 2019; 44:681.

Lee JH, Choi HJ, Kim SM, et al. Livedoid vasculitis responding to PUVA therapy. Int J Dermatol 2001; 40:153.

Tuchinda C, Leenutaphong V, Sudtim S, Lim HW. Refractory livedoid vasculitis responding to PUVA: a report of four cases. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21:154.

Bisalbutra P, Kullavanijaya P. Sulfasalazine in atrophie blanche. J Am Acad Dermatol 1993; 28:275.

Gupta AK, Goldfarb MT, Voorhees JJ. The use of sulfasalazine in atrophie blanche. Int J Dermatol 1990; 29:663.

Chow M, Swift R, Sutton A, Wysong A. Endovenous Laser Ablation Treatment for Lower Extremity Ulcers Associated With Livedoid Vasculopathy. Dermatol Surg 2020; 46:853.

tion or impaired fibrinolysis that results in occlusion of dermal blood vessels with fibrin thrombi [2].