viernes, 7 de noviembre de 2014

VARÓN DE 48 AÑOS DE EDAD CON TOS Y DOLOR EN EL HOMBRO IZQUIERDO

Un hombre de 48 años de edad que acude a consultorio externo de ortopedia a causa de  tos, dolor en el hombro izquierdo, y una lesión radiográficamente hipodensa en la escápula.
El paciente había estado bien hasta aproximadamente dos meses y medio antes, cuando comenzó con dolor en el hombro izquierdo, que inicialmente era intermitente y luego se convirtió en constante. Dos meses antes de la consulta, comenzó con tos productiva de esputo verdoso, pero no presentó hemoptisis, dolor en el pecho, dificultad para respirar, fiebre, escalofríos, pérdida de peso, ni fatiga. Una radiografía de tórax se informó como  neumonía y  posible hipodensidad en la escápula izquierda. Se le prescribió antibióticos con lo que mejoró la tos para reaparecer al tiempo.  Cinco días más tarde, una gammagrafía ósea informó dos focos de hipercaptación de material radiactivo, uno  afectando la escápula izquierda y otro la corteza medial de la diáfisis femoral derecha. Una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis reveló una lesión hipodensa dentro de la espina de la escápula izquierda, con la erosión de la superficie cortical a lo largo de la cara ventral dejando intacta la posterior de la corteza. Había numerosos ganglios linfáticos ligeramente aumentados de tamaño en mediastino e hiliares bilaterales, así como nódulos pulmonares mal definidos, una lesión indeterminada (5 mm de diámetro) en el lóbulo hepático izquierdo, otras tres lesiones quísticas (5 mm de diámetro) dentro del hígado. Había aparente engrosamiento de la pared del ciego. Una colonoscopia se informó como normal.
Aproximadamente 6 semanas antes de la evaluación, un PET/TC se realizó después de la administración de 18F-FDG (18F-FDG), y supuestamente mostró una lesión lítica bien circunscrita, de 13 mm de diámetro, en la espina escapular izquierda con marcada captación de 18F-FDG (valor de absorción específica, de aproximadamente 5,5 a 6), que se interpretó como sospechoso de neoplasia. El PET/TC también mostró nódulos hipodensos en el polo inferior del lóbulo izquierdo de la glándula tiroides y en el lóbulo izquierdo del hígado así como ganglios linfáticos diseminados de menos de 1 cm de diámetro en el mediastino, sin captación de 18F-FDG . El examen citológico de una muestra a partir de una biopsia por aspiración con aguja fina guiada por TC de la lesión escapular mostró sangre y algunas células inflamatorias no diagnósticas.
Unas imágenes por resonancia magnética (RMN) del hombro izquierdo y fémur derecho, tras la administración de gadolinio, se observó una lesión (23 mm por 14 mm) en la espina de la escápula izquierda, que fue isointensa en las imágenes en T1 e hiperintensa  en T2, con realce heterogéneo y extensión a través de la corteza ventral de la escápula y  reacción perióstica, densidad de partes blandas  y una corteza posterior intacta. Una lesión bien definida osteolítica que realzaba con gadolinio dentro de la corteza de la diáfisis femoral distal derecha mostró una leve reacción perióstica y engrosamiento cortical. El paciente fue remitido a ortopedia.
El paciente informó que el dolor se localizaba inicialmente en la región de la espina escapular izquierda, aparecía en reposo, y lo despertaba de noche. Lo describió como un dolor punzante y constante y le dio una puntuación de 5 (en una escala de 1 a 10, donde 10 es el dolor más severo). El dolor disminuía con  reposo y analgesia con narcóticos y aumentaba cuando el paciente yacía de costado, levantaba los brazos sobre la cabeza, levantaba objetos, o movía el cuello. No tenía fiebre, escalofríos, cambios en el apetito o peso, o dolor en las piernas. Era diestro, tenía antecedentes de trastorno bipolar, y de apendicectomía en el pasado. No era alérgico a los medicamentos. Los medicamentos que tomaba incluían oxicodona, según dolor, lamotrigina, litio, y pantoprazol. Estaba divorciado y trabajaba en una oficina. Había fumado dos paquetes de cigarrillos por día durante los últimos 3 años, pero más de dos paquetes  al día durante los últimos meses. No bebía alcohol ni usaba drogas ilegales. Su padre había muerto a los 68 años de edad por cáncer de colon metastásico, su madre tenía 83 años de edad y tenía enfermedad de Paget, y un hermano tenía diabetes mellitus.
En el examen, la altura era de 175 cm y el peso 90,7 kg. Los signos vitales eran normales. El paciente estaba en relativo malestar general a causa del dolor en la zona escapular y el hombro que le provocaban los movimientos movimiento activos y pasivos; el rango de movimiento se restringía cuando su brazo estaba por encima de la posición horizontal. La espina de la escápula izquierda era sensible a la palpación. El recuento de glóbulos blancos era de 13.000 por milímetro cúbico (rango de referencia, 4500 a 11.000), con un recuento diferencial normal, y el nivel de proteína C reactiva fue de 11,7 mg por litro (normal menos de 8). El recuento de plaquetas, velocidad de sedimentación globular, glucemia, electrolitos plasmáticos, calcio, proteínas totales, albúmina, globulina, bilirrubina, lactato deshidrogenasa, inmunoglobulinas y proteínas en orina de Bence Jones eran normales; estudios de electroforesis de proteínas séricas y pruebas de función renal y hepática también fueron normales. Dos días más tarde, una biopsia por aspiración con aguja fina guiada por tomografía computarizada del fémur derecho se llevó a cabo; examen anatomopatológico de la muestra de la biopsia reveló células inflamatorias, músculo estriado, restos celulares, y algunos histiocitos epitelioides, datos que no fueron diagnósticos.
Seis días más tarde, el paciente fue internado. El recuento de glóbulos blancos era 15.800 por milímetro cúbico, con un recuento diferencial normal, y el nivel de proteína reactiva-C fue de 19 mg por litro; el resto del hemograma fue normal, al igual que los niveles séricos de la enzima convertidora de la angiotensina, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), y vitamina D. La radiografía de tórax reveló volúmenes pulmonares bajos. Se llevó a cabo una biopsia excisional abierta y curetaje de la lesión de la espina escapular izquierda; se administró cefazolina antes y después de la cirugía. El examen anatomopatológico mostró granulomas necrotizantes e inflamación aguda, hallazgos consistentes  con osteomielitis granulomatosa. La tinción de Gram de un frotis mostró pocas células mononucleares, muy pocos leucocitos polimorfonucleares, y ningún microorganismo; las muestras se cultivaron para bacterias, micobacterias, y hongos pero fueron  estériles.
Al día siguiente, un consultor en enfermedades infecciosas obtuvo datos adicionales d la historia. El paciente reportó tener fatiga severa, sudoración, mialgias, y ansiedad durante varias semanas previas. Una prueba cutánea para tuberculosis había sido negativa un año antes, lo mismo que una  prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El paciente había viajado a Europa del Este y América del Sur durante los 16 años anteriores, pero no había estado en las zonas rurales o estado expuesto a animales recientemente. Se informó que no tuvo actividad sexual de alto riesgo, ni exposiciones ocupacionales, ni había viajado  al centro  o el suroeste de Estados Unidos. Las pruebas para Coxiella burnetii, Treponema pallidum, Bartonella henselae, Bartonella quintana y Burkholderia pseudomallei, y el antígeno histoplasma urinaria fueron negativos. Fue dado de alta ese mismo día.
Cinco días después, en una visita de seguimiento, consulta por aumento del dolor escapular. Una radiografía de la escápula izquierda mostró una lesión lítica de la espina escapular izquierda, con fractura asociada. Las pruebas de función pulmonar mostraron una reducción de la difusión del  monóxido de carbono (21,38 ml por minuto por milímetro de mercurio, o 68% del valor predicho) y disminución del volumen residual (0,94 litros, o 47% del valor predicho). Durante los siguientes 3 días, aparecieron aumento de la fatiga, malestar general, debilidad, sudoración, mialgias y dolor escapular por lo que fue reinternado.
Los signos vitales eran normales. Había un leve eritema circundante de la incisión quirúrgica en la escápula izquierda, que estaba limpia y seca, con sus puntos de sutura en su lugar; el resto del examen no mostraba cambios. Un electrocardiograma fue normal. Las pruebas para las especies de Brucella y cryptococcus fueron negativos. El recuento de glóbulos blancos era de 15.000 por milímetro cúbico, con un recuento diferencial normal. TC de tórax, abdomen y pelvis mostró múltiples nódulos (2 a 4 mm de diámetro) e imágenes radiolúcidas  quísticas en ambos pulmones, ganglios linfáticos en ambas axilas (hasta 1,2 cm de diámetro) y  abdomen (hasta 1,7 cm de diámetro ), y un nódulo de la tiroides (1,2 cm). Se instituyeron medidas profilácticas para enfermedades transmitidas por vía aerógena. Las muestras de sangre y de esputo se cultivaron para bacterias, micobacterias, y hongos siendo todos los cultivos estériles. Se inició vancomicina y doxiciclina. Las pruebas para virus respiratorios y anticuerpos contra el VIH fueron negativos, al igual que múltiples muestras de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes; se eliminaron las medidas profilácticas paa enfermedades transmitidas por vía aerógena a partir del tercer día. La vancomicina se interrumpió, y se inició ceftriaxona y gentamicina.


Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico diferencial

Imágenes

Una vista del hombro izquierdo de una radiografía de tórax obtenida en el día del primer ingreso del paciente al hospital muestra una lesión osteolítica bien definida en la escápula izquierda (Figura 1A). Una imagen de la TC del estudio PET-CT, realizado 6 semanas antes, muestra una lesión lítica bien definida con apariencia de "sacabocados" (Figura 1B). Un estudio PET mostró una intensa captación de 18F-FDG en la lesión (Figura 1C). Una TAC sin contraste del eje distal del fémur derecho, realizado en el momento de la biopsia guiada por TC, muestra una hipodensidad claramente definida similar en la corteza del fémur (Figura 1D).



Figura 1. Imágenes del hombro izquierdo y fémur.
Una radiografía de tórax (Panel A) muestra una lesión hipodensa claramente definida en la escápula izquierda (flecha). Una exploración de la tomografía por emisión de positrones combinación y la TC realizada 6 semanas antes muestra una lesión osteolítica bien definida con aspecto en "sacabocados" (Panel B, flecha) y una intensa captación de 18F-FDG en la lesión (Panel C). Una tomografía computarizada sin contraste axial del eje distal del fémur derecho obtenido en el momento de la biopsia por aspiración con aguja fina guiada por tomografía computarizada (Panel D) muestra una hipodensidad claramente definida en la corteza del fémur. La lesión tiene un aspecto en sacabocados, con márgenes que se asemejan a los de la lesión escapular izquierda.



Una radiografía de tórax obtenida en el primer ingreso del paciente al hospital muestra opacidades reticulonodulares sutiles, finos en ambos pulmones que parecen respetar los surcos costofrénico (Figura 2A). Una imagen axial de TC de tórax realizada en el segundo ingreso (Figura 2B) muestra nódulos pulmonares pequeños, irregulares que miden de 2 a 3 mm de diámetro. Varios nódulos parecen estar cavitados, con pequeñas áreas centrales de baja atenuación, y algunos aparecen centrolobulillares en la distribución. Pequeños quistes de diversos tamaños también se observan en ambos pulmones. Los pequeños nódulos y quistes involucran predominantemente las zonas superior  y media de los pulmones y parecen respetar las bases pulmonares y senos costofrénicos. Esta distribución es más evidente en reconstrucción coronal en TC  (Figura 2C). No había linfadenopatía mediastinal o hiliares ni derrame pleural





Figura 2. Imágenes de los pulmones.
Una radiografía de tórax obtenida en el momento de la internación al hospital (Panel A) muestra opacidades reticulonodulares sutiles, finos en ambos pulmones que parecen respetar los senos costofrénicos. Una TAC de tórax (Panel B) muestra nódulos pulmonares pequeños, irregulares que miden de 2 a 3 mm de diámetro; algunos nódulos aparecen centrolobulillar en la distribución. Varios nódulos parecen estar cavitados, y hay pequeñas zonas centrales de baja atenuación. Pequeños quistes de diversos tamaños también se observan en ambos pulmones. Los pequeños nódulos y quistes involucran predominantemente las zonas alta y media de los pulmones y parecen respetar las bases pulmonares y senos costofrénicos. Esta distribución de los resultados es más evidente en una imagen de TC de reconstrucción coronal (Panel C).




La resolución del caso estará disponible el domingo 16/11/2014



Este paciente tenía una enfermedad de 3 meses de evolución  caracterizada por dolor en el hombro, tos, lesiones óseas líticas, con nódulos y lesiones quísticas pulmonares. En la formulación del diagnóstico diferencial, las consideraciones clave son la combinación de hueso con enfermedad pulmonar, el patrón del parénquima pulmonar y las alteraciones óseas, y el antecedente de tabaquismo del paciente. Los trastornos que afectan tanto el pulmón y el hueso se resumen en la Tabla 1 La presencia de nódulos pulmonares y quistes que predominaron en el lóbulo superior, la fuerte circunscripción de las lesiones óseas, y el paciente de ser un fumador son factores críticos para estrechar la lista de diagnósticos diferenciales. Además, la dificultad en establecer un diagnóstico a pesar de múltiples biopsias y cultivos de médula reduce la probabilidad a algunas de las posibilidades.




Tabla 1. Trastornos seleccionados que pueden afectar pulmones y huesos.



TUMORES MALIGNOS
La combinación de nódulos pulmonares y lesiones óseas líticas en un paciente que fuma dar lugar a la posibilidad de cáncer de pulmón primario. Sin embargo, varios pequeños nódulos en el pulmón son atípicos para este diagnóstico, y uno esperaría que las muestras de la biopsia de hueso hubiese mostrado un tumor maligno. Otros tipos de cáncer, como el mieloma múltiple, el linfoma (1,) mastocitosis, (2) y tumores neuroendocrinos, (3) con poca frecuencia pero de vez en cuando se presentan con afectación pulmonar y ósea. En este paciente, habría que esperar  que la biopsia de médula pudiese ser diagnóstica.

INFECCIONES
La muestra de biopsia de médula era sugestiva de un proceso infeccioso. Muchas infecciones pueden afectar los pulmones y los huesos al mismo tiempo. El paciente tenía tos con esputo verde, escalofríos y sudores, que podrían ser consistentes con un cuadro  infeccioso agudo, pero el tiempo de evolución de los síntomas es más sugestivo de un proceso subagudo o crónico. Por lo tanto, debemos considerar los organismos infecciosos que pueden ocasionar  neumonía crónica y osteomielitis. La tuberculosis típicamente causa enfermedad pulmonar en lóbulo superior y puede dar lugar a nódulos y lesiones quísticas. La afectación ósea y articular se produce en el 2% de las infecciones tuberculosas. (4) Así, la tuberculosis es una posible causa de la presentación de este paciente, pero los síntomas sistémicos relativamente leves y los hallazgos en la TC torácica hacen a este diagnóstico improbable.
Las infecciones fúngicas crónicas pueden involucrar  pulmón y hueso. En particular, el 4% de los pacientes con blastomicosis tiene compromiso esquelético.(5,6,7) Sin embargo, este paciente no había viajado a zonas donde la blastomicosis es endémica. Había viajado a América del Sur, donde la paracoccidioidomicosis es endémica. Esta enfermedad puede causar neumonía y osteomielitis, pero por lo general afecta a pacientes inmunodeprimidos.
Infecciones bacterianas crónicas por microorganismos inusuales puede presentarse con afectación pulmonar y ósea. Los síntomas, similares a la tuberculosis, neumonía crónica, osteomielitis, pueden presentarse años después de una infección con Burkholderia pseudomallei (melioidosis) .(8,9) Del mismo modo, la infección con especies de Nocardia pueden causar nódulos pulmonares con cavitaciones y osteomielitis.(10) Estos son sin embargo,  infecciones raras, y no hay nada en la historia del paciente que apoye estos agentes etiológicos.

SARCOIDOSIS
La presentación clínica del paciente y la dificultad para establecer  hacer un diagnóstico a pesar de múltiples biopsias y cultivos son muy sugestivos de procesos inflamatorios o infecciosos idiopáticos. Aunque muchos de estos trastornos pueden afectar al pulmón y producir enfermedad  nodular o intersticial difusa, el número de trastornos que afectan también los huesos es sustancialmente más limitada.
Una de las formas más comunes de la enfermedad pulmonar intersticial es la sarcoidosis, una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica sistémica que puede afectar a casi cualquier órgano. En el 90% de los casos, se presenta con manifestaciones pulmonares, con un patrón típico de adenopatías hiliares e infiltrados intersticiales .(11) El compromiso óseo ocurre en 3 a 13% de los casos de sarcoidosis y puede manifestarse  como lesiones líticas u osteoescleróticas.(12) esclerótica La biopsia de la médula, en este caso mostró granulomas, pero fueron granulomas necrotizantes, mientras que los granulomas de la sarcoidosis son típicamente no necrotizante. Además, la presencia de múltiples nódulos pulmonares en ausencia de adenopatías hiliares sería  atípico en sarcoidosis.
Vasculitis sistémicas, tales como la granulomatosis de Wegener, comúnmente afectan  pulmón y pueden involucrar a los huesos, especialmente a través de la inducción de infartos óseos. Los hallazgos pulmonares generalmente son más importantes y dan lugar a síntomas más graves. Las pruebas serológicas negativas de este paciente hacen que estos diagnósticos sean poco probables.

ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO
Otra categoría importante de enfermedad pulmonar intersticial que puede afectar a las enfermedades de hueso son las enfermedades por almacenamiento de lípidos. La enfermedad de Gaucher, que es el  resultado de una deficiencia genética en la actividad de la enzima lisosomal Beta-glucocerebrosidasa que conduce a la acumulación de glucocerebrósidos en los lisosomas de los macrófagos. Con el tiempo, este y otros trastornos de almacenamiento puede conducir a cambios intersticiales en el pulmón. Sin embargo, el patrón habitual en la TC es opacidades irregulares en vidrio esmerilado y opacidades reticulonodulares, y no quistes y nódulos dispersos como presentaba este paciente. (13) Las  manifestaciones esqueléticas de los trastornos de almacenamiento incluyen una apariencia clásica en forma de botella de los huesos largos (debido al afinamiento cortical) y lesiones osteoescleróticas y osteonecróticas , a diferencia de las lesiones líticas bien definidas que se vieron en este caso.(14,15) Además, estos trastornos generalmente afectan a pacientes más jóvenes que  éste y además, afectan otros sistemas orgánicos además del pulmón y los huesos. Por lo tanto, no parece probable que este paciente tenga un trastorno de almacenamiento de lípidos.

TRASTORNOS HISTIOCÍTICOS
La última categoría de enfermedades que consideraremos son los trastornos histiocíticos, ya que una muestra de las biopsia contenían granulomas, que, como se sabe están compuestos por histiocitos. Los trastornos histiocíticos se caracterizan por  acumulación de histiocitos en varios tejidos e incluyen tanto condiciones reactivas como  neoplásicas de histiocitos (macrófagos) y células dendríticas.(16,17,18,19) Dos de estos trastornos merecen especial consideración.
La enfermedad Erdheim-Chester generalmente se presenta con enfermedad esquelética y también compromete pulmón en el 20 al 35% de los casos.(20,21) La enfermedad generalmente afecta adultos de mediana edad y en pacientes con afectación pulmonar se presenta con tos y disnea. Las radiografías óseas suelen mostrar lesiones osteoescleróticas y osteolíticas en huesos largos. Las radiografías de tórax de pacientes con enfermedad pulmonar suelen mostrar infiltrados intersticiales, a menudo con compromiso pleural. Un diagnóstico de enfermedad Erdheim-Chester es posible en este caso, pero el patrón de afectación ósea en este paciente es atípico, y los nódulos y quistes dispersos en la TC de tórax no son característicos de la enfermedad.(22,23)
Otra enfermedad a considerar es la histiocitosis de células de Langerhans (HCL). La HCL se caracteriza por  acumulación de células de Langerhans en varios órganos y, a menudo se asocia con la inflamación y presencia de eosinófilos.(24,25) Las células de Langerhans se encuentran en las superficies epiteliales tales como la piel, donde su función principal, después de migrar al linfático regional , es presentar antígenos extraños a los linfocitos T, lo que ayuda a iniciar la respuesta inmune adaptativa. La HCL puede afectar hueso y tejidos adyacentes, incluyendo la glándula pituitaria, los pulmones, la piel, los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y la médula ósea. La HCL pulmonar es rara y representa alrededor del 5% de los casos de las enfermedades intersticiales del pulmón.(20)  Más del 90% de los casos de HCL pulmonar ocurren en adultos que fuman.(25) La enfermedad puede presentarse con síntomas respiratorios inespecíficos como tos y disnea, pero a menudo los pacientes son asintomáticos y la enfermedad sólo se detecta en las imágenes de rutina. Las radiografías de tórax por lo general son indicativas de enfermedad pulmonar intersticial, y la tomografía computarizada muestran nódulos y quistes que se encuentran predominantemente en los lóbulos superiores. Pruebas de función pulmonar pueden mostrar restricción o un defecto de ventilación obstructivo, o ambos. En 60 a 85% de los pacientes, hay una reducción en la capacidad de difusión de monóxido de carbono, como se vio en este paciente.(25)La enfermedad ósea puede ocurrir y se caracteriza por lesiones líticas destructivas que se producen con más frecuencia en huesos planos.(24)

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS RELACIONADAS CON EL HÁBITO DE FUMAR. 
Una consideración final en este caso es el antecedente del hábito de fumar del paciente. El tabaquismo se asocia con el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer de pulmón, pero también está vinculada a un espectro de enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas (bronquiolitis respiratoria, bronquiolitis respiratoria  asociada a enfermedad pulmonar intersticial, y neumonitis intersticial descamativa). Estos trastornos se producen esporádicamente entre las personas que fuman, y no parecen tener las mismas características relacionadas con la intensidad del tabaquismo como se observan en los casos de EPOC y de cáncer de pulmón. (26)  Estos trastornos suelen presentar opacidades en vidrio esmerilado y no tienen manifestaciones esqueléticas; por lo tanto, no son consideraciones en este caso. La HCL pulmonar, sin embargo, tiene típicamente lesiones nodulares quísticas y con la distribución en el campo superior del pulmón, como se vio en este caso.

RESUMEN
Este paciente con lesiones nodulares y quísticas pulmonares, lesiones hipodensas bien definidas en los huesos en los estudios de imágenes, y una historia de tabaquismo, el diagnóstico más probable es HCL con afectación del pulmón y huesos. En 10 a 40% de los casos, el diagnóstico se puede hacer con el uso de la broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial. (25)  Sin embargo, en este caso probablemente  el procedimiento diagnóstico fue una biopsia quirúrgica de pulmón mediante cirugía toracoscópica videoasistida, en vista de las dificultades para hacer el diagnóstico durante los 3 meses anteriores.

Diagnóstico Clínico
Histiocitosis de células de Langerhans del pulmón y el hueso.

DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La muestra de biopsia escapular biopsia mostró necrosis extensa, con prominente inflamación aguda y colecciones de histiocitos, interpretados como granulomas necrotizantes (Figura 3A y 3B). El diagnóstico inicial fue de osteomielitis aguda con necrosis y granulomas. Una causa infecciosa se consideró probable, a pesar de los cultivos negativos para diferentes microorganismos.




Figura 3. Biopsia de Escápula.
Existe una extensa necrosis (Panel A, hematoxilina y eosina) y prominente inflamación aguda. A mayor aumento, los neutrófilos e histiocitos se ven con un fondo de  necrosis (Panel B, hematoxilina y eosina). Láminas de células se ven (Panel C, hematoxilina y eosina), con núcleos alargados, ranuras y una relación nuclear a citoplásmica-más alta, típico de los macrófagos, hallazgo sugestivo de células de Langerhans. La tinción inmunohistoquímica para CD1a (Panel D) y langerina (recuadro) son positivos, lo que confirma el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans.


No había eosinófilos. La tinción inmunohistoquímica para CD1a y langerina, marcadores específicos en este contexto de células de Langerhans, fue positiva (Figura 3D y recuadro), lo cual confirmó el diagnóstico de HCL. La falta de eosinófilos es inusual, pero puede ocurrir. La presencia de necrosis extensa y acumulación de neutrófilos  es inusual en la HCL lo que  condujo a un diagnóstico inicial  incorrecto.
Este caso ilustra la dificultad de establecer el diagnóstico de un trastorno  histiocítico o de células dendríticas. Los histiocitos y las células dendríticas son componentes comunes de ambos procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos, y los trastornos histiocíticos y neoplasias pueden tener un prominente fondo inflamatorio. Por lo tanto, la correlación clínica es esencial, y el clínico no debe dudar en transmitir la sospecha clínica de cualquier trastorno histiocítico al patólogo.
Este paciente tiene HCL con  compromiso del hueso y, presumiblemente, también de pulmón, sobre la base de los estudios de imagen y su historia de tabaquismo, lo que sugiere enfermeda multisistémica (27) (Tabla 2). Aproximadamente entre 5 y el 15% de los casos de HCL pulmonar se informó  que había  participación extrapulmonar, más comúnmente en hueso, como sucedió en este paciente.(28,29,30)  La relación entre el compromiso pulmonar  y las lesiones óseas en estos casos no está clara. La HCL pulmonar se considera que  representa un proceso reactivo inducida por factores en el humo del cigarrillo, y 28 ensayos basados en polimorfismos en loci tales como el locus del gen del receptor de andrógenos humano (HUMARA) han demostrado que la mayoría de los casos son HCL policlonales. Por el contrario, la afectación de huesos y otros sitios extrapulmonares, se considera generalmente procesos neoplásicos  de células de Langerhans, (19) y las lesiones se ha demostrado por los ensayos de gen Humara son clonales en la  la mayoría de los casos.(31) Sin embargo, un proceso policlonal pulmonar  clonal ser asiento de unaproliferación  clonal que pued haber crecido en forma independiente en el microambiente pulmonar y producir lesiones óseas. Alternativamente, la lesión primaria en este paciente podría haber sido ósea, y las células de Langerhans  neoplásicas podría haberse reclutado  y proliferado en el pulmón sostenido por un ambiente de citoquinas originado por el hábito tabáquico. Por último, ambos pueden haber surgido a partir de una célula precursora de circulación común, cuya existencia ha sido sugerida. (32,33)





Cuadro 2 categorías clínicas de la histiocitosis de Langerhans-Cell.




El paso clave en el manejo de este trastorno es que el paciente que deje de fumar, que en muchos pacientes hará que la enfermedad se estabilice o incluso retroceda. Algunos pacientes tienen enfermedad progresiva, por lo que es importante controlar la función pulmonar del paciente. Para la enfermedad progresiva, el siguiente paso sería un ensayo con corticosteroides. Las lesiones óseas se pueden tratarse con inyecciones locales de corticoides, y la escisión quirúrgica, que se realizó en este caso. Estas escisiones pueden ser curativas.
Después de que se estableció el diagnóstico de HCL, se aconsejó al paciente sobre la fuerte asociación entre el tabaquismo y la HCL pulmonar. El paciente pudo dejar de fuma por sí solo sin tratamiento farmacológico. En el seguimiento de aproximadamente 3 meses después del alta, el paciente refirió disminución de su disnea de esfuerzo y fatiga. Las pruebas de seguimiento de función pulmonar mostraron una normalización completa de la capacidad de difusión de monóxido de carbono.
Un estudio de seguimiento TC realizada 3 meses después de dejar de fumar mostró resolución casi completa de los pequeños nódulos y quistes que anteriormente se habían visto (figura 1A en el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM org). Una radiografía de seguimiento del hombro izquierdo mostró evidencia de la formación del callo y la curación de la lesión lítica y la fractura asociada (Fig. 1B en el anexo complementario). Una radiografía de seguimiento del fémur 9 meses después de dejar de fumar (. Fig 1C en el anexo complementario) mostró engrosamiento cortical leve a lo largo de la diáfisis medial, una característica consistente con la curación de la lesión lítica.


Diagnóstico anatómico
Histiocitosis de células de Langerhans del hueso y pulmón.

Fuente:
“A 48-Year-Old Man with a Cough and Pain in the Left Shoulder”
Benjamin D. Medoff, M.D., Gerald F. Abbott, M.D., and Abner Louissaint, Jr., M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2010; 362:2013-2022May 27, 2010DOI: 10.1056/NEJMcpc1002114


CONCLUSIONES DEL CASO
La sospecha diagnóstica de un proceso tan poco frecuente como son las histiocitosis de células de Langerhans (HCL), se basó en tres o cuatro puntos. La presencia de imágenes osteolíticas o quísticas óseas asociadas a lesiones nodulares quísticas en pulmón, la negatividad en los estudios del curetaje de las lesiones óseas para procesos infecciosos o neoplásicos, la serología negativa para algunas enfermedades infecciosas y vasculitis, y la presencia de granulomas necrotizantes en la histología. El antecedente de tabaquismo aunque intenso en este caso,  no se puede utilizar como un dato de valor en favor del diagnóstico de HCL dado su alta prevalencia en la población general lo que lo convierte en un dato altamente inespecífico.
La HCL pertenece al grupo de entidades llamadas trastornos histiocíticos, y dentro de ellos al grupo llamado histiocitosis de células de Langerhans para diferenciarlos de otras entidades llamadas histiocitosis de células no-Langerhans.  El nombre de HCL fue aplicado a esta entidad debido a la morfología e inmunofenotipo (CD1a, CD207)  de las células que participan en el trastorno, que son similares a las células de Langerhans, células dendríticas especializadas de la piel y de las mucosas, mientras que los histiocitos de células no-Langerhans se considera que derivan de otras células dendríticas que finalmente se diferencian en líneas monocito-macrofágica.
El término “histiocito” es amplio y es utilizado para referirse a varios tipos de células incluyendo a las células de Langerhans, a las células monocito-macrofágicas, y a las células dendríticas intersticiales dérmicas. Para poner un poco de claridad a la clasificación de los trastornos relacionados a estas células, la OMS decidió dividirlas  en tres categorías: 
1) los trastornos de células dendríticas (grupo que incluye a la HCL, procesos secundarios de células dendríticas, xantogranuloma juvenil,  histiocitoma solitario con fenotipo dendrítico y la enfermedad de Erdheim-Chester), 
2) los trastornos relacionados a los macrófagos que incluyen los síndromes hemofagocíticos primarios y secundarios, la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), y el histiocitoma solitario con fenotipo macrofágico, y 
3) los trastornos histiocíticos malignos que incluye a los trastornos leucémicos relacionados con los monocitos (leucemia monocítica aguda, leucemia mielomonocítica, los tumores monocíticos extramedulares y los sarcomas histiocíticos  relacionados con las células dendríticas o macrófagos. 
La HCL puede afectar diferentes sistemas entre ellos hueso (77%), piel (39%), Ganglios linfáticos (19%), hígado (16%), mucosa oral (13%), pulmón (10%), y sistema nervioso central (6%).  Las lesiones osteolíticas como las que presentó este paciente, suelen manifestarse con dolor localizado. Recordemos que el dolor en la escápula que lo despertaba por la noche fue el motivo de consulta en este caso.  En el examen de esas zonas dolorosas, generalmente se palpan lesiones sobreelevadas blandas y sensibles al tacto. En las imágenes generalmente se observa una lesión osteolítica en “sacabocados”, (Figura 1.)





Figura 1. Histiocitosis de células de Langerhans manifestada como lesión osteolítica esternal solitaria.
Un corte coronal de una TC de tórax que muestra una lesión osteolítica solitaria (flecha negra) con márgenes escleróticos (flecha roja) en una mujer de 38 años que consultó por dolor torácico. El centelleograma óseo había sido hipercaptante en esta zona. La resección mostró histiocitosis de células de Langerhans.



Los sitios óseos afectados por la HCL dependen de la edad del paciente. En los niños es más frecuente el compromiso del cráneo (40%) (Figura 2), fémur, costillas, vértebras y húmero, mientras que en los adultos afectan mandíbula (30%), cráneo (21%), vértebra (13%), pelvis (13%), extremidades (17%) y costillas (6%)




Figura 2. Rx de cráneo de un niño de 2 años con HCL.
Un niño de 2 años con un antecedente de eccema refractario y proptosis bilateral, otorrea de ambos oídos y rash generalizado. Se palpaban masas en cráneo, región cervical posterior, submandibular, y adenomegalias supraclaviculares. No había hepatoesplenomegalia ni diabetes insípida en el momento de la presentación. En el laboratorio había anemia, con hemoglobina de 6,6 g/dl, glóbulos blancos y plaquetas normales. Una Rx esquelética global reveló múltiples lesiones en cráneo con masas de partes blandas en cráneo y en la décima costilla. La biopsia ganglionar mostró HCL. El paciente fue tratado con prednisona, vinblastina, y mercaptopurina con lo que desaparecieron todas las alteraciones y la remisión seguía después de 24 meses.




El compromiso de la calota craneana, la base de cráneo, los huesos maxilofaciales y el eje hipotálamo-pituitario es común. El resultado del compromiso óseo incluye tumoraciones en el cuero cabelludo (Figura 3 y 4), la cara, convulsiones, pérdida de audición, otitis media recurrente, hemorragia gingival, proptosis, diabetes insípida y parálisis de nervios craneales. El dolor mandibular y la pérdida de piezas dentarias puede ser el motivo de consulta en estos pacientes. 


Figura 3. Lesiones craneales y en cuero cabelludo de un niño con HCL avanzada.







Figura 4. Lesiones cutáneas en cráneo y cuero cabelludo de un niño con  HCL. Los infiltrados de piel se ven en la cara, tórax y tienen aspecto maculoeritematoso, petequial y xantomatoso.


Las lesiones pulmonares de la HCL que es el otro sistema que tenía afectado este paciente, se ve en un 10% de los casos y es más frecuente en adultos que en niños. El hábito de fumar como sucedió aquí es un factor etiológico clave. Los pacientes pueden presentarse a la consulta por neumotórax espontáneo, tos no productiva, disnea, dolor torácico o síntomas constitucionales especialmente fiebre y pérdida de peso. Los tests de función pulmonar pueden ser normales o mostrar reducción de volúmenes y disminución de la difusión. En pacientes con enfermedad quística pulmonar avanzada puede haber compromiso de la vía aérea e hiperinsuflación. El estudio diagnóstico más sensible es la TC de alta resolución pulmonar que muestra la combinación de quistes y  nódulos característicos en la parte media y superior de ambos pulmones con engrosamiento intersticial que en un paciente joven fumador puede ser una combinación diagnóstica de HCL (Figuras 5, 6 y 7).





Figura 5. Cambios quísticos en Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar.
HCL en un adolescente caracterizado por múltiples quistes en lóbulos superiores e inferiores. Los quistes están intercalados en el parénquima y tienen la pared levemente engrosada. Un nódulo en la parte posterior del lóbulo superior y zonas parcheadas bibasales confluentes son partes del proceso.





Figura 6. Cambios quísticos en Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar.
Otro corte del mismo paciente de la figura 5.





Figura 7. Histiocitosis de células de Langerhans Pulmonar.
TC de alta resolución pulmonar con cortes finos que muestran quistes pulmonares en HCL con gran variación de tamaño que va entre algunos pocos milímetros a más de 10 mm. Son quistes de formas bizarras a menudo en relación a arterias pulmonares que mimetizan bronquiectasias. En este caso se ven pocos nódulos.



Si el patron radiológico no es diagnóstico, la combinación de biopsia pulmonar transbronquial y lavado broncoalveolar (BAL) pueden establecer el diagnóstico mostrando aumento en el número de células  CD-1a positivas, lo cual es fuertemente sugestivo de HCL, especialmente si hay más de 5% de las células CD-1a positivas en el  BAL. En general el diagnóstico de HCL requiere de la biopsia para su confirmación. La anatomía patológica de los tejidos afectados generalmente demuestra células de Langerhans junto a eosinófilos, neutrófilos, linfocitos e histiocitos (los cuales pueden adoptar la forma de células gigantes multinucleadas. Las células de Langerhans son células mononucleares  grandes con pocas vacuolas citoplasmáticas, con poco o ningún material fagocítico y citoplasma eosinofílico (Figura 8). El núcleo es prominente con cromatina fina y finas membranas nucleares indentadas o plegadas o con surcos lo que le da el aspecto de “toalla retorcida” o grano de café. Los nucléolos no son prominentes. A diferencia de las células de Langerhans de la piel no tienen procesos dendríticos. 






Figura 8. Biopsia ganglionar en HCL.
HCL extensa afectando un ganglio linfático. Las células de Langerhans tienen nucléolos pequeños, membranas nucleares finas y prominentes contornos nucleares plegados lo que les da aspecto de “toalla retorcida”. En (A), reemplazo total de un ganglio a bajo aumento. En (B) a mayor aumento se muestra el aspecto citológico de las células de Langerhans y figuras mitóticas (hematoxilina-eosina).


Similar a las células de Langerhans de la dermis las células de laHCL expresan marcadores histiocíticos CD1a, S100y CD207 (langherina). En la microscopía electrónica se pueden ver los gránulos de Birbeck que son organelas citoplasmáticas con forma de bastón  y estriaciones centrales (Figura 9).






Figura 9. Gránulos de Birbeck.
Micrografía electronica de una célula de Langerhans que muestra los típicos gránulos de Birbeck (flecha) (x 39.000)



Para terminar digamos que este paciente presentó la asociación de lesiones osteolíticas en sacabocados dolorosas que en la anatomía patológica mostraron granulomas necrotizantes, asociadas a una intersticiopatía pulmonar con formación de quistes.  Para quien conoce esta entidad multisistémica no es difícil sospecharla el diagnóstico en este contexto de negatividad para procesos infecciosos, neoplásicos e inmunológicos. 





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