miércoles, 31 de enero de 2018

PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULADA EN MUJER DE 44 AÑOS

Mujer de 44 años de edad oriunda de Tecolutla Veracruz (México).acude por dolor abdominal e inguinal derecho. Referido como intenso una semana de evolución. Tiene antecedentes de enfermadad renal crónica dializada con diálisis peritoneal. Hace 10 años recibió trasplante renal. Al año presentó rechazo y actualmente en manejo con hemodialisis cada tres días.
La paciente refiere que comenzó en forma brusca sin trauma previo con dolor en región inguinal derecha que le imposibilita los movimientos de flexoextensión así como de abeducción y aducción de la cadera derecha.  
Se hizo diagnóstico de necrosis ósea avascular probablemente relacionada con la medicación inmunosupresora que aun recibe de corticosteroides y ciclosporina  y está en espera de ser intervenida quirúrgicamente por el equipo de traumatología. Imágenes 1 y 2)


Imagen 1. Se ve pérdida de la arquitectura de cadera derecha con destrucción de la estructura ósea y alteración de las líneas intertrocantéreas.Son vsibles calcificaciones en abdomen. 



Imagen 2. TC que confirma lo observado en la imagen anterior


Durante la internación en radiografías de abdomen (imagen 3) llamó la atención la presencia de imágenes cálcicas intraabdominales que motivaron el estudio con tomografía computada lo que confirmaron el diagnóstico sospechado de peritonitis esclerosante encapsulada seguramente en relación a diálisis peritoneal en el pasado. Interrogada la paciente refiere haber tenido episodios de dolor abdominal interpretados como suboclusivos intestinales que respondieron a la terapia médica conservadora.

Imagen 3. Calcificaciones intraabdominales  visibles en la Rx simple de abdomen.







































































En los cortes de TC se puede apreciar depósitos de calcio en peritoneo parietal así como visceral más notables en peritoneo que recubre asas intestinales y con predominio por hemiabdomen inferior 


Desde el punto de vista de laboratorio destacan una urea de 145 mg/dl, un nitrpogenoureico de 67,8 mg/dl, creatinina 7,2mg/dl. FAL 448 UI/L  (40-130).  Na 129. K 5. GR 3410000/  mm3. Hb 9,8. Hto 29,6. Calcemia 9.0 mg/dl. Fósforo 6.1 mg/dl. A la espera de PTH la que ya ha mostrado niveles elevados en exámenes previos como corresponde a su estadio de hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal crónica.

PERITONITIS ENCAPUSLANTE ESCLEROSANTE
 La peritonitis esclerosante encapsulada (PEE) es una complicación rara de la diálisis peritoneal , caracterizada por una fibrosis progresiva del peritoneo. En ella, el tejido fibroso provoca el atrapamiento del intestino y puede evolucionar  a  la obstrucción intestinal. Los pacientes se presentan con ascitis, masa abdominal, alteración de la ultrafiltración peritoneal u obstrucción parcial (subobstrucción), o completa del intestino delgado . La muerte en estos pacientes a menudo resulta de obstrucción intestinal  recurrente e infección.


Las características clínicas de los pacientes con  PEE en la presentación inicial pueden ser inespecíficas, siendo los síntomas iniciales más comunes dolor abdominal, pérdida de peso, náuseas y vómitos. Por lo tanto, es importante investigar los síntomas inespecíficos en pacientes "en riesgo", especialmente los pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Se ha informado que la incidencia de PEE  es de hasta 3% en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, y es proporcional a la cantidad de tiempo que se pasa sometido a diálisis. 1 Ha habido tres estudios importantes con respecto a la incidencia y el tiempo en diálisis. Un estudio japonés (6923 pacientes con diálisis peritoneal) demostró una incidencia del 0,9% de pacientes en diálisis peritoneal que evolucionó a PEE. 2 Un estudio de Manchester con 810 pacientes de diálisis demostró una incidencia del 3,3%.3 Un estudio australiano mostró una prevalencia del 0,7%, que aumentó progresivamente con la duración de la diálisis peritoneal (1,9%, 6,4%, 10,8% y 19,4% para pacientes en diálisis durante 2, 5, 6 y 8 años, respectivamente). 4
En promedio los pacientes que desarrollaron PEE secundario a diálisis peritoneal, la duración media de la diálisis peritoneal fue de 53 meses (rango 36-78 meses). 5
La etiología de esta difícil condición no está clara, ya que se propuso una hipótesis de dos causas o de “segundo golpe” (second hit). Esta hipótesis sugiere la interrupción de la fisiología e histología peritoneal por una exposición continua de larga evolución  a soluciones de diálisis de glucosa hipertónica. Un "segundo golpe"  se debe a la peritonitis recurrente, la exposición a infecciones como la tuberculosis o incluso la paradoja de interrumpir la diálisis peritoneal (someterse a un trasplante renal o convertirlo a hemodiálisis). En esta serie, dos pacientes sufrieron ataques frecuentes de peritonitis y requirieron aumentar el contenido de glucosa en sus soluciones de diálisis.

Augustine y sus colegas proponen la exudación del plasma, la deposición de fibrina y la posterior fibrosis como la base de la patogénesis. La pérdida de las respuestas fisiológicas peritoneales de la producción de agentes fibrinolíticos aumenta el riesgo de adherencias fibrinosas. Además, la sobreexpresión de TGF-β1 también está asociada con adherencias.

La glucosa en el líquido de diálisis puede tener un papel en el mal funcionamiento de las células mesenquimales peritoneales, estimulando la angiogénesis con el TGF-β (factor de crecimiento transformante β) y la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por las células mesoteliales. Sin embargo, esto no explica los casos no asociados con la diálisis.

Un alto índice de sospecha es fundamental para el diagnóstico, especialmente en pacientes sometidos a diálisis peritoneal que sufren de obstrucción intestinal subaguda intermitente y pérdida de peso. La literatura apoya la TC (con un sistema de puntuación) 6 como la mejor modalidad de imagen, aunque la MRI dinámica puede ser beneficiosa en el futuro. 7
El manejo de PEE es complejo y requiere un enfoque multidisciplinario. El apoyo nutricional es central, con la participación de dietistas especialistas desde el principio. La nutrición se puede complementar con suplementos orales, enteral o parenteral. Esto puede ser exitoso para mantener la nutrición y minimizar los síntomas obstructivos. El soporte nutricional debe comenzar temprano, y puede requerirse por un período prolongado 5.  Es muy probable que estos pacientes también necesiten apoyo nutricional postoperatorio.

Se han publicado datos mixtos sobre el tratamiento médico de la PEE. Los corticosteroides han sido el tratamiento médico de primera línea con poca evidencia para apoyar su uso. 1 El tamoxifeno se ha utilizado con cierta base teórica, debido a sus propiedades anti-TGF-β, y ahora es el pilar de la terapia médica, aunque los datos controlados son limitados (N 14).  Un ensayo controlado aleatorizado no se ha llevado a cabo probablemente debido a los números pequeños y la dificultad del diagnóstico. Existe cierta evidencia (principalmente informes de casos) de que los inmunosupresores, como la azatioprina o la ciclosporina, son efectivos en la PEE. Sin embargo, debe señalarse que existe una alta incidencia de PEE en pacientes con trasplante renal inmunodeprimidos. 8

La cirugía debe realizarse antes de que la obstrucción sea completa y antes de que el paciente se agote nutricionalmente. Requiere un alto índice de sospecha de PEE, y la función de la cirugía es restaurar la función intestinal, aliviar los síntomas obstructivos, mejorar la nutrición y salvar la vida. Implica realizar una enterolisis y una peritonectomía extensa. El objetivo es realizar la peritonectomía sin enterotomía, resección intestinal y sin ostoma. La morbilidad puede ser un problema en estos casos complejos, con complicaciones de sangrado, colecciones intraabdominales, obstrucción recurrente, fístula y sepsis. Esta es una cirugía difícil y lenta.

El pronóstico es malo, especialmente con un diagnóstico tardío. Hay una tasa de mortalidad entre 25% y 55% en el primer año.  Se debe evitar la cirugía de urgencia para la obstrucción intestinal completa, con una mortalidad más alta del 60-93%.

Augustine y sus colegas en 2009 y 2012, han indicado claramente que estos pacientes complejos son difíciles de manejar. Estos pacientes necesitan acceso a un equipo de soporte nutricional con experiencia en nutrición parenteral total  (NPT), pre y postoperatorias. Es importante evitar la cirugía de emergencia en estos pacientes desnutridos. Si requieren cirugía, esto se debe hacer en un centro dedicado con un cirujano experimentado en insuficiencia intestinal con acceso a un equipo completo de especialistas multidisciplinarios (radiología, enfermería, dietética), incluido el acceso a la  NPT domiciliaria. Debe haber un registro nacional de estos pacientes raros para cotejar los resultados y los datos de investigación.

En Inglaterra, los centros en Manchester y Cambridge son designados por National Specialist Commissioning Group 9 para el tratamiento de pacientes con este raro trastorno desde 2009.

CONCLUSIÓN
Estos pacientes a menudo requieren soporte nutricional antes y después de la cirugía. La diálisis peritoneal es un factor de riesgo para desarrollar PEE, pero se deben considerar otras etiologías. Estos pacientes son complejos y se manejan mejor en una unidad quirúrgica especializada con acceso a soporte nutricional. Esta es una cirugía difícil y existe el mérito de dos consultores experimentados que trabajan en conjunto, como se ha recomendado para la cirugía especializada por insuficiencia intestinal. 10










Presentó: 
Dr. Fernando Hernandez Mendez
Médico Internista
Tecolutla Veracruz México.
Miembro de la Asociación Latinoamericana de Medicina Interna (SOLAMI)













Referencias Bibliográficas

1 Kawanishi H, Kawaguchi Y, Fukui H, Hara S, Imada A, Kubo H, et al. Encapsulating peritoneal sclerosis in Japan: a prospective, controlled, multicenter study. Am JKidney Dis. 2004;44(4):729–37.
2 Nomoto Y, Kawaguchi Y, Kubo H, Hirano H, Sakai S, Kurokawa K. Sclerosing encapsulating peritonitis in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis: a report of the Japanese Sclerosing Encapsulating Peritonitis Study. Group. Am J Kidney Dis. 1996;28(3):420–7.
3 Summers AM, Clancy MJ, Syed F, Harwood N, Brenchley PE, Augustine T, et al. Single-center experience of encapsulating peritoneal sclerosis in patients on peritoneal dialysis for end-stage renal failure. Kidney Int. 2005;68(5):2381–8.
4 Rigby RJ, Hawley CM. Sclerosingperitonitis: the experience in Australia. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(1):154–9.
5 Encapsulating Peritoneal Sclerosis – A 5 Year Experience
Robert Spence,1 Scott Gillespie,2 Maurice Loughrey,3,4 and Keith Gardiner1. Ulster Med J. 2013 Jan; 82(1): 11–15.
6  Tarzi RM, Lim A, Moser S, Ahmad S, George A, Balasubramaniam G, et al. Assessing the validity of an abdominal CT scoring system in the diagnosis of encapsulating peritoneal sclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(6):1702–10.
7 Wright B, Summers A, Fenner J, Gillott R, Hutchinson CE, Spencer PA, et al. Initial observations using a novel “cine” magnetic resonance imaging technique to detect changes in abdominal motion caused by encapsulating peritoneal sclerosis. Perit Dial Int. 2011;31(3):287–90.
8  Korte MR, Habib SM, Lingsma H, Weimar W, Betjes MG. Posttransplantation encapsulating peritoneal sclerosis contributes significantly to mortality after kidney transplantation. Am J Transplant. 2011;11(3):599–605. [PubMed]
9 Augustine T, Brown PW, Davies SD, Summers AM, Wilkie ME. Encapsulatingperitonealsclerosis: clinical significance and implications. Nephron Clin Pract. 2009;111(2):c149–54. discussion c54.
10 Carslon G, Gardiner KR, McKee R, MacFie J, Vaizey C. The surgical management of patients with acute intestinal failure Issues in Professional Practice. Association of Surgeons of Great Britain and Ireland; 2010.


sábado, 27 de enero de 2018

MUJER DE 57 AÑOS CON SÍNTOMAS RESPIRATORIOS OBSTRUCTIVOS POR BOCIO DE CRECIMIENTO ENDOTORÁCICO


Paciente de 57 años sexo femenino

Hospital Municipal "Dr. Ángel Pintos" de Azul
MOTIVO DE INTERNACIÓN: estridor laríngeo.

ENFERMEDAD ACTUAL: la paciente refiere que desde hace varios meses presenta un sonido al respirar, en ambos tiempos respiratorios pero especialmente durante la inspiración. Asimismo, desde hace varios años nota deformidad en el cuello, a expensas de un “bulto”. Nunca consultó hasta ahora por dichos síntomas pero los familiares refieren que en los últimos días ha presentado dificultad respiratoria cuando realiza las tareas de la casa por lo que la convencieron de la consulta. Por otro lado el sonido respiratorio referido por la paciente ya es audible para las personas que se encuentran cerca.


ANTECEDENTES FAMILIARES Y PERSONALES
Madre viva y diabética tipo 2 desde los 65 años. Padre fallecido por cáncer de colon.  Hermanos 4 vivos y sanos. Hijos 3 vivos y sanos.
No refiere antecedentes clínicos relevantes. No se ha hecho controles médicos periódicos. Una mamografía hace 6 años normal.

EXAMEN FÍSICO
Lúcida, ubicada en tiempo y espacio, TA 135/83 mmHg,frecuencia cardíaca 80 por minuto regular. Frecuencia respiratoria 19 por minuto.









A nivel del cuello es evidente la presencia de bocio de moderado tamaño de aspecto simétrico, centrado en la línea media. La laringe y la tráquea se palpan en la línea media. Se escucha un sonido de estridor laríngeo predominantemente  inspiratorio y cuando la paciente voluntariamente aumenta la frecuencia y profundidad respiratorias. No existe disfonía ni voz bitonal.
Se palpa bocio con aumento de consistencia y superficie ligeramente irregular. Con las maniobras de deglución el comportamiento de la glándula es el normal y no impresiona fijación de la misma a las estructuras vecinas. No se palpan adenomagalias regionales. Co la maniobra de Pemberton se observa dilatación de las venas del cuello y ligero abotagamiento facial que denuncian el crecimiento intratorácico del bocio.
El resto del examen físico es negativo.
El laboratorio incluyendo test de función tiroideas TSH, T4 libre, y los anticuerpos anti peroxidasa y anti tiroglobulina son negativos.

Se llevó a cabo un estudio funcional respiratorio que mostró hallazgos compatibles con compresión de la vía aérea extratorácica con la típica "curva en cajón"



En  la TC de cuello se constata una formación de 63 x 48 x 61 cm en sus diámetros máximos  longitudinal , anteroposterior y transversal, en posición anatómica de tiroides. Luego de la administración de sustancia de contraste EV existe un realce homogéneo  de su densidad. Esta imagen provoca desplazamiento y compresión de estructuras adyacentes y tiene un límite inferior intratorácico retroesternal. Impresiona como bocio multinodular.

Corte axial de TC a nivel de cuello donde se ve un bocio tiroideo
comprimiendo  anterior y lateralmente la vía aérea 













Corte sagital en la línea media del cuello y tórax superior
que muestra la masa tiroidea comprimiendo la pared anterior de la vía aérea







Corte coronal de TC quemuestra la masa tiroidea y
su relación con estructuras vecinas especialmente vasculares







EVOLUCIÓN
La gamagrafía tiroidea confirmó la presencia de bocio de crecimiento intratorácico con captación heterogénea alternado zonas de capatación normal o baja con áreas más “calientes” pero sin nódulos autónomos.
La ecografía con Doppler de cuello mostró bocio multinodular
La paciente se intervino quirúrgicamente reslizándose tiroidectomía total. El post operatorio cursó sin eventos y el diagnóstico final que incorporó el resultado anatomopatológico fue de bocio multinodular no tóxico.

DIAGNÓSTICO FINAL:
BOCIO MULTINODULAR NO TÓXICO DE CRECIMIENTOINTRATORÁCICO Y COMPRESIÓN DE LA VÍA AÉREA


BOCIO INTRATORÁCICO
La glándula tiroides por lo general crece hacia fuera debido a su ubicación anterior a la tráquea, pero ocasionalmente, la tiroides envuelve y comprime la tráquea y / o el esófago o se extiende hacia abajo en el mediastino anterior.
Es importante determinar si el bocio ha estado presente durante muchos años o si se ha instalado   en el pasado reciente o ha cambiado su ritmo de crecimiento. Un crecimiento rápido debería hacer sospechar malignidad de base lo mismo que si presenta adenopatías unilateralmente (1). Los bocios rara vez son dolorosos o crecen rápidamente a menos que haya ocurrido una hemorragia reciente en un nódulo.

SÍNTOMAS OBSTRUCTIVOS
La compresión traqueal generalmente es asintomática hasta que se produce un estrechamiento crítico. Los pacientes desarrollan tos seca, disnea y estridor, especialmente con el esfuerzo. En pacientes con bocio intratorácico, la disnea y el estridor pueden ser nocturnos o posicionalemas aparecen cuando se lleva a cabo la maniobra de Pemberton s (es decir, que ocurren cuando los brazos del paciente están elevados por encima de la cabeza durante 1 minuto) cuando se estrecha la salida torácica.
La hemorragia en un nódulo o quiste o el desarrollo de bronquitis pueden empeorar agudamente los síntomas respiratorios en un paciente con estrechamiento traqueal crónico oligosintomático.
El esófago es más posterior en el cuello y un bocio ocasionalmente se extiende hacia atrás y causa disfagia sólida a los alimentos y las píldoras.
La compresión del nervio laríngeo recurrente por un bocio o la invasión por una neoplasia tiroidea produce una disfunción de las cuerdas vocales y puede causar ronquera. El nervio laríngeo superior controla el tono de la voz. Un bocio en expansión puede causar un cambio en el carácter de la voz.
La compresión d venosa a nivel de la entrada torácica por un bocio mediastinal da como resultado una plétora facial y un cuello con dilatación de las venas torácicas superiores.


Fuente 
Medscape 

Bahn RS, Castro MR. Approach to the patient with nontoxic multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab. 2011 May. 96(5):1202-12. [Medline].

miércoles, 24 de enero de 2018

VARÓN DE 20 AÑOS CON DOLOR E INFLAMACIÓN EN PANTORRILLA Y RASH PURPÚRICO

Un paciente de sexo masculino de 20 años de edad consultó por hinchazón en pantorrilla izquierda y púrpura petequial en piernas.
Su enfermedad actual había comenzado 20 días antes con odinofagia, tos seca,  resfrío y escalofríos. En ese momento notó que tenía costras en las fosas nasales. A su hermano, con un cuadro similar, se le diagnosticó faringitis estreptocócica unos días antes.  El paciente había estado acampando en una región del noroeste de los EEUU, al regresar del cual presentó  casi inmediatamente calambre e hinchazón en la pierna izquierda. Se llevó a cabo una ecografía y eco Doppler de la pierna sospechando TVP la cual fue normal. Fue medicado con ibuprofeno y azitromicina sospechando infección de vías aéreas. El dolor lejos de mejorar empeoró agregándose un rash eritematoso en el dorso de ambos pies.
El paciente tenía antecedentes de enfermedad de Crohn desde los 10 años de edad por lo que recibió corticoterapia prolongada hasta hacía tres años cuando comenzó con adalimumab semanal que le permitió reducir la dosis de corticoides y permitió que el paciente tuviese un marcado mejoramiento de su  desarrollo ya que ganó en peso y altura con el  cambio de tratamiento.  Los años previos el paciente había tenido varios episodios  autolimitados de dolor de garganta, rinorrea y costras nasales con sangrados asociados para lo que tomaba ibuprofeno. No fumaba ni tomaba alcohol. Su hermana tenía también enfermedad de Crohn.
Estaba afebril,  TA 120/70 mmHg, sat O2 97% respirando aire ambiente. Se quejaba de dolor en la pierna. Las costras nasales habían mejorado y no tenía úlceras ni perforación de tabique  ( Figura 1) 






Tres semanas antes del cuadro de presentación presentó costras en ambas narinas. 


El examen cardiovascular y respiratorio eran normales. Había dolor a la palpación de la pantorrilla izquierda y el dorso del pie sin eritema, calor ni signo de la fóvea. Había sinovitis en el tobillo izquierdo. Los pulsos normales. Había lesiones purpúricas no dolorosas, algunas apenas palpables en ambas piernas pero especialmente en la izquierda (Figura 2B).  Había dos nódulos dolorosos de 1 cm de diámetro cada uno en la región supramaleolar interna derecha (Figura 2C) y eran similares a lesiones que habían salido en el pasado.




Figura 2A

Figura 2B

Fig 2C


Figura 2 En la presentación había inflamación y dolor de la pierna izquierda a nivel desde la  pantorrilla hasta la región dorsal del pie (2A). Una púrpura palpable estaba presente en ambos pies (2B). Dos nódulos dolorosos de 1 cm cada uno con eritema estaban presentes en maléolo interno (2C) 


Los electrolitos séricos, glucosa, creatin kinasa, C3 y C4 eran normales, como también eran normales la función renal y hepática, el hemograma y el recuento diferencial.
Los test de FAN, ANCA eran negativos. El antígeno de superficie para hepatitis B, los anticuerpos para hepatitis C, HIV tipo 1, y 2, y antígeno p24  eran negativos. Los hemocultivos fueron negativos. La orina era amarillo clara con una densidad de 1014 y un pH de 5,5, sin glucosa, cetonas ni bilirrubina, proteínas, sangre o nitratos en las tiras reactivas. El sedimento no mostraba células rojas , blancas, bacterias ni cilindros. La proteína C reactiva era de 2.0 mg/dl (normal 0 a 0.9), la VSG era de 30 mm/h y las ASTO de 400 UI/ml (rango normal 0 a 200).
La Rx de tórax  mostró una silueta cardíaca normal sin consolidaciones ni derrame pleural. La TC con contraste EV  de tibia, peroné y pie mostró estructuras óseas normales sin fracturas ni erosiones corticales así como edema difuso inespecífico de partes blandas del tobillo y parte proximal del pie sin absceso ni engrosamientos fasciales. 
El paciente fue internado y se llevaron a cabo durante su internación varios test diagnósticos
Cuál es el/los diagnósticos diferenciales que pueden plantearse en este caso?



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este paciente de 20 años con antecedentes de enfermedad de Crohn estaba recibiendo tratamiento con adalimumab se presentó con púrpura palpable, monoartritis con hinchazón prominente, lesiones nodulares de piel y costras nasales en el contexto de enfermedad de vía aérea superior. Estos hallazgos son poco frecuentes en un paciente joven, y diseñar una lista de diagnósticos diferenciales puede ayudar a estrechar la lista de posibilidades diagnósticas. Dado que  la presencia de costras nasales y lesiones nodulares  el paciente las  había presentado previamente en el  pasado, habría que enfocar el diagnóstico diferencial  en las nuevas manifestaciones de:  púrpura palpable asociada a monoartritis


PÚRPURA Y ARTRITIS
Las lesiones purpúricas son causadas generalmente por extravasación de sangre desde vasos dañados. La púrpura no palpable puede ser debida a trombocitopenia, enfermedad sistémica (por ej  amiloidosis), infecciones, estados hipercoagulables, deficiencias nutricionales (por ej escorbuto), exposición solar (por ej púrpura solar), y entidades idiopáticas (por ej enfermedad de Schamberg).1  Sin embargo,  la púrpura palpable que involucra áreas declives del  cuerpo, sometidas a mayor ley de gravedad como se vio en este paciente, es muy sugerente de una vasculitis de pequeños vasos. La presencia de  artritis inflamatoria en este paciente es una evidencia  adicional de que un proceso vasculítico es el que está causando la púrpura; la artritis se ve comúnmente en pacientes con vasculitis pero serían poco usuales  en pacientes con otras causas de púrpura.

VASCULITIS
Cuando evalúo por primera vez  a un paciente con vasculitis, intento  determinar si los vasos involucrados son pequeños, medianos o grandes. Esta categorización de las vasculitis sistémicas ofrece un marco diagnóstico útil, porque cada tamaño de vaso afectado está asociado con características clínicas características (Tabla 1). Por ejemplo, la vasculitis de vasos grandes típicamente afecta la aorta y sus ramas y no causa  lesiones de tipo  purpúricas en piel como las  que se ven en este paciente Dado a que las arterias de tamaño mediano suministran vascularización a áreas  más grandes de la piel que las arterias pequeñas, las vasculitis de vasos medianos producen  úlceras, nódulos y livedo racemosa en la piel, mientras que las  vasculitis de pequeños vasos  típicamente causan petequias y púrpura.5  La manifestación de la piel predominante de este paciente es una púrpura palpable, lo que sugiere que  tiene una vasculitis que afecta las pequeñas arterias.









TABLA 1 ESPECTRO DE LAS VASCULITIS DE VASOS GRANDES MEDIANOS Y PEQUEÑOS


Después de evaluar el tamaño de los vasos afectados, verifico el grado de participación de otros órganos, lo que determina la urgencia de la evaluación y la severidad del proceso patológico. Este paciente no tiene proteinuria o hematuria, lo cual  sugeriría glomerulonefritis, y no tiene hemoptisis o infiltrados parenquimatosos pulmonares, lo cual  sugeriría hemorragia alveolar difusa. Además, tampoco tiene síntomas neuropáticos, lo cual  sugeriría una neuropatía vasculítica y no tiene síntomas abdominales lo que podrían sugerir vasculitis  involucrando los vasos mesentéricos.

VASCULITIS DE  PEQUEÑOS VASOS
Las vasculitis de  pequeños vasos  comparten muchas características clínicas comunes. Por ejemplo, síntomas constitucionales, artritis inflamatoria, púrpura palpable, glomerulonefritis, hemorragia alveolar difusa, y neuropatía vasculítica puede ocurrir en casi todas las vasculitis de pequeños vasos. Para evaluar causas  potenciales  de una vasculitis de pequeño vaso, me centro en las características clínicas que pueden ayudar a diferenciar entre las vasculitis (Tabla 1).

Vasculitis secundarias
Una de las características más notables de la presentación de este paciente es el hallazgo de las lesiones en la piel. Las vasculitis cutáneas pueden ocurrir como manifestación de cáncer, infección o una condición inflamatoria.6 Antes de considerar las muchas  vasculitis sistémicas primarias, es importante determinar si la vasculitis en este paciente puede deberse a alguno de esos  procesos mencionados. El cáncer es poco probable en este joven paciente que no tiene síntomas constitucionales, linfadenopatías, o una masa testicular.  Dado a que este paciente está recibiendo un inhibidor del factor necrosis tumoral alfa (TNF-α), tiene riesgo aumentado de  infección.7 Además, su reciente viaje de campamento al noroeste de los Estados Unidos puede haberlo puesto en riesgo de una enfermedad transmitida por garrapatas, como la fiebre manchadade las Montañas Rocosas. Sin embargo, infecciones que causan púrpura y petequias, tales como la fiebre manchada de las Montañas Rocosas y la meningococcemia diseminada, son típicamente graves y de inicio repentino, y estas características no se ajustan con la presentación de este paciente.8 Infecciones como como la endocarditis bacteriana subaguda puede causar vasculitis cutánea a través de la formación de complejos antígeno-anticuerpo. Sin embargo, esto usualmente  ocurre con un curso de tiempo gradual, y el recuento normal de glóbulos blancos y la ausencia de síntomas y factores de riesgo de endocarditis en este paciente hacen que este diagnóstico sea improbable. El uso de drogas ilícitas, como la cocaína (particularmente en combinación con levamisol, un elemento común adulterante de la cocaína), puede causar vasculitis. Sin embargo, este paciente informa que no tiene antecedentes de uso de cocaína, y sus lesiones no son típicas de las vasculitis inducidas por  levamisol, que afecta clásicamente los pabellones auriculares. La vasculitis también puede ser el resultado de condiciones inflamatorias tales como  el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren. Este paciente no tiene síntomas que sugieran la presencia de ninguna de estas estas condiciones, y la prueba negativa para anticuerpos antinucleares (FAN), hace que estos diagnósticos sean muy improbables. La enfermedad de Crohn tiene una serie de manifestaciones extraintestinales, y en raras ocasiones, se ha informado vasculitis concomitante. Sin embargo, la mayoría de los casos reportados son de vasculitis primarias en asociación con Enfermedad de Crohn.10 No puedo descartar la posibilidad de vasculitis relacionada con la enfermedad de Crohn, pero dado su rareza, consideraría que una vasculitis sistémica primaria es la causa más probable del cuadro de este paciente  

Vasculitis sistémica primaria
Las vasculitis sistémicas de  pequeños vasos  se pueden dividir en dos categorías: vasculitis asociada a ANCA  y vasculitis mediada por complejos inmunes. Hay tres tipos de vasculitis asociadas a ANCA:  la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (Churg-Strauss),  la poliangeítis microscópica, y la granulomatosis con poliangeítis (enfermedad de Wegener).  En este paciente, la ausencia de eosinofilia periférica descarta la granulomatosis eosinofílica con poliangeitis La prueba negativa para ANCA combinada con la ausencia de enfermedad renal y pulmonar hace que la poliangeítis microscópica sea una consideración diagnóstica  poco probable. Sin embargo, la granulomatosis con poliangeítis debe ser considerada, porque puede causar artritis, vasculitis cutánea y lesiones inflamatorias granulomatosas en la nariz, senos paranasales, pulmones y vías respiratorias.2 Las costras nasales son una manifestación común de granulomatosis con poliangeítis con afectación nasosinusal, y es una característica importante que distingue a la granulomatosis con poliangeítis de las sinusitis viral o bacteriana, que típicamente no causan costras. En pacientes que tienen granulomatosis con poliangeítis, la sensibilidad de las pruebas para ANCA es más del 90% entre aquellos  que tienen participación renal, pero es aproximadamente del 60% entre aquellos que no tienen afectación renal2,3. Aunque una prueba negativa para ANCA no descarta  granulomatosis con poliangeítis en este caso, yo no hubiese esperado que las costras nasales se resolvieran espontáneamente en un paciente  con granulomatosis y poliangeítis como aquí sucedió. En ausencia de persistencia manifestaciones granulomatosas, una prueba negativa para ANCA es tranquilizador y hace que la granulomatosis con poliangeítis sea un diagnóstico poco probable.


Vasculitis mediada por complejos inmunes
Aparte de vasculitis asociada con reacciones a medicamentos, el tipo más común de  vasculitis mediada por complejos inmunes son la vasculitis crioglobulinémica y las  vasculitis por  IgA (anteriormente Púrpura de Schönlein-Henoch). La vasculitis crioglobulinémica puede ser idiopática pero se ve típicamente en asociación con infección por el virus de la hepatitis C y es menos comúnmente vista con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren o infección por el virus de la hepatitis B. 11 La vasculitis crioglobulinémica es el resultado de la deposición del complejo inmune en las paredes de los vasos, lo que conduce a la activación de la vía clásica del complemento. Como resultado, el nivel de C4 en sangre es bajo en la mayoría de los pacientes afectados. A pesar de que los niveles de crioglobulina no fueron controlados en este paciente, la prueba negativa para el virus de la hepatitis C y los niveles normales de complemento hacen de la vasculitis   crioglobulinémica  un diagnóstico poco probable. La presencia de púrpura palpable en este paciente obliga a  la consideración de  vasculitis por IgA porque, a diferencia de otras vasculitis, la  vasculitis por IgA se asocia con lesiones de inicio cutáneo antes o poco después del inicio de las manifestaciones extracutáneas en la mayoría de los casos12. Aunque la vasculitis IgA ocurre con mayor frecuencia en niños que en adultos, es una vasculitis común en adultos, con una incidencia mayor que la de granulomatosis con poliangitis.13,14 Este paciente no tuvo afectación gastrointestinal ni renal, ambos se ven comúnmente en pacientes con vasculitis por IgA. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con vasculitis por  IgA no tiene afectación renal o gastrointestinal.12,15 Aunque las manifestaciones articulares de la vasculitis por IgA pueden  involucrar cualquier articulación, tienden a involucrar las grandes articulaciones de las piernas. Prominente hinchazón de la pierna ha sido reportado con vasculitis por IgA.16 En resumen, la combinación de púrpura palpable y artritis con hinchazón prominente de la pierna que se vio en este paciente es consistente con un diagnóstico de  vasculitis por  IgA La vasculitis por IgA es única entre las vasculitis porque con frecuencia es provocada por una infección o por uso de medicamentos y con frecuencia es autolimitada.12 Un  número de desencadenantes potenciales están presentes en este paciente, incluida una infección respiratoria superior reciente  y el  uso de un inhibidor de TNF-α. No está claro si la infección respiratoria superior que precedió a la vasculitis de pequeños vasos en este paciente fue causado por estreptococos del grupo A, que según los informes, el hermano del paciente había tenido recientemente. Un solo título elevado de  antiestreptolisina  O  podría reflejar una infección ocurrida en el pasado remoto, 17 mientras que la evidencia de una elevación de los títulos de estreptolisina O  sería más sugestivo de una infección reciente. Sin embargo, una amplia gama de infecciones, incluida la estreptocócica  y las infecciones no estreptocócicas, han estado involucradas en el desarrollo de vasculitis por  IgA.18 Además, este paciente estaba recibiendo un inhibidor del  TNF-α, y algunos informes plantean la posibilidad que esta clase de medicamentos puede conducir al desarrollo de vasculitis por IgA.19 Características de  presentación de este paciente que serían atípicos en un paciente con vasculitis por  IgA incluyen las lesiones nodulares y la costra nasal. El hecho de que él había tenido estos síntomas intermitentemente antes de que comience esta enfermedad sugiere que pueden no estar relacionados con el corriente episodio. Aunque su causa sigue siendo incierta, la enfermedad de Crohn subyacente del paciente ofrece una explicación plausible para ambos síntomas. Las manifestaciones cutáneas de la enfermedad de Crohn incluyen pioderma gangrenoso, dermatosis neutrofílicas y eritema nodoso.20 A pesar del hecho de que las manifestaciones intestinales de este paciente parecen estar bien controladas, sus lesiones nodulares pueden ser compatibles con eritema nodoso. En raras ocasiones, la formación de costras nasales ha sido informado como una manifestación extraintestinal de Enfermedad de Crohn, 21 y por lo tanto podría ser evidencia de que tiene una  enfermedad de Crohn activa, aunque otras causas de  formación de costras nasales también son posibles.
En resumen, a falta de signos y síntomas de cáncer e infección, una vasculitis primaria sistémica de pequeño vaso es la explicación más probable de las características de  presentación de este paciente. Dado la presencia de púrpura palpable y artritis con prominente hinchazón periarticular y la ausencia de características sugerentes de otras vasculitis, la vasculitis por IgA es el diagnóstico  más probable  en este paciente. La presencia de varios desencadenantes posibles de la vasculitis por IgA apoyan más apoya este diagnóstico Sospecho que el  test diagnóstico fue  una biopsia de piel. Una tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia revelaría una vasculitis leucocitoclástica, que es una enfermedad típica de encontrar en la biopsia de piel en un paciente con cualquier vasculitis de pequeños vasos y no es específico para vasculitis por IgA.  Para distinguir entre vasculitis por IgA y otras causas de vasculitis leucocitoclástica, la tinción de inmunofluorescencia se necesitaría una muestra de biopsia para evaluar depósitos de IgA en las paredes del vaso.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
VASCULITIS POR  IGA.





DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La evaluación microscópica de un punch de biopsia por punción de 4 mm de piel lesionada dela zona del  tobillo izquierdo, con una tinción con hematoxilina-eosina reveló un infiltrado inflamatorio de la dermis media y superficial con inflamación  perivascular e intersticial compuesta  predominantemente de neutrófilos. Era prominente la leucocitoclasia, polvo nuclear de neutrófilos, extravasación de eritrocitos, y necrosis fibrinoide focal de las paredes de los vasos  estaban presentes (Fig. 3). Estos hallazgos fueron consistentes con el  diagnóstico de vasculitis leucocitoclástica.




Figura 3. Muestra  de biopsia de piel del tobillo izquierdo (hematoxilina y eosina).
Se muestra un infiltrado inflamatorio perivascular superficial y medio dérmico (Panel A). Está compuesto predominantemente de neutrófilos, y hay leucocitosis prominente y extravasación de eritrocitos (Paneles B y C). Hay necrosis fibrinoide focal de las paredes de los vasos  (Panel D, flecha). Estos hallazgos son consistentes con el diagnóstico de vasculitis leucocitoclástica.



La vasculitis leucocitoclástica representa un patrón de reacción vascular  en la piel y no es un
diagnóstico específico. Puede ser una manifestación de vasculitis por IgA o vasculitis urticarial o puede ser idiopática. También puede ser el resultado de infecciones subyacentes, uso de medicamentos, trastornos inflamatorios y cáncer.25,26 La patogénesis implica el depósito de complejos inmunes circulantes en las paredes de vasos pequeños y activación del sistema del complemento. La afluencia posterior de neutrófilos conduce a la liberación de enzimas lisosómicas, que dañan la pared del vaso, lo que lleva al depósito de fibrina y extravasación de eritrocitos.27 Este es un proceso dinámico con variación en la cantidad de depósitos de complejos inmunes, y la histopatología características observadas en una muestra de biopsia que tenga entre  18 a 24 horas de antigüedad desde su aparición tienen más probabilidades de conducir a un diagnóstico de certeza.28 Los hallazgos histopatológicos característicos de las vasculitis leucocitoclásticas incluye  un infiltrado rico en neutrófilos que rodea vénulas poscapilares y asas capilares con leucocitoclasia, hinchazón del endotelio vascular, necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos y extravasación de eritrocitos.26-28 Para ayudar a reducir el diagnóstico diferencial de las  vasculitis leucocitoclásticas, se puede realizar inmunofluorescencia directa. Muchos pacientes con vasculitis leucocitoclástica tienen evidencia de inmunorreactividad perivascular para IgG, IgM, C3 y fibrinógeno en la  inmunofluorescencia directa.25,26,29 En este caso, una segunda muestra de biopsia por punción de 4 mm de piel afectada obtenida de la zona del tobillo izquierdo  mostró  inmunorreactividad perivascular granular positiva para IgA, C3 y fibrina, resultados consistentes con vasculitis leucocitoclástica asociada a IgA (Fig. 4).





Figura 4. Muestra de biopsia de piel del tobillo izquierdo (Inmunofluorescencia directa).
La inmunorreactividad positiva para IgA (paneles A y B), C3 (panel C) y fibrina (panel D) está presente en forma de patrón  granular, perivascular. Este patrón de tinción es consistente con el diagnóstico de vasculitis IgA.




Es importante tener presente  que La vasculitis leucocitoclástica asociada a IgA no es patognomónico de vasculitis IgA, ya que depósitos  de IgA también se puede ver en vasculitis leucocitoclásticas asociada a  crioglobulinemia o al uso de ciertos medicamentos, incluidos los inhibidores del  TNF-α.30,31 Sin embargo, en este caso, el  diagnóstico anatomopatológicode vasculitis por IgA se confirmó considerando los hallazgos en el contexto de la presentación clínica de este paciente

DISCUSIÓN DEL MANEJO
La vasculitis IgA ocurre con mayor frecuencia en niños, y la mayoría de los casos demuestran ser enfermedades autolimitadas que no requieren terapia. Los cuatro sistemas de órganos que están más comúnmente afectados por la enfermedad son: la piel, las articulaciones, el intestino y los riñones. Cuando las manifestaciones clínicas en cualquiera de estos órganos son suficientemente severos, el tratamiento debe ser considerado no solo para el alivio de los síntomas, sino también para prevenir  daño orgánico relacionado con la vasculitis. En este paciente, la enfermedad cutánea, que se limitaba a una pequeña porción de la piel y que no se asociaba con ulceración  cutánea, fue relativamente leve y no requirió tratamiento. El paciente no tenía síntomas  gastrointestinales en la presentación.  La participación gastrointestinal  en la vasculitis IgA suele ser caracterizada por dolor abdominal cólico que a menudo ocurre antes de la erupción de la púrpura  palpable en la piel y, a veces conduce a una cirugía exploratoria por un presunto abdomen agudo. El paciente tampoco tenía evidencia de glomerulonefritis, una complicación de la vasculitis por  IgA, la  cual  es particularmente difícil de tratar y puede desarrollarse incluso durante las semanas o meses posteriores a  la presentación inicial. Sin embargo, sus síntomas musculoesqueléticos fueron severos; el paciente  era incapaz de caminar debido a su artritis de tobillo y el intenso dolor e hinchazón de su músculo gastrocnemio (gemelo). Dado la gravedad de los síntomas musculoesqueléticos, se optó por iniciar el tratamiento con glucocorticoides. Los glucocorticoides son efectivos en el tratamiento de la vasculitis por  IgA.32 Debido a que el paciente había utilizado corticoides crónicamente por su  enfermedad de Crohn, se pensó  que era importante usar la dosis efectiva más baja comenzando con un curso de prednisona de 20 mg por día y la consigna de reducir rápidamente la dosis. La púrpura del paciente se resolvió rápidamente y no volvió a aparecer después de la suspensión del  tratamiento con prednisona. La sinovitis, el dolor  muscular y la inflamación fueron  más lentos en su resolución, y se consideró la posibilidad de un síndrome doloroso regional crónico. Afortunadamente, estos síntomas también se resolvieron en unas  semanas, y el paciente pudo regresar a la universidad a tiempo para el semestre de otoño. Síntomas de vasculitis por IgA  no han vuelto a aparecer en este paciente.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
VASCULITIS POR IGA.



Fuente:
Traducción de The New England Journal of Medicine
 Case 14-2017: A 20-Year-Old Man with Pain and Swelling of the Left Calf and a Purpuric Rash
Eli M. Miloslavsky, M.D., John H. Stone, M.D., M.P.H., and Andrea P. Moy, M.D.


References
1. Carlson JA, Chen KR. Cutaneous pseudovasculitis.
Am J Dermatopathol 2007; 29:
44-55.
2. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al.
Wegener granulomatosis: an analysis of
158 patients. Ann Intern Med 1992; 116:
488-98.
3. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM,
et al. ANCA are detectable in nearly all
patients with active severe Wegener’s
granulomatosis. Am J Med 2007; 120(7):
643.e9-14.
4. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al.
2012 Revised International Chapel Hill
Consensus Conference nomenclature of
vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
5. Xu LY, Esparza EM, Anadkat MJ,
Crone KG, Brasington RD. Cutaneous manifestations
of vasculitis. Semin Arthritis
Rheum 2009; 38: 348-60.
6. Chen KR, Carlson JA. Clinical approach
to cutaneous vasculitis. Am J Clin
Dermatol 2008; 9: 71-92.
7. Curtis JR, Patkar N, Xie A, et al. Risk
of serious bacterial infections among
rheumatoid arthritis patients exposed to
tumor necrosis factor alpha antagonists.
Arthritis Rheum 2007; 56: 1125-33.
8. Pagnoux C, Cohen P, Guillevin L. Vasculitides
secondary to infections. Clin Exp
Rheumatol 2006; 24: Suppl 41: S71-S81.
9. Poon SH, Baliog CR Jr, Sams RN,
Robinson-Bostom L, Telang GH, Reginato
AM. Syndrome of cocaine-levamisoleinduced
cutaneous vasculitis and immunemediated
leukopenia. Semin Arthritis
Rheum 2011; 41: 434-44.
10. Sy A, Khalidi N, Dehghan N, et al.
Vasculitis in patients with inflammatory
bowel diseases: a study of 32 patients and
systematic review of the literature. Semin
Arthritis Rheum 2016; 45: 475-82.
11. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC,
Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet
2012; 379: 348-60.
12. Calvo-Río V, Loricera J, Mata C, et al.
Henoch-Schönlein purpura in northern
Spain: clinical spectrum of the disease in
417 patients from a single center. Medicine
(Baltimore) 2014; 93: 106-13.
13. Hočevar A, Rotar Z, Ostrovršnik J, et
al. Incidence of IgA vasculitis in the adult
Slovenian population. Br J Dermatol 2014;
171: 524-7.
14. Mahr AD, Neogi T, Merkel PA. Epidemiology
of Wegener’s granulomatosis:
lessons from descriptive studies and analyses
of genetic and environmental risk determinants.
Clin Exp Rheumatol 2006; 24:
Suppl 41: S82-S91.
15. Blanco R, Martínez-Taboada VM,
Rodríguez-Valverde V, García-Fuentes M,
González-Gay MA. Henoch-Schönlein purpura
in adulthood and childhood: two
different expressions of the same syndrome.
Arthritis Rheum 1997; 40: 859-64.
16. Trapani S, Micheli A, Grisolia F, et al.
Henoch Schonlein purpura in childhood:
epidemiological and clinical analysis of
150 cases over a 5-year period and review
of literature. Semin Arthritis Rheum 2005;
35: 143-53.
17. Shet A, Kaplan EL. Clinical use and
interpretation of group A streptococcal
antibody tests: a practical approach for
the pediatrician or primary care physician.
Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 420-30.
18. Weiss PF, Klink AJ, Luan X, Feudtner
C. Temporal association of Streptococcus,
Staphylococcus, and parainfluenza pediatric
hospitalizations and hospitalized cases
of Henoch-Schönlein purpura. J Rheumatol
2010; 37: 2587-94.
19. Marques I, Lagos A, Reis J, Pinto A,
Neves B. Reversible Henoch-Schönlein purpura
complicating adalimumab therapy.
J Crohns Colitis 2012; 6: 796-9.
20. Marzano AV, Borghi A, Stadnicki A,
Crosti C, Cugno M. Cutaneous manifestations
in patients with inflammatory bowel
diseases: pathophysiology, clinical features,
and therapy. Inflamm Bowel Dis
2014; 20: 213-27.
21. Eloy P, Leruth E, Goffart Y, et al. Sinonasal
involvement as a rare extraintestinal
manifestation of Crohn’s disease. Eur
Arch Otorhinolaryngol 2007; 264: 103-8.
22. Hung T-Y, Liu MC, Hsu CF, Lin YC.
Facial edema as the initial presentation of
Henoch-Schonlein purpura in a 5-year-old
boy. Pediatr Emerg Care 2009; 25: 31-2.
23. Paydary K, Emamzadeh Fard S, Mahboubi
AH, Ziaee V, Moradinejad MH, Kajbafzadeh
AM. Penile skin involvement as
the first presentation of Henoch-Schon- lein purpura report of nine cases and review
of literature. Iran J Pediatr 2015;
25(4): e2177.
24. Miyazawa T, Sugimoto K, Fujita S, et al.
A patient with Henoch-Schönlein purpura
manifesting unusual symptoms and clinical
course. J Clin Rheumatol 2010; 16: 338-
40.
25. Carlson JA, Chen KR. Cutaneous vasculitis
update: small vessel neutrophilic
vasculitis syndromes. Am J Dermatopathol
2006; 28: 486-506.
26. Russell JP, Gibson LE. Primary cutaneous
small vessel vasculitis: approach to
diagnosis and treatment. Int J Dermatol
2006; 45: 3-13.
27. Carlson JA, Ng BT, Chen KR. Cutaneous
vasculitis update: diagnostic criteria,
classification, epidemiology, etiology,
pathogenesis,
evaluation and prognosis.
Am J Dermatopathol 2005; 27: 504-28.
28. Gupta S, Handa S, Kanwar AJ, Radotra
BD, Minz RW. Cutaneous vasculitides:
clinico-pathological correlation. Indian J
Dermatol Venereol Leprol 2009; 75: 356-
62.
29. Harrist TJ, Mihm MC. Cutaneous immunopathology:
the diagnostic use of direct
and indirect immunofluorescence
techniques in dermatologic disease. Hum
Pathol 1979; 10: 625-53.
30. Hawryluk EB, Linskey KR, Duncan
LM, Nazarian RM. Broad range of adverse
cutaneous eruptions in patients on TNFalpha
antagonists. J Cutan Pathol 2012;
39: 481-92.
31. Linskey KR, Kroshinsky D, Mihm MC
Jr, Hoang MP. Immunoglobulin-A–associated
small-vessel vasculitis: a 10-year experience
at the Massachusetts General
Hospital. J Am Acad Dermatol 2012; 66:
813-22.
32. Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala
M, et al. Early prednisone therapy in
Henoch-Schönlein purpura: a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial.
J Pediatr 2006; 149: 241-7.