sábado, 13 de mayo de 2023

Un diagnóstico paso a paso...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

 

 

Una mujer de 42 años de edad se presentó en el departamento de emergencias con un historial de 3 días de dificultad para respirar, fatiga y tos productiva con esputo espeso de color amarillo verdoso. También informó tener febrícula y escalofríos.

 

Ponente

La disnea es común y tiene muchas causas potenciales, incluidas enfermedades cardíacas y pulmonares, así como afecciones hematológicas (p. ej., anemia) y metabólicas (p. ej., cetoacidosis) y, con menos frecuencia, neuromusculares (p. ej., miastenia grave) y psiquiátricas (p. ej., ansiedad) condiciones. La tos y el esputo del paciente indican una causa pulmonar de disnea; la combinación de fiebre, disnea y tos purulenta sugiere una neumonía infecciosa. Aunque las características del esputo pueden invocar ciertos diagnósticos (p. ej., hemorragia alveolar difusa), por lo general no son útiles para identificar una causa específica.

 

Evolución

La paciente no había recibido atención previa en nuestra institución. Había nacido en China (provincia de Guangdong) y había emigrado a los Estados Unidos 10 años antes de la presentación. Pasaba la mayor parte de su tiempo en casa con su esposo y sus dos hijos, y no tenía mascotas. Informó que no había estado expuesta recientemente a personas enfermas, que no había viajado fuera de los Estados Unidos y que no había tenido otras exposiciones inusuales. No consumía tabaco, cigarrillos electrónicos ni cannabis.

 

Ponente

La residencia aproximada de 30 años de la paciente en China puede haber aumentado su riesgo de enfermedad tuberculosa, pero la aparición repentina de sus síntomas habla en contra de la tuberculosis pulmonar. Además, aunque hay una variedad de infecciones parasitarias en los países en desarrollo que pueden permanecer latentes y posteriormente reactivarse (p. ej., estrongiloidiasis), no se informaron factores desencadenantes obvios (p. ej., uso de glucocorticoides) en este caso.

 

Evolución

La temperatura del paciente era de 38,4 °C (101,1 °F), la frecuencia cardíaca de 122 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 38 respiraciones por minuto y la presión arterial de 93/65 mm Hg. Su índice de masa corporal era de 22. Su saturación de oxígeno era del 82% mientras respiraba aire ambiente; la administración de oxígeno suplementario a 4 litros por minuto mejoró el nivel de saturación al 92%.

Parecía estar angustiada y tenía un aumento del trabajo respiratorio. Un examen pulmonar reveló estertores difusos bilateralmente. No se observaron dedos en palillo de tambor. Un recuento de glóbulos blancos fue de 26 000 por milímetro cúbico (rango de referencia, 4000 a 11 000), con 82 % de neutrófilos y 15 % de bandas. El análisis químico de rutina se destacó por un nivel de bicarbonato de 34 mmol por litro (rango de referencia, 22 a 29) y un nivel de glucosa de 206 mg por decilitro (11,4 mmol por litro; rango de referencia, 70 a 99 mg por decilitro [3,9 a 5,5 milimoles por litro]). La prueba de función del hígado estuvo normal. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la influenza tipo A y B y el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue negativa. Una radiografía de tórax mostró infiltrados bilaterales con taponamiento de moco, vías respiratorias dilatadas e hiperinsuflación ( Figura 1).

 


Figura 1. Radiografía de tórax. Una radiografía anteroposterior del tórax del paciente muestra infiltrados alveolares bilaterales, así como taponamiento mucoso, vías respiratorias dilatadas e hiperinsuflación sugestiva de bronquiectasias.

 

 

Ponente

La fiebre, la presión arterial baja, la taquicardia y la hipoxemia del paciente despiertan preocupación por una sepsis, presumiblemente por una infección pulmonar que también está causando insuficiencia respiratoria. La leucocitosis neutrofílica sugiere una infección bacteriana, pero también se puede observar en condiciones virales y no infecciosas. Las pruebas de PCR negativas para SARS-CoV-2 no descartan por completo la enfermedad respiratoria por coronavirus 2019.

 

Los hallazgos radiográficos sugieren bronquiectasias. La bronquiectasia se caracteriza por una combinación de hallazgos clínicos y radiográficos, que incluyen tos, producción de esputo y paredes bronquiales dilatadas y engrosadas en las imágenes. Las bronquiectasias pueden ser causadas por condiciones hereditarias (p. ej., inmunodeficiencia variable común) o adquiridas (p. ej., infección micobacteriana), y el patrón radiográfico puede ayudar a dirigir el estudio (p. ej., el predominio basal sugiere aspiración). En muchos casos de bronquiectasias, no se encuentra ninguna enfermedad subyacente (bronquiectasias idiopáticas). Por lo general, se justifica una investigación exhaustiva de la causa subyacente de las bronquiectasias, pero debido a la presentación aguda de este paciente, se debe dar prioridad a la evaluación de las causas que requieren un diagnóstico rápido y afectarían directamente el manejo.

 

Más urgentemente, se debe iniciar de inmediato el tratamiento con antibióticos, y se debe controlar de cerca el deterioro clínico. La bronquiectasia predispone a infecciones respiratorias crónicas causadas por una variedad de patógenos que incluyen bacterias grampositivas y gramnegativas y micobacterias no tuberculosas. La bronquiectasia avanzada está asociada con la infección por Pseudomonas aeruginosa , y la cobertura para este organismo debe incluirse en la terapia antibiótica inicial en este paciente.

 

Evolución

A pesar del tratamiento con vancomicina y cefepima, la paciente empeoró en las primeras horas del ingreso, destacando gasometría arterial con un pH de 7,20, presión parcial de dióxido de carbono (P CO 2 ) de 88 mmHg y presión parcial de oxígeno de 130 mm Hg mientras el paciente recibía suplementos de oxígeno fraccionado al 60 % administrados a través de una cánula nasal de alto flujo. Fue transferida a soporte respiratorio de dos niveles para insuficiencia respiratoria mixta hipoxémica e hipercárbica. La tomografía computarizada (TC) sin contraste del tórax confirmó bronquiectasias difusas, consolidaciones peribronquiales e impactaciones mucoides ( Figura 2 ).

 


Figura 2. TC sin contraste de tórax.

La TC de tórax muestra bronquiectasias difusas, consolidaciones e impactaciones mucoides.

 

 

Ponente

El análisis de gases en sangre arterial indica acidosis respiratoria aguda sobre crónica. En la acidosis respiratoria aguda, el nivel de bicarbonato sérico aumenta 1 mmol por litro por cada aumento de 10 mm Hg en el nivel de PCO 2. El nivel de bicarbonato del paciente de 34 mmol por litro en la presentación, combinado con el nivel de PCO 2 de 88 mm Hg, sugiere que la enfermedad actual fue precedida por acidosis respiratoria crónica con compensación metabólica.

 

Las impactaciones mucoides (también conocidas como taponamiento mucoso) pueden ser causadas por una variedad de condiciones, que incluyen infecciones, cánceres de pulmón y metástasis, enfermedades alérgicas (p. ej., aspergilosis broncopulmonar alérgica) y procesos neoplásicos benignos. En el contexto de las bronquiectasias difusas del paciente, el diagnóstico y tratamiento de las infecciones pulmonares bacterianas complejas son primordiales.

 

Este caso es inusual porque la gravedad radiográfica de las bronquiectasias es muy avanzada en la presentación, lo que sugiere una enfermedad de larga data, pero la paciente no había informado síntomas previos. Algunos pacientes, especialmente los más jóvenes, pueden compensar bien las enfermedades cardiopulmonares y es posible que no presenten un deterioro funcional clínicamente significativo hasta una etapa avanzada del curso de la enfermedad.

 

Evolución

La paciente recibió ventilación invasiva por agravamiento de insuficiencia respiratoria hipoxémica e hipercárbica. Durante la intubación, se observaron abundantes secreciones amarillas purulentas teñidas de sangre en sus vías respiratorias. Una radiografía de tórax posintubación mostró un neumotórax apical derecho, por lo que se colocó un tubo de toracostomía. La paciente desarrolló hipotensión a pesar de la reanimación con líquidos, y se administraron norepinefrina y vasopresina para el shock séptico. Se añadió tratamiento antituberculoso empírico con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.

 

Ponente

Dada la cantidad de mucosidad observada en las vías respiratorias de la paciente durante la intubación, no sorprende que tuviera un rápido deterioro respiratorio. El neumotórax se explica presumiblemente por un barotrauma relacionado con la ventilación con presión positiva. Sin embargo, varias afecciones pulmonares aumentan el riesgo de neumotórax con ventilación con presión positiva, incluido neumonía por Pneumocystis jirovecii (quizás relacionada con una inmunodeficiencia que condujo a bronquiectasias), infección por SARS-CoV-2 y fibrosis quística. Los trastornos enfisematosos, la fibrosis pulmonar y las enfermedades pulmonares quísticas también pueden predisponer al neumotórax; sin embargo, no se visualizaron ampollas, panales ni quistes en las imágenes de TC. Con la inestabilidad clínica del paciente, se justifica la cobertura empírica con una amplia terapia antibiótica y antituberculosa. El pus que se observa durante la intubación debe enviarse para tinción de Gram, cultivos bacterianos y fúngicos, tinción para bacilos acidorresistentes y pruebas de amplificación de ácido nucleico para tuberculosis. Después de la estabilización y resolución del neumotórax, la repetición de imágenes con imágenes de TC de alta resolución puede ser útil para dilucidar cualquier enfermedad subyacente adicional.

 

Los pacientes de ascendencia asiática, como este paciente chino-estadounidense, son el grupo demográfico con la incidencia más alta de tuberculosis en los Estados Unidos, y la infección prolongada puede provocar bronquiectasias y formación de quistes, lo que aumenta el riesgo de neumotórax. Sin embargo, la rápida progresión tanto de la insuficiencia respiratoria como de la inestabilidad hemodinámica es atípica para la infección por micobacterias en ausencia de inmunosupresión severa, y no hubo evidencia de enfermedad diseminada en las imágenes de tórax en este paciente.

 

Evolución

Para la evaluación del shock en el paciente, se obtuvieron cultivos microbianos de sangre, orina y fuentes respiratorias. Las muestras de aspirado traqueal desarrollaron P. aeruginosa mucoide pansensible.

 

Ponente

P. aeruginosa es una bacteria virulenta con predilección por infectar a pacientes con enfermedades pulmonares subyacentes, como bronquiectasias (como en esta paciente), inmunodeficiencia, quemaduras o exposiciones recurrentes a entornos de atención médica. Ella está recibiendo cefepima, que cubre las especies de pseudomonas, pero en el shock séptico grave, es razonable una cobertura doble con un segundo antibiótico activo contra las especies de pseudomonas hasta que se disponga de sensibilidades.

 

Evolución

Los resultados de las pruebas cuantitativas de inmunoglobulina, las pruebas de anticuerpos y antígenos del VIH de cuarta generación y la medición de alfa-1 antitripsina, factor reumatoideo, título de anticuerpos antinucleares y antígenos y anticuerpos de aspergillus fueron todos normales. El nivel de hemoglobina glicosilada fue de 6,9% (rango de referencia, 4,0 a 5,6). Los valores de glucosa en sangre fueron consistentemente superiores a 200 mg por decilitro, lo que provocó la terapia con insulina. Dada la insuficiencia respiratoria en curso de la paciente, el aislamiento de un organismo virulento de su esputo y ninguna causa subyacente conocida de sus bronquiectasias, también se realizaron pruebas genéticas.

 

El paciente continuó en cuidados intensivos por insuficiencia respiratoria dependiente de ventilador y se colocó un tubo de traqueotomía. Fue desconectada de las terapias vasopresoras. Después de que el paciente estuvo en la unidad de cuidados intensivos durante 3 semanas, en los cultivos respiratorios también creció el complejo intracelular Mycobacterium avium que era sensible a amikacina y claritromicina y M. abscessus subespecie bolletti que era sensible a amikacina, imipenem y linezolid.

 

Ponente

Las micobacterias no tuberculosas son organismos ubicuos notables por la transmisión del medio ambiente al ser humano. El complejo intracelular de M. avium , que es de crecimiento lento, es la micobacteria no tuberculosa más comúnmente identificada; M. abscessus comprende múltiples subespecies de micobacterias de rápido crecimiento con implicaciones importantes para la susceptibilidad a los fármacos. La subespecie bolletti comúnmente contiene el gen erm que confiere resistencia inducible a los macrólidos que inicialmente no es aparente pero que se activa con la exposición a un macrólido.

 

La infección por micobacterias no tuberculosas generalmente ocurre en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente, como bronquiectasias como se observó en este paciente, o desregulación de la inmunidad, que involucra específicamente células T (p. ej., VIH) o interferón-γ (p. ej., uso de inhibidores del factor de necrosis tumoral α) . La infección polimicrobiana se puede observar en pacientes con bronquiectasias graves.

 

El tratamiento de las micobacterias no tuberculosas implica cursos prolongados de varios antibióticos. El tratamiento estándar del complejo intracelular de M. avium generalmente incluye azitromicina, etambutol y rifampicina. El tratamiento de M. abscessus generalmente incluye el uso de tres antibióticos sobre la base de pruebas de susceptibilidad in vitro. Dado que esta subespecie de M. abscessus tiene una resistencia inducible a los macrólidos, la azitromicina no puede contarse entre los antibióticos utilizados para tratarla.

 

Evolución

Se inició tratamiento con azitromicina, etambutol, rifampicina, imipenem, amikacina y linezolid. Los resultados del análisis genético del gen que codifica el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ) iniciado durante el ingreso se devolvieron mientras el paciente aún estaba hospitalizado y revelaron una variante patógena conocida en el sitio del ácido nucleico c.293A→G y una variante de significado incierto en c .2936A→C.

 

Ponente

Aunque una mujer chino-estadounidense de 42 años tiene una baja probabilidad previa a la prueba de tener fibrosis quística, el análisis genético indica que la fibrosis quística es la causa más probable de las bronquiectasias de esta paciente. La mutación c.293A→G (Q98R) es una mutación patógena conocida de CFTR , y la mutación c.2936A→C se ha descrito en informes de casos. La prueba de cloruro en el sudor sería útil para confirmar el diagnóstico, pero a menudo es difícil de obtener en el ámbito hospitalario. Está justificada la prueba de elastasa pancreática fecal para detectar insuficiencia pancreática.

 

Los moduladores de CFTR tezacaftor-ivacaftor y elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en pacientes que tienen la mutación c.293A→G, pero estos medicamentos aún no habían sido aprobados en el momento del diagnóstico de este paciente. Otras terapias que están indicadas en la fibrosis quística con bronquiectasias graves incluyen la limpieza de las vías respiratorias, solución salina hipertónica nebulizada y dornasa alfa nebulizada (una DNasa que escinde el moco viscoso compuesto por neutrófilos en degeneración).

 

Evolución

Se agregaron al régimen del paciente fisioterapia torácica, oscilación de la pared torácica de alta frecuencia, solución salina hipertónica nebulizada y dornasa alfa nebulizada. Un nivel de elastasa pancreática fecal fue inferior a 15 μ por gramo (valor de referencia, > 201). Se añadió lipasa inmovilizada a la alimentación enteral. Dada la persistente insuficiencia respiratoria dependiente del ventilador que presentaba el paciente a pesar de la administración de antibióticos, se inició tratamiento con ivacaftor off-label, aunque no está aprobado para la mutación específica de este paciente y no se ha evaluado su utilidad en la insuficiencia respiratoria. A pesar del manejo agresivo durante un curso de 5 meses, la paciente tuvo insuficiencia respiratoria progresiva e infecciones pulmonares recurrentes con shock séptico, que finalmente la llevaron a la muerte.

 

Comentario

La disnea es un síntoma común y requiere un enfoque sistemático, dada la amplia gama de causas subyacentes y las posibles complicaciones cardiorrespiratorias resultantes. En este paciente, después de la identificación de bronquiectasias y neumonía polimicrobiana como precipitantes de la insuficiencia respiratoria, los resultados de pruebas más extensas apuntaron a un diagnóstico subyacente de fibrosis quística.

 

La fibrosis quística es un trastorno que implica un transporte de iones desregulado debido a defectos en la proteína CFTR. Hay cinco clases de mutaciones que conducen a diversos defectos de CFTR, y las consecuencias posteriores de los canales de CFTR anormales incluyen bronquiectasias, insuficiencia pancreática exocrina y endocrina, obstrucción colónica e infertilidad. 1 Los adultos con fibrosis quística generalmente informan síntomas respiratorios y tienen una disminución del 0,5 % en el volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV 1 ) por año en promedio después de los 19 años. 2 En última instancia, la mayoría de los adultos con fibrosis quística mueren por insuficiencia respiratoria. 3

 

La insuficiencia pancreática exocrina está presente en aproximadamente el 85% de las personas con fibrosis quística. 3 El reemplazo de enzimas pancreáticas generalmente se inicia para la esteatorrea, que puede presentarse como diarrea y dolor abdominal. Los estudios que involucran a personas con insuficiencia pancreática conocida que no tienen fibrosis quística han mostrado una correlación deficiente entre los síntomas y la función exocrina. 4 Este hallazgo puede explicar la falta de síntomas reportados por nuestro paciente con fibrosis quística avanzada. Aproximadamente el 15 % de los adultos mayores de 35 años con fibrosis quística también tienen insuficiencia endocrina pancreática y diabetes relacionada con la fibrosis quística, una forma única de diabetes que consiste en deficiencia y resistencia a la insulina. 3Nuestra paciente tenía un nivel de hemoglobina glicosilada en el rango prediabético y niveles de azúcar en sangre marcadamente elevados durante su hospitalización. Se ha sugerido que los niveles de hemoglobina glicosilada subestiman la intolerancia a la glucosa en la fibrosis quística, aunque algunos datos no concuerdan con esta afirmación 5 ; una prueba oral de tolerancia a la glucosa sigue siendo el estándar de referencia para diagnosticar la diabetes relacionada con la fibrosis quística. 1

 

El diagnóstico de fibrosis quística generalmente se realiza en el período neonatal con el uso de pruebas de detección que incluyen tripsinógeno inmunorreactivo, un reflejo de la insuficiencia exocrina pancreática, seguido de pruebas de sudor confirmatorias. El diagnóstico se establece con un tamizaje neonatal positivo y un nivel de cloruro en el sudor de al menos 60 mmol por litro. 6 El diagnóstico prenatal también es cada vez más común. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda ofrecer pruebas de detección de portadores a todas las mujeres que estén considerando quedarse embarazadas o que ya estén embarazadas. En situaciones en las que ambos miembros de la pareja son portadores de fibrosis quística, se pueden realizar pruebas en vellosidades coriónicas o amniocitos. 7

 

En cambio, nuestra paciente no recibió un diagnóstico hasta los 42 años. Los registros muestran que el 4 % de las personas con fibrosis quística recibieron el diagnóstico después de los 18 años y la mitad de ellas después de los 40 años. 3 En adultos con síntomas compatibles con fibrosis quística, pero sin diagnóstico previo de la enfermedad, sudan También se recomienda la prueba, pero tiene limitaciones. 6 La precisión de las pruebas de sudor puede reducirse durante una enfermedad crítica debido a cambios fisiológicos como edema, 8 y se han descrito resultados de pruebas normales o en el límite en adultos con fibrosis quística. 9Debido a estas y otras consideraciones logísticas, la prueba del sudor no se realizó en nuestro paciente, aunque se habría justificado en un entorno ambulatorio. Las pautas de consenso recomiendan las pruebas genéticas como el siguiente paso en adultos que presentan síntomas de fibrosis quística pero en quienes los resultados de las pruebas del sudor son indeterminados. 6 Las pruebas genéticas de nuestro paciente fueron altamente sugestivas de fibrosis quística, pero técnicamente no fueron diagnósticas porque no se realizaron pruebas de sudor.

 

Las disparidades raciales, étnicas y geográficas en la detección y presentación de la fibrosis quística han sido bien documentadas. Por ejemplo, el cribado neonatal universal se adoptó en los Estados Unidos en 2009, pero no se realiza en China. En la mayoría de los estados de los Estados Unidos, cuando las pruebas de detección neonatales revelan un nivel anormalmente alto de tripsinógeno inmunorreactivo, se realizan pruebas genéticas reflejas para unos cientos de variantes comunes de CFTR ; sin embargo, dichas pruebas pueden pasar por alto variantes poco comunes que ocurren con mayor frecuencia en personas que no son blancas. 10Además, es más probable que las personas de raza negra con fibrosis quística tengan retrasos en el diagnóstico después de un examen neonatal anormal, tengan una peor función pulmonar y sean portadoras de variantes genéticas que no son elegibles para la terapia de modulación CFTR, todos factores que exacerban las disparidades en esta población. 11,12

 

Los moduladores de CFTR han transformado la atención de la fibrosis quística al restaurar cierto nivel de función de CFTR, lo que lleva a mejoras sustanciales en la dinámica respiratoria, reducciones en las exacerbaciones pulmonares y aumentos en el índice de masa corporal en ensayos controlados con placebo. 13 Otros beneficios informados han incluido la mejora en los marcadores de la función pancreática exocrina, la disminución de las complicaciones hepatobiliares, una mejor regulación de la glucosa y una mejor fertilidad en pacientes femeninas, aunque estos beneficios no se han demostrado en ensayos aleatorios y requieren más estudio. 14 Aunque la terapia CFTR puede conducir a cambios en la microbiología de las vías respiratorias, 15 se desconoce su papel, si es que tiene alguno, en pacientes en estado crítico como el nuestro.

 

El presente caso de una mujer chino-estadounidense de 42 años con diagnóstico reciente de fibrosis quística muestra la necesidad de considerar la posibilidad de una enfermedad genética incluso en personas que presentan la enfermedad a edades más avanzadas y cuyo grupo étnico es atípico para una condición determinada. El diagnóstico temprano y el tratamiento con moduladores de CFTR pueden alterar favorablemente el curso de la fibrosis quística, pero el diagnóstico tardío y la enfermedad avanzada en nuestro paciente impidieron un tratamiento efectivo. 

Traducción de:

“A Diagnostic Sequence”

Heather M. Giannini, M.D., Clement Lee, M.D., Cameron Baston, M.D., and Daniel Dorgan, M.D.

 

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2214685?query=featured_home