Varón de 68 años con fatiga, fiebre e hipoxemia

Un hombre de 68 años fue evaluado en consultorio externo de este hospital debido a fatiga y disnea. El paciente tenía antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con síntomas de bronquitis progresiva que habían resultado en visitas frecuentes a la sala de emergencias y hospitalizaciones, así como el uso de oxígeno suplementario durante el esfuerzo. Tres años antes de la presentación actual, se realizó una cirugía de reducción de volumen pulmonar broncoscópica, con colocación de cuatro válvulas endobronquiales. Un año después, los síntomas progresaron y el paciente fue referido al centro de trasplante de pulmones de este hospital. Quince meses antes de la presentación actual, el paciente se sometió a un trasplante de ambos pulmones, con resecciones en cuña del lóbulo medio derecho y del lóbulo superior izquierdo. Cuatro meses antes del trasplante, un ensayo de liberación de interferón-γ para la detección de exposición previa a Mycobacterium tuberculosis fue negativo. Se realizaron pruebas serológicas en el donante y el receptor; el donante fue positivo para citomegalovirus (CMV) IgG y virus de Epstein–Barr (EBV) IgG, y el receptor fue negativo para CMV IgG y positivo para EBV IgG. En el momento de la obtención de los pulmones, se observó incidentalmente un solo granuloma en el lóbulo inferior izquierdo en la imagen de tórax del donante. En el receptor, el examen histológico del tejido pulmonar explantado mostró enfisema bulloso severo, ganglios linfáticos reactivos, inflamación granulomatosa necrotizante focal y formas de levadura. Después del trasplante, se inició la profilaxis de infección con trimetoprim–sulfametoxazol, ganciclovir e isavuconazol. El curso hospitalario después del trasplante, que abarcó 8 semanas, fue notable por insuficiencia respiratoria hipercárbica recurrente que llevó a reintubaciones y traqueostomía, así como aspiración recurrente, neumonía por Stenotrophomonas maltophilia, drenaje de derrames pleurales loculados, colocación de un tubo de gastrojejunostomía para soporte nutricional, lesión renal aguda y encefalopatía. Antes del alta, se interrumpió el trimetoprim–sulfametoxazol debido a hiperkalemia, y se inició atovaquona para la profilaxis de Pneumocystis jirovecii. Cinco meses después del trasplante, el paciente fue admitido en este hospital con infección severa por síndrome respiratorio agudo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y fue exitosamente tratado con éxito con remdesivir. Seis meses después del trasplante, se suspendió la profilaxis con isavuconazol de acuerdo con el protocolo institucional. Ocho meses después del trasplante, el paciente no presentaba síntomas respiratorios y caminaba y jugaba al golf sin necesidad de oxígeno suplementario; se retiró la sonda de gastroyeyunostomía.

Un año después del trasplante, el ecocardiograma transtorácico resultó normal y la broncoscopia de vigilancia sistemática mostró anastomosis bronquiales permeables y ausencia de anomalías en la mucosa. La evaluación histopatológica de las muestras de biopsia transbronquial no reveló signos sugestivos de rechazo del aloinjerto; se observaron escasos microorganismos fúngicos compatibles con especies de *Candida* mediante la tinción de plata-metenamina.

Dos meses más tarde, y un mes antes de la presentación actual, el paciente acudió a un servicio de urgencias vinculado a este hospital debido a un cuadro de cinco días de evolución caracterizado por fiebre (hasta 37,8 °C), fatiga, escalofríos, opresión torácica y disnea ante esfuerzos leves; la saturación de oxígeno medida en el domicilio oscilaba entre el 90 % y el 92 % en reposo respirando aire ambiente, descendiendo al 85 % durante la deambulación. En urgencias, la temperatura oral era de 37,1 °C, la frecuencia cardíaca de 111 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 22 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 95 % respirando aire ambiente. Los niveles de electrolitos en sangre eran normales; los resultados de otras pruebas de laboratorio se presentan en la Tabla 1. Las pruebas de detección de ácidos nucleicos para SARS-CoV-2, virus de la gripe (tipos A y B) y virus respiratorio sincitial. El resultado de la prueba viral fue negativo. El electrocardiograma y la radiografía de tórax fueron, según los informes, normales.

 

Tabla 1. Análisis de laboratorio.

 

La tomografía computarizada (TC) de tórax (Fig. 1A y 1B), realizada tras la administración de contraste intravenoso, mostró hallazgos que descartaron la embolia pulmonar. Se observó un granuloma previamente identificado en el lóbulo inferior izquierdo y una nueva opacidad nodular sólida en el lóbulo inferior derecho. Se prescribió ciprofloxacino oral.

 

Figura 1. A y B

Las imágenes de TC de tórax obtenidas un mes antes de la presentación actual (paneles A y B) muestran una nueva opacidad nodular sólida e irregular en el lóbulo inferior derecho (panel A, flecha), sin presencia de nódulos en «árbol en brote» ni opacidades en vidrio deslustrado en el parénquima circundante (panel B, círculo).

 

Dos semanas antes de la consulta actual, los análisis de laboratorio repetidos mostraron niveles sanguíneos normales de electrolitos, albúmina, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa; los resultados de otros análisis se muestran en la Tabla 1. Se detectó ADN del CMV en la sangre, pero en una concentración demasiado baja para ser cuantificada. No se detectó ADN del VEB en la sangre.

Una radiografía de tórax (Fig. 1C) mostró nuevos micronódulos y opacidades parcheadas en ambos lóbulos inferiores, predominantemente en el lado derecho. La tomografía computarizada (TC) de tórax (Fig. 1D y 1E) reveló extensas opacidades multilobulares en forma de árbol en brote y en vidrio deslustrado, que afectaban principalmente al lóbulo inferior derecho. En comparación con las imágenes de TC obtenidas dos semanas antes, este estudio mostró un aumento de los ganglios linfáticos reactivos en las regiones hiliar, subcarinal y paratraqueal inferior en ambos lados. La opacidad nodular sólida previamente observada en el lóbulo inferior derecho permaneció sin cambios.

Figura 1 C, D y E.

Una radiografía de tórax obtenida dos semanas antes de la presentación actual (panel C) muestra cambios posquirúrgicos derivados de una esternotomía en «clamshell» con trasplante bipulmonar. Se observan nuevos micronódulos y opacidades en parches en ambos lóbulos inferiores, predominantemente en el lado derecho (círculo). Las imágenes de TC de tórax obtenidas dos semanas antes de la presentación actual (paneles D y E) muestran que la opacidad nodular sólida e irregular del lóbulo inferior derecho permanece sin cambios. Se aprecia un broncograma aéreo (panel D, flecha) y se observan nuevas y extensas opacidades en vidrio deslustrado y nódulos en «árbol en brote» que afectan predominantemente a los lóbulos inferiores (panel E, círculo).

 

La espirometría mostró un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) de 2,75 litros (90 % del valor previsto) y una capacidad vital forzada (CVF) de 2,81 litros (69 % del valor previsto). Estos hallazgos fueron compatibles con un déficit ventilatorio restrictivo leve y similares a los mejores resultados de espirometría del paciente tras el trasplante. Dos semanas después, el paciente regresó a la consulta externa de trasplantes de este hospital. Refirió fiebre de hasta 37,7 °C, malestar general, escalofríos matutinos, tos productiva con esputo claro y disnea y opresión torácica intermitentes. La saturación de oxígeno medida en casa osciló entre el 92 % y el 94 % mientras respiraba aire ambiente en reposo. Informó que había experimentado disnea al caminar desde el coche hasta la clínica.

El paciente tenía antecedentes de hipertensión pulmonar, hipertensión sistémica, hiperlipidemia, enfermedad coronaria (tratada con intervención coronaria percutánea), rinitis alérgica, hernia hiatal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, anillo de Schatzki (tratado con dilatación esofágica), adenoma tubular, osteoporosis e hipertrofia prostática. Su medicación incluía micofenolato sódico, prednisona, tacrolimus, aspirina, azitromicina (administrada según el protocolo institucional), citrato de calcio, atovacuona, metoclopramida, metoprolol, mirtazapina, un multivitamínico, omeprazol, rosuvastatina y valaciclovir. La amlodipina le había provocado edema y el lisinopril, tos. El paciente vivía con su esposa en un pequeño pueblo de Nueva Inglaterra. Se había jubilado de su trabajo en la industria de maquinaria pesada, donde estuvo expuesto a amianto, pintura, suciedad, polvo, humos y pájaros. En su jubilación, disfrutaba de la restauración de maquinaria y la jardinería. El paciente había fumado un paquete de cigarrillos al día durante 40 años y había dejado de fumar 12 años antes del trasplante. Bebía una copa de vino semanal y no consumía drogas ilícitas. Había viajado a Florida y a las Montañas Rocosas, pero no había viajado fuera de Estados Unidos. El paciente tenía al día las vacunas contra la gripe, el SARS-CoV-2 y el neumococo. Su padre había estado expuesto a humos en su trabajo y había fallecido de cáncer de pulmón. Una de sus hermanas padecía enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otra había fallecido de cáncer endobronquial en su sexta década de vida. Los hijos adultos del paciente gozaban de buena salud. El paciente parecía fatigado. La temperatura oral fue de 36,7 °C, la frecuencia cardíaca de 109 latidos por minuto, la presión arterial de 126/73 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 92 % mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 18,7. Las zonas de la incisión torácica tipo «clamshell» y de la colocación previa del tubo estaban bien cicatrizadas, sin eritema ni secreción. El resto de la exploración fue normal.  Los niveles sanguíneos de electrolitos, hierro, ferritina, hemoglobina glucosilada y metahemoglobina eran normales; se presentan los resultados de otras pruebas de laboratorio son mostrados en la Tabla 1. La concentración sanguínea de ADN de CMV era de 310 UI por mililitro. Las pruebas de antígeno de *Cryptococcus* y un panel respiratorio ampliado —que incluía pruebas para *Chlamydia*, *Legionella*, infección por *Mycoplasma* e infección por patógenos virales como adenovirus, virus de la influenza, metapneumovirus, virus de la parainfluenza, virus respiratorio sincitial y rinovirus y enterovirus humanos— resultaron negativos.

La TC de tórax, realizada con administración de contraste intravenoso, mostró un nódulo en el lóbulo inferior derecho de 1 cm de diámetro, múltiples nódulos nuevos en los lóbulos medio e inferior de entre 2 y 3 mm de diámetro, y un aumento de la linfadenopatía mediastínica con respecto a la observada un mes antes.

Cuatro días después, el paciente regresó a la consulta externa para someterse a una broncoscopia con biopsia transbronquial. Ya se disponía de resultados adicionales de las pruebas realizadas durante la visita anterior: la prueba de anticuerpos contra *Coccidioides* fue negativa y el nivel sérico de ADN libre de células derivado del donante era del 0,57 %, cifra cercana al nivel basal del paciente. Antes del procedimiento, la saturación de oxígeno oscilaba entre el 87 % y el 90 % mientras el paciente respiraba aire ambiente en reposo. El líquido del lavado broncoalveolar (LBA) era incoloro y contenía 5 neutrófilos por microlitro. La tinción de Gram del líquido del LBA reveló escasos neutrófilos y ausencia de microorganismos; se envió una muestra para cultivo. El examen histológico preliminar mostró infiltrados en parches, de carácter mixto (histiocítico e inflamatorio crónico), en las paredes alveolares.

Se recibieron los resultados de las pruebas diagnósticas y se tomaron decisiones sobre el manejo clínico.

 

Diagnóstico Diferencial.

Este hombre de 68 años se sometió a un trasplante de ambos pulmones debido a insuficiencia respiratoria crónica en el contexto de enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa. Después de un curso postoperatorio complicado, el paciente tenía un excelente estado funcional a 1 año después del trasplante. Sin embargo, 14 meses después del trasplante, tuvo un inicio subagudo de fiebre de bajo grado, escalofríos, fatiga, tos y disnea de esfuerzo, síntomas que persistieron durante 1 mes. Actualmente presenta taquicardia, hipoxemia en reposo, anemia macrocítica, linfopenia, viremia de CMV de bajo nivel, nuevos nódulos en ambos pulmones y linfadenopatía mediastínica en la imagen del tórax. Al construir un diagnóstico diferencial, consideraré el momento del inicio de los síntomas de este paciente en relación con el trasplante de pulmón, además de su estado inmunocomprometido y exposiciones epidemiológicas.

 

Rechazo del Injerto

El rechazo celular agudo, que puede causar fiebre, malestar, tos, disnea y disfunción del injerto, ocurre más comúnmente en el primer año después del trasplante. Algunas características del rechazo celular agudo, incluyendo fiebre, disnea y tos productiva, pueden imitar una infección. El rechazo celular agudo sintomático se asocia típicamente con una disminución en los valores de espirometría (específicamente, el flujo espiratorio forzado entre el 25% y el 75% de la CVF, así como el FEV 1). Aunque este paciente tenía muchas características clínicas que eran sugestivas de rechazo del injerto, los hallazgos en múltiples biopsias transbronquiales no eran consistentes con este diagnóstico, que se caracteriza típicamente por un infiltrado linfocítico que afecta a los bronquiolos terminales y capilares perialveolares. Además, la prueba negativa de ADN libre de células derivado de donantes también argumenta en contra de un diagnóstico de rechazo celular agudo.

 

Neumonitis Química Debido a Aspiración

Este paciente tiene factores de riesgo para aspiración, incluyendo una hernia hiatal y enfermedad por reflujo gastroesofágico. También tuvo episodios recurrentes de aspiración durante su curso inicial postrasplante. Sin embargo, la neumonitis química debido a aspiración típicamente tiene un inicio más agudo que la enfermedad observada en este paciente. Además, no se notó material extraño en el examen histopatológico de las muestras de biopsia transbronquial.

 

Infección Bacteriana

La enfermedad subaguda de este paciente y los hallazgos de imagen, incluyendo un infiltrado nodular, no son sugestivos de una infección bacteriana aguda típica como la neumonía adquirida en la comunidad. Nocardia es un bacilo grampositivo parcialmente ácido-resistente que puede causar infecciones oportunistas en receptores de trasplante de pulmón. Los nódulos pulmonares en la imagen del tórax son un hallazgo común. Sin embargo, la tinción de Gram de la muestra de LBA en este paciente fue negativa, un hallazgo que hace poco probable la infección bacteriana adquirida en la comunidad y la infección por nocardia.

 

Infección por citomegalovirus

Los receptores de trasplante de pulmón son susceptibles a infecciones virales respiratorias en cualquier momento tras el trasplante. Sin embargo, la prueba de ácidos nucleicos para virus respiratorios comunes es una estrategia diagnóstica de sensibilidad moderada y resultó negativa en este paciente. Otros virus a considerar incluyen el CMV, que puede causar síndrome por CMV con daño asociado a casi cualquier sistema orgánico. En huéspedes inmunocomprometidos, varios sistemas orgánicos son particularmente vulnerables a lesiones: el ojo (retinitis y pérdida de visión), el tracto gastrointestinal (esofagitis, gastritis, colitis y hepatitis), el sistema nervioso central (encefalitis, mielitis y cerebelitis), los pulmones (neumonitis), la médula ósea (pancitopenia), el hígado y el bazo (hepatitis y esplenomegalia) y los riñones (nefritis y lesión renal aguda). No obstante, los estudios de imagen de este paciente no sugerían neumonitis, lo cual también habría sido inusual en ausencia de una viremia por CMV de alto nivel.

 

Infección por el virus de Epstein-Barr

El trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) asociado al VEB tiene mayor probabilidad de ocurrir cuando un órgano de un donante con exposición previa al VEB (positivo para IgG contra el VEB) se trasplanta a un receptor sin exposición previa al VEB (negativo para IgG contra el VEB). Los pacientes con TLPT pueden presentar un infiltrado pulmonar nodular, hallazgo que se observó en este paciente. La presencia de viremia por VEB puede respaldar el diagnóstico. Sin embargo, la afectación pulmonar aislada tiende a ocurrir más tempranamente tras el trasplante. Además, los hallazgos patológicos preliminares en este caso no eran típicos de esta enfermedad.

 

Infección por micobacterias

Aunque la infección por *M. tuberculosis* no es más frecuente en los receptores de trasplante de pulmón que en la población general, la reactivación de una infección latente por *M. tuberculosis* es más común en pacientes con inmunosupresión. Sin embargo, este paciente presentó un resultado negativo en la prueba de liberación de interferón gamma antes del trasplante, lo que hace muy improbable la reactivación de una tuberculosis latente.

Las micobacterias atípicas —incluidos el complejo *M. avium* y otras micobacterias de crecimiento rápido, como *M. abscessus*, *M. fortuitum* y *M. chelonae*— están ampliamente reconocidas como patógenos que frecuentemente causan infección en los receptores de trasplante pulmonar. Estos microorganismos suelen colonizar la vía aérea antes del trasplante y puede provocar una recrudescencia tras el mismo. En tales casos, a menudo se observan signos de infección en el tejido pulmonar explantado. El tejido pulmonar explantado de este paciente mostraba inflamación granulomatosa, pero no se observaron bacilos ácido-alcohol resistentes en el examen histológico. Además, la ausencia de evidencia de micobacterias en múltiples biopsias pulmonares tras el trasplante y la evolución clínica del paciente hacen que una infección activa por micobacterias atípicas sea una causa poco probable de su enfermedad actual.

 

Infección fúngica

Las infecciones fúngicas son un aspecto importante a considerar en este paciente. La infección previa por SARS-CoV-2 puede haber conferido una predisposición a sobreinfecciones o a la reactivación de infecciones latentes.2 Su enfermedad subaguda, acompañada de alteraciones de laboratorio como anemia macrocítica, también sugiere una causa no bacteriana. La linfadenopatía y las opacidades nodulares y en vidrio deslustrado observadas en las pruebas de imagen sugieren una infección fúngica, al igual que el hallazgo de histiocitos en el análisis patológico preliminar.

Aspergilosis

La infección por especies de *Aspergillus* es el tipo más frecuente de infección fúngica en receptores de trasplante pulmonar. Los pacientes con aspergilosis pueden presentar enfermedad nodular, tal como se observó en este paciente. Sin embargo, la aspergilosis en receptores de trasplante pulmonar suele asociarse a anomalías en la vía aérea, como friabilidad, eritema, placas o estenosis. La aspergilosis invasiva también puede provocar hemoptisis. Un nivel elevado de galactomanano en el líquido de lavado broncoalveolar (LBA) o en el suero puede respaldar el diagnóstico, aunque la ausencia de este hallazgo no descarta la enfermedad. La ausencia de hifas ramificadas compatibles con *Aspergillus* en las muestras de biopsia no respalda este diagnóstico.

 

Infección por *Cryptococcus*

*Cryptococcus* es un hongo oportunista que puede infectar los pulmones, el cerebro y otros órganos. *Cryptococcus* se presenta como una levadura mucoide; la prueba de antígeno de *Cryptococcus* resultó negativa en este paciente, lo que ayuda a descartar el diagnóstico. La ausencia de enfermedad extrapulmonar sugiere que no se trata de criptococosis, y los hallazgos de múltiples biopsias no fueron compatibles con este diagnóstico.

 

Infección por *Pneumocystis jirovecii*

Los receptores de trasplante pulmonar son susceptibles a la infección por *P. jirovecii* en cualquier momento tras el trasplante, aunque el riesgo disminuye con el tiempo. Este paciente recibía profilaxis con atovacuona. Si bien la combinación de trimetoprima-sulfametoxazol es el fármaco de primera elección tanto para el tratamiento como para la prevención de la infección por *P. jirovecii*, la atovacuona también es eficaz para prevenir la neumonía por *P. jirovecii*. Además, los hallazgos de imagen e histológicos de este caso no eran típicos de esta infección.

 

Infección fúngica endémica

La histoplasmosis es más frecuente en los valles de los ríos Ohio y Misisipi, pero ocasionalmente se presenta en Nueva Inglaterra. Las actividades de jardinería y la exposición previa a aves de este paciente lo sitúan en riesgo de exposición a *Histoplasma capsulatum*, un hongo dimórfico que se encuentra habitualmente en el suelo.3 En el examen histopatológico, el patógeno se observa como una levadura pequeña que se reproduce por gemación y presenta una base estrecha. Su apariencia morfológica puede llevar a confundirlo con *Candida* en la tinción de plata-metenamina, especialmente cuando las formas de levadura son pequeñas o se visualizan con dificultad. Las formas de levadura observadas en la biopsia de este paciente un año después del trasplante —que inicialmente se atribuyeron a *Candida*— correspondían más probablemente a *H. capsulatum*.

La blastomicosis y la coccidioidomicosis pueden presentar características clínicas similares a las de la infección por *H. capsulatum*,4 pero ambas son poco frecuentes en Nueva Inglaterra. Las especies de *Blastomyces* se observan de mayor tamaño que *H. capsulatum* en las muestras de tejido. *Coccidioides* se presenta en forma de esférulas, las cuales no se identificaron en ninguna de las muestras de biopsia de este paciente. Asimismo, las pruebas de anticuerpos frente a *Coccidioides* resultaron negativas. La histoplasmosis puede provocar linfadenopatía asintomática o nódulos pulmonares incidentales, así como lesiones pulmonares cavitarias o infiltrados pulmonares difusos acompañados de tos, disnea y síntomas constitucionales.5 La histoplasmosis derivada del donante suele manifestarse en los meses inmediatamente posteriores al trasplante,6 mientras que la reactivación de una infección latente en el receptor suele ocurrir meses o años más tarde. Aunque las pruebas de imagen realizadas al donante en el momento de la obtención del órgano mostraron un granuloma aislado en el lóbulo inferior izquierdo, la evolución de la enfermedad en el receptor es más compatible con la reactivación de una enfermedad latente; no obstante, no es posible determinar si esta infección fue una reactivación de una enfermedad latente en el receptor o si se derivó del donante. La presencia de inflamación granulomatosa necrosante con formas de levadura en el tejido pulmonar explantado de este paciente refuerza la hipótesis de una reactivación de la histoplasmosis. El análisis de antígenos en sangre u orina puede respaldar el diagnóstico, pero sospecho que la prueba diagnóstica realizada a este paciente fue un cultivo de hongos a partir de la muestra de lavado broncoalveolar (LBA).

 

Diagnóstico Presuntivo

Histoplasmosis.

 

Tests Diagnósticos

El examen histopatológico de una muestra de biopsia transbronquial (Fig. 2), obtenida durante una evaluación por rechazo de aloinjerto, mostró infiltrados histiocíticos mixtos y crónicos inflamatorios en parches dentro de las paredes alveolares.

 

Figura 2. Figura 2. Muestra de biopsia pulmonar.

Se muestra una muestra de biopsia transbronquial —obtenida durante la evaluación de un posible rechazo del aloinjerto— teñida con hematoxilina y eosina a diversos aumentos (paneles A, B y C). Se observan infiltrados en parches, de carácter mixto (histiocítico e inflamatorio crónico), en las paredes alveolares (flechas); estos hallazgos sugieren infección. No hay evidencia de rechazo del aloinjerto.

 

Estos hallazgos sugirieron infección. Las tinciones especiales para microorganismos, incluyendo la tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes, la tinción de Grocott-metenamina de plata y la tinción de Brown-Hopps, resultaron negativas. Sin embargo, la ausencia de microorganismos en las tinciones especiales no descarta la infección, ya que la sensibilidad de estas es baja. La aspiración también se incluyó en el diagnóstico diferencial, pero se consideró improbable dados los hallazgos histopatológicos. No se observó evidencia de rechazo de aloinjerto. 

En este paciente, los inmunoensayos enzimáticos de antígenos séricos y urinarios detectaron especies de Histoplasma y Blastomyces. Las pruebas de anticuerpos por fijación del complemento e inmunodifusión para Histoplasma resultaron negativas. Sin embargo, un diagnóstico definitivo se basa en la identificación del patógeno mediante examen histopatológico, examen citopatológico o cultivo. Los resultados de las pruebas serológicas y basadas en antígenos pueden respaldar un diagnóstico presuntivo, pero no son confirmatorios ni suficientes para descartar la histoplasmosis.⁷ El cultivo de hongos sigue siendo el método estándar para el diagnóstico de la histoplasmosis. H. capsulatum es un hongo dimórfico térmico que crece como moho a 25-30 °C y como levadura a 37 °C. Las colonias miceliales son blancas o marrones, con una textura densa y algodonosa. El crecimiento en cultivo puede tardar de 2 a 8 semanas. En este caso, el cultivo fúngico de la muestra de LBA mostró crecimiento notable a los 21 días de incubación (Fig. 3A). El examen de la colonia de moho con tinción de azul de algodón lactofenol mostró hifas septadas, microconidios en forma de peray macroconidios tuberculados que son característica de *H. capsulatum* (Fig. 3B). Dado que las macroconidias de *H. capsulatum* son morfológicamente similares a las de las especies de *Sepedonium*, la identificación se confirmó mediante matrix-assisted laser desorption ionization–time of-flight (MALDI-TOF) espectrometría de masas por desorción/ionización láser asistida por matriz y tiempo de vuelo (MALDI-TOF).8 Además, el examen citológico de la muestra de lavado broncoalveolar (LBA) mediante tinción de plata-metenamina de Grocott reveló levaduras intracelulares con gemación de base estrecha, de 2 a 4 μm de diámetro, con características morfológicas compatibles con *H. capsulatum* (Fig. 3C).

 

Figura 3. Muestra de lavado broncoalveolar.

Tras 21 días de incubación a 30 °C, el agar dextrosa Sabouraud muestra el crecimiento de colonias de moho blancas y algodonosas compatibles con *Histoplasma capsulatum* (Panel A). La tinción con azul de algodón-lactofenol revela hifas septadas con macroconidios tuberculados, característicos de *H. capsulatum* (Panel B, flecha). El examen citológico con tinción de plata-metenamina de Grocott muestra numerosas levaduras pequeñas, ovaladas y en gemación de base estrecha en el interior de los macrófagos (Panel C, flecha).

 

Diagnóstico microbiológico

Histoplasmosis.

 

Análisis del manejo clínico

Cuando evaluamos a este paciente, no presentaba signos de histoplasmosis diseminada  fuera de los pulmones (p. ej., afectación de la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central o las glándulas suprarrenales). No obstante, la posibilidad de una diseminación oculta era elevada, dada la intensidad y duración de su inmunosupresión. Esta posibilidad se vio respaldada por el diagnóstico de viremia por CMV de bajo nivel; los procesos infecciosos múltiples y simultáneos son frecuentes en los receptores de trasplantes de órganos sólidos.

Se inició tratamiento con valganciclovir. En cuanto a la terapia antifúngica, se comenzó el tratamiento con anfotericina B liposomal. Se programó la administración de un ciclo de anfotericina B liposomal durante 1 a 2 semanas, seguido de un tratamiento prolongado por vía oral.9 Al día siguiente de la administración de la primera dosis, el paciente presentó una temperatura de 38,7 °C y, tras la segunda dosis, notó una marcada mejoría en su malestar general y fatiga. Los niveles de creatinina aumentaron a 2,57 mg por decilitro, cambio atribuible al tratamiento con anfotericina. En un ensayo controlado y aleatorizado de fase 2, los resultados obtenidos con una dosis única de anfotericina B liposomal fueron similares a los observados con 2 semanas de tratamiento diario con anfotericina B liposomal en personas con infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana e histoplasmosis diseminada.10 Extrapolando estos datos y considerando las posibles consecuencias de un mayor daño renal, decidimos suspender el tratamiento con anfotericina e iniciar la terapia oral. Aunque muchos médicos prescribirían itraconazol para esta afección, se optó por el posaconazol debido a su absorción más fiable y a que sus interacciones farmacológicas son manejables.11 La lesión renal aguda del paciente se resolvió.Nuestro equipo también consideró la fuente de exposición para prevenir futuras reinfecciones. *H. capsulatum* penetra en el huésped tras la inhalación de esporas presentes en suelos contaminados por excrementos de aves o murciélagos. En Estados Unidos, la histoplasmosis es más frecuente en el Medio Oeste; sin embargo, se han observado casos en el Noreste, lo que refleja un mayor riesgo fuera de las regiones donde la enfermedad es tradicionalmente endémica.12 En el contexto del trasplante de órganos sólidos, se consideró la posibilidad de una infección derivada del donante y se determinó que este escenario era improbable, dado que la mayoría de los casos se desarrollan en los meses iniciales tras el trasplante —momento de máxima inmunosupresión— y que el paciente había recibido profilaxis antifúngica prolongada con actividad frente a especies de *Histoplasma*, conforme al protocolo de la institución. Para prevenir la recurrencia de la infección, se recomendó un tratamiento antifúngico oral indefinido, basándose en la edad del paciente, la gravedad de la presentación clínica y la posible exposición continua a factores ambientales.

El objetivo para la concentración valle de tacrolimus en este paciente se había reducido a un rango de 7 a 9 ng/ml, de acuerdo con el protocolo institucional para pacientes que han cumplido un año tras el trasplante; por consiguiente, no se realizaron más ajustes de dosis después del diagnóstico de histoplasmosis. Para disminuir la inmunosupresión, se suspendió el tratamiento con micofenolato sódico al ingresar el paciente en el hospital. El tratamiento con micofenolato sódico se reanudó finalmente cinco meses después, una vez que el paciente hubo completado la terapia antifúngica y recibía profilaxis antifúngica de por vida. Durante el periodo de inmunosupresión reducida, se vigiló la posible aparición del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, un proceso caracterizado por fiebre, pérdida de peso, fatiga y dificultad respiratoria.13

Los antifúngicos triazólicos presentan diversos grados de interacción con los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimús, debido a la inhibición del citocromo P450 3A4. Tras iniciar el tratamiento con posaconazol, fue necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de tacrolimús y posaconazol, así como ajustar frecuentemente la dosis de tacrolimús, para evitar efectos tóxicos derivados de niveles supraterapéuticos y prevenir el rechazo del aloinjerto por niveles subterapéuticos; ninguna de estas situaciones se observó en este paciente.

El riesgo de recidiva de la histoplasmosis tras el tratamiento es de aproximadamente el 6%, produciéndose la mayoría de las recurrencias en los dos años siguientes al diagnóstico. La falta de reducción de la dosis del inhibidor de la calcineurina se ha asociado a un mayor riesgo de recidiva en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes, se recomienda la monitorización seriada de los niveles de antígeno de *Histoplasma* durante el tratamiento y durante al menos seis meses tras finalizarlo.

El paciente respondió bien al tratamiento antifúngico. Al cabo de una semana, recibió el alta hospitalaria sin necesidad de oxígeno suplementario. En su última visita de seguimiento, cuatro meses después del ingreso, su evolución seguía siendo favorable y caminaba aproximadamente una milla al día.

Diagnóstico definitivo

Histoplasmosis.

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Traducido de:

“A 68-Year-Old Man  with Fatigue, Fever, and Hypoxemia”

Hilary J. Goldberg, M.D., M.P.H.,1,2 Harikrishnan Nandakumar, M.D.,3,4 Brian C. Keller, M.D., Ph.D.,2,5 Lida P. Hariri, M.D., Ph.D.,6,7 Arthur Y. Kim, M.D.,2,5 and Briana N. Castillo, M.D.6,7

 

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcpc2517856

Referencias

1. Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, et al. Chronic lung allograft dysfunction: definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment — a consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant 2019; 38: 493-503.

2. Bruxvoort KJ, Fischer H, Lewnard JA, et al. Risk of subsequent lower respiratory tract infection (LRTI) after hospitalization for COVID-19 LRTI and non-COVID-19  LRTI: a retrospective cohort study. Pneu monia (Nathan) 2023; 15: 15.

3. Galgiani JN, Kauffman CA. Coccidioidomycosis and histoplasmosis in immunocompetent persons. N Engl J Med 2024; 390: 536-47.

4. Linder KA, Kauffman CA, Miceli MH. Blastomycosis: a review of mycological and  clinical aspects. J Fungi (Basel) 2023; 9: 117.

5. Barros N, Wheat JL, Hage C. Pulmonary histoplasmosis: a clinical update. J Fungi (Basel) 2023; 9: 236.

6. Fishman JA, Grossi PA. Donor-derived infection — the challenge for transplant safety. Nat Rev Nephrol 2014; 10: 663-72.

7. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Con sortium. Clin Infect Dis 2020; 71: 1367-76.

8. Westblade L, Burd E, Lockhart S, Procop G. Larone’s medically important fungi: a guide to identification. 7th ed. Hoboken, NJ:  American Society of Microbiology Press, 2023.

9. Miller R, Assi M, AST Infectious Diseases Community of Practice. Endemic fungal infections in solid organ transplant recipients — guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Dis eases Community of Practice. Clin Trans plant 2019; 33(9): e13553.

10. Pasqualotto AC, Lana DD, Godoy CSM, et al. Single high dose of liposomal amphotericin B in human immunodeficiency virus/AIDS-related disseminated  histoplasmosis: a randomized trial. Clin Infect Dis 2023; 77: 1126-32. n engl j med 395;2 nejm.org July 9, 2026

11. Ramos-Ospina N, Carolina Lambertinez-Álvarez I, Johanna Hurtado-Bermúdez L, et al. Management of disseminated histoplasmosis in a high-complexity clinic in Cali, Colombia. Med Mycol 2024; 62(7): myae058.

12. Mazi PB, Sahrmann JM, Olsen MA, et al. The geographic distribution of dimor phic mycoses in the United States for the modern era. Clin Infect Dis 2023; 76: 1295 301.

13. Jazwinski A, Naggie S, Perfect J. Immune reconstitution syndrome in a patient with disseminated histoplasmosis and steroid taper: maintaining the perfect balance. Mycoses 2011; 54: 270-2.

14. Lewis R, Niazi-Ali S, McIvor A, et al. Triazole antifungal drug interactions practical considerations for excellent pre scribing. J Antimicrob Chemother 2024;79: 1203-17.

15. Assi M, Martin S, Wheat LJ, et al. His toplasmosis after solid organ transplant. Clin Infect Dis 2013; 57: 1542-9.