domingo, 22 de agosto de 2021

Varón de 48 años con fatiga y edema en miembros inferiores.

Un hombre de 48 años fue ingresado en este hospital debido a fatiga e hinchazón en ambas piernas.

 

El paciente había estado bien hasta 8 meses antes del ingreso actual, cuando desarrolló fatiga y letargo. Pensó que la fatiga estaba asociada con el consumo de alcohol y redujo su ingesta a 12 cervezas por semana; antes de esto, había consumido 24 cervezas semanales durante 15 años. Tres meses antes del ingreso actual, el peso del paciente había disminuido en 9,1 kg. Sin embargo, 3 semanas antes de esta admisión, el peso había aumentado en 9,6 kg y  desarrolló hinchazón en ambas piernas. Pensó que el aumento de peso estaba relacionado con cambios en la dieta, incluido el consumo de pizza, pasta y sopa, durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus de 2019.

 

Una semana antes del ingreso actual, el paciente fue evaluado por su médico de atención primaria. Se le indicó que elevara las piernas, usara medias de compresión y redujera el sodio en la dieta a 2 g al día. El día del ingreso actual, la hinchazón de la pierna no había disminuido y se produjo una nueva distensión abdominal. Llamó a la clínica de atención primaria y se le indicó que buscara una evaluación en el departamento de emergencias de este hospital.

 

En la evaluación, una revisión de los sistemas se destacó por fatiga, letargo, disminución del apetito, distensión abdominal, estreñimiento, hinchazón del pene, disminución de la libido, intolerancia a las bajas temperaturas y dolor de tobillo y rodilla en ambas piernas que empeoraba cuando el paciente estaba subiendo escaleras.  No había fiebre, dificultad para respirar, dolor de pecho o hematoquecia.

 

Dieciséis meses antes de la evaluación actual, el paciente había sido ingresado en este hospital con una neumonía que afectaba los lóbulos superior y medio derechos debido a Mycoplasma pneumoniae . Durante ese ingreso recibió diagnósticos de diabetes y anemia normocítica. Después del alta del hospital, la evaluación de laboratorio reveló un nivel de hemoglobina glucosilada de 6,1% (rango de referencia, 4,3 a 6,4). Se prescribió metformina y se recomendó una evaluación de seguimiento; sin embargo, el paciente no había regresado a la clínica de atención primaria antes de la enfermedad actual.

 

El paciente no había comenzado a tomar metformina hasta 3 semanas antes de la evaluación actual; no tomaba otros medicamentos y no tenía alergias a medicamentos conocidas. Vivía con su esposa y sus dos hijos en una zona urbana de Nueva Inglaterra. No fumaba tabaco ni usaba drogas ilícitas. Su madre tenía la enfermedad de Parkinson y demencia; no conocía la salud de su padre ni de los medios hermanos paternos.

 

En el examen, la temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial de 98/54 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 64 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue 27,3. El paciente no tenía ictericia, ictericia escleral ni angiomas aracniformes. Presenta distensión venosa yugular y galope S 3 ; no hubo estertores. El abdomen estaba distendido, con embotamiento a la percusión de los flancos; no hubo hepatoesplenomegalia. Hubo 2+ edema con fóvea simétrica en la parte inferior de las piernas hasta las rodillas. Había un eritema palmar leve; no hubo asterixis.

 

El nivel de glucosa en sangre fue 402 mg por decilitro ( rango de referencia, 70 a 110 mg por decilitro); el nivel de hemoglobina glucosilada fue del 11,6%. El recuento de plaquetas fue de 82.000 por microlitro (intervalo de referencia, de 150.000 a 400.000). Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

La radiografía de tórax reveló una nueva elevación del hemidiafragma derecho y atelectasia en los lóbulos inferiores. La ecografía con análisis Doppler del abdomen reveló un leve engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, ecotextura hepática engrosada, ascitis moderada y esplenomegalia leve; las venas porta eran permeables. La ecografía dúplex reveló una trombosis venosa profunda no oclusiva de la vena poplítea derecha.

 

Se realizó paracentesis con guía ecográfica y se drenaron 50 ml de líquido peritoneal. Los resultados del análisis del líquido peritoneal se muestran en la Tabla 1 ; El examen citológico del líquido no reveló células malignas. El electrocardiograma reveló ritmo sinusal normal con complejos auriculares prematuros ocasionales, desviación del eje izquierdo e inversiones de la onda T en las derivaciones I y aVL. Se administró insulina y enoxaparina por vía subcutánea e ingresó al hospital. Se realizó una prueba de diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 48 años con antecedentes de consumo de alcohol presentó un nuevo edema en la parte inferior de las piernas, diabetes, fatiga subaguda, dolor en las articulaciones y pérdida de la libido. Los resultados de las pruebas de enzimas hepáticas fueron anormales y los hallazgos en las imágenes abdominales sugirieron una enfermedad hepática crónica, como cirrosis. Formularé un diagnóstico diferencial en dos pasos. Primero, usaré un enfoque fisiopatológico para definir categorías amplias de condiciones que pueden causar edema. Luego, incorporaré otros detalles proporcionados en este caso para reducir la lista a un diagnóstico probable.

 

EDEMA

El edema se desarrolla cuando hay una salida neta de líquido desde el espacio intravascular hacia el espacio intersticial. Hay cuatro mecanismos comunes asociados con la formación de edema: aumento de la presión hidrostática, aumento de la permeabilidad de la membrana, disminución de la presión oncótica y disminución del drenaje linfático. La causa subyacente de cualquiera de estos mecanismos determina la distribución del edema. La obstrucción vascular o linfática generalmente da como resultado un área focal de edema, mientras que un trastorno de la producción de albúmina, una disminución de la osmolalidad debido a la excreción renal o una falta de absorción en el intestino dan como resultado un edema difuso simétrico. El aumento del volumen plasmático debido a la retención renal de sodio, que puede ocurrir en presencia de insuficiencia cardíaca o enfermedad hepática, da como resultado un edema simétrico dependiente. El aumento de la presión hidrostática debido a la insuficiencia cardíaca suele causar edema distalmente. Este paciente no tenía evidencia de enfermedad renal o enteropatía perdedora de proteínas y, por lo tanto, un proceso primario hepático o cardíaco (o una combinación de los dos) es la explicación más probable de su edema. Se deben considerar los procesos que afectan tanto al hígado como al corazón.

 

TRASTORNO POR CONSUMO DE ALCOHOL

Este paciente tiene un mayor riesgo de cirrosis alcohólica, que es la causa más probable de enfermedad hepática en un hombre de mediana edad con antecedentes de consumo sustancial de alcohol. Esta posibilidad se ve reforzada por el nivel de aspartato aminotransferasa (que estaba elevado y mayor que el nivel de alanina aminotransferasa), trombocitopenia, leucopenia, macrocitosis, distensión abdominal y hallazgos en la ecografía abdominal, incluida la ecotextura hepática engrosada, ascitis y esplenomegalia. Además, la paracentesis diagnóstica con análisis del líquido peritoneal reveló un gradiente de albúmina de ascitis sérica de 2,9 g por decilitro, un hallazgo compatible con hipertensión portal. Antes de que la enfermedad hepática crónica pueda atribuirse al consumo de alcohol, se deben descartar otras causas, como la hepatitis viral, la hemocromatosis y la hepatitis autoinmune. El antecedente de consumo de alcohol del paciente también aumenta su riesgo de miocardiopatía alcohólica, que puede provocar hepatopatía congestiva y edema de la parte inferior de la pierna. Aunque el consumo de alcohol puede estar contribuyendo a la presentación de este paciente, es poco probable que explique la constelación completa de síntomas, incluido el nivel elevado de hemoglobina glucosilada, el dolor articular y la pérdida de la libido.

 

NEUMONÍA POR MICOPLASMA

Este paciente había sido hospitalizado recientemente con un episodio de neumonía por M. pneumoniae. La neumonía por micoplasma suele causar una infección leve y autolimitada en pacientes que por lo demás son sanos, relativamente jóvenes e inmunocompetentes. El hecho de que la enfermedad de este paciente fuera lo suficientemente grave como para resultar en un ingreso hospitalario es notable y puede sugerir una predisposición a la infección. Además, vale la pena considerar la posibilidad de que los síntomas que surgen después de la infección puedan ser causados ​​por micoplasma. La hemólisis mediada por IgM es una complicación común de la infección por micoplasma y podría haber causado anemia en el momento de la hospitalización inicial. La persistencia de la enfermedad subclínica por crioaglutininas podría explicar la fatiga continua, la intolerancia al frío y posiblemente incluso el desarrollo de trombosis venosa profunda, dado el mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con anemia hemolítica autoinmune. 1Sin embargo, este paciente no tenía anemia en el momento de la presentación actual, y una evaluación de laboratorio para la hemólisis fue normal. Es de destacar que el rápido aumento en el nivel de hemoglobina glucosilada también podría deberse a la hemólisis, con el recambio de glóbulos rojos provocando un nivel de hemoglobina glucosilada inicial falsamente bajo. Además, la infección por micoplasma ha conocido, aunque poco frecuentes, manifestaciones cardíacas, incluida la miocarditis, que pueden provocar insuficiencia cardíaca. Aunque este paciente tenía síntomas que podrían ser compatibles con una infección por micoplasma, la manifestación de los síntomas muchos meses después de la infección inicial sería inusual, por lo que este diagnóstico es poco probable.

 

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Se encontró que este paciente tenía trombosis venosa profunda en la parte inferior de la pierna en el momento de la presentación. Este hallazgo podría representar una complicación de su fatiga e inmovilidad recientes o una pista del proceso subyacente que lo llevó a su presentación actual. La enfermedad tromboembólica puede causar hipertensión pulmonar, tensión cardíaca del ventrículo derecho e insuficiencia cardíaca del ventrículo derecho; sin embargo, este diagnóstico es menos probable en ausencia de disnea. Dicho esto, la obstrucción de la vena ilíaca o de la vena cava inferior por sí sola podría causar edema en la parte inferior de la pierna y la trombosis de la vena porta puede causar ascitis. El hecho de que no se haya encontrado que el paciente tuviera trombosis de la vena porta es tranquilizador; La trombosis de la vena ilíaca no explicaría toda su presentación clínica.

 

DIABETES

El nivel elevado de hemoglobina glucosilada del paciente y el nuevo diagnóstico de diabetes aún no se han explicado. Aunque la diabetes puede desarrollarse de forma independiente en una persona con prediabetes y factores de riesgo conocidos, el rápido aumento del nivel de hemoglobina glucosilada de este paciente en asociación con un nuevo edema, fatiga, dolor articular e intolerancia al frío sugiere un proceso sistémico. Debe considerarse un proceso infiltrativo que afecte al corazón, el hígado y el páncreas, con causas potenciales que incluyen sarcoidosis, amiloidosis y hemocromatosis. La sarcoidosis es poco probable en ausencia de síntomas pulmonares y anomalías específicas en las imágenes. La amiloidosis puede causar enfermedades cardíacas y hepáticas, así como enfermedades de las articulaciones; sin embargo, el depósito de amiloide no suele causar enfermedad pancreática ni diabetes.

 

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

La hemocromatosis hereditaria es un trastorno de aumento de la absorción de hierro que provoca una sobrecarga de hierro corporal total y un depósito de hierro en el corazón, el hígado, las articulaciones y el páncreas. Las manifestaciones ocurren típicamente en la cuarta o quinta década de la vida en los hombres, lo que concuerda con la presentación de este paciente. El hígado es el órgano más comúnmente afectado y el consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad hepática en pacientes con hemocromatosis hereditaria. El depósito de hierro tanto en el corazón como en el hígado puede contribuir a la disfunción de los órganos y causar edema. La presencia de manifestaciones extrahepáticas sugiere depósito de hierro clínicamente significativo en el miocardio e insuficiencia cardíaca; la revisión de un ecocardiograma ayudaría a confirmar la presencia de insuficiencia cardíaca.El depósito de hierro en el páncreas es una causa probable de diabetes de nueva aparición. El depósito de hierro en la hipófisis puede causar hipopituitarismo y disminución de la libido. El hipopituitarismo también puede provocar hipotiroidismo; Dado el historial del paciente de intolerancia al frío, estreñimiento y letargo, debe obtenerse un nivel de tirotropina. La enfermedad grave debida a la infección por micoplasma podría deberse a una mayor susceptibilidad a la infección en el contexto de la hemocromatosis hereditaria; sin embargo, tal mayor susceptibilidad a la infección se asocia más comúnmente con bacterias siderófilas. 2,3

 

¿Se puede explicar el desarrollo de trombosis venosa profunda por un diagnóstico de hemocromatosis hereditaria? Pequeños estudios han demostrado una mayor prevalencia de la mutación de Leiden del factor V (asociada a trombosis venosa profunda) entre pacientes con una mutación específica del gen HFE (asociada a hemocromatosis hereditaria) 4 , pero esta correlación no está bien establecida. 5Sospecho que es más probable que la trombosis venosa profunda en este paciente se deba a su inmovilidad debido a síntomas de hemocromatosis hereditaria. Un nivel elevado de ferritina y una saturación de transferrina elevada (nivel de hierro sérico dividido por la capacidad total de unión al hierro) ayudarían a establecer el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria; sin embargo, el resultado definitivo de la prueba sería la detección de una mutación de HFE .

Cuando conocí a este paciente, estaba claro que tenía una enfermedad que afectaba a múltiples órganos. La enfermedad presente, la revisión de los sistemas, los resultados del examen físico y los valores de laboratorio sugerían enfermedad hepática, cardíaca, pancreática y tiroidea. La función tiroidea anormal fue confirmada por un nivel de tirotropina de 47,7 μIU por mililitro (rango de referencia, 0,4 a 5,0) y un nivel de tiroxina libre de 0,3 ng por decilitro (4 pmol por litro; rango de referencia, 0,9 a 1,8 ng por decilitro [12 a 23 pmol por litro]). Un ecocardiograma transtorácico mostró un tamaño normal de la cavidad biventricular y un grosor de la pared, hipocinesia biventricular difusa, función sistólica ventricular izquierda moderadamente alterada con una fracción de eyección reducida (31%; rango de referencia, 50 a 75) y frecuentes contracciones ventriculares prematuras. Los hallazgos de la ecografía abdominal y la paracentesis diagnóstica con análisis del líquido peritoneal sugirieron enfermedad hepática crónica, como cirrosis. Con todas estas características tomadas en conjunto, el síndrome de sobrecarga de hierro sistémica se convirtió en un diagnóstico unificador convincente; Se solicitaron más estudios de imagen y pruebas genéticas.

 

La resonancia magnética abdominal (IRM) reveló ascitis, anasarca y un contorno hepático nodular. Las imágenes desfasadas ponderadas en T1 (obtenidas con un tiempo de eco de 1,26 mseg, de modo que las señales de grasa y agua causaron una interferencia destructiva) mostraron hipointensidad en el hígado, páncreas y grasa corporal edematosa ( Figura 1). Las imágenes ponderadas en T1 en fase (obtenidas con un tiempo de eco de 2,49 mseg, de modo que las señales de grasa y agua causaron interferencia constructiva) mostraron hiperintensidad en la grasa edematosa y, a la inversa, mostraron una mayor pérdida de señal en el hígado y el páncreas. La pérdida de señal con tiempos de eco más largos es causada por pequeñas interrupciones en el campo magnético inducidas por el hierro ferromagnético. La detección de señales de resonancia magnética se basa en el giro ordenado de los protones, pero estas interrupciones del campo aleatorizan progresivamente (“desfasan”) los espines de los protones con el tiempo y causan la pérdida de señal observada. Este artefacto se puede utilizar para crear un mapa de la tasa de caída de la señal (R2 *), que es en gran parte una función del contenido de hierro. Con el uso de esta técnica, se encontró que el hígado contenía 10 mg de hierro por gramo de peso seco.

 

La resonancia magnética cardíaca reveló dilatación auricular, índices de volumen telediastólico ventricular izquierdo y ventricular derecho aumentados, masa ventricular izquierda aumentada y fracciones de eyección ventricular izquierda y derecha reducidas (31%). La constante de relajación transversal observada (T2 *), medida con el uso de una técnica similar a la utilizada en el hígado, se redujo entre 8 y 10 mseg. Este hallazgo también es consistente con el depósito de hierro que condujo al desfase de los espines de protones, con afectación miocárdica en este caso.

 

 


Figura 1. Resonancia magnética abdominal y cardíaca.

Se realizó resonancia magnética abdominal. Fuera de fase y en fase T1 - imágenes ponderadas (paneles A y B, respectivamente), que mostraron  pérdida de señal selectiva en el hígado (L) y el páncreas (P), en comparación con el bazo (S) y los riñones (K). Un mapa R2 * (Panel C) localiza un mayor deterioro de la señal al hígado y cuantifica la tasa de desintegración de la señal, que está matemáticamente relacionada con el contenido de hierro; el hígado se encontró que contenía 10 mg de hierro por gramo de peso. También se realizó resonancia magnética cardíaca. Imágenes obtenidas en una vista de eje largo de cuatro cámaras al final de la diástole y final de la sístole (paneles D y E, respectivamente) muestran ventricular derecho (VD) y ventricular izquierdo globalmente reducidos (VI) fracciones de eyección (31%). Una imagen ponderada en T2 * (Panel F) muestra la pérdida de señal en el hígado y la pared del ventrículo izquierdo, en comparación con el bazo y el músculo esquelético (SM); en la pared del ventrículo izquierdo, T2 * (el observado constante de relajación transversal) se redujo, de 8 a 10 mseg.

 

DIAGNOSTICO CLINICO

SÍNDROME DE SOBRECARGA DE HIERRO SISTÉMICA POR HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

La prueba de diagnóstico fue la prueba genética HFE , que reveló mutaciones homocigóticas C282Y del gen HFE . Esta es la anomalía genética más común en pacientes con hemocromatosis hereditaria, pero no es la única. Las pruebas genéticas de HFE en laboratorios clínicos a menudo implican técnicas que detectan solo mutaciones comunes. En nuestro laboratorio, las pruebas genéticas de HFE se realizan con un ensayo de discriminación alélica que detecta mutaciones C282Y o H63D.

El paciente se sometió a una biopsia de hígado. El examen de la muestra de biopsia reveló cirrosis. En una mancha de hierro, hubo depósito de hierro 4+ en los hepatocitos ( Figura 2). También hubo depósito de hierro en las células epiteliales de los conductos biliares, un hallazgo que es característico pero no específico de la hemocromatosis hereditaria. Se observó esteatosis leve, sin características de esteatohepatitis. Se envió una muestra separada de biopsia central de tejido hepático para la cuantificación de hierro, que reveló una concentración de hierro hepático de 15.642 μg por gramo (rango de referencia, 200 a 2400). Debido a que la concentración de hierro hepático aumenta a lo largo de la vida de una persona, el resultado se puede ajustar a la edad con el cálculo del índice de hierro hepático. En este caso, el índice de hierro hepático fue de 5,8 μmol de hierro por gramo de tejido hepático por año. En el pasado, antes de HFElas pruebas genéticas estaban comúnmente disponibles, se utilizó un índice de hierro hepático superior a 1,9 para establecer el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria; los valores por encima de este umbral se consideraron altamente específicos para la sobrecarga genética de hierro.

 

 


Figura 2. Muestra de biopsia hepática.

Una tinción de hematoxilina y eosina del hígado: muestra de biopsia (Panel A) muestra un hígado nodular, con un nódulo compuesto de hepatocitos (puntas de flecha) rodeados de tejido fibroso. La esteatosis leve está presente en la parte inferior derecha. Una tinción tricrómica (Panel B) muestra pequeños nódulos residuales compuesto por hepatocitos rodeados de tejido fibroso, un hallazgo que confirma la presencia de cirrosis  micronodular.  Una tinción de hierro (Panel C) muestra marcado depósito de hierro (en azul) en los hepatocitos, así como depósito de hierro en los conductos biliares (puntas de flecha).

 

DIAGNÓSTICOS PATOLÓGICOS

CIRROSIS CON DEPÓSITO DE HIERRO HEPATOCELULAR MARCADO EN EL CONTEXTO DE UNA MUTACIÓN HOMOCIGÓTICA C282Y DEL GEN HFE .

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA RELACIONADA CON HFE .

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

El nivel elevado de hierro sérico de este paciente (272 μg por decilitro; rango de referencia, 45 a 160 μg por decilitro) sugirió una mayor absorción de hierro en el intestino. La capacidad total de unión al hierro fue de 282 µg por decilitro (50,5 µmol por litro) y, por tanto, se encontraba en el extremo inferior del rango normal (230 a 404 µg por decilitro). La elevada saturación de transferrina (96%; rango de referencia, 14 a 50) indicó que casi todos los sitios de unión de transferrina estaban ocupados por hierro. El nivel elevado de ferritina (3543 μg por litro; rango de referencia, 30 a 300) reflejó reservas de hierro corporal total marcadamente altas. No fue sorprendente que los estudios moleculares revelaran una mutación homocigótica C282Y del HFE gen, confirmando el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria.

 

La hemocromatosis hereditaria es un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal del hierro, que conduce a una sobrecarga de hierro. Este paciente tenía hemocromatosis hereditaria clásica, causada por mutaciones de pérdida parcial de función en el gen HFE , un activador corriente arriba de la expresión de hepcidina ( Figura 3 ). 6En consecuencia, los pacientes con hemocromatosis hereditaria tienen niveles circulantes bajos de hepcidina y, por lo tanto, tienen una expresión y actividad no reguladas de ferroportina, lo que da como resultado una mayor absorción de hierro de la dieta. Los sitios de unión de la transferrina en el plasma se saturan y esto conduce a la aparición de hierro no unido a transferrina con actividad redox, que es rápidamente eliminado por el hígado y otros órganos (p. Ej., Páncreas, corazón e hipófisis), donde puede causar daño tisular mediado por oxidantes. 7 La hemocromatosis hereditaria es frecuente; más del 6% de la población blanca tiene un alelo variante. 8 Sin embargo, también tiene baja penetrancia; sólo el 28% de los hombres homocigotos y el 1,4% de las mujeres homocigotas presentan síntomas clínicos. 9En parte debido a la pérdida de sangre durante la menstruación, las mujeres con el genotipo C282Y-C282Y a menudo presentan síntomas más tarde en la vida que los hombres con la misma mutación. 10 Otros factores, como el consumo de alcohol, pueden mejorar la absorción de hierro y empeorar el daño de los radicales libres, que se pensaba que había ocurrido en este paciente. 11

 


Figura 3. Hemocromatosis hereditaria.

La hemocromatosis hereditaria clásica es un trastorno de  sobrecarga de hierro causado por mutaciones de pérdida parcial de función (con mayor frecuencia mutaciones homocigotas de C282Y) en el gen HFE, un regulador aguas arriba del regulador maestro de la homeostasis sistémica del hierro, la hepcidina (Panel A). Estas mutaciones dan como resultado niveles circulantes constitutivamente bajos de hepcidina, que a su vez resulta en una expresión no regulada y actividad del exportador de hierro, ferroportina. Esta conduce a una absorción incontrolada de hierro de la dieta en los enterocitos del duodeno, así como una mayor exportación de hierro de los macrófagos al torrente sanguíneo, provocando una elevada saturación de transferrina y la aparición de hierro tóxico no unido a transferrina (NTBI) en la circulación (Panel B). NTBI se acumula en el páncreas, hígado, corazón e hipófisis, causando la quintaesencia de las manifestaciones de hemocromatosis hereditaria (Panel C).

 

El tratamiento estándar para la hemocromatosis hereditaria es la flebotomía terapéutica, que normaliza las reservas corporales totales de hierro, promueve el uso de hierro a través de la hematopoyesis y disminuye el daño de los radicales libres mediado por el hierro. Las pautas para el inicio del tratamiento varían, aunque la mayoría de los expertos recomiendan la flebotomía terapéutica en homocigotos C282Y cuando el nivel de ferritina está elevado. 8 El tratamiento inicial implica la extracción de 500 ml de sangre cada 1 o 2 semanas. Una vez que el nivel de ferritina disminuye de 50 a 100 μg por litro, se realiza una flebotomía de mantenimiento de 4 a 6 veces al año. 12 Tanto la fibrosis hepática 13 como la disfunción cardíaca 14 pueden remitir con flebotomía terapéutica en pacientes con hemocromatosis hereditaria.

 

La flebotomía terapéutica, que normaliza las reservas de hierro, pero puede tardar más de un año en hacerlo, no fue un tratamiento inicial práctico en este paciente, que tenía una sobrecarga de hierro que provocaba insuficiencia cardíaca y hepática. Por lo tanto, iniciamos el tratamiento con quelación de hierro, que es el estándar de atención en pacientes con sobrecarga de hierro asociada a transfusiones debido a β-talasemia. Hay tres quelantes de hierro disponibles en los Estados Unidos: deferoxamina, deferiprona y deferasirox. En un ensayo clínico aleatorizado en el que participaron pacientes con β-talasemia que presentaban disfunción cardíaca debido a sobrecarga de hierro, el uso de una combinación de deferoxamina y deferiprona fue superior al uso de cualquiera de los fármacos de forma aislada con respecto a la mejora de la función ventricular izquierda. 15,16De acuerdo con la "hipótesis de la lanzadera", la deferiprona (que es altamente lipofílica) ingresa a las células y quela el hierro, transfiere el hierro a la deferoxamina extracelular y luego vuelve a ingresar a las células para unir hierro adicional. 17

 

Este paciente inició tratamiento con deferoxamina y deferiprona en dosis máximas. Ambos fármacos se asocian generalmente con efectos secundarios mínimos, aunque la deferiprona causa agranulocitosis en una minoría de pacientes, por lo que se recomienda una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.

 

MANEJO DE CARDIOLOGÍA

Este paciente tenía miocardiopatía por sobrecarga de hierro, que es un tipo de miocardiopatía infiltrativa, 18 y cirrosis cardíaca o hepática. El depósito de hierro comienza en el epicardio y progresa hasta el endocardio. 19 La disfunción diastólica se desarrolla y progresa a un fenotipo restrictivo caracterizado por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, hipertensión pulmonar y disfunción del ventrículo derecho o a una miocardiopatía dilatada asociada con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. 20,21 Otras presentaciones incluyen angina sin enfermedad de las arterias coronarias, pericarditis y arritmia (más comúnmente fibrilación auricular). Las arritmias ventriculares son raras. 22Este paciente presentó miocardiopatía dilatada. La ecocardiografía reveló que el ventrículo izquierdo estaba difusamente hipocinético y dilatado, con acinesia del ápex y fracción de eyección del 31%. El ventrículo derecho tenía una función levemente reducida. Estos hallazgos se correlacionaron con los hallazgos de la resonancia magnética.

 

En la resonancia magnética, la constante de relajación transversal T2 * observada permite la evaluación cualitativa y cuantitativa de la sobrecarga de hierro, que se correlaciona con la gravedad de la disfunción ventricular izquierda, pero no con los niveles séricos de ferritina o hierro. 23 El T2 * se puede utilizar para controlar la respuesta a la terapia de quelación. Un T2 * de más de 20 mseg indica un riesgo bajo de desarrollo de insuficiencia cardíaca, de 10 a 20 mseg indica depósito cardíaco con un riesgo moderado de desarrollo de insuficiencia cardíaca y menos de 10 mseg indica riesgo de descompensación. En este paciente, el T2 * fue menor de 10 mseg, lo que requirió el inicio inmediato de la terapia de quelación. 24,25

 

Se descartó enfermedad coronaria mediante coronariografía. El cateterismo del corazón en el lado derecho reveló presiones de llenado elevadas con un estado de gasto elevado: gasto cardíaco de 8,4 litros por minuto e índice cardíaco de 3,92 litros por minuto por metro cuadrado de superficie corporal. El paciente fue sometido a diuresis agresiva y se inició tratamiento médico estándar dirigido por las guías con vasodilatadores, un betabloqueante, un antagonista del receptor de mineralocorticoides y un inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa. 26Sin embargo, la terapia médica dirigida por las pautas se suspendió debido a su hipotensión. Su carga de contracciones ventriculares prematuras era alta, sin taquicardia ventricular sostenida. La repetición del cateterismo cardíaco derecho reveló una normalización de la presión de llenado, pero un gasto cardíaco y un índice cardíaco elevados persistentemente. Antes del alta, la ecocardiografía repetida mostró normalización de la fracción de eyección.

 

El paciente estuvo hospitalizado durante aproximadamente 7 semanas. La diuresis agresiva provocó una pérdida de peso de 18 kg. Los intentos de administrar más terapia médica dirigida a objetivos para la insuficiencia cardíaca se vieron limitados por la hipotensión sistémica. En el momento del alta, presentaba rastros de edema en la parte inferior de la pierna y abdomen no distendido. El paciente fue dado de alta a su domicilio mientras recibía terapia combinada de quelación de hierro con deferiprona oral y deferoxamina intravenosa. Un día después del alta, sufrió un paro cardíaco y fue trasladado a otro hospital; Se inició hipotermia terapéutica y fue trasladado a este hospital. Se encontró que tenía una lesión cerebral anóxica grave con un estado mental persistentemente deficiente y una actividad convulsiva en curso a pesar de la terapia médica máxima. Con la orientación del servicio de cuidados paliativos,

 

DIAGNOSTICO FINAL

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA.

 

 

Traducción de:

A 48-Year-Old Man with Fatigue and Leg Swelling

Amber B. Moore, M.D., M.P.H., Jonathan R. Wing, M.D., Reece J. Goiffon, M.D., Ph.D., Rebecca K. Leaf, M.D., Lana Tsao, M.D., and Joseph Misdraji, M.D.

NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2100282

 

 

Referencias

1. Ungprasert P, Tanratana P, Srivali N.

Autoimmune hemolytic anemia and venous

thromboembolism: a systematic

review and meta-analysis. Thromb Res

2015; 136: 1013-7.

2. Ganz T. Iron and infection. Int J Hematol

2018; 107: 7-15.

3. Khan FA, Fisher MA, Khakoo RA. Association

of hemochromatosis with infectious

diseases: expanding spectrum. Int J

Infect Dis 2007; 11: 482-7.

4. Xie YG, Lillicrap DP, Taylor SA. An

association between the common hereditary

hemochromatosis mutation and the

factor V Leiden allele in a population with

thrombosis. Blood 1998; 92: 1461-2.

5. Le Maréchal C, Raguénés O, Ferec C.

No association between factor V Leiden

and C282Y mutation in the hereditary

hemochromatosis gene. Blood 1999; 93:

4024-5.

6. D’Alessio F, Hentze MW, Muckenthaler

MU. The hemochromatosis proteins

HFE, TfR2, and HJV form a membraneassociated

protein complex for hepcidin

regulation. J Hepatol 2012; 57: 1052-60.

7. Brissot P, Pietrangelo A, Adams PC,

de Graaff B, McLaren CE, Loréal O. Haemochromatosis.

Nat Rev Dis Primers 2018; 4:

18016.

8. European Association For The Study

Of The Liver. EASL clinical practice guidelines

for HFE hemochromatosis. J Hepatol

2010; 53: 3-22.

9. Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC,

et al. Iron-overload-related disease in HFE

hereditary hemochromatosis. N Engl J Med

2008; 358: 221-30.

10. Moirand R, Adams PC, Bicheler V,

Brissot P, Deugnier Y. Clinical features of

genetic hemochromatosis in women compared

with men. Ann Intern Med 1997;

127: 105-10.

11. Harrison-Findik DD, Schafer D, Klein

E, et al. Alcohol metabolism-mediated

oxidative stress down-regulates hepcidin

transcription and leads to increased duodenal

iron transporter expression. J Biol

Chem 2006; 281: 22974-82.

12. Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis.

Blood 2010; 116: 317-25.

13. Falize L, Guillygomarc’h A, Perrin M,

et al. Reversibility of hepatic fibrosis in

treated genetic hemochromatosis: a study

of 36 cases. Hepatology 2006; 44: 472-7.

14. Dabestani A, Child JS, Henze E, et al.

Primary hemochromatosis: anatomic and

physiologic characteristics of the cardiac

ventricles and their response to phlebotomy.

Am J Cardiol 1984; 54: 153-9.

15. Tanner MA, Galanello R, Dessi C,

et al. A randomized, placebo-controlled,

double-blind trial of the effect of combined

therapy with deferoxamine and deferiprone

on myocardial iron in thalassemia

major using cardiovascular magnetic

resonance. Circulation 2007; 115: 1876-84.

16. Kuo KHM, Mrkobrada M. A systematic

review and meta-analysis of deferiprone

monotherapy and in combination

with deferoxamine for reduction of iron

overload in chronically transfused patients

with β-thalassemia. Hemoglobin

2014; 38: 409-21.

17. Hider RC, Hoffbrand AV. The role of

deferiprone in iron chelation. N Engl J

Med 2018; 379: 2140-50.

18. Pereira NL, Grogan M, Dec GW. Spectrum

of restrictive and infiltrative cardiomyopathies:

part 1 of a 2-part series. J Am

Coll Cardiol 2018; 71: 1130-48.

19. Gujja P, Rosing DR, Tripodi DJ, Shizukuda

Y. Iron overload cardiomyopathy:

better understanding of an increasing

disorder. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1001-

12.

20. Murphy CJ, Oudit GY. Iron-overload

cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis,

and treatment. J Card Fail 2010; 16:

888-900.

21. Kremastinos DT, Farmakis D. Iron

overload cardiomyopathy in clinical practice.

Circulation 2011; 124: 2253-63.

22. Liu P, Olivieri N. Iron overload cardiomyopathies:

new insights into an old disease.

Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8: 101-

10.

23. Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al.

Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic

resonance for the early diagnosis of myocardial

iron overload. Eur Heart J 2001; 22:

2171-9.

24. Ruffo GB, Borsellino Z, Cuccia L, Marocco

MR, Gagliardotto F, Tarantino R.

Long-term chelation therapy with deferasirox:

effects on cardiac iron overload

measured by T2* MRI. Clin Drug Investig

2010; 30: 267-73.

25. Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al.

Cardiac T2* magnetic resonance for prediction

of cardiac complications in thalassemia

major. Circulation 2009; 120:

1961-8.

26. Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA,

et al. 2021 update to the 2017 ACC expert

consensus decision pathway for optimization

of heart failure treatment: answers to

10 pivotal issues about heart failure with

reduced ejection fraction: a report of the

American College of Cardiology Solution

Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol

2021; 77: 772-810.

 

lunes, 16 de agosto de 2021

Mujer de 63 años con fiebre, odinofagia, y confusión.

Presentación de caso

Una mujer de 63 años fue ingresada en este hospital debido a fiebre, dolor de cabeza, dolor de garganta y confusión.

 

La paciente había estado bien hasta 2 semanas antes de este ingreso, cuando apareció fiebre, escalofríos, mialgias y cefalea. También tenía dolor de garganta, odinofagia y la sensación de un "nudo" en el cuello. A la paciente le preocupaba tener la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) y buscó una evaluación en una clínica de atención urgente de otro hospital. La prueba de un hisopo nasofaríngeo para detectar el ARN del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo fue negativa y se le indicó que se pusiera en cuarentena en casa.

 

Cinco días antes de este ingreso, la paciente regresó al otro hospital debido a la persistencia de los síntomas, incluida fiebre diaria. La temperatura era de 37,2 ° C y, según los informes, el resto del examen físico fue normal. La prueba de otro hisopado nasofaríngeo para ARN del SARS-CoV-2 fue negativa, al igual que la prueba  orofaríngea para la detección rápida del antígeno estreptocócico.

 

El día de la admisión, la hermana de la paciente visitó a la paciente y notó que tenía dificultad para encontrar palabras y realizar tareas básicas en casa. Se llamó a los servicios médicos de emergencia y el paciente fue trasladado al departamento de emergencias de este hospital.

 

En la evaluación, la paciente refirió fiebre, escalofríos, mialgias, fatiga, debilidad generalizada, dolores de cabeza, dolor de garganta y odinofagia. Reconoció que tenía una leve confusión y una "lentitud mental" de dos semanas de duración. Una revisión de los sistemas se destacó por un bulto en el cuello, falta de apetito, pérdida de peso involuntaria de 3 kg en las últimas 2 semanas y anosmia durante el último año, con inicio antes del comienzo de la pandemia de Covid-19. No había rigidez de cuello, fotofobia, tos, disnea, dolor abdominal, diarrea o disuria.

 

La paciente tenía hipertensión por lo que tomaba amlodipina y lisinopril; no  alergias a medicamentos. Había nacido en América del Sur y había emigrado a los Estados Unidos dos décadas antes. Vivía en una zona urbana de Nueva Inglaterra con su madre y su hijo. Su hijo tenía una lesión cerebral y las enfermeras lo visitaban todos los días; una enfermera había tenido una prueba de SARS-CoV-2 positiva 4 días antes de esta evaluación. No hubo otros contactos enfermos. La paciente trabajaba en gestión y disfrutaba de la jardinería como pasatiempo. No había tenido picaduras de insectos ni viajes recientes. Aunque no había estado sexualmente activa durante varios años, había tenido un episodio de relaciones sexuales sin protección con un nuevo compañero masculino 3 semanas antes de esta evaluación. Fumaba cuatro cigarrillos al día y lo había hecho durante 40 años. No bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas.

La temperatura fue de 38,9 ° C, la presión arterial de 160/80 mm Hg, el pulso de 96 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal  era de 29,9. La paciente parecía fatigada, alerta y orientada. No pudo realizar cálculos simples, enumerar los días de la semana en orden inverso o seguir instrucciones de dos pasos. Las membranas mucosas estaban secas y se palpaba un pequeño ganglio linfático no doloroso en la parte posterior del cuello del lado izquierdo. El recuento de glóbulos blancos fue 3700 por microlitro (rango de referencia, 4500 a 11,000); el nivel de aspartato aminotransferasa fue de 280 U por litro (rango de referencia, 9 a 32) y el nivel de alanina aminotransferasa de 235 U por litro (rango de referencia, 7 a 33).Tabla 1 . El análisis de orina reveló la presencia de cetonas, nitritos y proteínas; había menos de 10 glóbulos blancos por campo de alta potencia (rango de referencia, <10). La prueba de un tercer hisopo nasofaríngeo para ARN del SARS-CoV-2 fue negativo y se obtuvieron muestras de sangre para cultivo.

 

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Una radiografía de tórax fue normal. La ecografía de abdomen mostró barro biliar. La tomografía computarizada (TC) de abdomen, realizada tras la administración intravenosa de contraste, mostró prominentes ganglios linfáticos gastrohepáticos, periportales, periaórticos e inguinales, el mayor de 1,4 cm de diámetro.

La TC de cabeza, realizada sin la administración de contraste intravenoso, mostró leves hipodensidades dispersas en la sustancia blanca periventricular y subcortical de los hemisferios cerebrales. La resonancia magnética (MRI) de la cabeza, realizada antes y después de la administración intravenosa de material de contraste, fue notable por hiperintensidades multifocales en parches en toda la sustancia blanca yuxtacortical y profunda de los hemisferios cerebrales en imágenes de recuperación de inversión atenuadas por líquido, sin la correspondiente difusión restringida o realce anormal ( Figura 1 ). Los hallazgos se mantuvieron sin cambios con respecto a los hallazgos de la resonancia magnética obtenidos 3 meses antes de la presentación.

 


 

Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza.

Las imágenes de  FLAIR al nivel del centrum semiovale (Panel A) y al nivel de la corona radiata (Panel B) muestran hiperintensidades multifocales en parches en la sustancia blanca cerebral bilateralmente (flechas). Imágenes ponderadas en T1 axiales (paneles C y D) y ponderadas por difusión axial imágenes (Paneles E y F), obtenidas tras la administración intravenosa de material de contraste, no muestran realce o difusión restringida correspondiente a las hiperintensidades de materia blanca detectadas en el FLAIR

 

Se inició tratamiento empírico con ceftriaxona intravenosa y aciclovir e ingresó al hospital.

 

Se realizó una punción lumbar. La presión de apertura fue de 24 cm de agua; el líquido cefalorraquídeo (LCR) era transparente e incoloro. En el análisis de LCR, el nivel de proteína total fue 201 mg por decilitro (rango de referencia, 5 a 55) y el nivel de glucosa 43 mg por decilitro ( 50 a 75 mg por decilitro). Había 73 glóbulos blancos por microlitro (rango de referencia, 0 a 5), ​​de los cuales 65% eran linfocitos, 29% células plasmáticas y 6% monocitos. La tinción de Gram mostró abundantes células mononucleares y ausencia de organismos. Se interrumpió la administración intravenosa de ceftriaxona y aciclovir.

 

Se realizó una prueba de diagnóstico.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 63 años presentó un síndrome progresivo que consistía en fiebre, dolor de cabeza, dolor de garganta y confusión, síntomas que son comunes en muchas enfermedades. Mi diagnóstico diferencial y razonamiento clínico se guiará por la historia subjetiva y los datos objetivos proporcionados en la presentación del caso. La historia subjetiva incluye información reportada por la paciente, su familia y otras personas que observaron directamente el síndrome y los comportamientos relevantes, así como factores de riesgo ambientales y epidemiológicos. Sobre la base de la historia subjetiva, podemos crear un diagnóstico diferencial integral. Los datos objetivos incluyen información medible, cuantificable y observable, específicamente los hallazgos en el examen físico, la evaluación de laboratorio y los estudios de imágenes. Combinando la historia subjetiva con los datos objetivos, podemos formar una interpretación bien razonada del caso para llegar al diagnóstico más probable. Esta evaluación razonada informará el plan de diagnóstico y tratamiento.

 

HISTORIA SUBJETIVA

Primero me centraré en la información subjetiva proporcionada en la historia del paciente. Tenía fiebre, dolor de cabeza y confusión que le dificultaban encontrar palabras. Nuestro diagnóstico diferencial debe incluir manifestaciones de infección del sistema nervioso central (SNC), a saber, encefalitis y meningitis. Hasta que se proporcione información adicional que descarte la infección del SNC, debemos considerar las causas virales de encefalitis, como los virus del herpes (p. Ej., Virus del herpes simple y virus varicela-zóster) y enterovirus (p. Ej., Virus coxsackie). 1 También debemos considerar las causas bacterianas comunes de la meningitis, como Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis y Listeria monocytogenes .

 

Además de los síntomas asociados con la infección del SNC, el paciente refirió dolor de garganta y odinofagia, características sugestivas de faringitis viral o bacteriana, específicamente faringitis estreptocócica. También informó mialgias, anosmia (durante 1 año) y pérdida de peso con poco apetito, hallazgos que sugieren un proceso viral sistémico, incluida la infección por SARS-CoV-2. 2 La mayoría de estos síntomas comenzaron de forma abrupta y progresaron durante un período de 2 semanas, lo que es compatible con una infección aguda o una inoculación.

 

Con respecto a los factores de riesgo ambientales y epidemiológicos, se proporcionan varias pistas potenciales en la historia. El paciente vivía en Nueva Inglaterra y disfrutaba de la jardinería. Varias enfermedades endémicas transmitidas por mosquitos y garrapatas en Nueva Inglaterra están asociadas con encefalitis o meningitis, incluida la meningoencefalitis de Lyme, la encefalitis equina del este y la encefalitis debida al virus del Nilo Occidental o al virus Powassan. 3 La ausencia de una picadura o erupción conocida de un insecto o garrapata no descarta de manera confiable estas infecciones; muchos pacientes infectados no pueden recordar una picadura o una erupción. Debido a que este paciente nació en América del Sur, también debemos considerar las infecciones endémicas en algunos países de América del Sur, incluida la meningitis por Mycobacterium tuberculosis y Taenia solium.infección con afectación del SNC (neurocisticercosis). 4

 

Este paciente refirió antecedentes de relaciones sexuales sin protección con una nueva pareja masculina 1 semana antes del inicio de los síntomas y 3 semanas antes del ingreso hospitalario. Debemos considerar las infecciones de transmisión sexual, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana aguda tipo 1 (VIH-1) y la infección por Treponema pallidum (sífilis). Cuando se incluye la infección aguda por VIH en el diagnóstico diferencial, es importante considerar las infecciones oportunistas concurrentes. Los pacientes con infección aguda por VIH a menudo tienen una disminución transitoria pero clínicamente significativa en el recuento de células T CD4 +, a veces hasta un nivel de menos de 200 por microlitro, lo que puede provocar complicaciones por infecciones oportunistas como candidiasis mucocutánea, neumonía por neumocistis y reactivación. de la tuberculosis. 5

 

DATOS OBJETIVOS

Habiendo creado un diagnóstico diferencial, podemos recurrir a los datos objetivos disponibles para acotar la lista. Contamos con hallazgos limitados del examen físico, que incluyen fiebre, escasa concentración en el examen neurológico dirigido y linfadenopatía cervical. Es importante recordar el valor de un examen físico, que puede ayudar a distinguir entre meningitis y encefalitis (según la presencia o ausencia de rigidez de nuca), a identificar infecciones oportunistas (como enfermedad mucocutánea) y a diferenciar entre una enfermedad localizada. Proceso del SNC y enfermedad sistémica. 6

 

Dados los hallazgos limitados del examen físico, debemos confiar en los resultados de los estudios de laboratorio y de imágenes para delimitar aún más el diagnóstico diferencial. La paciente tuvo una prueba negativa de un hisopo orofaríngeo para antígeno estreptocócico y tres pruebas negativas del SARS-CoV-2, que ayudan a descartar esas infecciones. Los niveles elevados de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa y la presencia de linfopenia sugieren una infección viral sistémica. La presencia de linfadenopatía difusa en las imágenes respalda un diagnóstico de trabajo de infección viral sistémica, y los hallazgos en la resonancia magnética de la cabeza ayudan a descartar neurocisticercosis. El análisis del LCR reveló un nivel de proteína levemente elevado, un nivel de glucosa ligeramente disminuido y pleocitosis linfocítica, con una presión de apertura normal.

 

Los datos de laboratorio objetivos y la presencia de linfadenopatía amplían el diagnóstico diferencial para incluir infecciones virales sistémicas adicionales que pueden causar un síndrome similar a la mononucleosis. Una consideración es la mononucleosis infecciosa aguda debida al virus de Epstein-Barr, que a menudo se transmite a través de las secreciones orales. Los adultos afectados se presentan con fiebre, linfadenopatía y faringitis, ocasionalmente con hepatitis y menos a menudo con encefalitis; A menudo hay linfocitosis con linfocitos atípicos, más que linfopenia. 7 Otras consideraciones incluyen infecciones agudas por citomegalovirus, toxoplasma, virus de la hepatitis A, B o C y VIH.

 

RAZONAMIENTO CLÍNICO

Habiendo utilizado los datos objetivos para enfocar el diagnóstico diferencial, ahora debemos pasar al razonamiento clínico, incorporando hallazgos subjetivos para apoyar el diagnóstico final. El diagnóstico diferencial incluye encefalitis viral, meningitis tuberculosa y una infección viral primaria sistémica aguda, como la infección aguda por VIH, con o sin complicación por una infección oportunista. La suspensión de aciclovir y ceftriaxona, que son los tratamientos de primera línea para las infecciones por herpesvirus y espiroquetas asociadas a garrapatas, respectivamente, nos permite descartar estos diagnósticos.

 

Entre las posibilidades restantes, la infección aguda por VIH (con o sin una infección oportunista concurrente) es la más alta en mi diagnóstico diferencial. Aunque la mayoría de los nuevos diagnósticos de infección por VIH en los Estados Unidos se informan en hombres cisgénero que tienen sexo con hombres, el 19% de los nuevos diagnósticos de infección por VIH en los Estados Unidos en 2018 se notificaron en mujeres cisgénero, con casi el 85% de esos atribuido al contacto heterosexual. 8 Se observaron nuevos casos incidentes de infección por el VIH en adultos y personas de la tercera edad; El 60% de todos los casos incidentes en mujeres cisgénero ocurrieron en mayores de 35 años. 8

 

La cronología de este caso, con un episodio de relaciones sexuales sin protección 1 semana antes del inicio de los síntomas y con progresión de los síntomas durante 2 semanas, es compatible con la infección aguda por VIH. Los pacientes con infección aguda por VIH a menudo presentan una constelación de síntomas virales, incluida la afectación del SNC. Más de la mitad de los pacientes presentan dolores de cabeza y más de 1 de cada 10 pacientes presentan síntomas de encefalitis o meningitis. 9 La presencia de manifestaciones del SNC no tiene alta sensibilidad para el diagnóstico de infección aguda por VIH (25%), pero sí tiene especificidad (82%), y la encefalopatía aguda ha sido reconocida como síntoma de seroconversión al VIH desde los primeros días de la la epidemia del VIH. 5,10

 

Como se mencionó anteriormente, la infección aguda por VIH puede resultar en una disminución clínicamente significativa en el recuento de células T CD4 +, lo que puede conducir a infecciones oportunistas. Con la excepción de la tuberculosis, una infección oportunista con afectación del SNC parece improbable en este caso sin hallazgos específicos en las imágenes cerebrales (que pueden sugerir toxoplasmosis, leucoencefalopatía multifocal progresiva o linfoma) y sin hallazgos específicos en el análisis del LCR (p. Ej., Aumento de la presión intracraneal, que se esperaría en la enfermedad criptocócica del SNC).

 

Si la paciente tiene una infección aguda por VIH con una disminución clínicamente significativa en el recuento de células T CD4 +, se debe considerar la meningitis tuberculosa. Nació en América del Sur, donde la exposición a M. tuberculosis puede ser común. En pacientes con meningitis tuberculosa aguda, el análisis del LCR mostraría pleocitosis neutrofílica, un nivel de proteína sustancialmente elevado y un nivel bajo de glucosa, con una presión de apertura levemente elevada. 11 En este paciente, los resultados del análisis de LCR, incluida la pleocitosis linfocítica, un nivel de proteína levemente elevado y un nivel de glucosa levemente disminuido, con una presión de apertura normal, son más consistentes con una infección viral aguda. Dados estos datos, eliminaré la meningitis tuberculosa aguda del diagnóstico diferencial.

 

Las infecciones virales sistémicas agudas distintas de la infección por VIH, como la mononucleosis por virus de Epstein-Barr o citomegalovirus, toxoplasmosis y hepatitis viral, son diagnósticos posibles pero poco probables en este caso. Aunque el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus pueden transmitirse en las secreciones orales durante el contacto sexual, la mononucleosis aguda debida a uno de estos virus se asocia más a menudo con linfocitosis que con linfopenia. 12Dado que algunos pacientes con infección aguda por citomegalovirus presentan linfopenia, este diagnóstico es más difícil de descartar en este caso; sin embargo, las manifestaciones prominentes del SNC hacen que la infección por citomegalovirus sea poco probable. La historia del paciente no sugirió una posible fuente de toxoplasmosis aguda, como el consumo de alimentos poco cocidos o leche no pasteurizada o la exposición a una caja de arena para gatos. 13 La hepatitis A, B o C aguda se puede transmitir durante el contacto sexual, pero los pacientes con hepatitis viral suelen presentar ictericia (un nivel elevado de bilirrubina). Además, el período medio de incubación de la hepatitis aguda A, B y C es de 28 días, 90 días y de 14 a 84 días, respectivamente. 14 En este caso, la aparición de los síntomas ocurrió 7 días después del contacto sexual, lo que se alinea más estrechamente con el período de incubación de la infección aguda por VIH.

 

Para establecer el diagnóstico de infección aguda por VIH, es importante comprender la aparición temporal de biomarcadores específicos del VIH ( Figura 2). El tiempo entre la exposición al VIH y el desarrollo de la viremia, llamado período de eclipse, suele durar de 7 a 10 días. Durante el período del eclipse, ninguna prueba de diagnóstico del VIH será positiva. Aproximadamente 10 días después de la exposición, se puede detectar viremia de alto nivel en un ensayo de ácido nucleico del VIH y los síntomas de infección aguda se desarrollan típicamente, aunque un pequeño grupo de pacientes permanece asintomático. Aproximadamente una semana más tarde (17 a 20 días después de la exposición), el antígeno p24 del VIH puede detectarse en un ensayo de antígeno y anticuerpos del VIH estándar de la sangre. Alrededor de 21 a 25 días después de la exposición, se pueden detectar anticuerpos contra el VIH-1 o el VIH-2. El tiempo entre la primera detección de viremia en un ensayo de ácido nucleico y la primera detección de antígeno o anticuerpos específicos del VIH (seroconversión) se denomina período de ventana.

 


Figura 2. Aparición temporal de biomarcadores específicos del VIH.

Se muestra la línea de tiempo esperada para el desarrollo de síntomas y hallazgos de laboratorio asociados con la infección  por virus de la inmunodeficiencia humana aguda (VIH). El tiempo entre la infección (día 0) y la detección de viremia en un ensayo de ácido nucleico (aproximadamente el día 10) se denomina período de eclipse. La detección de viremia se corresponde con el desarrollo de síntomas. La viremia conduce a la producción de antígeno p24 del VIH (detectable alrededor del día 17) y anticuerpos contra el VIH (detectables alrededor del día 22). Antígeno p24 del VIH y los anticuerpos pueden detectarse mediante pruebas estándar del VIH. El tiempo entre la primera detección de viremia y la primera detección del antígeno p24 del VIH se denomina el período de ventana. Los datos son de Sherin et al.15

 

En este caso, debido a que la exposición potencial al VIH ocurrió 3 semanas antes del ingreso hospitalario, es probable que la paciente tenga una carga viral de ARN del VIH detectable y un antígeno p24 del VIH detectable y puede tener anticuerpos contra el VIH-1 o VIH-2 detectables; aproximadamente el 30% de los pacientes con infección aguda por VIH tienen evidencia de una respuesta de anticuerpos en evolución.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1.

 

TEST DIAGNÓSTICOS

Un inmunoensayo para VIH-1 y VIH-2 fue reactivo ( Tabla 2 ). El ensayo utilizado en este caso está diseñado para detectar el antígeno del núcleo p24 del VIH-1 y los anticuerpos contra el VIH-1 y el VIH-2. La reactividad implica una posible infección por VIH sin indicar la cantidad o el tipo de dianas detectadas en la muestra o el tipo de virus del VIH (VIH-1 o VIH-2) que puede estar presente.

 


Tabla 2. Datos de laboratorio adicionales

 

De acuerdo con las pautas del Clinical and Laboratory Standards Institute, se debe realizar una prueba complementaria para confirmar el resultado inicial. En este caso, se realizó un ensayo inmunocromatográfico de flujo lateral que reveló la presencia de un anticuerpo contra un único componente antigénico de la envoltura del VIH-2, la glicoproteína 140 (gp140). No se detectaron anticuerpos específicos contra los antígenos del VIH-1. La detección de un solo anticuerpo se asocia con una especificidad imperfecta; deben estar presentes al menos dos anticuerpos contra los antígenos del VIH-1 o del VIH-2 para que un ensayo se considere positivo. Por lo tanto, la prueba complementaria en este caso fue negativa para los anticuerpos del VIH-1 e indeterminada para los anticuerpos del VIH-2.

 

El VIH-1 y el VIH-2 tienen proteínas antigénicas distintas pero similares. Debido a que las proteínas son similares, los anticuerpos contra los antígenos del VIH-1 pueden mostrar reactividad cruzada con los antígenos del VIH-2 (y viceversa), especialmente al principio del curso de la infección, cuando la especificidad de la respuesta inmune humoral al virus está evolucionando. Los resultados indeterminados en las pruebas complementarias también pueden ocurrir con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en etapa tardía y una respuesta inmune anti-VIH decreciente, con otras infecciones que tienen reactividad cruzada con los anticuerpos del VIH, con condiciones inmunomoduladoras y con contaminación de la muestra o error en la prueba. 16

 

En este caso, debido a que existía una sospecha clínica sustancial de infección aguda por VIH-1, se realizó un ensayo cuantitativo de ácidos nucleicos de VIH-1. La carga viral de ARN del VIH-1 se midió en 8.420.000 copias por mililitro de plasma, estableciendo el diagnóstico de infección por VIH-1. Un ensayo confirmatorio repetido realizado 10 días después del análisis inicial mostró reactividad para anticuerpos contra cuatro antígenos del VIH-1, así como persistencia del anticuerpo anti-gp140 específico del VIH-2, lo que confirma el diagnóstico de infección por VIH-1.

 

Para completar la evaluación del estado de la enfermedad del paciente, se realizó una citometría de flujo para evaluar el recuento de células T CD4 +. El recuento absoluto de células T CD4 + fue 446 por microlitro (rango de referencia, 348 a 1456), un nivel que está muy por encima del umbral utilizado para establecer el diagnóstico de SIDA (200 por microlitro). Sin embargo, el recuento relativo de células T CD4 + fue del 11,9% (basado en un recuento total de linfocitos de 3745 por microlitro), un nivel que cae por debajo del umbral del SIDA (14%). 17 En pacientes con infección aguda por VIH, esta profunda disminución en el recuento relativo de células T CD4 + es transitoria y representa el agotamiento de las células T CD4 + al mismo tiempo que la expansión de las células citotóxicas que se dirigen a las células infectadas por virus. 18

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Las pautas del Departamento de Salud y Servicios Humanos recomiendan tratar a todos los pacientes con infección por VIH, independientemente del recuento de células T CD4 +. El tratamiento de pacientes con infección aguda por VIH puede ser especialmente importante, porque el inicio temprano de la terapia antirretroviral puede preservar las células T CD4 + específicas del VIH-1 que son más capaces de reconocer y coordinar la respuesta inmunitaria contra el VIH. También se ha demostrado que el inicio temprano de la terapia antirretroviral preserva las respuestas saludables de las células T CD4 + al VIH, similares a las observadas en los no progresores a largo plazo y los controladores de élite. 19

 

El recuento de células T CD4 + de este paciente fue notable, dado el bajo porcentaje de células T CD4 +. En algunos pacientes, el recuento de células T CD4 + disminuye a un nivel que cumple con el criterio para un diagnóstico de SIDA (<200 células por microlitro o <14%), en cuyo caso pueden desarrollarse infecciones oportunistas. 17,20 En la era anterior a la disponibilidad de la terapia antirretroviral combinada, vimos algunos casos en los que la infección aguda por VIH condujo a una infección oportunista, sida y progresión a la muerte en varios meses. En este paciente, el recuento absoluto de linfocitos T CD4 + estaba en el extremo inferior del rango normal (446 por microlitro), pero el recuento relativo de linfocitos T CD4 + se redujo sustancialmente (11,9%), cumpliendo el criterio para el sida y confiriendo un mayor riesgo de desarrollar infecciones oportunistas, especialmenteNeumonía por Pneumocystis jirovecii . También tuvo un marcado aumento en el recuento de células T CD8 + y, por lo tanto, una disminución de la proporción de células T CD4 + a células T CD8 + a 0,16 (rango normal,> 1,00), que se observa comúnmente en pacientes con infección aguda por VIH. 21,22

 

Cuando hablamos sobre el diagnóstico de infección aguda por VIH-1 con esta paciente, le brindamos un amplio asesoramiento y educación sobre la eficacia de la terapia antirretroviral, y le compartimos nuestro optimismo de que tendría una esperanza de vida normal. 23Ella eligió comenzar el tratamiento con una sola píldora combinada de bictegravir-emtricitabina-tenofovir alafenamida. El genotipado viral reveló una mutación del gen de la transcriptasa inversa en R211T y mutaciones del gen de la proteasa en L10I, I13V, I62V, L63P y H69Q; ninguna de estas mutaciones confirió una resistencia clínicamente significativa a su régimen antirretroviral. No se realizó una prueba de resistencia al inhibidor de la integrasa del VIH porque las mutaciones de resistencia contra esta clase de fármacos son poco frecuentes. Debido a que el recuento relativo de linfocitos T CD4 + de la paciente era inferior al 14% y estaba en riesgo de padecer neumonía oportunista por P. jirovecii , se obtuvo una muestra de sangre para medir el nivel de β- d -glucano como biomarcador de P. jiroveciiinfección. La prueba fue negativa y se inició la administración de trimetoprima-sulfametoxazol como profilaxis de la neumonía por P. jirovecii .

 

Los síntomas de la paciente se resolvieron poco después de iniciar la terapia antirretroviral. Sigue haciéndolo bien y comprende su diagnóstico y la importancia de cumplir con su régimen diario. Este caso muestra la importancia de obtener una historia sexual detallada; sin esto, el diagnóstico de infección por VIH en este paciente probablemente se habría perdido o retrasado.

 

DIAGNOSTICO FINAL

INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1.

 

Traducción de:

“A 63-Year-Old Woman with Fever, Sore Throat, and Confusion”

Robert H. Goldstein, M.D., Ph.D., William A. Mehan, M.D., Bailey Hutchison, M.D., and Gregory K. Robbins, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107345?query=featured_home

1. Wright WF, Pinto CN, Palisoc K,

Baghli S. Viral (aseptic) meningitis: a review.

J Neurol Sci 2019; 398: 176-83.

2. Gandhi RT, Lynch JB, del Rio C. Mild

or moderate Covid-19. N Engl J Med 2020;

383: 1757-66.

3. Tyler KL. Acute viral encephalitis.

N Engl J Med 2018; 379: 557-66.

4. Working to overcome the global impact

of neglected tropical diseases: first

WHO report on neglected tropical diseases.

Geneva: World Health Organization,

2010.

5. Chu C, Selwyn PA. Diagnosis and initial

management of acute HIV infection.

Am Fam Physician 2010; 81: 1239-44.

6. Attia J, Hatala R, Cook DJ, Wong JG.

The rational clinical examination. Does

this adult patient have acute meningitis?

JAMA 1999; 282: 175-81.

7. Cohen JI. Epstein–Barr virus infection.

N Engl J Med 2000; 343: 481-92.

8. Diagnoses of HIV infection in the

United States and dependent areas,

2018. HIV Surveillance Report. Vol. 31.

Atlanta: Centers for Disease Control and

Prevention, 2020 (https://www .cdc

.gov/

hiv/

library/

reports/

hiv

-surveillance/

vol

-31/

index

.html).

9. Yerly S, Hirschel B. Diagnosing acute

HIV infection. Expert Rev Anti Infect Ther

2012; 10: 31-41.

10. Carne CA, Tedder RS, Smith A, et al.

Acute encephalopathy coincident with

seroconversion for anti-HTLV-III. Lancet

1985; 2: 1206-8.

11. Luo M, Wang W, Zeng Q, Luo Y, Yang

H, Yang X. Tuberculous meningitis diagnosis

and treatment in adults: a series of

189 suspected cases. Exp Ther Med 2018;

16: 2770-6.

12. Taylor GH. Cytomegalovirus. Am Fam

Physician 2003; 67: 519-24.

13. Jones JL, Parise ME, Fiore AE. Neglected

parasitic infections in the United States:

toxoplasmosis. Am J Trop Med Hyg 2014;

90: 794-9.

14. The ABCs of hepatitis — for health

professionals. Atlanta: Centers for Disease

Control and Prevention, 2020

(https://www .cdc

.gov/

hepatitis/

resources/

professionals/

pdfs/

abctable

.pdf).

15. Sherin K, Klekamp BG, Beal J, Martin

N. What is new in HIV infection? Am Fam

Physician 2014; 89: 265-72.

16. Guan M. Frequency, causes, and new

challenges of indeterminate results in

Western blot confirmatory testing for antibodies

to human immunodeficiency virus.

Clin Vaccine Immunol 2007; 14: 649-59.

17. 1993 revised classification system for

HIV infection and expanded surveillance

case definition for AIDS among adolescents

and adults. MMWR Recomm Rep

1992; 41(RR-17): 1-19.

18. Borrow P, Lewicki H, Hahn BH, Shaw

GM, Oldstone MB. Virus-specific CD8+

cytotoxic T-lymphocyte activity associated

with control of viremia in primary human

immunodeficiency virus type 1 infection.

J Virol 1994; 68: 6103-10.

19. Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, et al.

Immune control of HIV-1 after early treatment

of acute infection. Nature 2000; 407:

523-6.

20. Kaplan JE, Hanson DL, Navin TR,

Jones JL. Risk factors for primary Pneumocystis

carinii pneumonia in human

immunodeficiency virus-infected adolescents

and adults in the United States: reassessment

of indications for chemoprophylaxis.

J Infect Dis 1998; 178: 1126-32.

21. Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES,

et al. Incomplete reconstitution of T cell

subsets on combination antiretroviral therapy

in the AIDS Clinical Trials Group protocol

384. Clin Infect Dis 2009; 48: 350-61.

22. Kalayjian RC, Landay A, Pollard RB,

et al. Age-related immune dysfunction in

health and in human immunodeficiency

virus (HIV) disease: association of age

and HIV infection with naive CD8+ cell

depletion, reduced expression of CD28 on

CD8+ cells, and reduced thymic volumes.

J Infect Dis 2003; 187: 1924-33.

23. van Sighem AI, Gras LAJ, Reiss P,

Brinkman K, de Wolf F. Life expectancy

of recently diagnosed asymptomatic HIVinfected

patients approaches that of uninfected

individuals. AIDS 2010; 24: 1527-

35.