viernes, 29 de mayo de 2020

VARÓN DE 29 AÑOS CON CEFALEA, VÓMITOS Y DIPLOPIA


 Un hombre de 29 años ingresó en este hospital debido a dolor de cabeza, vómitos y diplopía.
El paciente había estado bien hasta 3 semanas antes del ingreso, cuando se desarrollaron dolores de cabeza, visión borrosa, náuseas y vómitos, seguidos de anorexia y pérdida de peso (7,3 kg). Según los informes, la evaluación en un centro de salud para estudiantes, incluida la tomografía computarizada (TC) del cerebro, no reveló anomalías. Tres días antes del ingreso, desarrolló fotofobia, diplopía, rigidez en el cuello, temblor de la mano izquierda y somnolencia. El día de la admisión, el paciente quedó mudo. Ese mismo día, se realizó una resonancia magnética (IRM) del cerebro y la columna cervical en otro hospital después de la administración de gadolinio, y una imagen ponderada por difusión mostró hiperintensidad en la corteza a lo largo de la región frontoparietal izquierda, así como realce leptomeníngeo (más prominente a lo largo de la cisterna basal, protuberancias y cerebelo). Fue trasladado a este hospital.
La historia del paciente se obtuvo de su hermana. Dos meses antes de la admisión, se había caído mientras practicaba snowboard y posiblemente se había golpeado la cabeza. Había tenido una cirugía a los 11 años de edad por disfunción de la trompa de Eustaquio. Había nacido en un campo de refugiados en el sudeste asiático y posiblemente recibió la vacuna con bacilo Calmette – Guérin; emigró al noroeste de los Estados Unidos a los 5 años de edad. Había viajado a Texas y Medio Oriente para el servicio militar más de 10 años antes de la admisión y a Texas 3 semanas antes de la admisión. Sus medicamentos eran analgésicos no especificados para los dolores de cabeza y supositorios para los vómitos. No tenía alergias conocidas. Era estudiante y vivía con un compañero de cuarto. De vez en cuando bebía alcohol y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Mientras su madre estaba en un campo de refugiados, tuvo una enfermedad prolongada que requirió múltiples medicamentos; sus hermanas estaban sanas y no había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o cáncer.
En el examen, los signos vitales del paciente eran normales. Estaba somnoliento pero respondía a estímulos verbales. El cuello estaba rígido. No hablaba pero podía escribir su nombre y ubicación actual y seguir comandos simples. Las pupilas eran iguales, redondas y reactivas a la luz (de 4 a 2 mm), sin un defecto pupilar aferente relativo, y no había defecto del campo visual. No podía abducir completamente el ojo derecho con la mirada lateral derecha extrema. Había una leve debilidad facial inferior en el lado derecho. Levantaba sus extremidades contra la gravedad. El resto de los exámenes neurológicos y generales fue normal. El hematocrito, el nivel de hemoglobina, el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina, la velocidad de sedimentación globular y los resultados de las pruebas de función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de potasio, calcio, fósforo, magnesio, albúmina, globulina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa. y proteína C reactiva. La prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue negativa; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Una radiografía de tórax era normal. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal a una frecuencia de 64 latidos por minuto y elevaciones del segmento ST en las derivaciones inferiores que no se consideraban clínicamente significativas.






TABLA 1
Datos de laboratorio.

Se administró lorazepam y resultó en alguna mejora en el habla; se añadió levetiracetam. Se realizó una punción lumbar; los resultados se muestran en la Tabla 1. El paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos neurológicos. Tres conjuntos de hemocultivos eran estériles y tres cultivos de micobacterias de muestras de esputo inducido fueron negativos; En un cultivo de esputo desarrollaron levaduras. Se administraron dexametasona, etambutol, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, piridoxina, vancomicina, ceftriaxona, aciclovir, dalteparina, insulina en una escala móvil y un ciclo de ivermectina de 2 días.
Se realizó una resonancia magnética del cerebro después de la administración de material de contraste (Figura 1). Las imágenes ponderadas en T1 muestran un realce leptomeníngeo difuso que es más pronunciado en la región frontal izquierda y las cisternas basales. Hay un foco de difusión restringida en el giro precentral izquierdo,  hallazgo consistente con la isquemia. Los resultados de la angiografía por resonancia magnética fueron normales. Las imágenes de las órbitas de cortes finos, realzadas con gadolinio, obtenidas el día 4, muestran un realce leptomeníngeo que rodea los nervios ópticos, que parecen normales en las imágenes ponderadas en T2.


FIGURA 1
Imágenes de resonancia magnética del cerebro obtenidas en la primera admisión.
Las imágenes sagitales potenciadas  potenciadas en T1 (panel A) y axiales (paneles B, C y D) muestran un realce leptomeníngeo difuso que es más pronunciado en la región frontal izquierda y las cisternas basales. Una imagen de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) (Panel E) y una imagen ponderada por difusión (Panel F) muestran una lesión hiperintensa (flechas) en el giro precentral izquierdo que es consistente con un foco isquémico subagudo.


El día 2, un electroencefalograma mostró una disminución generalizada intermitente del fondo, sin actividad epileptiforme. El examen oftalmológico reveló márgenes borrosos del disco óptico, parálisis del VI par bilateral y disminución de la agudeza visual (20/800 en cada ojo). El día 3, se suspendieron la ceftriaxona y el aciclovir, y se inició la administración de metronidazol y ceftazidima. La anfotericina B liposómica se administró porun período corto y se detuvo debido a una erupción cutánea. Una prueba cutánea de tuberculina y un ensayo de liberación de interferón-γ (prueba QuantiFERON-TB Gold) fueron negativos. La miringotomía se realizó por otitis media serosa del lado derecho; Los cultivos del aspirado fueron estériles. Se realizó repitió la punción lumbar. El examen citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR) no reveló células malignas, y la citometría de flujo no mostró poblaciones anormales de linfocitos; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1.
El día 7, se realizó una craniectomía y biopsias de las meninges frontales derechas y el cerebro y se colocó un drenaje ventricular externo. El examen patológico de las muestras reveló fibrosis leptomeníngea y gliosis reactiva en la corteza. Los cultivos de tejido cerebral y LCR fueron estériles. Una prueba para anticuerpos antinucleares fue positiva a diluciones 1:40 y 1: 160, con un patrón moteado; una prueba de anticuerpos de superficie de hepatitis B también fue positiva, y las pruebas de anticuerpos de virus de hepatitis C, antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra ADN bicatenario, Ro, La, Sm y RNP fueron negativos. Los niveles de IgG (total y subtipos) fueron normales.
Durante las siguientes 3 semanas, persistieron dolor de cabeza, náuseas, vómitos y disminución del apetito; se desarrollaron temblores posturales e intencionales y alucinaciones visuales; y  fiebre de bajo grado ocurrió intermitentemente. Se suspendieron el etambutol y la ceftazidima, y ​​se inició la administración de moxifloxacina, aztreonam y trimetoprima-sulfametoxazol. El día 24, se colocó una derivación ventriculoperitoneal y se retiró el drenaje ventricular externo. Los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa y haptoglobina fueron normales; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Tres días después, las parálisis de diplopía y las parálisis del VI par se habían resuelto, la agudeza visual había mejorado (20/40 en el ojo derecho y 20/30 en el ojo izquierdo), y los discos ópticos estaban planos. Vancomicina y aztreonam fueron descontinuados.
El día 34, el paciente fue dado de alta a un centro de rehabilitación. Sus medicamentos incluían rifampicina, isoniazida, pirazinamida, moxifloxacina, piridoxina, trimetoprima-sulfametoxazol, un curso cónico de 3 semanas de dexametasona, trazodona, omeprazol y ondansetrón. Durante las siguientes 2.5 semanas, estuvo caminando e interactuando, con menos náuseas y mejoría en la ingesta oral. Veinte días después del alta de este hospital, los dolores de cabeza y los temblores empeoraron y caminó menos. Dos días después, lo llevaron a la clínica de neurología; En el examen, estaba alerta y orientado, con disminución de la producción del habla y problemas de atención y repetición (la incapacidad de repetir el habla de los demás). Hubo una deriva sutil del pronador en la mano derecha, temblores posturales e intencionales moderados bilateralmente, y una postura y zancada de base estrecha, con inestabilidad e inclinación hacia el lado izquierdo. Los signos vitales, el examen funduscópico y el resto de los exámenes neurológicos y generales fueron normales.
La TC de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste, reveló una masa de 3,6 cm en el lóbulo frontal inferior izquierdo con márgenes irregulares y necrosis central. Las imágenes potenciadas en gadolinio y ponderadas en T1 que se obtuvieron el mismo día muestran un realce periférico de la masa (Figura 2). Hay focos de susceptibilidad en la masa, una característica consistente con hemorragia, neovascularización o ambas. También hay difusión restringida en el borde de la masa. Las imágenes ponderadas en T2 muestran una cantidad moderada de edema asociado. Existe un realce leptomeníngeo difuso persistente.




FIGURA 2
Imágenes de resonancia magnética del cerebro obtenidas en la segunda admisión.
Hay una masa de 3.6 cm en el lóbulo frontal inferior izquierdo. Las imágenes axiales (Panel A), coronal (Panel B) y sagital (Panel C) potenciadas con T1 potenciadas con gadolinio muestran que la masa tiene un realce de borde grueso e irregular. Una imagen ponderada por difusión (Panel D) muestra difusión restringida en el borde. Una imagen de eco de gradiente (Panel E) muestra focos de susceptibilidad, una característica consistente con hemorragia, neovascularización  o ambas. Una imagen FLAIR (Panel F) muestra una cantidad moderada de edema asociado.

El paciente fue readmitido en este hospital y se realizó un procedimiento de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 El diagnóstico sindrómico en este caso es meningitis crónica.

MENINGITIS CRÓNICA
Este diagnóstico está respaldado por la evolución y persistencia de los síntomas durante un período de semanas, pleocitosis y un nivel elevado de proteínas en el LCR, y la prominencia de dolor de cabeza, rigidez en el cuello, fotofobia, náuseas, vómitos y somnolencia. La disminución de la agudeza visual, el papiledema, la diplopía, el temblor y la somnolencia podrían explicarse por un aumento de la presión intracraneal sin afectación directa del parénquima, una causa respaldada por los hallazgos en la resonancia magnética. El pequeño infarto en el lóbulo frontal izquierdo podría explicarse por una vasculopatía en un paciente con meningitis en la base del cerebro.
La meningitis crónica difiere de manera importante de la meningitis aguda. Los síntomas de la meningitis crónica suelen ser más leves, y los pacientes con menos frecuencia presentan un síndrome de meningitis completo. Con el tiempo, sin embargo, pueden acumularse déficits neurológicos focales y difusos. Los casos que involucran meningitis prominente en la base del cerebro pueden ser particularmente graves, con parálisis de nervios craneales, vasculopatía en el círculo de Willis y obstrucción del flujo de salida del LCR que conduce a hidrocefalia. Estas meningitis crónicas graves pueden ir acompañadas de radiculopatías multifocales asimétricas, el síndrome de la cola de caballo o ambos. El diagnóstico diferencial de la meningitis crónica es extremadamente amplio e incluye causas infecciosas y no infecciosas.

CAUSAS INFECCIOSAS DE MENINGITIS CRÓNICA
Las causas infecciosas de meningitis crónica tienden a ser difíciles de diagnosticar, porque los organismos causantes son frecuentemente indolentes, fastidiosos o secuestrados en granulomas o exudados unidos a las meninges, o tienen una combinación de estos rasgos. Factores del huésped como el inmunocompromiso y el historial de viajes e inmigración son fundamentales para el diagnóstico diferencial de causas infecciosas. Históricamente, la causa infecciosa más común de meningitis crónica en series de casos ha sido Mycobacterium tuberculosis.1 Otros organismos que causan meningitis crónica son Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum y Ehrlichia chaffeensis. Las bacterias piógenas rara vez causan meningitis crónica, pero pueden hacerlo en personas con foco parameníngeo, endocarditis o meningitis bacteriana aguda parcialmente tratada.
El VIH es la causa viral más común de meningitis crónica, pero la meningitis relacionada con el VIH rara vez es sintomática2,3. Los organismos fúngicos son una causa típica de meningitis crónica en personas inmunocomprometidas. Sin embargo, varios hongos, especialmente el criptococo, pueden causar meningitis en huéspedes aparentemente normales. Los otros hongos dimórficos que frecuentemente causan meningitis son los coccidioides, blastomyces e histoplasma. Candida es típicamente una causa oportunista de meningitis. La cisticercosis debida a la infección por Taenia solium es la causa parasitaria más importante de meningitis crónica; sin embargo, la meningitis generalmente ocurre en personas con quistes cisticercal subaracnoideos preexistentes.

CAUSAS NO INFECCIOSAS DE MENINGITIS CRÓNICA
Existe una extensa lista de causas no infecciosas de meningitis crónica. Varias formas de vasculitis se asocian con meningitis crónica, incluida la vasculitis primaria del sistema nervioso central, el síndrome de Churg-Strauss, la granulomatosis con poliangitis (antes conocida como granulomatosis de Wegener) y el síndrome de Cogan. Las enfermedades del tejido conectivo asociadas con la meningitis incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y síndrome de Sjögren. Varios otros procesos inflamatorios sistémicos se han asociado con meningitis crónica, la más importante de las cuales es la neurosarcoidosis. La irritación química puede causar meningitis crónica en personas que tienen un quiste dermoide con liberación intermitente de cristales de colesterol, en quienes se han sometido a una craneotomía y en quienes han recibido tratamiento con inmunoglobulina intravenosa o trimetoprima-sulfametoxazol. Finalmente, las neoplasias, más comúnmente carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, melanoma y leucemia, son causas relativamente frecuentes de meningitis crónica.

PISTAS PARA EL DIAGNÓSTICO EN ESTE CASO
En este caso, varias pistas reducen el diagnóstico diferencial. Primero, el síndrome está dominado por síntomas meningíticos con poca afectación parenquimatosa primaria o sistémica. El paciente presentaba una forma subaguda grave de meningitis manifestada por parálisis de nervio craneal, aumento de la presión intracraneal y un infarto que posiblemente se deba a vasculopatía. El examen del perfil del LCR revela un alto nivel de proteína, un bajo nivel de glucosa (hipoglucorraquia) y solo pleocitosis mononuclear moderada. Por lo tanto, podemos limitar el diagnóstico diferencial a entidades que causan meningitis crónica grave. Las posibles causas infecciosas son la tuberculosis, los hongos y los parásitos, y las posibles causas no infecciosas son la paquimeningitis hipertrófica, las neoplasias, la vasculitis primaria del sistema nervioso central y la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Aunque existe un extenso diagnóstico diferencial de las causas de hipoglucorraquia, las causas infecciosas más prominentes son las bacterias piógenas, la tuberculosis y los hongos, y las causas no infecciosas más importantes son las neoplasias, la sarcoidosis y la sangre subaracnoidea; Las bacterias y neoplasias piógenas tienden a causar los niveles más bajos de glucosa. Por lo tanto, el diagnóstico diferencial se reduce aún más a entidades que causan meningitis crónica grave y niveles bajos de glucosa en LCR; Estos son tuberculosis, hongos y neoplasias.
Hay evidencia en apoyo de un diagnóstico de meningitis tuberculosa en este caso. El paciente nació en un área donde la tuberculosis es endémica y posiblemente fue expuesta a ella por su madre. Otra evidencia incluye la aparición subaguda de síntomas, el perfil típico de LCR, el accidente cerebrovascular que ocurrió temprano en el curso de la enfermedad y la mejora aparente de los síntomas con el tratamiento antituberculoso, con la advertencia de que también se administraron glucocorticoides y se realizó la derivación del LCR. Los argumentos en contra de un diagnóstico de meningitis tuberculosa en este caso incluyen la prueba cutánea de tuberculina negativa y el ensayo de liberación de interferón-γ, la radiografía de tórax normal, la pleocitosis moderada, la tinción y cultivo negativos para ácido-alcohol resistentes en LCR, y las tinciones y el cultivo negativos de las muestras de biopsia meníngea. Las punciones lumbares de alto volumen en serie pueden ser útiles para establecer el diagnóstico de meningitis tuberculosa, pero incluso con múltiples muestras y procesamiento inmediato, las pruebas de LCR tienen una sensibilidad de solo el 80% .4 En este paciente, las punciones lumbares se realizaron en el departamento de emergencias y en los días hospitalarios 1, 3 y 5, pero no arrojaron un diagnóstico.
La meningitis criptocócica y la meningitis coccidioidomicóticas son otras consideraciones importantes. El perfil del LCR del paciente y el aumento de la presión intracraneal son típicos de cada infección. Sin embargo, el paciente no tenía fiebre ni inmunocompromiso aparente, características que también son típicas de estas infecciones. El accidente cerebrovascular debido a la vasculopatía es característico de la meningitis coccidioidal, pero no de la meningitis criptocócica. Además, los coccidioides son endémicos en partes del suroeste de los Estados Unidos, incluido Texas, donde este paciente había visitado. Es importante tener en cuenta que la prueba de LCR para el antígeno criptocócico es altamente sensible y fue negativa en este paciente.
El diagnóstico de meningitis neoplásica en este paciente está respaldado por la ausencia de fiebre, la aparición subaguda de síntomas y el bajo nivel de glucosa en LCR. La combinación inusual de un alto nivel de proteína en LCR y una pleocitosis relativamente moderada es característica de la meningitis neoplásica. Un argumento en contra del diagnóstico de meningitis neoplásica en este paciente es la ausencia de síntomas sistémicos y signos de una enfermedad maligna; no hay lesiones masivas parenquimatosas para dar pistas. Los pacientes con meningitis neoplásica no suelen presentar accidente cerebrovascular, aunque no es imposible. Los resultados de las pruebas citológicas y la citometría de flujo del LCR y el examen de las muestras de biopsia meníngea fueron normales, pero estas pruebas solo tienen una sensibilidad moderada para afecciones malignas6,7.

RESUMEN
La mejoría clínica inicial del paciente podría atribuirse a una respuesta específica al tratamiento antituberculoso, pero fue más probable una respuesta inespecífica a la derivación del LCR y los glucocorticoides. El desarrollo posterior de signos focales y una lesión en masa podría representar una reacción paradójica al tratamiento antituberculoso apropiado o la evolución de una lesión en masa neoplásica. Basado en gran medida en los datos demográficos del paciente y las muestras normales de biopsia meníngea y cerebral, mi diagnóstico fue meningitis tuberculosa con una respuesta paradójica al tratamiento antimicobacteriano. Sin embargo, fue necesaria una biopsia y una posible resección de la lesión en masa para establecer un diagnóstico definitivo y determinar un tratamiento adicional.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
MENINGITIS TUBERCULOSA CON RESPUESTA PARADÓJICA AL TRATAMIENTO ANTIMICOBACTERIANO.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La muestra de biopsia inicial del lóbulo frontal derecho mostró solo fibrosis en las leptomeninges y gliosis reactiva en la corteza. El procedimiento de diagnóstico en el segundo ingreso fue una craneotomía frontal derecha, y la intención original era realizar una biopsia y una posible escisión de la masa en el lóbulo frontal izquierdo. Sin embargo, al abrir la duramadre, se observó material gelatinoso cubriendo el cerebro y exudando desde la incisión. Un examen intraoperatorio de sección congelada de este material reveló una neoplasia maligna de células pequeñas; el diagnóstico diferencial incluyó linfoma y otras neoplasias de células pequeñas, como el glioma. No se realizó biopsia ni resección de la lesión en masa, hasta la clasificación final del tumor. Se obtuvieron muestras adicionales del material gelatinoso para secciones permanentes.
El examen de secciones permanentes reveló una neoplasia marcadamente celular en las leptomeninges, que consiste en células pequeñas y poco diferenciadas (Figura 3A), y gliosis reactiva en la corteza cerebral adyacente. La tinción inmunohistoquímica de las células tumorales reveló proteína ácida fibrilar glial (Figura 3B) pero no marcadores de sinaptofisina o linfocitos (Figura 3C). La neoplasia presentaba proliferación microvascular y necrosis. Los hallazgos fueron diagnósticos de glioblastoma, grado IV de IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y fueron consistentes con la variante de células pequeñas del glioblastoma. La amplificación del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es común en los glioblastomas de células pequeñas, 8 y los glioblastomas con amplificación de EGFR pueden experimentar un rápido crecimiento entre los exámenes de neuroimagen. 9 Por lo tanto, la hibridación fluorescente in situ se realizó en este paciente para evaluar el número de copias del gen de EGFR; La amplificación genética no estaba presente.




FIGURA 3
Muestras de biopsia leptomeníngea.
El tumor es marcadamente celular y consiste en células pequeñas y poco diferenciadas (Panel A, hematoxilina y eosina). La tinción inmunohistoquímica de las células tumorales revela la proteína ácida fibrilar glial (Panel B) pero no el antígeno leucocitario común (Panel C).



No es raro que los gliomas malignos parenquimatosos primarios, como el glioblastoma, involucren las leptomeninges, pero no había evidencia de glioblastoma en el parénquima cerebral subyacente en este caso, y la masa frontal izquierda que se observó en las imágenes podría haber sido extraaxial. Estas características sugieren que este caso podría representar un raro ejemplo de gliomatosis leptomeníngea primaria (es decir, un glioma que nace en las leptomeninges). Sin embargo, sin un examen detallado del cerebro, no podemos descartar la posibilidad de que la enfermedad leptomeníngea represente una diseminación difusa de un glioblastoma parenquimatoso.

DISCUSIÓN DE MANEJO
Me involucré en la atención de este paciente después de que se hizo el diagnóstico de glioblastoma. La terapia estándar para el glioblastoma recién diagnosticado consiste en 6 semanas de radioterapia fraccionada en el campo involucrado y la administración simultánea diaria de temozolomida, un agente de quimioterapia alquilante oral. Luego, la quimiorradiación es seguida por seis ciclos de tratamiento de 28 días en los que se administra una dosis más alta de temozolomida durante los primeros 5 días de cada ciclo.10 Sin embargo, debido a la presentación inusual en este caso, no estaba claro si la terapia estándar estaba indicada.
Se han caracterizado varios subtipos genéticos de glioblastoma, y ​​cada uno está asociado con un pronóstico sustancialmente diferente. Por ejemplo, los pacientes cuyos tumores se someten a la metilación del promotor del gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) tienen tiempos de supervivencia más largos que los pacientes cuyos tumores no están metilados en este sitio.11 Además, mutaciones puntuales específicas en dos genes que codifican la isocitrato deshidrogenasa (IDH1 y IDH2) se encuentran en pacientes con ciertos subtipos de glioblastoma que se asocian con una edad más temprana en el momento del diagnóstico y una mayor supervivencia. 12 Sin embargo, a pesar de las diferentes historias naturales asociadas con cada subtipo genético de glioblastoma, no está claro si el tratamiento para estos subtipos debería diferir, porque la estratificación genética aún no se ha estudiado en ensayos prospectivos y aleatorizados.
Además, independientemente de sus características morfológicas, los tumores gliales pueden causar distintos síndromes clínicos definidos por características anatómicas y radiográficas únicas; Este es el caso de la gliomatosis cerebral (que causa una infiltración difusa en todo el cerebro) y los gliomas pontinos y del mesencéfalo (que tienen pronósticos marcadamente diferentes a pesar de sus características morfológicas similares). Este paciente parecía tener un síndrome de glioma distinto (gliomatosis leptomeníngea primaria), que se define por infiltración difusa de células gliales neoplásicas en las leptomeninges sin evidencia de un tumor intraparenquimatoso primario. Este es un diagnóstico raro; hay aproximadamente 50 casos confirmados por autopsia en la literatura.13,14 Esta enfermedad tiende a afectar a personas relativamente jóvenes, y el pronóstico generalmente es extremadamente pobre, con un tiempo medio de supervivencia desde el diagnóstico de 4 meses en una revisión. 13 El diagnóstico puede ser difícil de hacer, como fue el caso de este paciente, porque los síntomas iniciales son con frecuencia inespecíficos. Los pacientes generalmente presentan síntomas de meningismo subagudo, como rigidez en el cuello, fiebre leve y dolor de cabeza. El tratamiento con terapia antituberculosa en algún momento durante el curso, como en este caso, es común.13 El aumento de la presión intracraneal y los signos neurológicos focales a menudo se desarrollan más adelante en el curso de la enfermedad. Con frecuencia ocurren neuropatías craneales y espinales, y los abducens y los nervios ópticos son los nervios craneales que son los más comúnmente afectados. En este paciente se desarrollaron parálisis bilaterales de abducens y parálisis del nervio óptico, aunque probablemente se debieron al aumento de la presión intracraneal, más que a la afectación directa de las células tumorales por el nervio. En los estudios de imagen, las características frecuentes (además de la mejora difusa del contraste leptomeníngeo) incluyen compromiso de la médula espinal y ventriculomegalia.
Las pruebas de diagnóstico son comúnmente negativas en casos de gliomatosis leptomeníngea primaria, como lo fue en este caso. A pesar de la amplia participación de las leptomeninges, las pruebas de LCR son frecuentemente no diagnósticas; en una revisión, la primera prueba de LCR fue diagnóstica en solo 1 de 37 casos, y la repetición de la prueba de LCR también fue a menudo no diagnóstica.13 Incluso el examen de las muestras de biopsia meníngea puede no ser diagnóstico; En la mayoría de los casos informados, el diagnóstico se realizó post mortem. Sin embargo, una característica aparentemente universal de la gliomatosis leptomeníngea primaria es un nivel de proteína total notablemente elevado en el LCR, que se observó en este paciente.
Finalmente, quedó claro que este paciente tenía un glioblastoma y muy probablemente tenía gliomatosis leptomeníngea primaria. Poco después de la craneotomía, se desarrollaron incontinencia y debilidad en las piernas, y se realizó una resonancia magnética de la columna vertebral.
Las imágenes de la columna mejoradas con gadolinio (Figura 4), obtenidas 7 días después de la craneotomía, muestran una amplia mejora leptomeníngea a lo largo de toda la médula espinal y la cola de caballo.





FIGURA 4
Imágenes de resonancia magnética de la columna obtenidas después de la craneotomía.
Las imágenes sagitales mejoradas con gadolinio de la columna cervical (Panel A), torácica (Panel B) y lumbar (Panel C) muestran un aumento leptomeníngeo extenso y grueso.




Las opciones terapéuticas eran limitadas. La radioterapia de campo involucrado habría requerido el tratamiento de la neuropatía completa, un procedimiento que habría sido difícil de tolerar para el paciente. No se pudieron establecer pautas consensuadas a partir de la literatura, que consiste en informes de casos únicos y series de casos pequeñas, y los regímenes de quimioterapia informados variaron ampliamente, desde aquellos que involucran agentes quimioterapéuticos únicos hasta regímenes de nueve medicamentos que incorporan quimioterapia intratecal.15 La evidencia anecdótica sugirió que la temozolomida puede ser clínicamente activo en esta enfermedad; un informe documentó la regresión radiográfica después de tres ciclos de temozolomida.16 Finalmente, ninguno de los métodos de tratamiento que consideramos mostró evidencia convincente de eficacia y todos se asociaron con algún riesgo de efectos tóxicos.
Desafortunadamente, el estado del paciente evolucionó mal rápidamente a pesar de la administración de altas dosis de glucocorticoides y el uso de una derivación ventriculoperitoneal. Se volvió somnoliento y respondía solo de forma intermitente por estimulación vigorosa. Debido a su deterioro repentino, mal estado funcional y mal pronóstico, no se recomendó ninguna terapia adyuvante. Fue trasladado a cuidados paliativos y murió varias semanas después, 5 meses después del inicio de los síntomas y 1 mes después del diagnóstico. No se obtuvo el permiso para una autopsia.

PREGUNTAS
La masa en el lóbulo frontal podría haber sido extraparenquimatosa?
La masa era periférica. Al principio se pensó  que era intraaxial; sin embargo, en imágenes sagitales y coronales, parece tener una base amplia en la interfaz con el hueso, y podría ser extraaxial.
Dado que todas las pruebas de diagnóstico de tuberculosis tienen baja sensibilidad, ¿cuándo es apropiado comenzar el tratamiento empírico para la meningitis tuberculosa?
Las pruebas de LCR para el diagnóstico microbiológico de la meningitis tuberculosa tienen una sensibilidad máxima del 80%, suponiendo que tenga condiciones de muestreo óptimas y acceso al procesamiento inmediato, puede obtener grandes volúmenes de LCR y puede repetir la prueba varias veces. Sin embargo, en las áreas de recursos limitados donde prevalece la tuberculosis, la sensibilidad de las pruebas de LCR es probablemente más cercana al 50% .4 La meningitis tuberculosa es una enfermedad grave que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad, y el tratamiento temprano definitivamente mejora los resultados. La meningitis subaguda o crónica sin ninguna causa identificada, particularmente si es grave, debe tratarse empíricamente con un tratamiento antituberculoso hasta que se encuentre un diagnóstico alternativo. Este paciente tenía síntomas clásicos de meningitis tuberculosa, pero luego supimos que tenía un glioma. Aunque me equivoqué con este diagnóstico, trataría al paciente exactamente de la misma manera dada la información disponible, particularmente dada la falta de otras terapias efectivas.
Ahora que se conoce el diagnóstico, ¿comentaría retrospectivamente la causa del pequeño infarto que se observó en la primera resonancia magnética del paciente?
La vasculopatía puede ocurrir en cualquier caso de meningitis crónica que afecta las cisternas basales. Los infartos tienden a ocurrir en los ganglios basales y las porciones más profundas del cerebro, incluidas las áreas suministradas por las arterias estriadas medianas y talamoperforantes, a veces denominadas zona de tuberculosis.17 Este caso fue atípico porque el infarto estaba en la corteza. La vasculopatía parece estar más típicamente asociada con procesos infecciosos que con procesos neoplásicos, pero cualquier proceso que cause meningitis en la base del cerebro podría afectar los vasos que pasan.
El infarto cerebral debido a la infiltración de células tumorales en los vasos leptomeníngeos también se ha descrito en pacientes con gliomatosis leptomeníngea primaria.

DIAGNOSTICO ANATOMICO
GLIOBLASTOMA, GRADO IV DE IV DE LA OMS, QUE INVOLUCRA LAS LEPTOMENINGES Y ES COMPATIBLE CON LA GLIOMATOSIS LEPTOMENÍNGEA PRIMARIA.

Traducción:
“A 29-Year-Old Man with Headache, Vomiting, and Diplopia”
Tracey A. Cho, M.D., Andrew S. Chi, M.D., Ph.D., Pamela W. Schaefer, M.D., and David N. Louis, M.D.
N Engl J Med 2014; 370:1049-1059March 13, 2014DOI: 10.1056/NEJMcpc1214216



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jueves, 28 de mayo de 2020

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL EMERGENTES Y REEMERGENTES



 El siglo XXI ha mostrado un resurgimiento global de las infecciones de  transmisión sexual  (ITS). Desde un punto más bajo en la década de 1990, las tasas de gonorrea, sífilis e infecciones por clamidia, estas  han aumentado sustancialmente y especialmente en los países de ingresos altos, con incrementos particulares entre hombres que tienen sexo con hombres
Simultáneamente con el aumento de estas ITS ya conocidas, están surgiendo epidemias y brotes de agentes patógenos de transmisión sexual "no clásicos" que pueden causar una amplia gama de síndromes clínicos. Estos patógenos incluyen patógenos entéricos (p. ej., shigella y virus de la hepatitis A), los que se transmiten por contacto cercano (p. ej., Neisseria meningitidis) y patógenos recientemente caracterizados que pueden propagarse por contacto sexual (p. ej., virus Zika) (Tabla 1).



Tabla 1: Síndromes clínicos causados por patógenos emergentes y reemergentes transmisibles sexualmente.

Además, junto a estos fenómenos está aumentando  la resistencia a los antimicrobianos lo que ha generado preocupación por las opciones de tratamiento cada vez más limitadas para las ITS, particularmente gonorrea e infección por Mycoplasma genitalium.
Los factores que contribuyen a la transmisión sostenida de las ITS dentro de las poblaciones son múltiples, complejos y específicos del contexto. En principio, estos factores incluyen laprobabilidad de transmisión, la tasa de cambio en las parejas sexuales y la duración de infecciosidad. Los ejemplos de factores que han mejorado la transmisión de ITS incluyen conectividad sin precedentes entre personas, facilitada por viajes globales y redes sociales en línea y el uso creciente de la profilaxis previa a la exposición contra la infección  por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). 1-3 La multitud de factores socioeconómicos y las variables estructurales que impiden el acceso a las pruebas y el tratamiento son importantes en epidemias de ITS curables.

PATÓGENOS ENTÉRICOS TRANSMISIBLES SEXUALMENTE.

SHIGELLA
La transmisión sexual de especies de shigella se informó en la década de 1970, con brotes regulares de Shigella sonnei y S. flexneri en centros urbanos entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH) .4-6  Los cuadros clínicos de shigelosis varían desde gastroenteritis autolimitada hasta disentería severa y sanguinolenta. Los factores de riesgo, de comportamiento y prácticas sexuales que favorecen la transmisión sexual de la shigelosis incluyen el contacto directo oral anal, "chemsex" (uso de drogas para mejorar las experiencias sexuales), sexo sin condón, múltiples parejas sexuales, uso de redes sociales (aplicaciones) para conocer parejas sexuales, y asistencia a fiestas sexuales.7-9 La shigelosis de transmisión sexual también se ha asociado con infección por VIH.7 Esto puede reflejar factores biológicos como una mayor susceptibilidad o duración de la infección por shigella, factores de comportamiento como la mezcla surtida de HSH según el estado del VIH (es decir, hombres con un estado serológico  de VIH similar), posiblemente facilitado por aplicaciones de redes sociales, o factores biológicos y de comportamiento.7,10
Una de las principales características de la transmisión sexual de la shigelosis es la resistencia a múltiples antimicrobianos, particularmente azitromicina y ciprofloxacina, con brotes de shigelosis   resistentes a antimicrobianos reportada entre HSH en Europa, América del Norte, Australia y Asia.4,6,11-13

VIRUS DE LA HEPATITIS A
El virus de la hepatitis A (VHA) causa un a hepatitis  aguda, autolimitada que es fulminante en menos de 0.5% de infecciones. HAV es transmitido por vía fecal-oral a través de la ingestión de comida  contaminada o agua o por contacto directo con una persona infecciosa.  En países donde la prevalencia de infección por VHA es baja, como los Estados Unidos, la baja incidencia de infección infantil ha resultado en una gran proporción de adultos no inmunes, aumentando el potencial de brotes en gran escala, incluidos brotes propagados por contacto sexual entre HSH.14 En 2018, un aumento en las infecciones por VHA que afectan desproporcionadamente HSH  fue reportado en Europa, con aproximadamente 1400 casos que ocurren en 16 países europeos entre junio de 2016 y mayo de 2017.15 El genotipado molecular del VHA a partir de estos casos mostró la presencia de tres linajes de HAV cocirculantes, todos pertenecientes al genotipo 1A.15 El análisis filogenético reveló diseminación intercontinental de estos tres linajes entre HSH, con un linaje detectado en el sudeste asiático, 16 otro en América Latina, 17 y los tres en los Estados Unidos.18 La rápida propagación mundial de estos linajes destaca el papel de los viajes internacionales  para facilitar la propagación de las ITS. La coinfección con VIH ha sido común entre los infectados por VHA en HSH, 16 y otras características observadas en casos de brotes incluyen el uso de aplicaciones de citas electrónicas, 15 relaciones sexuales con múltiples parejas, 15 infecciones con otras ITS, 19 y asistencia a lugares de  sexo.15
Esfuerzos para controlar brotes recientes de VHA entre HSH ha sido multimodal, enfocándose en crear conciencia en la comunidad  y entre los profesionales de la salud, la vacunación de HSH y servicios de salud mejorados para todos los contactos sexuales ("manejo de pareja"), incluidos mediante el uso de aplicaciones de citas y sitios web. 20 Datos recientes sugieren que la vacunación anterior contra el  VHA  en personas con infección por VIH puede no proporcionar protección confiable contra el desarrollo de infección por VHA.21 En consecuencia, disposición de profilaxis postexposición (que consiste en inmunoglobulina y vacuna monovalente contra el VHA) puede ser considerado para personas con infección por VIH quienes han tenido una exposición reciente de alto riesgo a VHA, independientemente del estado con respecto a la vacunación  anterior contra el VHA.21

OTROS PATÓGENOS ENTÉRICOS
La transmisión sexual de patógenos entéricos diferentes de  shigella y HAV también se han descrito. Especies de Campylobacter se han asociado con brotes gastrointestinales en HSH, incluido un brote sostenido, de Campylobacter jejuni  resistente a la eritromicina y la ciprofloxacina que dura desde aproximadamente 10 años en Quebec, Canadá.22 Además, un brote de Escherichia coli productora de toxina Shiga que involucró a nueve HSH ocurrió en el Reino Unido, con los perfiles de comportamiento de casos similares a los de shigelosis en HSH, es decir, HSH VIH positivos que participan en chemsex con múltiples parejas sexuales.23  La transmisión sexual  del protozoo Entamoeba histolytica también se ha informado cada vez más entre HSH, particularmente aquellos con infección por VIH, en países donde la amebiasis no es endémica, incluidos Australia, Taiwán, Corea, Japón y España.24,25


PACIENTES CON INFECCIONES ENTÉRICAS SEXUALMENTE TRANSMISIBLES
La transmisión sexual de patógenos entéricos está bien reconocida y puede ser directa (p. ej. A través del contacto oral anal) o indirecta (por ejemplo, a través del contacto con dedos u objetos contaminados fecalmente).
Brotes de infecciones entéricas de transmisión sexual  entre HSH puede ser impulsado por una combinación de patógenos, huéspedes  y factores  ambientales (tabla 2).



Tabla 2.  Factores  que contribuyen a la emergencia,  reemergencia y diseminación de infecciones transmisibles sexualmente.

Un enfoque general de la investigación, diagnóstico y manejo de las infecciones entéricas   en HSH se muestran en la Tabla 3. 



Tabla 3. Evaluación y tratamiento de las infecciones entéricas sexualmente transmitidas en hombres que tienen sexo con hombres (HSH).

Un gran desafío  con el diagnóstico de infecciones entéricas es el uso de pruebas diagnósticas independientes del  cultivo, ya que los aislados bacterianos pueden no estar disponibles para caracterización adicional, incluyendo pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos.26 Los clínicos debe contactar a su laboratorio de microbiología local o agencia de salud pública para asegurar que se realicen cultivos de heces de pacientes cuando se sospecha una infección entérica de transmisión sexual.
Los pacientes también deben recibir consejos sobre cómo  prevenir la propagación de la infección (Tabla 4).  El rol del manejo de la pareja  en la prevención de la propagación de infecciones entéricas de transmisión sexual es desconocida, y realizar pruebas a contactos  asintomáticos generalmente no se recomiendan.  Investigaciones adicionales deben incluir la detección para patógenos de transmisión sexual no entéricos, desde coinfecciones con tales patógenos, incluyendo el VIH es común7,27. La consulta debería también ser utilizada como una oportunidad para asegurar que las vacunas relevantes estén actualizadas y se discutirá la profilaxis previa a la exposición contra la infección por VIH en  HSH que informan riesgo sexual o quienes reciben un diagnóstico de una ITS.




Tabla 4. Consejos para pacientes con infecciones entéricas transmitidas sexualmente en la prevención de la transmisión.


PATÓGENOS EMERGENTES SEXUALMENTE TRANSMITIDOS

NEISSERIA MENINGITIDIS
Neisseria meningitidis coloniza la nasofaringe en aproximadamente 10% de personas sanas y, con  menos frecuencia, también coloniza otros sitios mucosos, como el cuello uterino, la uretra y el recto28. El patógeno se ha reconocido cada vez más como sexualmente transmisible, con dos características de contextos clínicos emergentes: uretritis asociada a N. meningitidis en hombres heterosexuales y enfermedad meningocócica invasiva  en HSH.29-36
Desde 2015, ha habido informes crecientes de ciudades de EE. UU de uretritis sintomáticas causada por N. meningitidis, 29,30 con el  brote más grande que involucró a 75 pacientes que se presentaron para la detección en una clínica de ITS en Columbus, Ohio.31 Hasta la fecha, los casos tienen predominantemente hombres heterosexuales involucrados, con la mayoría de los informes   de sexo oral insertivo reciente, sugestivo de transmisión oral genital29,31. Los casos se detectaron inicialmente debido a discrepancias en los resultados de las pruebas de diagnósticas: diplococos intracelulares gramnegativos sugerente de gonorrea se observaron en hisopados uretrales, pero las pruebas de amplificación de ácido nucleico  no mostraron el  ADN gonocócico. La secuenciación del genoma completo y análisis de aislamientos de N. meningitidis de clusters recientes de EE. UU. mostraron la presencia de un cluster distinto dentro de la secuencia hipervirulenta del complejo clonal tipo 11 (CC11) .30 A diferencia de N. meningitidis asociado con enfermedad meningocócica invasiva, los aislamientos asociados a uretritis carecen de cápsula bacteriana debido a la deleción de los genes capsulares,  y muestran algunos rasgos fenotípicos similares a los de N. gonorrhoeae, sugiriendo adaptación al nicho urogenital.37 En el clúster de Ohio, la mayoría de los casos fueron tratados con éxito de acuerdo al tratamiento para la gonorrea recomendado por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC): una dosis única de 250 mg de ceftriaxona (por vía intramuscular) y una dosis única de 1 g de azitromicina (oralmente) .31
Simultáneamente con la aparición de uretitis por  N. meningitidis ha habido informes de clusters  de enfermedad meningocócica invasiva entre HSH en centros urbanos en los Estados Estados y Europa.32-36  Entre 2012 y 2015, hubo 74 casos de enfermedad meningocócica invasiva reportada entre HSH en los Estados Unidos, con 46 casos reportados como parte de grupos de tres áreas: Nueva York, Los Ángeles y Chicago.35 En una alta proporción, los pacientes informaron el uso de aplicaciones de citas en línea u otros sitios web y  o múltiples parejas sexuales anónimas, sugiriendo contacto cercano transmisión en distintas redes sociales.35 Del mismo modo, un aumento de la enfermedad meningocócica invasiva entre HSH en Italia en 2015 y 2016 fue impulsado por una serie de pequeños grupos, enfocados en varios lugares gay.36 Los análisis genómicos mostraron que los grupos globales recientes de enfermedad  meningocócica invasiva entre HSH ha sido predominantemente debido a los aislados del serogrupo C del hipervirulento linaje CC11, aunque con diferente perfiles moleculares a través de grupos, lo que sugiere posible propagación internacional del linaje CC11 con posterior evolución local.  Hasta la fecha, no está claro LOS factores de riesgo identificados para los grupos asociados  a enfermedad meningocócica invasiva en HSH, aunque la infección por VIH es un factor de riesgo reconocido para casos esporádicos de enfermedad  meningocócica invasiva.38
Los esfuerzos de control se han centrado principalmente en la vacunación con vacuna meningocócica conjugada cuadrivalente (MenACWY). Aunque el comité consultivo de los CDC sobre prácticas de inmunización no recomienda la vacunación de rutina con MenACWY de todos los HSH, vacunación rutinaria de los VIH positivos de 2 meses de edad o más está recomendada.39

LINFOGRANULOMA VENÉREO
El linfogranuloma venéreo (LGV) es causado por Chlamydia trachomatis serovar L1, L2 o L3. A diferencia de las  infecciones causadas por los serovares más comunes  clamidia de la D a la K, las infecciones por LGV generalmente se extiende a través de los linfáticos a los ganglios linfáticos regionales, lo que resulta en linfadenopatía inguinal.  La infección rectal por LGV puede causar proctitis con dolor rectal y secreción y en algunos casos puede ser clínicamente grave, con proctocolitis que simula enfermedad inflamatoria intestinal. Mayor uso del genotipado  de C. trachomatis ha revelado que aproximadamente la mitad de las infecciones del recto por LGV son asintomáticas o clínicamente leves, como la mayoría de las infecciones por clamidia no LGV40.
Desde 2003, LGV ha resurgido entre los HSH, con predominio de infecciones rectales en lugar de genitales.41 Se han reportado brotes de LGV de muchos países de altos ingresos, con la mayoría de los casos causados ​​por la variante L2b, descrita por primera vez entre HSH en San Francisco en  1980.42 Las infecciones rectales por LGV en HSH han estado asociadas con prácticas sexuales de alto riesgo como sexo anal receptivo sin condones y fisting (el uso de un puño para sexo insertivo) y la coinfección con VIH ha sido común.43 Entre 2004 y 2016, un total de 10,105 casos de LGV fueron reportados de 15 países europeos, con la mayoría del Reino Unido, Francia y los Países Bajos.44 Sin embargo, es probable que esto sea un subestimar, ya que el genotipado para LGV es limitado, y la mayoría de los países no tienen sistemas de vigilancia de LGV.41
El LGV se diagnostica idealmente mediante la detección de ácidos nucleicos de serovares específicos de C. trachomatis en muestras clínicas Se recomienda un proceso de dos pasos, en el que C. trachomatis se detecta inicialmente con el uso de pruebas de amplificación de ácido nucleico, con genotipado posterior (p. ej., genotipado conreacción en cadena de la polimerasa [PCR]) realizado para diferenciar entre serotipos LGV y no LGV. Sin embargo, estas pruebas adicionales de genotipado  no están ampliamente disponible.45 Hombres que se presentan con severa proctitis y que informa haber tenido relaciones sexuales con hombres requieren tratamiento para C. trachomatis antes de los resultados positivos o los resultados del genotipo estén disponibles y también deben ser estudiados  y tratados para otras causas de proctitis adquiridas sexualmente (tabla 1) 46.
La terapia recomendada para LGV ha sido un régimen de 21 días de doxiciclina, más largo que el curso de 7 días recomendado para la clamidia rectal, subrayando el valor del genotipo para distinguir entre serovares de C. trachomatis.47 Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que 7 días de doxiciclina puede ser suficiente para curar LGV.40,48 pacientes con casos clínicamente severos de LGV, como aquellos involucrando proctocolitis crónica o formación de bubones, debe continuar recibiendo al menos 21 días de tratamiento con doxiciclina.48 Pacientes con LGV deben ofrecerse pruebas para otras ITS, especialmente infección por VIH.

MYCOPLASMA GENITALIUM
M. genitalium se describió por primera vez como una ITS en 1981, cuando se aisló de dos hombres con uretritis no gonocócica.49 Dado que M. genitalium no crece en cultivos de laboratorio de rutina, se utilizan  pruebas moleculares  para el diagnóstico, con el primer test aprobado por la FDA de amplificación de ácido nucleico disponible en Estados Unidos a partir de 2019 para uso en muestras  urogenitales tanto de pacientes sintomáticos como asintomáticos.50 El uso más amplio de la amplificación de ácido nucleico en la detección de M. genitalium ha aumentado el diagnóstico de infecciones por M. genitalium, que es una causa establecida de uretritis no gonocócica en hombres y enfermedad inflamatoria pélvica en mujeres Se requieren más estudios para determinar la morbilidad atribuible a M. genitalium en hombres y mujeres.51 Detección de M. genitalium en pacientes sanos asintomáticos de rutina (screening),  no se recomienda.51  Las guías europeas recomiendan pruebas solo pacientes sintomáticos, para evitar la repetición de infección de las parejas de pacientes con infección por M. genitalium confirmada.52
La resistencia a los antimicrobianos en M. genitalium ha aumentado, incluida la resistencia a la azitromicina y moxifloxacina, que se han utilizado para tratamiento. La resistencia a los macrólidos está mediada por mutaciones en el gen de ARN ribosómico 23S, y resistencia a la fluoroquinolona por mutaciones en el genes parC y gyrA.53 Dependiendo de la región geográfica, la resistencia a los macrólidos se ha informado que oscila entre 30 y 100%, con las tasas más altas de resistencia detectada en muestras de HSH.54,55 En algunos países, las pautas de tratamiento para la uretritis  gonocócica se ha dejado de usar una dosis única de azitromicina como tratamiento de primera línea, en parte debido a la resistencia a macrólidos de M. genitalium. 54,56 Los regímenes de tratamiento para la infección por M. genitalium está evolucionando, con informes emergentes de doble resistencia a macrólidos y fluoroquinolonas. 55,57 Algunas pruebas de  amplificación de ácido nucleico también detectan mutaciones asociadas con resistencia a macrólidos, y esta información puede guiar la terapia.54

VIRUS TRANSMISIBLES SEXUALMENTE EMERGENTES

VIRUS ZIKA
El virus Zika (ZIKV) es un flavivirus transmitido por mosquitos aedes, lo que provoca una enfermedad  autolimitada denguelike, con síntomas que incluyen fiebre, erupción cutánea, dolor de cabeza y artralgia. De particular preocupación es el efecto de la infección por ZIKV durante el embarazo, en el que puede provocar microcefalia y otras anomalías cerebrales fetales58. Elprimer caso  presunto de transmisión sexual del ZIKV, en 2008, involucró a un hombre que había regresado a los Estados Estados desde Senegal y su esposa, que no había viajado al extranjero.59 Ambos tenían infección aguda por ZIKV y evidencia serológica del virus. En 2013, ZIKV fue detectado en el semen y la orina de un hombre de Tahití con infección aguda por ZIKV, lo que indica la plausibilidad biológica de la transmisión sexual. 60 La transmisión vinculada ha sido mostrada por secuenciación del genoma del ZIKV a partir de la saliva de una mujer y el semen de su pareja sexual masculina.61 Casos adicionales de transmisión sexual de ZIKV se han informado, la mayoría de los cuales han involucrado transmisión sexual de hombres con cuadros agudos de ZIKA a mujeres a través del coito vaginal, con el virus detectado en orina o semen.62 En un estudio prospectivo con personas con infección aguda por ZIKV, la mediana del tiempo hasta la eliminación del ARN viral del semen fue de 42 días, con un 95% de aclaramiento a los 4 meses, aunque detección de ARN de ZIKV no necesariamente indica viabilidad viral o infecciosidad.63 El ZIKV era infrecuentemente detectado en saliva o secreciones vaginales.63 Aunque la cantidad de transmisiones sexuales de ZIKV es difícil de estimar en áreas con infección transmitida por mosquitos, el número total de transmisiones sexuales confirmadas hasta la fecha es mucho más pequeño que el número total de infecciones por ZIKV a nivel mundial, y la fracción atribuible de población  de transmisión de ZIKV debido a una relación sexual es probable que la transmisión sea baja. Para reducir el riesgo de transmisión sexual del ZIKV, las pautas de la Organización de la Salud (OMS) recomiendan que hombres y mujeres usan condones constantemente o abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 3 y 2 meses, respectivamente, después de una posible exposición a ZIKV o en el caso de infección conocida o presunta.64 Las mujeres deben evitar el sexo que podría resultar en embarazo durante 2 meses después de posible exposición o infección para que el ZIKV haya desaparecido antes de la concepción Además, mujeres embarazadas. y sus parejas sexuales deberían usar condones consistentemente o abstenerse de tener relaciones sexuales durante todo el embarazo si residen en un área con transmisión de ZIKV o si la pareja regresa de tal área

VIRUS DEL ÉBOLA
Los casos de transmisión sexual del virus del Ébola han sido reportados desde el gran brote de Ébola que ocurrió en África occidental entre 2014 y 2016.65 El virus Ébola se puede encontrar en el semen de hombres sobrevivientes de la enfermedad por el virus del Ébola, proporcionando una base biológica para la transmisión sexual,  meses después de la recuperación.66 En un estudio prospectivo que involucró hombres sobrevivientes de la enfermedad por el virus del Ébola que se sometieron a pruebas de PCR de transcriptasa inversa repetida (RT-PCR) de semen para el virus del Ébola, la duración mediana de la detección persistente de ARN viral en semen fue 158 días después del inicio de la enfermedad, con un amplio rango de duración entre los hombres; sin embargo, la positividad de RT-PCR no indica necesariamente la presencia de virus infecciosos.66 La secuenciación del genoma del virus Ébola del semen de un hombre que sobrevivió a una infección, y de sangre obtenida de una pareja sexual femenina que murió proporcionó evidencia de transmisión sexual del virus Ébola 179 días después del inicio de la enfermedad en el hombre.67 La OMS recomienda que los sobrevivientes varones de la enfermedad por el virus del Ébola se les ofrezca testear  RT-PCR de semen para el virus del Ébola 3 meses después de la aparición de la enfermedad y que aquellos con prueba positiva abstenerse de tener relaciones sexuales o usar condones constantemente hasta que la prueba mensual de semen sea negativa en dos ocasiones65.

NUEVOS PROBLEMAS CON LAS INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL CLÁSICAS

SÍFILIS
La sífilis sigue siendo un importante problema de salud pública globalmente, con la OMS estimando que hubo 6 millones de nuevas infecciones en todo el mundo en 2016.68 La sífilis puede provocar una morbilidad grave, incluyendo sífilis ocular, neurosífilis e infección  congénita. Durante la última década, la incidencia de sífilis entre HSH ha aumentado notablemente en muchos países. Por ejemplo, en Estados Unidos, la tasa de sífilis primaria o secundaria entre HSH aumentó de 11.7 casos por 100,000 habitantes en 2014 a 18.7 por 100,000 en 2018.69 La incidencia de sífilis ha sido particularmente alta entre los HSH que están recibiendo profilaxis previa a la exposición contra el VIH, subrayando la importancia de regular detección de sífilis junto con pruebas de VIH en HSH que usan profilaxis previa a la exposición contra la infección por VIH.3 Más recientemente, sífilis ha resurgido entre los heterosexuales en los Estados Unidos, Japón y Australia, con informes crecientes de infección congénita.70 Preventivo de EE. UU.Dado que la sífilis primaria puede parecerse a otra ITS que causan ulceración anogenital, multiplex pruebas de PCR para la detección simultánea de patógenos como Treponema pallidum y herpes simplex se ha utilizado para mejorar la precisión diagnóstica.72 Infecciones primarias anales en HSH puede pasar desapercibida y en ausencia de lesiones, T. pallidum puede detectarse con el uso de las pruebas de amplificación de ácido nucleico.73 De manera similar, en casos de sífilis secundaria sin úlceras orales en HSH, T. pallidum ha sido detectado por PCR en la cavidad oral.74 En conjunto, estos estudios señalan el potencial para la transmisión de T. pallidum de sitios asintomáticos.
La sífilis congénita se puede prevenir si se detecta la sífilis materna y se trata temprano en el embarazo. Después de los esfuerzos para aumentar la detección prenatal para la sífilis en China, el número de reportados con infecciones congénitas cayeron precipitadamente, de un pico de más de 12,000 casos en 2011 a aproximadamente 4000 casos en 2016.75 Secuenciación del genoma ha revelado la circulación simultánea de varios linajes de T. pallidum a través de múltiples países y pueden resultar útiles para el seguimiento de las redes de transmisión de sífilis.76

GONORREA
Otro problema emergente clave es el aumento de la resistencia a los antimicrobianos en N. gonorrhoeae, que los CDC  han identificado como una amenaza urgente para la salud pública en los Estados Unidos.77 Se estima que hay aproximadamente 550,000 infecciones por N. gonorrhoeae resistentes a los medicamentos por año en los Estados Unidos.  De particular preocupación es la susceptibilidad reducida a ceftriaxona, azitromicina o ambos, los dos medicamentos principales recomendados para la primera línea tratamiento en la mayoría de los países de altos ingresos.
Desde 2017, un clon de N. gonorrhoeae resistente a ceftriaxona (el clon FC428),se difundió internacionalmente, ha sido reportado esporádicamente, inicialmente de Japón y posteriormente de Europa, Sudeste de Asia y Australia.1 Además, en 2018, los primeros tres casos de infecciones por N. gonorrhoeae  con resistencia de alto nivel ceftriaxona y azitromicina de alto nivel en  Reino Unido y Australia, denominado N. gonorrhoeae ampliamente resistente a los medicamentos.  Elanálisis genómico mostró diseminación intercontinental de este linaje (el clon A2543), con un posible reservorio en el sudeste asiático.78 Debido a la falta de una adecuada vigilancia basada en cultivos a nivel mundial, es probable que la mayoría de las infecciones gonocócicas escapen de las pruebas de resistencia a los antimicrobianos y vigilancia, impidiendo los esfuerzos de control. La  faringe y el recto sirven como reservorios de infección con N. gonorrhoeae; las infecciones faríngeas y rectales suelen ser asintomáticas pero detectables con pruebas de amplificación de ácido nucleico. Se cree que la faringe es un sitio importante para el desarrollo de resistencia antimicrobiana en N. gonorrhoeae y puede ser un sitio donde el tratamiento falla debido a la inadecuada penetración de antibióticos. Aunque el número de tratamientos verificado y las fallas con ceftriaxona hasta la fecha han sido limitadas, N. gonorrhoeae ha mostrado una notable propensión para desarrollar resistencia con el tiempo, y se requieren urgentemente antibióticos nuevos y efectivos. Ensayos clínicos recientes han examinado la eficacia de nuevos agentes antimicrobianos como la solitromicina,79 zoliflodacina, 80 y gepotidacina.81

CONCLUSIONES
Las tasas de ITS establecidas en muchos países están  aproximándose a niveles no vistos desde la década de 1970, con preocupaciones sobre las prioridades de salud pública tales como aumento de la resistencia antimicrobiana en N. gonorrhoeae y la incidencia creciente de sífilis congénita.
Los nuevos patógenos  o los reemergente sexualmente transmisibles con morbilidad potencialmente grave presentan desafíos adicionales para el control de la salud pública, servicios de salud y respuestas de la comunidad.
La incidencia de estas ITS probablemente continuará para aumentar como resultado de las interconexiones mejoradas entre los humanos  debido al crecimiento de viajes internacionales, redes sociales en línea y al número de personas que toman profilaxis previa a la exposición. Las pruebas y el tratamiento oportunos han sido críticos para el control de las ITS, y esto se aplica igualmente a los nuevos patógenos de transmisión sexual.
Acceso a servicios de salud y clínicos para los individuos y grupos en riesgo son esenciales, particularmente para poblaciones  móviles, vulnerables y marginadas, y requerirán recursos adecuados y financiación. Control efectivo de las ITS emergentes también requerirá una respuesta de salud pública  dedicada y multimodal que incluyen promoción de la salud y prevención biomédica (por ejemplo, desarrollo y uso de vacunas efectivas). Sistemas robustos de vigilancia que incluyan cultivos de laboratorio de patógenos son necesarios para identificar nuevos brotes y para evaluar la efectividad de las intervenciones. La incorporación de tecnologías genómicas en vigilancia de ITS ofrece una gran promesa en definición de redes de transmisión, incluidas aquellas causadas por agentes patógenos resistentes a los antimicrobianos,y puede permitir una mejor orientación del público para las intervenciones de salud. Experiencia de la respuesta global a la infección por VIH sugiere que el  control de las ITS solo se puede lograr a través de asociaciones genuinas entre gobiernos, organizaciones no gubernamentales, y el sector privado, junto con participación comunitaria



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