viernes, 21 de noviembre de 2008

Paciente masculino de 65 años con confusión y pérdida de memoria

Ateneo anatomo- clínico del Massachusetts General Hospital

Kirk R. Daffner, M.D., Janet C. Sherman, Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Robert P. Has si erjian, M.D.

Presentación del caso:
Dr Roy Alcalay (neurología): Un hombre diestro de 65 años de edad fue transferido a este hospital por presentar confusión y pérdida de memoria. Él se había sentido bien hasta 4 semanas antes de su internación, cuando comenzó a tener pérdida de energía y cambios en su estado de ánimo. Les dijo a sus familiares que “se sentía como si estuviera viviendo en la niebla”. Tres semanas antes de la internación, se perdió mientras conducía a la casa de su hermana; 9 días antes del ingreso no pudo llegar a la casa de su tía a la que visitaba semanalmente. Cuando regresó a su casa y pudo hablar por teléfono dijo a sus familiares no saber donde había estado. Fue llevado por sus familiares a un hospital local.
En la admisión al hospital, un neurólogo encontró al paciente alerta, pero incapaz de recordar eventos del día y reportó dificultad en encontrar las palabras adecuadas. El examen físico y neurológico fue por lo demás, normal. El nivel de vitamina B 12 era de 222 pg/ml (normal >250 pg/ml), y el test de investigación de anticuerpos para enfermedad de Lyme fue negativo. Los resultados de otros tests de laboratorio fueron negativos, incluyendo análisis completos de sangre y tests de función renal y hepática, nivel de electrolitos, tirotrofina y folato. Un electroencefalograma (EEG) fue normal, y una Rx de tórax mostró hiperinsuflación pulmonar. La TAC de cerebro sin administración de sustancia de contraste mostró cambios atróficos mínimos.
En el segundo día de hospital, una resonancia magnética (RMN) de cerebro mostró cambios en parte media de lóbulos temporales bilateralmente, que no realzaban, sin evidencia de masa, infarto o isquemia. Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del líquido pueden verse en la Tabla 1.
El 8º día de hospital, una TAC de tórax reveló una masa mediastínica de 4,1 cm. por 2 cm; placas de calcificación pleural a la altura media del hemitórax; un pequeño nódulo subpleural en la región posterior y media del hemitórax derecho; tres quistes hepáticos; cálculos calcificados; y un nódulo redondo de 2 cm de diámetro de baja densidad (10 a 20 unidades Hounsfield) en la glándula suprarrenal derecha. El cultivo del líquido cefalorraquídeo fue estéril. Se comenzó tratamiento intravenoso con aciclovir; otras medicaciones incluían tiamina administrada por vía intramuscular, así como donepecilo, lorazepan y multivitaminas. La condición del paciente no mejoró y fue derivado a este hospital hacia el 10º día de internación.
El paciente siempre había vivido en el noreste de Nueva Inglaterra. Se había graduado en la escuela secundaria donde había sido un buen estudiante. Nunca se había casado y trabajó como supervisor en un astillero hasta su retiro. No refería alergias y no tomaba medicaciones regularmente, no fumaba y raramente tomaba alcohol. Sus padres habían muerto ancianos, y tenía una tía con enfermedad de Alzheimer, y tres hermanas estaban vivas y sanas.
En el examen neurológico el paciente estaba alerta e interactivo, con un leve estado depresivo y ansioso con un estado de agitación intermitente durante el examen neurológico. Sus signos vitales eran normales. Estaba orientado, respondía a su nombre, y sabía la estación del año pero no el día, mes y año. No sabía que estaba en un hospital en Massachussets. Era capaz de enumerar los meses del año al revés y su lenguaje era fluido sin errores ni parafasias. La lectura y la escritura estaban intactas. El pudo registrar y repetir los nombres de tres objetos, pero no podía recordarlos luego de tres minutos. El reconocía a los miembros de su familia sin dificultad. El primer nervio craneal no fue testeado; los demás nervios craneales eran normales. El reflejo patelar era rápido bilateralmente, el resto de los reflejos eran normales. Había agrandamiento de la región derecha del escroto. El resto del examen era normal
El aciclovir y tiamina fueron continuados parenteralmente, y las multivitaminas se continuaron administrando por vía enteral. En el 2º día de internación se le administró metilprednisona intravenosa y vitamina B12 oral fueron comenzados. La ecografía del escroto reveló testículos normales, y un gran hidrocele. Las imágenes cerebrales de RMN en T2 y FLAIR obtenidas después de la administración de gadolinio mostraron hiperintensidad simétrica que afectaba ambos lóbulos temporales en su sector medio sector basal izquierdo del encéfalo y las regiones insulares bilaterales, en el lado izquierdo mas que en el derecho. No había zonas de realce de contraste anormal ni hemorragia. La TAC de tórax abdomen y pelvis reveló una masa mediastinal de 4 cm por 2 cm; nódulos subpleurales en el lóbulo medio derecho, de 2 mm de diámetro y calcificaciones en la pleura izquierda. La punción lumbar fue repetida (Tabla 1). Los resultados de tests adicionales estaban pendientes.
En el 6º día de hospital, un test neuropsicológico reveló una profunda amnesia anterógrada, y una leve amnesia retrógrada, así como una leve dificultad en la fluencia fonémica y en el procesamiento y construcción visuoespacial (aunque el paciente refería visión borrosa). Su desempeño en el test neuropsicológico estaba por otro lado intacto, con hallazgos indicativos de preservación de la búsqueda de palabras, atención visual y verbal y accionar de la memoria, flexibilidad cognitiva, razonamiento abstracto y velocidad de procesado. Mas tarde ese día se comenzó un curso de 4 días de inmunoglobulina intravenosa (2 Gr/kg de peso corporal).
El 6º día de internación fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Dr. Kirk R. Daffner: Puedo ver los resultados del test neuropsicológico?
Dr. Janet C. Sherman(Psicóloga): En la evaluación de este paciente, nuestro objetivo fue determinar que aspectos de su funcionamiento cognitivo estaba alterado, y cuan extenso era el mismo, y usar esta información para medir la integridad del sistema neural que puede ser afectado diferencialmente por varias condiciones. Para cumplir esto, realizamos una serie de tests validados, en los cuales comparamos el desempeño del paciente y lo comparamos con el promedio de tests llevados a cabo a personas de la misma edad y nivel educativo. Estos tests miden un amplio rango de funciones cognitivas, incluyendo inteligencia global, así como atención, funciones ejecutivas, memoria, lenguaje, y procesamiento visuoespacial.
La performance del paciente indicó que tenía un profundo déficit circunscripto a la memoria, específicamente a la memoria anterógrada, que fue evidenciada por su limitada codificación y su severamente limitada capacidad de consolidación de información. Ese deterioro daba por resultado un fallo en adquirir nuevos datos y consolidar en memoria duradera la información administrada. Por el contrario, el paciente tenía una atención intacta, funciones ejecutivas y funciones nominales, así como conocimiento semántico, indicando que aunque su capacidad de aprendizaje y memoria estaban seriamente afectadas, otros sistemas cognitivos estaban relativamente conservados
Dr. Daffner: Puedo ver los estudios de imágenes?
Dr. R. González (médico radiólogo): una RMN con FLAIR de cerebro (Figura 1 A) muestra una anormalidad simétrica que afecta los lóbulos temporales medios, la amígdala, el hipocampo y el giro parahipocámpico, así como el área subinsular y lóbulos frontales inferiores, particularmente del lado izquierdo. Ninguna de esas anormalidades realza con la administración de contraste. La TAC de tórax muestra una masa mediastinal que está levemente marginada (Figura 1 B)



Análisis del Dr. Daffner

Dr. Daffner. : El hallazgo saliente de la presentación clínica de este paciente es su síndrome amnésico. El síndrome amnésico tiene dos componentes centrales que son la amnesia anterógrada, o incapacidad de codificar información nueva, y la amnesia retrógrada en que la memoria codificada más recientemente en el tiempo es más vulnerable a la injuria, mientras que la memoria remota es mas resistente a la misma (ley de Ribot); y tiene además este paciente la atención y el conocimiento semántico relativamente conservados.
Este patrón de déficit neuropsicológico es fuertemente sugestivo de disfunción del sistema límbico cerebral que incluye el hipocampo y sus conexiones (1,2,3,4)


Causas de anormalidades del Sistema Límbico:


Varias condiciones médicas que injurian típicamente el sistema límbico pueden conducir al síndrome amnésico. El síndrome de Wernicke-Korsakoff, debido a déficit de tiamina (vitamina B1), generalmente causado por alcoholismo crónico, pero también puede ser visto asociado con desnutrición, síndrome de malabsorción, y en cuadros de aumento de las demandas metabólicas. Este paciente no tiene historia conocida de alcoholismo; no hay reportados en la historia anormalidades oculomotoras o ataxia que están asociados con encefalopatía de Wernicke aguda. Mas aún, las anormalidades de la regiones mediales de los lóbulos temporales vistos en RMN T2, y FLAIR no son las que típicamente se ven en la encefalopatía de Wernicke –Korsakoff, en que los cambios son vistos en la sustancia gris periacueductal y el tercer ventrículo en FLAIR. Después de un tiempo, el cuadro de encefalopatía de Wernicke-Korsakoff evoluciona al síndrome de Korsakoff, donde puede verse una hiperintensidad a nivel de los cuerpos mamilares en FLAIR y realce con contraste en T1, nada de lo cual es observado en este paciente.
La injuria cerebral traumática puede dañar las estructuras paralímbicas del lóbulo temporal anterior y la corteza orbitofrontal y causar deterioro de la memoria. Este paciente no tiene historia de trauma cefálico conocido. También con la injuria cerebral traumática habría que ver daño que afecte a la corteza temporal anterior y orbitofrontal o revelar elementos de daño axonal difuso que no son vistos en las neuroimágenes en este caso.

En forma similar la injuria hipóxico-isquémica (debida a paro cardiaco, sofocación, intoxicación por monóxido de carbono) puede dañar las neuronas del hipocampo, que son particularmente vulnerables al insulto hipóxico. Sin embargo, el paciente no tiene antecedentes de tales eventos y el daño hipóxico-isquémico no da cambios en la señal en regiones medias temporales ni lóbulos frontales inferiores como tiene este paciente.
Los infartos en territorio de la arteria cerebral posterior pueden estar asociados con strokes que afectan estructuras hipocámpicas que pueden ocurrir cuando eventos tromboembólicos del sistema vertebrobasilar afectan ramas de las cerebrales posteriores bilateralmente.

La ruptura de un aneurisma de la arteria cerebral anterior puede destruir parte del cerebro anterior que es una fuente importante de acetilcolina para las estructuras límbicas, pero los estudios de RMN en este paciente no mostraron evidencias de hemorragia subaracnoidea, haciendo que la ruptura de un aneurisma de la cerebral anterior sea altamente improbable.
En la enfermedad de Alzheimer, las estructuras temporales mediales, incluyendo el hipocampo y la corteza entorhinal, están entre las primeras áreas afectadas, conduciendo a pérdida de memoria. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, el inicio y el curso es insidiosamente progresivo, mientras que en este caso, tiene un curso subagudo. Además, en procesos degenerativos como la enfermedad de Alzheimer la RMN revela pérdida de tejido en las regiones temporales medias, en vez de edema como en este caso.
Otras entidades pueden presentarse con cambios bilaterales de la señal de lóbulos temporales en la RMN; sin embargo parece improbable que expliquen los hallazgos de este paciente. Por ejemplo, el linfoma primario del sistema nervioso central tiende a realzar en forma homogénea con el contraste. (5,6) Los gliomas infiltrativos del sistema límbico tienden a crecer en el tálamo y la corteza insular. (5) Ninguna de estas condiciones produciría anormalidades tan llamativamente simétricas como en este caso. Esta presentación sería altamente inusual para un proceso inflamatorio tal como la neurosarcoidosis, que más a menudo afecta las meninges y menos comúnmente el quiasma óptico, glándula pituitaria o el hipotálamo. Una encefalopatía que responde a los corticoides, asociada a tiroiditis autoinmune (7) ocasionalmente se ha presentado con compromiso bilateral de los lóbulos temporales mediales.(8) Sin embargo, este diagnóstico no es consistente con los resultados con el resto de la evaluación de este paciente. Finalmente, los hallazgos anormales en lóbulos temporales en la RMN se observan después de una actividad convulsiva prolongada; se presume que son por edema vasogénico relacionado con la ruptura de la barrera hematoencefálica o a la injuria por excitotoxicidad.(9,10,11) Este paciente no tiene historia de convulsiones, y el EEG es normal.

Encefalitis Límbica:

Una consideración final es la encefalitis límbica, una familia de trastornos asociados a inflamación de componentes del sitema límbico, que pueden ser debidos a procesos infecciosos y no infecciosos (por Ej. inmunomediados). Los hallazgos anormales en la RMN vistos en este paciente, afectando las estructuras temporales mediales son fuertemente sugestivas de encefalitis límbica.
La causa infecciosa mas común de encefalitis límbica es el virus del herpes simplex (HSV), pero el herpesvirus humano 6 (HHV-6), un virus neurotrópico ubicuo, latente en la mayoría de los adultos, puede en raros casos producir una encefalitis límbica similar a la causada por HSV, (12) así como también el virus de la varicela-zoster (VZV) (13) El testeo de ácidos nucleicos para virus varicela-zoster en líquido cefalorraquídeo fue negativo en este paciente. La encefalitis causada por HHV-6 o VZV tiende a ocurrir en inmunocomprometidos. Este paciente no parece estar inmunocomprometido. La encefalitis límbica puede ser debido a presentaciones atípicas de neurosífilis. En este paciente la VDRL en líquido cefalorraquídeo fue negativa. El origen mas probable de la encefalitis límbica de este paciente es, ya sea encefalitis por HSV o encefalitis límbica paraneoplásica.

Encefalitis por HSV (virus del Herpes simplex)

La encefalitis por HSV da cuenta del 10 a 20% de los casos de encefalitis aguda.(17) El inicio es agudo o subagudo (ocurriendo en el curso de menos de 1 semana); la fiebre y la cefalea son comunes, como lo son las alteraciones en el estado mental, incluyendo un nivel disminuido de conciencia, trastornos de memoria, lenguaje, y alteraciones de la personalidad. Los déficit neurológicos focales tales como hemiparesia ocurren en la mitad de los casos de encefalitis por HSV, y las convulsiones en 2/3 de los casos. (17,18,19)
Este paciente no tiene antecedentes de fiebre, cefalea ni déficit neurológicos focales, o convulsiones. En pacientes con encefalitis por HSV, el examen del líquido cefalorraquídeo típicamente revela pleocitosis linfocitaria leve, aumento de proteínas, y niveles de glucosa normal, como se vio en este paciente. Los glóbulos rojos se ven en el 40% de los casos pero no estaban presentes en este paciente. La RMN comúnmente muestra anormalidades de la señal uni o bilateralmente en lóbulos temporales en T2, FLAIR e imágenes de difusión, (20,21) como se vieron en este paciente, y anormalidades de señal extratemporales (por Ej. en la ínsula y lóbulo frontal inferior), también vistos en este paciente. El EEG es anormal en aproximadamente 85% de los casos, con enlentecimiento focal o descargas epileptiformes de la región afectada, en contraste con los hallazgos de este caso.
El test de ácidos nucleicos en líquido cefalorraquídeo tiene una sensibilidad de 95% y una especificidad de 100% (18), pero pueden darse resultados falsos negativos en las fases tempranas de la enfermedad, o en sus estadios mas tardíos. Es por lo tanto razonable repetir el test de ácidos nucleicos para HSV y tratarlo presuntivamente para encefalitis por HSV. Sin embargo, el test de ácidos nucleicos fue negativo en dos ocasiones, descartando prácticamente el diagnóstico.

Encefalitis Límbica Paraneoplásica


El diagnóstico más probable en este paciente es encefalitis límbica paraneoplásica debido a una respuesta inmune dirigida contra antígenos compartidos por el tumor mediastinal y el sistema nervioso. Los elementos que se requieren para establecer un diagnóstico clínico y de laboratorio están resumido en la tabla 2. (22,23,24,25) La presentación es usualmente subaguda como en este paciente, con alteraciones prominentes en el estado mental, que frecuentemente incluyen pérdida de memoria episódica, confusión y otras alteraciones cognitivas, como se vieron en este paciente. Los síntomas psiquiátricos son comunes, y pueden ocasionar cambios en el humor o conductuales así como alucinaciones. Las convulsiones ocurren aproximadamente en 50% de los pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica, y son más a menudo temporolímbicas en su inicio, pero pueden generalizarse. La disfunción hipotalámica (por Ej. hipertermia, somnolencia o anormalidades endócrinas) ocurren en alrededor de 20% de los pacientes.
El líquido cefalorraquídeo en pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica tiende a ser anormal, con leve pleocitosis, leve elevación del nivel de proteínas, y niveles de glucosa normal, elementos que presentaba este paciente. Bandas oligoclonales o un elevado índice de IgG pueden estar presentes. El EEG puede revelar enlentecimiento focal o generalizado y actividad epileptiforme, especialmenteafectando las regiones temporales. La RMN revela anormalidades en aproximadamente 65% de los casos de encefalitis límbica paraneoplásica y típicamente muestra señal aumentada en lóbulos temporales (uni o bilateralmente) en T2 o en FLAIR, como se observó en este caso. (25) Signos anormales pueden ser vistos en otras estructuras límbicas (por Ej. La ínsula o la corteza frontal inferior).
La encefalitis límbica paraneoplásica está asociada con una variedad de anticuerpos y tumores de base (Tabla 3) (24,26,27,28,29,30,31,32,33,) La presencia d esos anticuerpos implica un trastorno paraneoplásico y es mandatario de la búsqueda de un tumor maligno oculto, que incluya TAC de tórax abdomen y pelvis. Como este paciente tiene una masa en mediastino, es bastante lógico considerar que tiene un tumor mediastínico asociado a encefalitis paraneoplásica; ello incluye un tumor metastático, un timoma y un tumor de células germinales. (34,35,36) En vista de la edad de este paciente y la apariencia bien circunscripta, el timoma es el diagnóstico más probable. (36)
Tests adicionales incluyen la obtención de tejido de la masa mediastinal anterior para diagnóstico anatomopatológico, que probablemente fue el procedimiento diagnóstico que se hizo en este paciente. También deben realizarse estudios en líquido cefalorraquídeo y suero para la identificación de los anticuerpos relacionados con el síndrome paraneoplásico. Si el diagnóstico de encefalitis límbica es correcto, el manejo debe ser agresivo en cuanto al tumor primario, además del uso de inmunoterapia tal como inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis y corticosteroides, con o sin agentes inmunosupresores. (24,37) Desafortunadamente, aún con terapia agresiva la probabilidad de recuperación es relativamente baja.
Dr. Alcalay: Nuestra hipótesis de trabajo fue encefalitis límbica paraneoplásica debido a tumor en mediastino anterior. El paciente fue por lo tanto tratado con metilprednisona intravenosa e inmunoglobulina intravenosa. Se realizó una estereotomía mediana y la escisión de la masa con propósito diagnóstico y terapéutico.
Diagnóstico clínico de a sala:
Encefalitis límbica paraneoplásica

Diagnóstico del Dr. Kirk R. Daffner:
Encefalitis límbica paraneoplásica debida a tumor mediastinal, probablemente timoma.
Discusión patológica:

Dr. Robert P. Hasserjian: Se realizó escisión de la masa mediastínica, llevándose a cabo timectomía y pericardiectomía parcial. El tumor era de 5,5 cm por 5,0 cm, por 1,5 cm bien circunscripto y con una cápsula fina (Figura 2 A). Histológicamente, el tumor estaba compuesto principalmente por nidos de células epitelioides con núcleos ovales y abundante citoplasma granular eosinofílico (Figura 2B) No había necrosis y las figuras mitóticas eran raras. Algunas áreas tenían una arquitectura difusa con citología consistente con núcleos grandes y ocasional necrosis (Figura 2B). Esos hallazgos morfológicos son consistentes con tumor neuroendocrino. El tumor no invadía pericardio, y los márgenes de resección eran negativos. De acuerdo al análisis inmunohistoquímico, las células eran positivas para el marcador epitelial citoqueratina (Figura 2 C) y para marcadores neuroendocrinos como cromogranina, sinaptofisina y enolasa neurona específica (Figura 2D). La microscopía electrónica mostró que las células tumorales contenían densos gránulos neurosecretorios y aislados filamentos intermedios (Figura 2E). Estos hallazgos son diagnósticos de tumor neuroendocrino que afecta el timo.
Los tumores neuroendocrinos tímicos histológicamente e inmunofenotipicamente recuerdan los tumores neuroendocrinos de otros sitios. Ellos pueden ocurrir junto con timomas o con carcinomas tímicos. Por esta razón, son considerados neoplasias tímicas primarias, y probablemente comparten con los timomas, derivar de una célula tímica epitelial precursora. (38,39) Los tumores tímicos neuroendocrinosse clasifican en carcinomas bien diferenciados (tumores carcinoides típicos y atípicos) y carcinomas pobremente diferenciados (carcinomas neuroendocrinos de pequeñas células y de células grandes). (40) Aunque en este caso las figuras mitóticas eran escasas y no había necrosis geográfica, la presencia de áreas de patrón de crecimiento sólido con necrosis frecuente de células únicas y moderada atipía celular favorece la clasificación de tumor carcinoide atípico, (41) y para mi conocimiento, la encefalitis límbica paraneoplásica no ha sido reportada asociada a tumor carcinoide tímico.
Dr Alcalay: Un panel para anticuerpos paraneoplásicos en líquido cefalorraquídeo y suero fueron negativos. Sin embargo, otros estudios subsecuentes fueron llevados a cabo en el laboratorio de investigación del Dr. Joseph Dalmau, en la Universidad de Pensilvania, donde se encontró un anticuerpo que reaccionaba con el citoplasma de las neuronas en el cerebro y en las células de Purkinje en el cerebelo, confirmando el diagnóstico de encefalitis límbica paraneoplásica.
El paciente se recuperó de la operación sin complicaciones, pero su memoria no mejoró. En un centro de rehabilitación 2 semanas después del alta, el paciente refería mareos y marcha insegura, y desarrolló nistagmus con la mirada vertical. Se realizó otra RMN que mostró disminución de la señal de hiperintensidad en FLAIR y pérdida de volumen en lóbulos temporales. Ulteriores tratamientos con metilprednisona y ciclofosfamida resultaron solo una respuesta mínima. La reestadificación con PET y centelleograma con octreotide no mostraron lesiónes metastásicas. El paciente fue derivado a una unidad de pacientes crónicos, cerca de su casa y de sus familiares. Seis meses después del comienzo de su enfermedad, sufrió una caída y se golpeó la cabeza. Pocos días después fue incapaz de reconocer a su hermana. Murió una semana después. Desafortunadamente,no se obtuvo de sus familiares, permiso para realizar una autopsia.
Dr. Andrew J. Cole (Neurología): Que se sabe de la neuropatología de la encefalitis límbica?
Dr. E. Tessa Hedley-Whyte (Patología): los cambios en el cerebro consisten en una meningoencefalitis, predominantemente en el lóbulo temporal medial, con marcada pérdida neuronal, y proliferación de la microglia y astrocitaria con infiltración linfocitaria perivascular en todo el cerebro incluyendo tronco cerebral..
Diagnóstico anatómico
Tumor carcinoide atípico (carcinoma neuroendocrino bien diferenciado) de timo, asociado a encefalitis límbica paraneoplásica

Dr. Gonzalez reports receiving lecture fees from Bayer and General Electric. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Fuente
From the Division of Cognitive and Behavioral Neurology, Brigham and Women's Hospital (K.R.D.); the Psychology Assessment Center (J.C.S.) and the Departments of Psychiatry (J.C.S.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (R.P.H.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (K.R.D., J.C.S.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (R.P.H.), Harvard Medical School — all in Boston.
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