miércoles, 28 de mayo de 2014

VARÓN DE 51 AÑOS HIV POSITIVO CON PROTEINURIA Y EDEMA.

Un hombre de 51 años con antecedentes de infección por HIV y hepatitis C (HCV), fue visto en el servicio de nefrología por proteinuria, edema e hipertensión.
El paciente había estado en su estado habitual de salud hasta 4 semanas antes, al comienzo de la primavera cuando comenzó con cefalea, congestión nasal, sensación de presión retroocular y tos no productiva que atribuyó a alergia estacional. Su médico de atención primaria le prescribió loratadina. Una semana después refirió cefalea, congestión nasal y visión borrosa intermitente. La presión sanguínea era de 154/100 mm Hg, el pulso 100 por minuto, el peso era de 106,8 kg y la altura 170 cm. Había acumulación grasa en la región posterior del cuello. El abdomen era prominente y el resto del examen físico era normal. Los resultados de laboratorio obtenidos cuando el paciente no estaba en ayunas revelaron un hemograma normal, electrolitos, calcio, fósforo fosfatasa alcalina, y lipasa normales; el recuento de CD4 era de 279/mm3 y la carga viral HIV de menos de 50 copias/ml. Otros resultados se muestran en la tabla 1. La dosis de lisinopril que tomaba para la hipertensión se aumentó. Dos semanas más tarde refirió persistencia de la visión borrosa. La presión arterial era de 140/100 mm Hgen el brazo derecho y de 142/98 en el izquierdo. El paciente vio a un oftalmólogo. Los niveles de hemoglobina glicosilada y bilirrubina eran normales; otros análisis de sangre y orina se muestran en la tabla 1. Fue derivado a un nefrólogo.




Tabla 1. Datos de Laboratorio.

El paciente reportó aumento de la frecuencia urinaria sin disuria así como orina espumosa. El paciente había tenido dos episodios de nefrolitiasis (asociado a la administración de indinavir); en dos ocasiones, 10 y 11 años antes separados por 18 meses, había tenido proteinuria en los análisis de orina (2+ y 3+ respectivamente). Dos años más antes, una ultrasonografía de riñones fue informada como normal. Él había tenido hipertensión arterial durante 5 a 10 años. Un diagnóstico de infección por  HIV y HCV 12 años antes durante una internación por endocarditis tricuspídea por Staphylococcus aureus asociada al abuso de drogas intravenosas. Una biopsia hepática llevada a cabo 3,5 años antes de la evaluación actual mostró hepatitis crónica activa leve con score de fibrosis de 2 en una escala de 0 a 6 con 6 indicando el mayor grado de fibrosis; el nivel de HCV RNA era mayor a 700.000 UI/ml. Una RMN del hígado dos años antes de esta internación reveló infiltración grasa difusa.
El paciente roncaba intensamente y tenía sudoración nocturna crónica, cefalea y rigidez articular (para lo que tomaba ibuprofeno), enfermedad arterial coronaria (con antecedentes de infarto de miocardio 6 años antes), regurgitación tricuspídea secundaria a endocarditis, obesidad, depresión, condilomas acuminados, intolerancia a la glucosa, hiperlipemia, gota, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y hemorroides. Estaba casado y tenía dos hijos, vivía en una ciudad y trabajaba en una oficina. Era de raza negra, había sido adoptado y su información sobre su biología familiar era escasa. Su madre había tenido enfermedad tiroidea, su abuela había tenido una enfermedad en los riñones y sus hermanas eran sanas. Había dejado de fumar cigarrillos después de su infarto de miocardio y no abusaba de drogas desde su diagnóstico de infección por HIV. Tomaba alcohol y fumaba cigarros ocasionalmente. La medicación que tomaba incluía amlodipina, antirretrovirales (efavirenz, emtricitabina, tenofovir, y raltegravir), lisinopril, metoprolol, pantoprazol, allopurinol, colchicina, trazodone, aspirina, loratadina, vardenafil, L-glutamina, multivitaminas, aceite de pescado omega 3, suplementos de fibras dietéticas e ibuprofeno. Era alérgico a la quinina. 
En el examen la presión arterial era de 130/90 mm Hg en ambos brazos, el pulso de 130/90 mm Hg y el pulso de 88 latidos por minuto, la altura 170 cm y el peso de 107 kg.Pequeñas adenopatías se palpaban en la región cervical  y epitroclear izquierda.El cuello era grueso más prominente en el área submentoniana. Los ruidos respiratorios estaban difusamente disminuidos. El primero y segundo ruidos cardiacos eran normales y había un soplo holosistólico grado 3/6 en el ápex. No se palpaba el choque de la punta. Había edema 2+ en las rodillas. El resto delexamen era normal.   
La electroforesis sérica mostró un nivel de IgG de 1392 mg/dl (normal de 614 a 1295); los niveles de IgA, IgM y complemento (C3 y C4) eran normales. La inmunofijación mostró dos componentes M  de cadenas IgG kappa (0,17 g/dl 7 0,12g/dl), y un componente M IgG lambda (0,08 g/dl) en la región gama. Un test de ANCA fue negativo. La electroforesis de proteínas en la orina mostró grandes cantidades de albúmina, alfa y beta globulinas y probablemente inmunoglobulinas intactas; tres componentes M en la misma localización que las bandas vistas en la electroforesis de proteínas séricas; y no había proteínas de Bence-Jones (en orina que estaba concentrada por un factor de 50). Un test para anticuerpos antinucleares fue positivo a una dilución de 1:40 y 1:160 con un patón moteado. El nivel sérico de ácido úrico era normal; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.  Al paciente se le aconsejó que suspendiera amlodipina y las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINES); se le prescribió furosemida y acetaminofén para el dolor de acuerdo a necesidad.
Un mes más tarde una ultrasonografía reveló tamaño normal de los riñones el derecho  de 11,7 cm y el izquierdo 11,4 cm con ecogenicidad difusamente aumentada, sin evidencia de hidronefrosis o masas. Un estudio de sueño reveló un índice de apnea/hipopnea (número de episodios de apnea e hipopnea por hora de sueño), de 97 (apnea o hipopnea leve va de 5 a 15, moderada de 15 a 30 y severa más de 30). La severa apnea hipopnea del sueño estaba en este caso asociada a despertares y desaturaciones de oxígeno de 81% que mejoraban con la administración de presión positiva continua de la vía aérea (CPAP).
Diez semanas después de la evaluación inicial el paciente volvió al nefrólogo. Refirió  que había dejado absolutamente de tomar AINES. El edema había mejorado subjetivamente y la orina era espumosa intermitentemente. La presión arterial era de 142/100mm Hg y el peso de 111 kg, había edema 1+ en las piernas; el resto del examen no había cambiado. El nivel sérico de cadenas livianas kappa era de 44,8 mg/litro (normal 3,3 a 19,4), y la cadena liviana lambda libre era de 49,6 mg/litro (normal 5,7 a 26,3).  No había crioproteínas en el suero y los niveles de electrolitos, calcio y fósforo eran normales; otros tests se muestran en la Tabla 1.  Durante las siguientes 8 semanas el paciente comenzó a usar CPAP, y su sueño mejoró. En el seguimiento con el nefrólogo; la presión arterial 125/80 mm Hg, el pulso de 100 por minuto y el peso de 112 kg; el resto del examen físico no presentaba cambios.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial
Un mes después de la presentación un estudio ultrasonográfico de riñones (Figura 1) mostró ecogenicidad  difusamente aumentada de ambas cortezas renales hallazgo consistente con enfermedad renal médica. Los riñones eran de tamaño normal (11,7cm el derecho, 11,4 cm el izquierdo), sin hidronefrosis ni masas sólidas.






Figura 1. Ultrasonografía de Riñones

Imágenes de ultrasonografía de riñón derecho (Panel A) y de riñón izquierdo (PanelB) muestran ecogenicidad leve cortical difusa. Los riñones son de tamaño normal. No hay hidronefrosis ni masas. 


La resolución del caso el miércoles 04/06/2014


En síntesis este paciente de 51 años con infecciones por  HIV y HCV, síndrome metabólico y apnea obstructiva del sueño que se presentó con empeoramiento de la hipertensión arterial, leve insuficiencia renal, proteinuria en rango nefrótico, microhematuria e hiperlipemia. Hay dos fases de su enfermedad: un antecedente de proteinuria  10 años antes sin seguimiento posterior y un reciente inicio de síndrome nefrótico.
El diagnóstico diferencial de enfermedad glomerular en pacientes con infecciones por HCV y por HIV es amplia (Tabla 2)

           


Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Enfermedades Glomerulares en este Paciente con Infección por HCV y HIV



Enfermedad Glomerular Relacionada con HCV.
Este paciente está infectado con HCV. La infección con HCV se asocia a glomerulonefritis (membranoproliferativa, membranosa, o fibrilar), (1) y por lo tanto, la glomerulonefritis es una importante consideración en este caso. La presentación clínica de la glomerulonefritis incluye la combinación de proteinuria, microhematuria, insuficiencia renal e hipertensión todos los cuales estaban presentes en este caso. La forma clásica es la glomerulonefritis membranoproliferativa. (2,3) La glomerulonefritis membranoproliferativa relacionada al HCV se asocia a crioglobulinemia mixta (4,5), en la cual una IgM monoclonal con actividad de factor reumatoideo forma complejos inmunes que son depositados en los vasos sanguíneos incluyendo capilares glomerulares y desencadenando una respuesta inflamatoria. La crioglobulinemia mixta puede tener síntomas sistémicos inespecíficos, púrpura palpable, hepatoesplenomegalia e hipocomplementemia (típicamente C4 bajo). El sedimento urinario es típicamente nefrítico (glóbulos rojos, cilindros hemáticos y proteinuria). La insuficiencia renal es una importante complicación. (6) Evidencias de enfermedad hepática están usualmente presentes pero son habitualmente leves (como en este caso), o clínicamente ausentes. Este paciente tenía tres pequeños componentes M pero no tenía crioglobulinas y tampoco tenía evidencias de vasculitis sistémica ni hipocomplementemia.
El HCV se ha asociado a glomerulonefritis membranosa en un pequeño número de pacientes en reporte de casos (7), pero esta asociación es controversial. En un estudio la prevalencia d positividad de HCV en pacientes con glomerulonefritis membranosa no fue más alta que en pacientes con nefropatía diabética. (8) Por ello el diagnóstico de glomerulonefritis membranosa es improbable en este caso.
La glomerulonefritis fibrilar y las cercanamente relacionadas glomerulonefritis inmunotactoides son formas de enfermedad glomerular inmunomediada. (9) No hay patrones clínicos específicos que puedan predecir la existencia de esas lesiones; el diagnósticose hace por microscopía electrónica. Esas entidades raramente se han descripto asociadas a HCV. (10)   No obstante en este paciente con infección por HCV y sin evidencias de crioglobulinemia, las glomerulonefritis fibrilares puede ser una posibilidad.

Enfermedad Glomerular Asociada a HIV.
¿Puede este paciente tener glomerulopatía asociada a HIV? En la era previa a la terapia antirretroviral, la nefropatía asociada a HIV tenía un comienzo abrupto con síndrome nefrótico, lesiones glomerulares colapsantes en las biopsias renales y una rápida progresión al fallo renal o muerte. (11) El paciente es de raza negra y la nefropatía asociada a HIV se ve predominantemente en pacientes con ascendencia Africana. En blancos con enfermedad renal asociada a HIV, la enfermedad por complejos inmunes es predominante con una glomerulonefritis “lupus like” o nefropatía por IgA. (12) En la era de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), ha habido un desvío de la epidemiología de la enfermedad glomerular asociada al HIV, al punto que los pacientes con niveles de carga viral de menos de 400 copias tienen más probablemente nefrosclerosis hipertensiva que nefropatía asociada a HIV. (13) En este paciente, la infección por HIV estaba bien controlada haciendo que la nefropatía asociada al HIV fuese muy improbable; sin embargo, la nefrosclerosis hipertensiva puede ser probable preocupación dado los antecedentes de hipertensión e hiperlipemia.
El paciente tenía antecedentes de drogadicción por vía intravenosa. Hasta un tercio de drogadictos que son HIV + están coinfectados con HCV como estaba este paciente. (14) ¿Qué implicancias tiene el hecho de que un paciente esté infectado con ambos virus (HIV, y HCV)? En un pequeño estudio de pacientes con enfermedad renal relacionada con HCV y coinfectados con HIV casi el 80% tenían glomerulonefritis membranoproliferativa y 20% tenían nefropatía membranosa. El curso clínicose caracerizaba por progresión rápida a insuficiencia renal o muerte en un promedio de 5,8meses. (15)

Otras Posibilidades Diagnósticas.
Este paciente tiene otro factor de riesgo incluyendo el uso frecuente de AINES. Los AINES, causa usualmente nefritis intersticial pero  han estado implicaos también en enfermedad glomerular. La enfermedad de cambios mínimos con o sin infiltrado inflamatorio intersticial ha sido reportado como también la nefropatía membranosa. Con la enfermedad de cambios mínimos hay usualmente rápida remisión del síndrome nefrótico al suspender la droga lo cual no sucedió en este paciente. (16)
Este paciente también tenía obesidad. Coincidiendo con el brusco aumento de la prevalencia de obesidad en la población norteamericana ha habido un aumento de una nueva entidad  llamada glomerulopatía relacionada con la obesidad. Los pacientes se presentan con proteinuria (típicamente sin llegar a un síndrome nefrótico completo). La biopsia renal muestra glomerulomegalia con lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria; la sobrevida a 5 años es mayor dl 80%. Es posible que este paciente pueda tener glomerulopatía relacionada a la obesidad pero eso no explicaría el desarrollo de un síndrome nefrótico. (17)

Resumen
En este paciente que tiene coinfección por virus HCV y HCV que tuvo un reciente comienzo de síndrome nefrótico, el diagnóstico más probable es el de enfermedad renal asociada a HCV, ya sea una glomeulonefritis membranoproliferativa o la menos frecuente glomerulonefritis fibrilar. Una biopsia renal debe ser llevada a cabo para  establecer el diagnóstico.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad renal relacionada a HCV ya sea glomerulonefritis membranoproliferativa o glomerulopatía fibrilar.

Discusión Anatomopatológica.
Dos muestras de tejido de corteza renal que mostraban 12 glomérulos cada uno fueron evaluados; uno estaba globalmente esclerótico uno tenía esclerosis y adhesión. Todos los glomérulos mostraban leve hipercelularidad mesangial y aumento de material extracelular eosinofílico que se veía mejor en cortes de 1  µm de espesor (Figura 2A). Las membranas basales glomerulares aparecen normales a la microscopía de luz. Los glomérulos no tenían semilunas, colapso, ni inflamación. Los túbulos tenían gotitas de reabsorción proteica indicativas de proteinuria masiva así como pocos cilindros proteináceos. La fibrosis y atrofia tubular afecaba al 20% de la corteza en una distribución parcelar. No se incluyeron arterias en el corte.





Figura 2. Corte de Biopsia Renal
Un corte de  1-µm de grosor de un glomérulo (Panel A), muestra expansión mesangial,membrana basal normal, y adherencias segmentarias (flechas). La microscopía electrónica (Panel B),muestra randomizadamente orientadas fibrillas no periódicas en el mesangio, que ocasionalmente se extienden a la membrana basal glomerular (flecha). Ellos recuerdan al amiloide pero son más grandes y no se tiñen con Rojo Congo . Las fibrillas miden 15 a 16 nm de diámetro (Panel C asterisco) y parecen sólidas. Una micrografía por inmunofluorescencia (Panel D), muestra prominentes depósitos teñidos de IgG (3+) y teñidos igualmente de cadenas livianas kappa y lambda (no mostrados). Los depósitos mesangiales tiñen fuertemente para IgG 1 pero no para IgG2, iGg3, o IgG4.


La microscopía electrónica de un glomérulo mostró acomodamiento randomizado de fibrillas en el mesangio que penetran segmentariamente la membrana basal glomerular (Figura 2B). Las fibrillas medían 15 a 16 nm d diámetro y parecían sólidas más que tubulares (Figura 2C). Los podocitos mostraban extenso despegamiento del pie de los mismos. La membrana basal glomerular estaba levemente engrosada con depósitos fibrilares segmentarios. El endotelio no mostraba alteraciones. No había estructuras túbulo-intersticiales como podría esperarse con un proceso HIV activo y no había evidencias de mitocondriopatías que pudiesen estar relacionadas con la terapia antirretroviral. No fueron detectadas fibrillas en la membrana basal tubular.
La enfermedad glomerular con abundantes depósitos fibrilares (18), puede ser distinguido por la presencia o ausencia de depósitos de inmunoglobulinas. En este caso, los depósitos contenían predominantemente IgG (3+),primariamente en el mesangio, con C3 (2+), IgM (2+), y trazas deC1q. Un Fibrinógeno IgA no fue detectado. Esto y la pérdida de periodicidad descarta el grupo de no inmunoglobulinas del diagnóstico. El rojo Congo fue negativo en este caso descartando la posibilidad de depósitos de amiloide. Tanto las cadenas livianas kappa como lambda estaban presentes descartando la enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales. Los resultados de la microscopía electrónica no son típicos de la crioglobulinemia en los que las fibrillas están dispersas en un contexto de depósitos electrón densos amorfos más que un material fibrilar denso visto en este caso. 
Estamos en este punto en el diagnóstico diferencial entre enfermedad glomerular fibrilar y la inmunotactoide. La glomerulopatía inmunotactoide se caracteriza por frecuentes cadenas livianas monotípicas, agregados tubulares organizados vistos en la microscopía electrónica y enfermedad linfoproliferativa coexistente. (9,19) Este caso llena criterios de glomerulopatía fibrilar: las fibrillas tienen 15 a 16 nm de largo (usual 15 a 25), y randomizadamente dispuestas de aspecto sólido, y no hay cadenas livianas monotópicas. Un hallazgo común que distingue la glomerulonefritis fibrilar es la presencia de isotipo IgG4 en los depósitos. (9,19,20) En este caso, IgG1 (Figura 2D) fue el isotipo predominante con sólo trazas de IgG4. Este patrón ha sido reportado en una minoría de casos de glomerulonefritis fibrilar. (9,20)
El diagnóstico en este paciente es glomerulonephritis fibrilar asociada a HCV. Si existe una relación causal entre el HCV y los depósitos de IgG es desconocido. La glomerulonefritis fibrilar es vista raramente en pacientes con HIV excepto que están coinfectados con HCV (9,10,23), mientras que la glomerulopatía inmunotactoide ha sido reportada en pacientes HIV en ausencia d coinfección por HCV. (23,25,26)
La patogénesis de la glomerulonefritis fibrilar es un misterio. Los estudios de microscopía inmunoelectrónica han mostrado que las fibrillas contienen IgG y componente P de amiloide sérico, (27) que está también presente en los depósitos amiloides. Si hay otras sustancias, antígenos, o o components normales de la matriz no se conoce. El mecanismo más probable es que una respuesta immune aberrante conduzca al agregado monoclonal u oligoclonal de agregados de moléculas de inmunoglobulinas en forma fibrilar quizás promovidos por el componente P del amiloide sérico. Cualquier rol especial que la IgG4 pueda tener en elproceso  es desconocido. (19) De los isotipos IgG en la circulación, sólo 1 a 5% son IgG4. Aunque es un isotipo menor, IgG4 tiene propiedads antiinflamatorias . (28) Co el caso lo ilustra muy bien no es necesario  IgG4 para la formación de fibrillas.
La glomerulonefritis fibrilar  tiene muchas variantes morfológicas que son de significación pronóstica. La varianta proliferativa mesangial que este paciente tiene se asocia a una progresión de tiempo promedio hata laevolución a insuficiencia renal terminal de 80 meses, a diferencia con 44 y 20 meses para la variante membranoproliferativa y difusa respectivamente. (9) Desafortunadamente no existen Buenos anticuerpos para detectar HCV en los depósitos

Diagnóstico Anatómico:
Glomerulonefritis fibrilar asociada a infección por HCV


CONCLUSIONES DEL CASO.
Este paciente de 51 años se presentó a la consulta  con síndrome nefrótico que presentó proteinuria masiva, siendo en un momento de casi 18 gramos en 24 horas. Cuando un síndrome nefrótico se presenta en un adulto, el 70% de los casos son consecuencia de nefropatías primarias tales como enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y nefropatía membranosa, y  el 30 por ciento restante es consecuencia de nefropatías secundarias como diabetes, amiloidosis o lupus eritematoso sistémico entre otras. Ahora, cuando un síndrome nefrótico se presenta en un paciente infectado con los virus de la hepatitis C o el virus del SIDA se requiere tener un conocimiento de las glomerulopatías que estos dos virus son capaces de generar. Si agregamos que la obesidad extrema parece ser un factor de riesgo independiente de padecer una glomerulopatía, el abordaje de diagnósticos diferenciales se complejiza aún más.
Hay tres mecanismos de proteinuria conocidos, la proteinuria glomerular, la tubular y la proteinuria de hiperflujo. La proteinuria del síndrome nefrótico es siempre de origen glomerular, es el evento inicial del proceso y explica el resto de las manifestaciones del síndrome (hipoproteinemia, edema, hiperlipemia y lipiduria). La pérdida de proteínas del síndrome nefrótico se caracteriza por filtración aumentada de macromoléculas a través de la pared capilar glomerular. Las diferencias de potencial eléctrico generadas por el flujo transglomerular puede modular el flujo de macromoléculas a través de la pared del capilar glomerular aunque existen otras teorías. Los podocitos parecen ser el mayor blanco de la injuria en la enfermedad que causa síndrome nefrótico idiopático en adultos y niños (nefropatía membranosa, nefropatía de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria). La proteína que más se pierde es la albúmina generando hipoalbuminemia que a su vez dispara el aumento de su síntesis hepática explicada en parte por la hiopooncosis, la que a su vez aumenta la expresión del gen de albúmina. La baja presión oncótica tiene un segundo efecto clínicamente importante que es el aumento de la síntesis hepática de lipoproteínas lo que a su vez genera hiperlipemia. No se entiende bien cómo pacientes con proteinurias de 6 a 7 gramos por día no son compensados por un aumento de la síntesis hepática equivalente. Pareciera ser que existe un freno a la síntesis hepática de albúmina generada por citoquinas del tipo de factor de necrosis tumoral e interleuquina-1 que suprimen la síntesis de albúmina en la glomerulopatía de cambios mínimos o la nefropatía membranosa. Sin embargo en algunas formas de glomeruloesclerosis focal  y segmentaria secundarias, por ejemplo las  ocasionadas por nefropatía por reflujo tienen poca o ninguna hipoalbuminemia. 
El edema se explica en el síndrome nefrótico por la disminución de la presión oncótica del plasma. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes existe una caída de la concentración de la proteína del espacio intersticial y poco cambio en el gradiente transcapilar. El edema entonces parece estar mediado por retención de sodio en los túbulos colectores en los canales de sodio epiteliales y la ATPasa Na-K. Es importante la ausencia de hipovolemia  en la terapia diurética ya que permite remover líquido en exceso sin depleción de volumen.
La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia  son alteraciomnes lipídicas más frecuentes en el síndrome nefrótico y parecen ser generados a través de la disminución de la presión oncótica lo cual estimula la síntesis hepática de lipoproteínas. La lipiduria finalmente son lípidos atrapados en los cilindros que se ven en el sedimento urinario encerrados por las membranas plasmáticas de las células epiteliales degeneradas (cuerpos ovales) o libres en la orina (Figura 1A y 1B).



Figura 1A. Sedimento de orina que muestra cilindros grasos. Las gotas de grasa (o glóbulos de grasa) pueden ser diferenciados fácilmente de los glóbulos rojos (que también tienen aspecto redondeado), por su tamaño variable (desde mucho más chicos a mucho más grandes que un glóbulo rojo), los bordes más oscuros y por la aparición de la cruz de malta cuando se los mira con luz polarizada. 





Figura 1B Sedimento de orina que muestra cilindros grasos en la luz polarizada. Las gotas de grasa tienen el aspecto de cruz de malta cuando se los mira con microscopio de luz polarizada.



Si bien el anasarca es la complicación más clásica y conocida del síndrome nefrótico, otras complicaciones probablemente tengan más importancia clínica, tal el caso de la mal nutrición proteica (con pérdida de la masa magra y balance nitrogenado negativo a veces empeorado por anorexia náuseas y vómitos dados por el edema en el tubo digestivo), hipovolemia (en pacientes con menos de 1,5 g/dl de albúmina), la injuria renal aguda (sobre todo en glomerulopatía de cambios mínimos y profunda hipoalbuminemia causando edema intersticial renal o nefrosarca, injuria tubular isquémica y el uso de AINES), la pérdida urinaria de hormonas, la hiperlipemia que potencialmente predispone a la aterosclerosis, una tendencia a la trombosis arterial o venosa (particularmente TVP y trombosis de las venas renales con tromboembolismo pulmonar por mecanismos no muy aclarados), y la susceptibilidad a las infecciones especialmente  neumocóccicas (por mecanismos no totalmente conocidos pero relacionados con bajos niveles séricos de IgG por pérdidas urinarias), lo que obliga a administrar vacuna antineumocóccica a todo paciente con síndrome nefrótico.
Otras complicaciones menos frecuentes como disfunción tubular proximal (con glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia, bicarbonaturia y deficiencia de vitamina D asociado a acidosis tubular renal proximal), disminución de las proteínas transportadoras de tiroxina que puede alterar los análisis de laboratorio del perfil tiroideo pero con pacientes eutiroideos, y la anemia relacionada con alteración de la síntesis de eritropoyetina.
El paciente analizado en este ejercicio presentó una causa poco frecuente de síndrome nefrótico relacionado con su infección crónica por el virus de la hepatitis C, la glomerulonefritis fibrilar que fue extensamente tratada en el transcurso de la discusión y cuya patogenia es todavía desconocida. En ella, estas fibrillas depositadas en el glomérulo contienen IgG y componente P de amiloide sérico.



 Fuente
From the Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York (J.R.); and the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (R.B.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (R.B.C.), Harvard Medical School — both in Boston.

Referencias Bibliográficas.
1.         Johnson RJ, Willson R, Yamabe H, et al. Renal manifestations of hepatitis C virus infection. Kidney Int 1994;46:1255-1263. [Web of Science][Medline]
2.         Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1993;328:465-470. [Free Full Text]
3.         Roccatello D, Fornasieri A, Giachino O, et al. Multicenter study on hepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2007;49:69-82. [CrossRef][Web of Science][Medline]
4.         Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992;327:1490-1495. [Abstract]
5.         Misiani R, Bellavita P, Fenili D, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1992;117:573-577. [Free Full Text]
6.         Tarantino A, Campise M, Banfi G, et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995;47:618-623. [Web of Science][Medline]
7.         Stehman-Breen C, Alpers CE, Couser WG, Willson R, Johnson RJ. Hepatitis C virus associated membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 1995;44:141-147. [Web of Science][Medline]
8.         Cosio FG, Roche Z, Agarwal A, Falkenhain ME, Sedmak DD, Ferguson RM. Prevalence of hepatitis C in patients with idiopathic glomerulopathies in native and transplant kidneys. Am J Kidney Dis 1996;28:752-758. [CrossRef][Web of Science][Medline]
9.         Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, Sacchi G, Appel GB, D'Agati VD. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int 2003;63:1450-1461. [CrossRef][Web of Science][Medline]
10.       Markowitz GS, Cheng JT, Colvin RB, Trebbin WM, D'Agati VD. Hepatitis C viral infection is associated with fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy. J Am Soc Nephrol 1998;9:2244-2252. [Abstract]
11.       Carbone L, D'Agati V, Cheng JT, Appel GB. Course and prognosis of human immunodeficiency virus-associated nephropathy. Am J Med 1989;87:389-395. [Web of Science][Medline]
12.       Fine DM, Fogo AB, Alpers CE. Thrombotic microangiopathy and other glomerular disorders in the HIV-infected patient. Semin Nephrol 2008;28:545-555. [CrossRef][Web of Science][Medline]
13.       Estrella M, Fine DM, Gallant JE, et al. HIV type 1 RNA level as a clinical indicator of renal pathology in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2006;43:377-380. [CrossRef][Web of Science][Medline]
14.       Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 2007;21:1073-1089. [Web of Science][Medline]
15.       Cheng JT, Anderson HL Jr, Markowitz GS, Appel GB, Pogue VA, D'Agati VD. Hepatitis C virus-associated glomerular disease in patients with human immunodeficiency virus coinfection. J Am Soc Nephrol 1999;10:1566-1574. [Free Full Text]
16.       Warren GV, Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Minimal change glomerulopathy associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Kidney Dis 1989;13:127-130. [Web of Science][Medline]
17.       Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001;59:1498-1509. [CrossRef][Web of Science][Medline]
18.       Alpers CE, Kowalewska J. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy. J Am Soc Nephrol 2008;19:34-37. [Free Full Text]
19.       Iskandar SS, Falk RJ, Jennette JC. Clinical and pathologic features of fibrillary glomerulonephritis. Kidney Int 1992;42:1401-1407. [Web of Science][Medline]
20.       Bridoux F, Hugue V, Coldefy O, et al. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid (microtubular) glomerulopathy are associated with distinct immunologic features. Kidney Int 2002;62:1764-1775. [CrossRef][Web of Science][Medline]
21.       Coroneos E, Truong L, Olivero J. Fibrillary glomerulonephritis associated with hepatitis C viral infection. Am J Kidney Dis 1997;29:132-135. [CrossRef][Web of Science][Medline]
22.       Guerra G, Narayan G, Rennke HG, Jaber BL. Crescentic fibrillary glomerulonephritis associated with hepatitis C viral infection. Clin Nephrol 2003;60:364-368. [Web of Science][Medline]
23.       Haas M, Rajaraman S, Ahuja T, Kittaka M, Cavallo T. Fibrillary/immunotactoid glomerulonephritis in HIV-positive patients: a report of three cases. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1679-1683. [Free Full Text]
24.       Ray S, Rouse K, Appis A, Novak R, Haller NA. Fibrillary glomerulonephritis with hepatitis C viral infection and hypocomplementemia. Ren Fail 2008;30:759-762. [CrossRef][Web of Science][Medline]
25.       Martin JL, Thomas D, Colindres RE. Immunotactoid glomerulopathy in an HIV-positive African-American man. Am J Kidney Dis 2003;42:E6-E10. [Medline]
26.       van Biljon G, Louw M, Dreyer L. Immunotactoid glomerulonephritis in a child with HIV infection: a case report. Pediatr Nephrol 2007;22:1387-1390. [CrossRef][Web of Science][Medline]
27.       Yang GC, Nieto R, Stachura I, Gallo GR. Ultrastructural immunohistochemical localization of polyclonal IgG, C3, and amyloid P component on the Congo red-negative amyloid-like fibrils of fibrillary glomerulopathy. Am J Pathol 1992;141:409-419. [Abstract]
28.       van der Neut Kolfschoten M, Schuurman J, Losen M, et al. Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange. Science 2007;317:1554-1557. [Free Full Text]
29.       Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med 2008;9:82-88. [CrossRef][Web of Science][Medline]
30.       KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2008;109:S1-S99. [Medline]
31.       D'Amico G, Ferrario F, Colasanti G, Bucci A. Glomerulonephritis in essential mixed cryoglobulinaemia. Proc Eur Dial Transplant Assoc Eur Ren Assoc 1985;21:527-548. [Medline]
32.       D'Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1998;54:650-671. [CrossRef][Web of Science][Medline]
33.       Saadoun D, Resche-Rigon M, Sene D, Perard L, Karras A, Cacoub P. Rituximab combined with Peg-interferon-ribavirin in refractory hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis. Ann Rheum Dis 2008;67:1431-1436. [Free Full Text]
34.       Sansonno D, De Re V, Lauletta G, Tucci FA, Boiocchi M, Dammacco F. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood 2003;101:3818-3826. [Free Full Text]
35.       Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis 2008;3:25-25. [CrossRef][Medline]


domingo, 25 de mayo de 2014

ATENEO HOSPITAL PINTOS 07/05/2014. NEUMONÍA EOSINOFÍLICA CRÓNICA.

Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul
Paciente femenina de 31 años               
MOTIVO DE CONSULTA:  Comienza el 20/12/2013 con fiebre y tos seca. Se obtiene una Rx Tórax que muestra con infiltrados mixtos en ápice izquierdo periféricos y base izquierda. (Figuras 1, 2, y 3)









Figura 1.



Figura 2.



Figura 3.


Realiza tratamiento ATB.

Sin antecedentes personales ni familiares de importancia.

Control Rx Tx 23/12/2013 sin cambios.

Control Rx Tx 27/12/2013 sin cambios.
Sin embargo, la paciente a pesar de no haber mejorado radiológicamente tiene buena respuesta clínica, sin fiebre ni tos.

Laboratorio 03/01/2014
Hemoglobina 10.6 g/dl  GR 4090000. GB 6300 neutrófilos en cayado 2%, neutrófilos segmentados 71%, eosinófilos 3%, basofilos 0%, linfocitos 19%, monocitos 5%.
Plaquetas 354000/mm3, urea 13 mg/dl, creatinina 0,70 mg/dl, glucemia 103 mg/dl, Na 140, K 4,22, Orina normal, test embarazo negativo.


Nueva consulta:
A los 20 días del inicio de la enfermedad consulta nuevamente por fiebre y tos seca.  
Se le prescriben uevamente ATB con escasa respuesta clínica por lo que se realiza interconsulta con  neumonologìa.
Se decide internaciòn.
Nueva Rx de control,  TAC y laboratorio el 27/01/2014.


Se realiza nueva Rx de tórax (Figura 4 y 5).




Figura 4.



Figura 5.



Se realizan hemocultivos y comienza con ceftazidime mas TMP-SMX
TAC con área de condensación pulmonar a nivel del lóbulo superior izquierdo con signos de broncograma aéreo e imagen de similar características a nivel del lóbulo superior derecho de menor tamaño. Aumento del intersticio peribroncovascular, sin adenopatías mediastinales (Figuras 6, 7, 8, 9, 10, 11).




Figura 6.




Figura 7.



Figura 8.



Figura 9.



Figura 10.



Figura 11.

TAC con área de condensación pulmonar a nivel del lóbulo superior izquierdo con signos de broncograma aéreo e imagen de similar características a nivel del lóbulo superior derecho de menor tamaño. Aumento del intersticio peribroncovascular, sin adenopatias mediastinales.

Laboratorio23/01/2014
Hemoglobina 10,1 con 3820000 hematies, Blancos 8300 con neutrof en cayado 2%, neutr segmentados 80%, eosinofilos 3%, basofilos 0%, linfocitos 12%, monocitos 3%, plaquetas 252000/mm3. ERS 130 mm
Hepatograma y sedimento urinario normal, funcion renal normal. HIV negativo.

Laboratorio de ingreso sin cambios, con gases pH 7,44  PO2 32 mmHg  PCO2 27mmHg saturación/53% (sangre venosa).

A las 72 hs PO 27,41mmHg,  PCO2 25 mm Hg (Sangre venosa). PO2 85 mmHg  PCO2 15 mmHg 96% con O2 AL 50%
Resto sin cambios con GOT 365, GTP 475, FAL normal.
Latex AR negativo. PCR  cualitativa(+).

Dada la mala evolución clínica se decide comenzar con corticoides altas dosis y derivación para BAL. Con la sospecha de NAC no infecciosa, BOOP, neoplasia?

En centro de derivación se realiza frotis donde se constata: Hb 11,6,  10200 blancos con segmentados 56%, eosinofilos 14%, monocitos 2%, linfocitos 28%.
C3 y C4 normal. Anca C y P negativos. Cuando se hizo este análisis de laboratorio la paciente llevaba tres días de corticoides en dosis altas (1,5 mg/kg de peso).

Se realiza FBC con BAL y biopsia transbronquial: 
Microscopía: aislados colgajos de epitelio mucoso bronquial de aspecto típico y un sector de parénquima pulmonar compuesto por espacios alveolares colapsados y atriccionados, con septos hialinos en los que se observan escasos linfocitos, algunos histiocitos espumosos y muy aislados eosinófilos. No se ven caracteres histológicos de TBC, vasculitis ni atipias celulares en este material. 

Diagnóstico: Neumonía eosinofílica crónica (NEC)
Comienza tratamiento con meprednisona 1 mg/kg.
Espirometria con restricción leve.
Tos seca, afebril.
Control a los 15 días con normalización de la espirometria, sin tos ni fiebre, ex físico normal. Se solicita TAC de Tx control siendo esta normal (Figuras 12, 13, 14, 15)



Figura 12.



Figura  13.



Figura 14.



Figura 15.

NEUMONÍAS EOSINOFÍLICAS
Grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por grados variables de eosinofilia en el parénquima pulmonar o en sangre con infiltración eosinófila del tejido pulmonar como hallazgo característico.
Algunos desórdenes afectan exclusivamente al pulmón, en tanto que otros son sistémicos.

Los principales constituyentes de los eosinófilos son:
  • Peroxidasa: bactericida
  • Lipofosfolipasa: forma los cristales de  Charcot-Leyden
  • Proteina básica mayor: Helmintotóxica.
  • Proteina catiónica: helmintotóxica
  • Neurotoxina: actividad neurotóxica

La interleukina 3 (IL 3) inducen maduración de la progenie eosinófila  y la  IL 5 la maduración final de la misma.

ENFERMEDADES ASOCIADAS CON INFILTRADOS PULMONARES Y EOSINOFILIA.
  • Asma/alergia.
  • Granulomatosis broncocéntrica.
  • Vasculitis eosinofílicas (Churg-Strauss, angeítis alérgica)
  •  Bronquiolitis obliterante con neumonia en organización.
  •  Infecciones (parasitarias, micoticas, TBC, Pneumocystis).
  • Enfermedad pulmonar intersticial.
  •  Procesos malignos


SINDROMES EOSINÓFÍLICOS PULMONARES.
  • Neumonías eosinófilas agudas
  • Neumonía eosinófilas cronicas
  • Sindrome hipereosinófilo idiopático
  • Eosinofilia pulmonar simple (S. Loeffler).

NEUMONIA EOSINOFILICA AGUDA
Fiebre, mialgias, tos, disnea, dolor torácico pleurítico e hipoxemia. Eosinofilia normal o aumenta en el curso de la enfermedad. Puede haber IgE aumentada.
Infiltrados bilaterales, simétricos y difusos alveolares e intersticiales.
BAL con 25-50% eosinofilos.
Espirometria con restricción
Pronta y completa respuesta al tratamiento con corticoides en 24-48 hs

NEUMONIA EOSINOFILICA CRÓNICA.
Antecedentes de atopia, rinitis, asma
Presentación subaguda, fiebre de bajo grado, sudoración nocturna, perdida de peso moderada
Tos seca, disnea progresiva
Eosinofilia leve o moderada, IgE aumentada en 2/3, ERS aumentada
BAL con eosinofilos muy aumentados
Infiltrados pulmonares progresivos, periféricos, no migratorios, en zonas medias y superiores
Estudio funcional respiratorio con restricción

SINDROME HIPERESINOFILO IDIOPÁTICO
Eosinofilia periferica grave e infiltración difusa orgánica con eosinofilos, trastorno raro y sistemico
Eosinofilia persistente (+ 6 meses)
Ausencia de parásitos o alergia
BAL con eosinofilos >73%
Compromiso cardiaco, neurológico, renal, respiratorio en el 40-60%, gastrointestinal

EOSINOFILIA PULMONAR SIMPLE
O Sindrome de Loeffler, inducido por infecciónes parasitarias.
Infiltrados pulmonares migratorios, a predominio lóbulos superiores, periféricos.
Restricción leve a moderada
Hipereosinofilia moderada a severa, síntomas mínimos o sin síntomas respiratorios, fiebre, disnea.
BAL con eosinófilos muy aumentados
Se puede autolimitar en aproimadamente un mes.

SINDROME DE LOEFFLER
Etiologia parasitaria: Strongiloidosis, ascaridiasis, necatoriasis, toxocara canis.
Tratamiento: mebendazol, albendazol, ivermectina.

EOSINOFILIA POR FARMACOS
  • Ampicilina
  • Carbamacepina
  • Cocaína
  • Dapsona
  • Nitrofurantoina
  • Penicilina
  • Sulfasalacina
  • Tamoxifeno
  • Tetraciclina

 ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA (ABPA)
CRITERIOS PARA ABPA
MAYORES: Asma, Eosinofilia, Cambios radiograficos, Prick test+++
MENORES: IgE elevada, Aspergillus fumigatus en esputo, Tapones mucosos, Bronquiectasias Centrales.

CHURG-STRAUSS
Asma
Eosinofilia
Rx Tx: infiltrados pulmonares
Patolofia rinosinusal 55-70%
Polineuritis-mononeuritis
Lesiones cutáneas
Anca ++
Biopsia: infiltración etravascular eosinófila de vasos tisulares
Respuesta a corticoides





Presentó: Dra Andrea Añorga.                                                                                      
Médica Especialista en Neumonología.
Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos” de Azul.