sábado, 20 de marzo de 2021

BUSCANDO UN FORASTERO...


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Historia

Un hombre de 44 años se presentó con fatiga y una pérdida involuntaria de peso de 7 kg durante los 6 meses anteriores e informó un historial de 2 años de dolor en la cadera y la pared torácica. Anteriormente se había presentado a otro hospital con dolor agudo en la clavícula derecha que ocurrió después de que él se había empujado a una posición de pie presionando los brazos de una silla. Una radiografía del hombro mostró una fractura en el tercio distal de la clavícula en el sitio de una lesión lítica.

 

PONENTE

La fractura después de un traumatismo mínimo es patológica y puede estar relacionada con osteomielitis, enfermedad ósea metabólica o destrucción local por un tumor óseo primario o secundario. Los tumores óseos primarios pueden ser benignos o malignos, como ocurre en pacientes con mieloma múltiple. Los tumores óseos secundarios son causados ​​con mayor frecuencia por metástasis de mama, tiroides,  pulmón o los riñón.

 

EVOLUCIÓN

El paciente no refirió fiebre, sudores nocturnos, disnea, tos, confusión, trastornos gastrointestinales,  ni síntomas como  poliuria o hematuria. Recientemente había inmigrado a los Estados Unidos. No traía registros médicos, pero informó antecedentes de cálculos renales, enfermedad renal crónica, hipertensión y tres infartos de miocardio, así como antecedentes familiares de carcinoma de células renales. Sus medicamentos incluían metoprolol, aspirina, y clopidogrel. Informó que no consumía tabaco, alcohol ni drogas recreativas. En el examen físico, parecía estar en una leve mal estado general y apoyaba su codo derecho con la mano izquierda. Estaba afebril. Su presión arterial era 149/92 mm Hg, pulso 67 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno 99% mientras respiraba aire ambiente. No tenía adenopatías palpables, y su cuello era flexible. La exploración cardíaca, pulmonar, abdominal, y  sistemas nervioso eran normales. El examen musculoesquelético fue notable por dolor, hinchazón y deformidad en el área sobre el extremo distal de la clavícula derecha, con piel en tienda sobre el fragmento medial. El examen neurovascular del brazo derecho fue normal.

 

PONENTE

Los síntomas constitucionales del paciente despiertan una mayor preocupación por el cáncer, posiblemente mieloma múltiple o un tumor sólido en  hueso. Otras causas menos probables incluyen osteomielitis crónica y enfermedad ósea de Paget. El hiperparatiroidismo primario es también posible dado que la fractura se produjo en el sitio de una lesión ósea lítica (un hallazgo que puede ser compatible con osteítis fibrosa quística) y que tiene antecedentes de nefrolitiasis. El carcinoma de células renales sigue siendo una preocupación potencial, especialmente dada la historia familiar.

 

EVOLUCIÓN

El recuento de glóbulos blancos fue de 18,300 por microlitro con un recuento diferencial normal y el recuento de plaquetas era normal. El nivel de hemoglobina fue de 16,4 g por decilitro. El nivel de nitrógeno ureico en sangre fue de 28 mg por decilitro, y el nivel de creatinina 2,3 mg por decilitro, con un nivel de referencia de 1,8 mg por decilitro. El nivel de calcio sérico fue de 14,3 mg por decilitro (rango normal, 8.0 a 10.5 mg por decilitro), el nivel de calcio corregido 14,5 mg por decilitro, y el nivel de albúmina 3,8 mg por decilitro. El nivel sérico de fósforo fue de 2,5 mg por decilitro (normal rango, 2.7 a 4.5), fosfatasa alcalina 621 unidades por litro (rango normal, 25 a 100) y proteínas totales 7,3 g por decilitro (rango normal, 6,8 a 8,6). Los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γ-glutamiltransferasa y electrolitos estaban dentro de los límites normales. La electroforesis de proteínas en suero y orina no mostró gamapatías monoclonales.

 

PONENTE

Un nivel elevado de calcio sérico combinado con fatiga, pérdida de peso y fractura patológica coloca al cáncer en la cima del diagnóstico diferencial, pero el hiperparatiroidismo primario también es una consideración. Estas dos condiciones explican más del 90% de los casos de hipercalcemia.  El hiperparatiroidismo primario es la causa más común en el ámbito ambulatorio, mientras que el cáncer es la causa más común en pacientes hospitalizados. La leucocitosis podría ser compatible con lo último (es decir, leucocitosis paraneoplásica). El nivel bajo de fósforo sérico sugiere un aumento del nivel de hormona paratiroidea (PTH) o un cáncer epitelioide (p. ej., carcinoma de pulmón de células escamosas) asociado con un nivel elevado de péptido relacionado a la PTH  (PTHrP).

La hipercalcemia puede explicar el empeoramiento de la  función renal. La ausencia de anemia argumenta contra el mieloma múltiple o la pérdida crónica de sangre, pero sería útil repetir la evaluación del nivel de hemoglobina después de la  administración de líquido intravenoso, ya que la hemoconcentración se puede asociar probablemente  con hipercalcemia marcada.

La ausencia de una paraproteína o un pico monoclonal argumenta en contra del mieloma múltiple. El carcinoma de células renales puede secretar PTHrP y en raras ocasiones tanto PTHrP como PTH. La combinación de un nivel elevado de fosfatasa alcalina y un nivel normal de γ-glutamiltransferasa indica enfermedad ósea. Además, la importante elevación en el nivel de fosfatasa alcalina en un paciente con fractura es poco probable que se deba únicamente a aumento del recambio óseo asociado con la formación del callo óseo, sino que sugiere enfermedad ósea  más extensa. No hay linfadenopatía ni hepatoesplenomegalia que sugieran  que un linfoma o una enfermedad granulomatosa sean la causa de la hipercalcemia pero estos diagnósticos no pueden descartarse.

Dada la confirmación de la hipercalcemia, está indicada la medición del nivel de PTH en suero para diferenciar las hipercalcemias mediadas por PTH de las hipercalcemias no mediadas por PTH. Los niveles  elevados o inapropiadamente normales de PTH generalmente hiperparatiroidismo primario, pero también puede indicar una  hipercalcemia hipocalciúrica familiar  o hiperparatiroidismo terciario. Niveles bajos de PTH en general sugieren cáncer (excepto en casos de carcinoma de paratiroides y secreción ectópica de PTH de un tumor no paratiroideo), enfermedad granulomatosa o intoxicación por vitamina D.

A la espera de más resultados de pruebas, la hipercalcemia debe tratarse con prontitud, inicialmente con administración intravenosa solución salina normal isotónica ajustada a mantener la producción de orina de 100 a 150 ml por hora. Si la hidratación es insuficientemente efectiva, la solución salina debe ser seguida por la administración intravenosa  de bisfosfonato o denosumab. Aunque la insuficiencia renal del paciente contraindica el uso de un bisfosfonato para   el tratamiento de la osteoporosis, el nivel de creatinina, de 2,3 mg por decilitro, no contraindicaría su uso en el tratamiento de la hipercalcemia. Denosumab, si está disponible, se prefiere en casos de insuficiencia renal grave. La  administración subcutánea de calcitonina puede ser un complemento útil inicialmente, ya que funciona más rápidamente que los bisfosfonatos o el denosumab, aunque su uso está limitado por el rápido desarrollo de taquifilaxia. Los diuréticos de asa promueven calciuresis y puede ser útil en pacientes con signos de sobrecarga de volumen.

 

EVOLUCIÓN

El nivel de PTH en suero fue de 4023 pg por mililitro (rango normal, 11 a 90), el nivel de  25-hidroxivitamina D 24 ng por mililitro (un nivel mayor de 20 ng por mililitro se considera suficiente), y la 1,25-dihidroxivitamina D nivel 71 pg mililitro (rango normal, 28 a 72). El nivel de PTHrP fue 14 pg mililitros (rango normal, 14 a 27). Se obtuvo una radiografía de tórax que  mostró múltiples  lesiones líticas en las costillas y clavícula derecha, múltiples fracturas de costillas y la fractura descrita anteriormente de la clavícula derecha, todo lo cual sugiere enfermedad metastásica. Una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y una tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) corporal total mostró múltiples lesiones hipermetabólicas en las costillas, clavícula derecha y pelvis. Había  también una masa mediastínica anterior bien circunscrita que medía 3,7 cm en su diámetro más grande, que mostró una leve avidez por FDG. Ambos riñones estaban atróficos y contenían múltiples cálculos  no obstructivos. Había asimismo calcificaciones ateroscleróticas de la aorta toráciica, sus ramas principales y las arterias coronarias (Fig. 1).

Se administraron líquidos y 4 mg de ácido zoledrónico. por vía intravenosa, y después de 3 días el nivel de calcio del paciente corregido por albúmina había disminuido a 10 mg por decilitro, y el nivel de creatinina sérica a 1,9 mg por decilitro. Al repetir la medición, la hemoglobina el nivel había disminuido a 15,1 g por decilitro.

 

 



Figura 1. Resultados de la TC axial y la PET de tórax.

Una tomografía computarizada (TC) muestra una masa en el mediastino anterior (Panel A, flecha) que mide 2,9 por 3,7 por 2 cm. Los huesos, incluidas las costillas, el esternón, y un cuerpo vertebral, se indican con puntas de flecha. Una  tomografía por emisión de positrones (PET) muestra una masa mediastínica hipermetabólica (Panel B, flecha) con actividad ósea difusamente hipermetabólica que incluye la costillas, el esternón y un cuerpo vertebral (puntas de flecha).

 

 

PONENTE

El alto nivel de PTH es consistente con hipercalcemia  mediada por PTH. El grado de elevación de calcio y PTH junto con una baja en el nivel de fósforo deja el hiperparatiroidismo primario como el diagnóstico más probable. Las causas más comunes de hiperparatiroidismo primario son los adenomas de paratiroides y la hiperplasia glandular, pero en este paciente el extremadamente alto nivel de PTH sugiere carcinoma de paratiroides.

La masa mediastínica anterior observada en la TC y FDG-PET puede representar una masa tímica, un linfoma, un tumor de células germinales o tejido tiroideo o paratiroideo intratorácico. Durante la embriogénesis, las glándulas paratiroides descienden al cuello; las glándulas inferiores viajan con el timo y pueden ser llevadas a ubicaciones dentro o adyacentes al timo en el mediastino anterior. Una neoplasia  ectópica de paratiroides explicaría la hipercalcemia de este paciente con niveles tan elevados de PTH.

 

EVOLUCIÓN

Sae obtuvo una gammagrafía plana con sestamibi marcado con tecnecio-99m que no mostró captación anormal compatible con un adenoma paratiroideo.

 

PONENTE

Dado el marcado grado de elevación de la PTH, la detección de un tumor paratiroideo en la imagen hubiera sido de esperar, pero los tumores ectópicos posiblemente que no se detecten en el escaneo de sestamibi si el escaneo se limita al cuello y no incluye el tórax. Otros estudios de imágenes, incluidos la TC y RMN  cuatridimensionales pueden ser valiosos cuando los resultados del escaneo  con sestamibi no son concluyentes.

 

EVOLUCIÓN

El equipo médico extrahospitalario había sospechado cáncer metastásico con múltiples lesiones óseas además del hiperparatiroidismo. Se realizó una biopsia de la lesión más accesible en la clavícula derecha cuyo  análisis patológico reveló células gigantes multinucleadas en un fondo fibroso, con deposición de hemosiderina y hemorragia intersticial, hallazgos consistentes con tumor pardo. No se identificaron células malignas.

El paciente fue derivado a endocrinología. Al revisar la gammagrafía con sestamibi, el endocrinólogo señaló que no incluía una vista completa del tórax e identificó una pequeña área de captación del isótopo en el borde inferior del campo (Fig. 2).

 

 


Figura 2. Scan plano con sestamibi de la paratiroides.

Un scan anteroposterior temprano del cuello muestra atrapamiento de una glándula tiroides adenomatosa agrandada (Panel A, flecha), y una exploración anteroposterior retrasada del cuello muestra un lavado incompleto del radiotrazador de la tiroides (Panel B, flecha). No hay retención de sestamibi en el cuello en las imágenes tempranas o tardías, lo cual es consistente con un adenoma paratiroideo. Sin embargo, el borde inferior de la imagen inicial muestra una estructura con captación del radiotrazador (punta de flecha) que no está en el campo de visión de la imagen retrasada.

 

PONENTE

Los tumores pardos son el resultado esquelético de hiperparatiroidismo primario no reconocido (osteítis fibrosa quística) y son típicamente lesiones óseas radiolúcidas expansibles que pueden tener un aspecto multilocular en las imágenes. Ellos se encuentran con poca frecuencia en la práctica actual dado que el hiperparatiroidismo se detecta típicamente temprano a través de la identificación de hipercalcemia en análisis químico de rutina.

 

EVOLUCIÓN

Se realizó una exploración con sestamibi de nuevo, esta vez  incluyendo imágenes del tórax la cualmostró una avidez isotópica en la masa que se había identificado  dentro del mediastino en PET-TC (fig. 3).

Una evaluación de la densidad mineral ósea mostró osteoporosis en el tercio distal del radio no dominante y osteopenia en la columna lumbar y cuello femoral.

 

 


Figura 3. Scan planar con sestamibi de la paratiroides, con y sin fusión con TC.

Una imagen anteroposterior retrasada del cuello y el tórax (panel A) muestra una captación persistente en el mediastino anterior (flecha), sin atrapamiento de sestamibi en el cuello (punta de flecha negra). Fusión manual de imágenes de sestamibi con una imagen coronal del corazón obtenida en la TC muestra la captación del radiotrazador en la masa mediastínica anterior (Panel B, flecha), hallazgo compatible con neoplasia de paratiroides. Las puntas de flecha azules en los Paneles A y B muestran una captación normal del  trazador en el corazón.

 

PONENTE

El escaneo con sestamibi, que ahora proporcionó un apropiado campo de visión, confirmó que lo que había sido visto como hiperparatiroidismo primario era en realidad secundario a una glándula paratiroidea ectópica, mediastínica hiperfuncionante. La hipercalcemia severa, los niveles de PTH notablemente altos, y el grado de afectación renal y esquelética sugieren un carcinoma de paratiroides ectópico.

La puntuación T más baja en el antebrazo, que tiene más hueso cortical que el esqueleto axial, es coherente con el mayor efecto de la PTH en hueso cortical que hueso trabecular.

 

EVOLUCIÓN

El paciente fue derivado a cirugía cardiotorácica para resección de LA masa mediastínica. Durante la cirugía su nivel de PTH bajó de 4166 a 261 pg por mililitro, y para el día 5 postoperatorio había disminuido a 87 pg por mililitro. Su postoperatorio se complicó por una profunda y prolongada hipocalcemia para la cual se administró una infusión intravenosa de calcio, calcitriol y colecalciferol.

 

PONENTE

La hipocalcemia severa es consistente con síndrome del hueso hambriento. La paratiroidectomía es seguido de una fuerte caída en los niveles de PTH. Las glándulas paratiroides restantes están típicamente atróficas y funcionalmente hipoparatiroideas, una condición que resulta en una rápida afluencia de calcio y fosfato en los huesos profundamente  desmineralizados.

 

EVOLUCIÓN

La masa resecada consistió en un tumor paratiroideo hipercelular encapsulado, de 2,5 cm en su mayor dimensión, con atipia celular y múltiples nidos de pequeños tumores dentro de la cápsula fibrosa. Un tumor de 0,5 cm bien definido y separado se identificó como un nódulo en tejido adiposo adyacente. La tinción inmunohistológica del nódulo fue positivo para PTH, citoqueratina y cromogranina, y tenía un índice de proliferación Ki-67 del 7%.

 

PONENTE

La diferenciación histológica de un adenoma paratiroideo atípico y un carcinoma pueden ser un desafío, y las pruebas inmunohistoquímicas pueden ser útiles. Es más útil obtener un panel de marcadores que cualquier marcador individual; la tinción para PTH, cromogranina y citoqueratina son consistentes con tejido paratiroideo. El elevado índice de proliferación Ki-67 sugiere cáncer. Parafibromina, una proteína codificada por el gen supresor tumoral  CDC73 (también conocido como HRPT2), es el indicador más constantemente útil y también debe serinvestigado. En el momento de la presentación esta prueba no estaba disponible en nuestra institución. La ausencia  completa difusa de parafibromina nuclear en la tinción es característica de las mutaciones de la línea somática y germinal del CDC73 asociadas con ambas formas esporádicas y heredadas de carcinoma de paratiroides

La edad del paciente (menos de 45 años), antecedentes familiares de carcinoma de células renales y los hallazgos patológicos apoyan las pruebas genéticas para la mutación CDC73 de la línea germinal para descartar el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de la mandíbula (hyperparathyroidism-jaw tumour síndrome) (HPT-JT), que se caracteriza por tumores paratiroideos que a menudo son carcinomas, fibromas osificantes de la mandíbula, tumores renales o varios otros tipos de tumor.

 

EVOLUCIÓN

El paciente fue dado de alta con grandes dosis de calcio y calcitriol para mantener la normocalcemia, y este tratamiento fue necesario durante los siguientes  6 meses. Las pruebas genéticas para HPT-JT fueron negativas.

Se planificó un seguimiento estrecho para evaluar recurrencia de la enfermedad. Cinco años después de la cirugía cardiotorácica, el nivel de PTH había aumentado a 368 pg por mililitro, el nivel de calcio corregido por albúmina fue 10,2 mg decilitro y el nivel de 25-hidroxivitamina D estaba en el rango normal. Un estudio de fusión de sestamibi– tomografía computarizada de emisión de fotón único mostró una nueva lesión de 1,3 cm en el mediastino que sugirió recurrencia del cáncer, pero no hubo nuevas fracturas y las lesiones óseas se mantuvieron estables.

Hubo un aumento en la densidad mineral ósea de 6,8% en el radio distal y 5,6% en columna vertebral lumbar pero una disminución del 10,6% en el cuello femoral. El nivel de creatinina se mantuvo estable en 1.8 mg por decilitro, pero un nuevo cálculo renal no obstructivo, que medía 7 mm en su dimensión más grande, fue detectado. Fue remitido de nuevo a cirugía torácica para obtener más imágenes de diagnóstico, pero posteriormente se perdió  durante el seguimiento, a pesar de los esfuerzos para ponerse  en contacto con él.

 

PONENTE

La recurrencia del cáncer de paratiroides es común y típicamente se manifiesta como un aumento gradual en suero de los niveles de calcio y PTH. La citorreducción quirúrgica  es el tratamiento de elección para la enfermedad recurrente o metastásica. La vigilancia  tumoral  de por vida, debe realizarse mediante el seguimiento de los niveles de PTH y calcio.

 

 

COMENTARIO

El paciente, un hombre de 44 años que se presentó con múltiples lesiones óseas líticas y una fractura por fragilidad en el sitio de un área de osteítis fibroquística previamente no reconocida, tenía hipercalcemia severa que resultó ser secundaria  a hiperparatiroidismo primario. Su nivel de PTH extremadamente alta, junto con resultados negativos en la imagen de las glándulas paratiroides y la detección de una masa mediastínica en las imágenes de tórax, condujo al diagnóstico de un carcinoma paratiroides ectópico. El paciente tenía enfermedad renal crónica, nefrolitiasis recurrente, calcificación vascular acelerada y osteoporosis, todos  órganos terminales de los efectos del hiperparatiroidismo primario.

El nivel de calcio marcadamente elevado en un paciente con enfermedad ósea generalizada sugería fuertemente cáncer. Sin embargo, el nivel  marcadamente elevado de PTH redirigió el diagnóstico diferencial porque la hipercalcemia asociada al cáncer típicamente resulta en niveles bajos de PTH, con raras excepciones de cáncer de paratiroides y o de la producción ectópica de PTH a partir de un tumor no paratiroideo.1 La biopsia diagnóstica confirmó enfermedad ósea típica del hiperparatiroidismo primario, y la ubicación ectópica del tumor mediastínico asociado a un nivel de  PTH marcadamente elevada despertó preocupación por el cáncer de paratiroides.

La hipercalcemia severa se define como un nivel de calcio en suero corregido por albúmina de más de 14 mg por decilitro.2 La causa más común en pacientes hospitalizados es la hipercalcemia de la malignidad.

Todos los pacientes con hipercalcemia grave requieren un tratamiento acelerado para corregir la hipercalcemia y restaurar la euvolemia mientras que el desorden está siendo determinado para lograr un tratamiento definitivo 3

El cáncer de paratiroides es poco común y representa menos del 1% de los casos de hiperparatiroidismo primario y el 0,005% de todos los cánceres en los Estados Unidos.

La enfermedad renal crónica y la  irradiación previa del cuello se han asociado con un aumento

incidencia, y el cáncer de paratiroides puede ocurrir como parte de un síndrome familiar.4 Puede ser difícil discernir la diferencia histológica entre adenomas atípicos y carcinoma. Hallazgos que indican un diagnóstico de cáncer de paratiroides incluyen invasión local más allá de la cápsula tumoral, metástasis a los ganglios linfáticos o a distancia y recidiva local.

Además de la evaluación histológica de rutina, el uso de un panel de marcadores inmunohistoquímico puede ayudar en el diagnóstico. En un informe, un panel que incluía parafibromina, galectina 3, PGP9.5 y Ki-67 tenían una sensibilidad combinada del 79% y especificidad del 100% para carcinoma de paratiroides.5 Cuando se sospecha   el síndrome HPT-J se realizan pruebas genéticas para una mutación de la línea germinal en CDC73.6 En algunos casos, un diagnóstico definitivo no se puede hacer sobre la base de la evaluación histológica sola, pero se hace evidente cuando recidiva local o metástasis a distancia 7-9 El cáncer de paratiroides puede hacer metástasis al pulmón, los huesos y el hígado. La diferenciación radiográfica de un tumor pardo  de un cáncer metastásico al hueso puede ser un desafío.  La PET-CT- 68Ga-Dotatate puede ser útil, ya que Dotatate se acumula en las lesiones óseas metastásicas pero no en los  tumores pardos.10

El único tratamiento curativo para el cáncer  de paratiroides es una cirugía con disección en bloque. La radioterapia auxiliar tiene un beneficio limitado (su uso se ha informado sólo en pequeños estudios observacionales), 4 y no se ha demostrado que la quimioterapia pueda ser beneficiosa. Si no se puede realizar la cirugía de manera oportuna o el paciente no es un candidato  quirúrgico, cinacalcet añadido a un régimen de bisfosfonato o denosumab o ambos pueden mejorar la hipercalcemia, el principal impulsor de morbilidad y mortalidad. Cinacalcet, que aumenta la sensibilidad del sensor del receptor de calcio, se ha asociado con una reducción de la secreción de PTH y niveles de calcio sérico y está indicado para el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con cáncer de paratiroides.

Los datos limitados de informes de casos o series han sugerido una mejora transitoria en la PTH y niveles de calcio después de la inyección percutánea de alcohol en pacientes con enfermedad recurrente localizada en el cuello o ablación por radiofrecuencia (con o sin embolización arterial transcatéter) en pacientes con metástasis irresecables de pulmón e hígado 4

El hiperparatiroidismo primario de larga duración probablemente ha contribuido a algunos de los problemas de este paciente. La hipercalcemia reduce la tasa de filtración glomerular por vasoconstricción de la arteriola glomerular aferente y depleción de volumen, que resulta de la natriuresis, poliuria, y la capacidad alterada del cuerpo para concentrar la orina cuando hay una disminución de la reabsorción del sodio en el túbulo proximal. Hipercalcemia también es una causa de diabetes insípida  nefrogénica y contribuye al desarrollo de tanto nefrolitiasis como nefrocalcinosis.11 Hipertensión es frecuente en pacientes con hiperparatiroidismo, y elevaciones sostenidas en niveles de PTH, calcio o ambos se han asociado con vasoconstricción, catecolaminas elevadas niveles y exceso de aldosterona. Además, la hipercalcemia crónica está asociada con el depósito de calcio en las arterias coronarias.12,13

Este caso destaca las manifestaciones  clínicas generalizadas, consideraciones de diagnóstico y enfoques para el tratamiento de la hipercalcemia grave e hiperparatiroidismo primario que surge de un carcinoma de paratiroides localizado ectópicamente.

 

 

Traducción de:

"Looking for the Outsider"

Danica M. Vodopivec, M.D., Dylan D. Thomas, M.D., Nadine E. Palermo, D.O., Devin W. Steenkamp, M.B., Ch.B., and Stephanie L. Lee, M.D., Ph.D.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2004935

 

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