viernes, 3 de junio de 2022

Una ducha después de las comidas...


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

HISTORIA

Una mujer de 85 años fue llevada al departamento de emergencias por los servicios médicos de emergencia (EMS) después de perder el conocimiento. Su hija informó que la paciente había notado un inicio repentino de sudoración, palpitaciones y sensación de frío antes de perder el conocimiento aproximadamente 45 minutos después de terminar la cena. La paciente no había informado dolor torácico o dificultad para respirar antes de perder el conocimiento, y no había incontinencia urinaria. Había tenido síntomas similares pero más leves tres veces en las 2 semanas anteriores, y cada vez se había recuperado sin ayuda. También informó haber tenido dolores de cabeza durante los días anteriores. Además, había perdido involuntariamente de 2 a 3 kg de peso durante los meses anteriores.

 

PONENTE

El diagnóstico diferencial de pérdida de conciencia incluye síncope y causas no sincopales. La pérdida de conciencia en el síncope es causada por un período de perfusión cerebral inadecuada y se puede dividir en cuatro categorías principales: síncope ortostático, síncope reflejo, arritmia cardíaca y enfermedad cardiopulmonar estructural. Las causas no sincopales incluyen convulsiones, intoxicación, alteraciones metabólicas (incluida la hipoglucemia) y trastornos psiquiátricos que provocan un pseudosíncope.

 

EVOLUCIÓN

Cuando la EMS llegó a su ubicación, la paciente aún no había recuperado el conocimiento. Su temperatura era de 36,4°C, la presión arterial de 135/65 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 78 latidos por minuto y la frecuencia respiratoria de 12 respiraciones por minuto. La saturación de oxígeno de la paciente era del 99% mientras respiraba aire ambiente. Sus ojos estaban abiertos y sus pupilas eran iguales y reactivas a la luz. Los resultados de los exámenes cardiovascular y pulmonar fueron normales. Los estímulos dolorosos provocaron una respuesta de retirada. Tenía un habla incomprensible y no podía seguir órdenes. Un electrocardiograma no mostró anormalidades. Su nivel de glucosa en sangre era de 40 mg por decilitro (2,2 mmol por litro). Inmediatamente se le administraron 100 ml de glucosa intravenosa como una infusión al 10% y rápidamente recuperó la conciencia.

En el servicio de urgencias, la paciente se presentó bien y estaba alerta y orientada en persona, lugar y tiempo. Los signos vitales permanecieron dentro de los rangos normales. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) era de 22. No había anomalías en la piel. No había rigidez de nuca, y no había déficits motores o sensoriales. El resto del examen fue normal. Su historial médico fue notable solo por hipertensión; no tenía antecedentes de diabetes mellitus. Su única medicación era triamtereno-hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensión. Nunca había fumado y no consumía alcohol. La paciente era de ascendencia eritrea y había emigrado 2 semanas antes para vivir cerca de sus hijas, que ya vivían en los Países Bajos. No había antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares, neurológicas, o autoinmunes.

 

 

PONENTE

El nivel bajo de glucosa en sangre (<55 mg por decilitro [3,1 mmol por litro]), los síntomas asociados y la resolución de los síntomas después de la corrección del nivel de glucosa comprenden la tríada de Whipple, que indica la presencia de un trastorno hipoglucémico. Los medicamentos son causas comunes de hipoglucemia, pero la paciente no tenía antecedentes de haber tomado medicamentos para tratar la diabetes u otros medicamentos que pueden reducir los niveles de glucosa (p. ej., fluoroquinolonas, litio o betabloqueantes). No hubo otras pistas clínicas claras que pudieran explicar la hipoglucemia. La paciente no consumía alcohol (aunque con frecuencia se informa erróneamente sobre el consumo de alcohol). El examen físico no reveló indicios de enfermedad crítica (p. ej., sepsis o insuficiencia hepática). El hipocortisolismo podría explicar tanto la hipoglucemia como la pérdida de peso involuntaria; aunque el examen no reveló otros signos sugestivos (p. ej., hiperpigmentación o presión arterial baja), tales signos no son sensibles para el diagnóstico. La hipoglucemia inducida por paraneoplásicos causada por un tumor que no pertenece a las células de los islotes y que produce principalmente factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-2 o IGF-1 procesado de manera incompleta sigue siendo un posible diagnóstico.

 

 

EVOLUCIÓN

El conteo sanguíneo completo del paciente estaba dentro del rango normal. El nivel de glucosa en plasma fue de 176,4 mg por decilitro (9,8 mmol por litro) y el nivel de hemoglobina glicosilada fue de 5,5%. El nivel de sodio fue de 130 mmol por litro, el nivel de potasio de 3,7 mmol por litro, el nivel de creatinina de 0,51 mg por decilitro (45 μmol por litro), el nivel de calcio de 9,1 mg por decilitro (2,28 mmol por litro) y el nivel de proteína C reactiva de 3 mg por litro (valor de referencia, <8). Los niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, γ-glutamiltransferasa y bilirrubina total eran normales, al igual que el nivel de tirotropina. La paciente fue ingresada en el hospital para una evaluación adicional

 

PONENTE

Los resultados de laboratorio descartan insuficiencia hepática o renal como causa de la hipoglucemia del paciente. La hiponatremia podría explicarse por insuficiencia suprarrenal; debe medirse la concentración matutina de cortisol o debe realizarse una breve prueba de estimulación con corticotropina.

En esta paciente aparentemente sana, la causa más probable de los síntomas es hipoglucemia ficticia o hiperinsulinismo endógeno. Siempre se debe considerar la administración accidental, subrepticia o maliciosa de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas y meglitinidas). La inspección de la medicación y las prescripciones del paciente puede ser útil.

El hiperinsulinismo endógeno es más comúnmente causado por un insulinoma, una neoplasia benigna del páncreas que produce cantidades inapropiadamente altas de insulina o precursores de insulina. Sin embargo, en contraste con la pérdida de peso descrita por este paciente, el insulinoma generalmente se asocia con aumento de peso. La ausencia de antecedentes de cirugía bariátrica hace improbable que la hipertrofia de células beta (nesidioblastosis) sea la causa de la producción excesiva de insulina del paciente. Se debe considerar la hipoglucemia autoinmune a la insulina, que es causada por anticuerpos dirigidos contra la insulina endógena (síndrome autoinmune a la insulina) o contra el receptor de insulina (síndrome de resistencia a la insulina tipo B), aunque la paciente no tenga antecedentes de enfermedades autoinmunes o uso de medicamentos comúnmente asociados. con síndrome autoinmune a la insulina (p. ej., medicamentos que contienen un grupo sulfhidrilo). Aunque la hipoglucemia puede ocurrir en el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, la hiperglucemia es mucho más común en pacientes con ese síndrome, y no hubo informes en el examen físico de hallazgos asociados comunes, como acantosis nigricans o signos de hiperandrogenismo.

Distinguir entre hipoglucemia en ayunas y posprandial puede ayudar a guiar la evaluación. La hipoglucemia en ayunas ocurre predominantemente en pacientes con un insulinoma, después de la administración de insulina de acción prolongada o intermedia o la ingestión de sulfonilureas de acción prolongada, y en aquellos con síndrome de resistencia a la insulina tipo B. La hipoglucemia posprandial, como estaba presente en este paciente, es más típica de la hipertrofia de células beta y del síndrome autoinmune a la insulina. Sin embargo, en todos estos trastornos, la hipoglucemia puede ocurrir posprandialmente y durante el ayuno.

Si un evento de hipoglucemia ocurre espontáneamente mientras el paciente está en el hospital, se pueden realizar pruebas de provocación (con un ayuno de 72 horas en el caso de síntomas durante el ayuno o una prueba de comida mixta si los síntomas son predominantemente posprandiales) para documentar la hipoglucemia y permitir pruebas bioquímicas adicionales. Durante una prueba de comidas mixtas, un paciente recibe una comida que contiene una combinación específica de grasas, proteínas y carbohidratos y se controla para detectar hipoglucemia.

 

 

EVOLUCIÓN

En las 5 horas posteriores al ingreso, el nivel de glucosa de la paciente disminuyó a 35 mg por decilitro (1,9 mmol por litro) a pesar de la ingesta adecuada de alimentos. Estaba sudando profusamente y se sentía muy débil pero mantuvo la conciencia normal. El nivel de glucosa fue restaurado por la administración de 120 ml de una infusión de glucosa al 40%; 20 minutos más tarde, el nivel de glucosa era de 457 mg por decilitro (25,4 mmol por litro), que disminuyó espontáneamente a 193 mg por decilitro (10,7 mmol por litro) en 1 hora. Se inició infusión continua de glucosa al 5%, pero la hipoglucemia reapareció. La concentracion de la infusión de glucosa basal se aumentó al 20%,  administrada a razón de 2000 ml cada 24 horas. Se realizó un test de estimulación con corticotropina, y el nivel de cortisol del paciente aumentó de 10,8 a 23,7 μg por decilitro (300 a 655 nmol por litro) después de 30 minutos.

 

PONENTE

El resultado de la prueba de estimulación con corticotropina descarta hipocortisolismo. Es notable que los niveles de glucosa disminuyeron a pesar de la administración continua de infusión de glucosa, una observación que hace que la hipertrofia de células beta o el síndrome autoinmune de insulina sean la causa más probable, pero aún no se puede descartar el insulinoma, la administración ficticia de insulina o la ingestión de secretagogos de insulina. Los niveles de insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato deben medirse en el momento de la hipoglucemia para distinguir entre la producción de insulina endógena (que se acompaña de niveles elevados de péptido C y proinsulina, ya que la proinsulina se escinde en insulina y péptido C en cantidades equimolares en las células beta pancreáticas) y administración exógena (en la que se suprimen estos niveles). Los niveles bajos de β-hidroxibutirato indican actividad de la insulina, porque la insulina inhibe la producción de cetonas. Además, se justifican las pruebas para detectar la presencia de secretagogos de insulina.

 

EVOLUCIÓN

La paciente tuvo otro episodio de hipoglucemia (nivel de glucosa, 16,2 mg por decilitro [0,9 mmol por litro]) con pérdida del conocimiento; un nivel de insulina concomitante fue de 182 μU por mililitro (1264 pmol por litro) y el nivel de péptido C fue de 2,0 ng por mililitro (680 pmol por litro). Una prueba de detección de sulfonilureas fue negativa. La tomografía computarizada (TC) de abdomen no mostró masa pancreática ni otras alteraciones intraabdominales, pero incidentalmente se encontró una lesión sospechosa de cáncer en la mama izquierda. La resonancia magnética nuclear (RMN) posterior del abdomen y la ecografía endoscópica del páncreas no mostraron anomalías. Se envió una muestra de sangre para la medición de anticuerpos contra la insulina.

 

PONENTE

Tanto el nivel de insulina en plasma como el nivel de péptido C son extremadamente altos; un nivel de insulina de al menos 3 μU por mililitro (21 pmol por litro) y un nivel de péptido C de al menos 0,6 ng por mililitro (200 pmol por litro) se consideran elevados en el contexto de una concentración de glucosa que es menor de 55 mg por decilitro. El aumento del nivel de péptido C indica una fuente endógena de insulina, lo que establece un diagnóstico de hipoglucemia hiperinsulinémica endógena.

Las imágenes con TC, RM y ultrasonografía endoscópica no mostraron masa pancreática. Sin embargo, los insulinomas a menudo tienen menos de 1 cm de diámetro, y los resultados falsos negativos de las imágenes son bien reconocidos incluso si se usan varios métodos. Los próximos pasos posibles son una prueba de estimulación selectiva de calcio arterial (que mide los niveles de insulina venosa hepática después de la inyección selectiva de gluconato de calcio en las arterias mesentéricas que la irrigan) o imágenes moleculares con una emisión de positrones de flúor-18-L-dihidroxifenilalanina ( 18 F-DOPA). tomografía (PET), cualquiera de los cuales puede localizar efectivamente el insulinoma. La lesión que se identificó en la mama izquierda también necesita más investigación, pero es poco probable que explique la hiperinsulinemia.

 

EVOLUCIÓN

Además de la ya administrada glucosa intravenosa, se inició tratamiento con inyecciones subcutáneas de octreótido para inhibir la producción de insulina y se estabilizó el nivel de glucosa del paciente. Se programó una tomografía PET con 18 F-DOPA, pero antes de que se realizara, los resultados de las pruebas de anticuerpos contra la insulina dieron un resultado muy positivo, con un título de más de 50 U por litro (rango de referencia, 0 a 0,4).

 

PONENTE

La presencia de anticuerpos dirigidos contra la insulina endógena en un paciente sin antecedentes de uso de insulina exógena es diagnóstico de síndrome autoinmune a la insulina. Estos anticuerpos se unen a la insulina que se secreta en respuesta a una comida y hacen que las moléculas de insulina sean ineficaces. Se desarrolla hiperglucemia, lo que conduce a la producción continua de insulina, lo que provoca hiperinsulinemia. Posteriormente, los autoanticuerpos contra la insulina se disocian de forma no regulada, lo que provoca hipoglucemia, sobre todo en el estado posprandial.

La paciente debe comenzar una dieta que consista en comidas frecuentes pequeñas y bajas en carbohidratos para prevenir niveles altos de insulina posprandial. Se debe continuar la terapia con octreotida. Los glucocorticoides pueden reducir el título de anticuerpos y deben considerarse.

 

EVOLUCIÓN

Se continuó el tratamiento con octreotide y se inició una dieta con comidas pequeñas y frecuentes con bajo contenido en carbohidratos. Además, se inició tratamiento con prednisona a dosis de 60 mg una vez al día.

Debido a que el síndrome autoinmune a la insulina se puede asociar con otras afecciones autoinmunes, se obtuvo un historial adicional que se centró en los síntomas y la enfermedad autoinmune previa, pero no arrojó información nueva. Una biopsia de la mama izquierda reveló carcinoma ductal invasivo. Se realizó mastectomía con biopsia de ganglio centinela. El examen histológico confirmó carcinoma ductal invasivo y no reveló características neuroendocrinas.

En las semanas posteriores a la presentación, la infusión continua de glucosa y las inyecciones de octreótido se suspendieron gradualmente y la dosis de prednisona se redujo gradualmente. La paciente continuó con la dieta recomendada y en el seguimiento de más de 1 año después del alta hospitalaria no había vuelto a presentar episodios de hipoglucemia grave. El título de anticuerpos contra la insulina se volvió a evaluar varias veces durante el período de seguimiento y se mantuvo fuertemente positivo.

 

COMENTARIO

La hipoglucemia sintomática espontánea a menudo plantea un desafío diagnóstico. En esta paciente, la identificación de niveles elevados de insulina y péptido C en el momento de la hipoglucemia despertó inicialmente la sospecha de insulinoma. La detección subsiguiente de un título alto de anticuerpos séricos contra la insulina finalmente condujo al diagnóstico del síndrome autoinmune a la insulina.

 

El síndrome autoinmune a la insulina, o enfermedad de Hirata, es una causa rara de hipoglucemia hiperinsulinémica. 1 Este síndrome se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra la insulina endógena en pacientes que no han tenido exposición previa a insulina exógena y no tienen anomalías patológicas de las células de los islotes pancreáticos 2 y es una de las dos causas identificadas de hipoglucemia autoinmune (siendo la otra, el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, que es causado por autoanticuerpos contra el receptor de insulina). 3En el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, los autoanticuerpos suelen tener un efecto inhibidor sobre el receptor de insulina, lo que provoca resistencia a la insulina e hiperglucemia grave, pero en casos raros puede tener un efecto estimulante. Los niveles de insulina, péptido C y proinsulina suelen ser mucho más altos en pacientes con síndrome autoinmune a la insulina que en aquellos con síndrome de resistencia a la insulina tipo B. 3

 

La prevalencia del síndrome autoinmune a la insulina varía según la raza. Se reportan tasas más altas entre asiáticos (con una incidencia estimada entre japoneses de 0,017 por 100) 4 que entre personas de otras razas 2,5 ; el alelo HLA-DR4, que está fuertemente asociado con el síndrome autoinmune a la insulina, es más común entre los asiáticos que entre las personas de otras razas. 2,6 El subdiagnóstico es común, particularmente entre los no asiáticos, y en la última década, el número de casos informados entre los blancos ha aumentado. 2

La supuesta causa de hipoglucemia en el síndrome autoinmune a la insulina es una desconexión entre el nivel de glucosa y la concentración de insulina libre ( Figura 1 ), que resulta de la formación de complejos de autoanticuerpos insulina-insulina después de que la insulina se libera posprandialmente. 5Debido a esta unión, la insulina es ineficaz, lo que conduce a una hiperglucemia posprandial transitoria; la hiperglucemia desencadena la producción de más insulina por parte de las células beta pancreáticas, lo que provoca una hiperinsulinemia severa. Cuando se excede la capacidad de unión de los autoanticuerpos contra la insulina, el nivel de glucosa cae. Los complejos restantes de insulina-autoanticuerpos de insulina forman un reservorio de insulina unida, que se libera al azar con respecto a los niveles de glucosa plasmática, lo que produce hipoglucemia espontánea. Los autoanticuerpos contra la insulina tienen tanto una alta capacidad de unión como una baja afinidad por la insulina, lo que conduce a una alta disociación espontánea. 5

 

 


Figura 1. Patogenia del síndrome autoinmune a la insulina.

Después de una comida, el nivel de glucosa en sangre aumenta y, en respuesta, las células beta del páncreas secretan insulina (Panel A). Normalmente, estas moléculas de insulina se unen al receptor de insulina en la membrana celular, lo que estimula la captación de glucosa por el hígado, los músculos esqueléticos y las células grasas. En respuesta, el nivel de glucosa en la sangre se normaliza y se produce un ciclo de retroalimentación, que reduce la liberación de insulina adicional de las células beta pancreáticas. En el síndrome autoinmune a la insulina (Panel B), las moléculas de insulina secretadas después de una comida por las células beta pancreáticas se unen a los autoanticuerpos contra la insulina. (IAA), formando complejos insulina-IAA. Debido a esta unión, la insulina es ineficaz, lo que da como resultado hiperglucemia (la concentración de insulina libre permanece baja). La producción de insulina continúa, provocando hiperinsulinemia. Por lo tanto, en el síndrome autoinmune a la insulina, el nivel de insulina total de referencia (línea roja) es mucho más alto que normal. Cuando se excede la capacidad de unión de los IAA, el nivel de glucosa eventualmente disminuirá. Los complejos insulina-IAA restantes forman un reservorio de insulina. La liberación aleatoria (independientemente del nivel de glucosa) de los IAA de las moléculas de insulina provocan episodios de hipoglucemia espontánea, principalmente en el estado posprandial.

 

El síndrome autoinmune a la insulina a menudo se diagnostica erróneamente como insulinoma o hipertrofia de células beta, lo que puede conducir a procedimientos de diagnóstico invasivos e innecesarios y, en algunos casos, a una cirugía pancreática innecesaria. 2,7 Inicialmente, se sospechó que la causa de los síntomas de esta paciente era el insulinoma, aunque varias características eran atípicas para esta afección, incluidos los antecedentes de pérdida de peso, los síntomas posprandiales y la concentración de insulina extremadamente alta por encima de 1000 pmol por litro, lo cual es poco común con insulinoma o hipertrofia de células beta. 5En retrospectiva, la proporción de insulina a péptido C (1,6) fue una pista adicional no reconocida para el diagnóstico. La insulina y el péptido C son secretados por las células beta pancreáticas en cantidades equimolares; Debido a que la vida media del péptido C es más larga que la de la insulina (30 a 35 minutos frente a 5 a 10 minutos), la proporción de insulina a péptido C normalmente es inferior a 1. En pacientes con síndrome autoinmune a la insulina, la unión de los autoanticuerpos  contra la insulina prolongan la vida media de la insulina, lo que da como resultado una proporción de insulina a péptido C superior a 1. Esta proporción inversa solo se encuentra en otra situación: hipoglucemia debida a la administración de insulina exógena ( Tabla 1 ). 8,9 Si se hubiera reconocido este cociente elevado, se podría haber evitado la gran cantidad de imágenes para detectar el insulinoma.

 


Tabla 1. Patrones de aumento en los niveles de insulina, péptido C y proinsulina y las proporciones de insulina a péptido C típicas durante eventos hipoglucémicos, según la causa.

 

En 60 a 80% de los pacientes, la remisión del síndrome autoinmune a la insulina ocurre espontáneamente dentro de los 3 a 6 meses o después del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., enfermedad de Graves o artritis reumatoide) o la interrupción del medicamento que provocó el síndrome, con una disminución de los niveles de autoanticuerpos. 2,5 La terapia para controlar los síntomas es necesaria durante este período. La piedra angular del tratamiento es una dieta que consiste en comidas frecuentes pequeñas y bajas en carbohidratos para prevenir picos altos de insulina. 8 Otros tratamientos empíricos dirigidos a reducir la liberación de insulina incluyen los análogos de somatostatina (octreotide), 10 diazóxido, 11o pancreatectomía parcial. Los informes de casos sugieren que las dosis altas de glucocorticoides pueden aliviar la hipoglucemia, posiblemente al reducir el título de autoanticuerpos de insulina, 12 y que la acarbosa (un inhibidor de la glucosidasa α) además del tratamiento con glucocorticoides puede retrasar la absorción intestinal de carbohidratos y, por lo tanto, disminuir el aumento posprandial de glucosa e insulina en personas con síndrome autoinmune a la insulina. 13 Además, se han descrito reducciones en los títulos de anticuerpos y en los episodios de hipoglucemia en pacientes que fueron tratados con plasmaféresis 14 o rituximab. 12,15

 

Este caso indica la importancia de un abordaje diagnóstico estructurado de la hipoglucemia espontánea 9 y de considerar el síndrome autoinmune insulínico entre las posibles causas. El reconocimiento temprano de la importancia clínica de la concentración de insulina extremadamente alta y la proporción elevada de insulina a péptido C en este paciente podría haber llevado a un diagnóstico y tratamiento más tempranos y a evitar pruebas innecesarias.

 

 

 

 

Traducción de:

The After-Dinner Dip

Gertrud L.G. Haverkamp, M.D., Ph.D., Richard G. Ijzerman, M.D., Ph.D., Jos Kooter, M.D., and Yvonne H.M. Krul-Poel, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2106883?query=featured_home

 

 

REFERENCIAS

1. Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia. J Jpn Diabetes Soc 1970;

13:312-20.

2. Censi S, Mian C, Betterle C. Insulin

autoimmune syndrome: from diagnosis

to clinical management. Ann Transl Med

2018;6:335.

3. Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK,

Soos MA, Semple RK, Gorden P. Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine

(Baltimore) 2009;88:141-53.

4. Yamada Y, Kitayama K, Oyachi M,

et al. Nationwide survey of endogenous

hyperinsulinemic hypoglycemia in Japan

(2017–2018): congenital hyperinsulinism,

insulinoma, non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome and insulin

autoimmune syndrome (Hirata’s disease).

J Diabetes Investig 2020;11:554-63.

5. Cappellani D, Macchia E, Falorni A,

Marchetti P. Insulin autoimmune syndrome (Hirata disease): a comprehensive

review fifty years after its first description. Diabetes Metab Syndr Obes 2020;13:

963-78.

6. Uchigata Y, Hirata Y, Omori Y, Iwamoto Y, Tokunaga K. Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) with

respect to the evolution of HLA-DR4 alleles.

Hum Immunol 2000;61:154-7.

7. Woo CY, Jeong JY, Jang JE, et al. Clinical features and causes of endogenous

hyperinsulinemic hypoglycemia in Korea.

Diabetes Metab J 2015;39:126-31.

8. Wong SL, Priestman A, Holmes DT.

Recurrent hypoglycemia from insulin

autoimmune syndrome. J Gen Intern Med

2014;29:250-4.

9. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB,

et al. Evaluation and management of

adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society clinical practice guideline.

J Clin Endocrinol Metab 2009;94:709-

28.

10. Lamberts SWJ, van der Lely AJ, de

Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. N Engl

J Med 1996;334:246-54.

11. Chen X, Feng L, Yao H, Yang L, Qin Y.

Efficacy and safety of diazoxide for treating hyperinsulinemic hypoglycemia: a systematic review and meta-analysis. PLoS

One 2021;16(2):e0246463.

12. Saxon DR, McDermott MT, Michels

AW. Novel management of insulin autoimmune syndrome with rituximab and

continuous glucose monitoring. J Clin

Endocrinol Metab 2016;101:1931-4.

13. Philippon M, Sejil S, Mugnier M, et al.

Use of the continuous glucose monitoring system to treat insulin autoimmune

syndrome: quantification of glucose

excursions and evaluation of treatment

efficacy. Diabet Med 2014;31(7):e20-

e24.

14. Dozio N, Scavini M, Beretta A, et al.

Imaging of the buffering effect of insulin

antibodies in the autoimmune hypoglycemic syndrome. J Clin Endocrinol Metab

1998;83:643-8.

15. Church D, Hunter RW, Lyall M, et al.

Resolution of hypoglycemia and cardiovascular dysfunction after rituximab

treatment of insulin autoimmune syndrome. Diabetes Care