En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Una mujer de 60 años con cáncer de mama triple
negativo en estadio II acudió al servicio de urgencias con un cuadro clínico de
una semana de evolución caracterizado por fiebre, escalofríos, malestar
general, tos no productiva y náuseas. Refería mareos intermitentes, cefalea y
dolor cervical durante los episodios febriles, pero negaba dolor de garganta,
rinorrea, disnea, vómitos, dolor abdominal o disuria. No había realizado viajes
recientes ni había estado en contacto con personas enfermas. Dos meses antes de
la consulta actual, había completado un tratamiento neoadyuvante con
carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina y, un mes antes, se le había realizado
una tumorectomía de mama izquierda y una biopsia del ganglio centinela.
Asimismo, había recibido tratamiento en el marco de un ensayo clínico con
múltiples ciclos de pembrolizumab (la primera dosis, 6 meses antes de la
consulta; la última, 6 días antes). Aunque había presentado neutropenia
transitoria secundaria a la quimioterapia, el recuento de leucocitos se había
normalizado tras el último ciclo. En el posoperatorio, desarrolló una leve
sensibilidad dolorosa e inflamación en la axila izquierda, sin signos
sistémicos de infección; la tomografía computarizada (TC) mostró hallazgos
compatibles con un seroma no complicado. En los días previos a esta consulta,
la sensibilidad en dicha zona había desaparecido.
Ponente
En esta paciente con inmunosupresión secundaria a la
quimioterapia, mi principal preocupación es que una infección sea la causa de
la fiebre y los síntomas asociados. La tos sugiere la posibilidad de una
infección de las vías respiratorias superiores o inferiores. Dado el seroma axilar
residual, una infección sobreañadida de los tejidos blandos también podría
estar provocando la fiebre, aunque la ausencia de un empeoramiento de la
sensibilidad en la zona hace que esta hipótesis sea menos probable. También
deben considerarse los trastornos inflamatorios asociados al pembrolizumab,
como el síndrome de liberación de citocinas o la linfohistiocitosis
hemofagocítica (LHH). El cáncer en sí mismo puede causar fiebre, pero esto es
poco frecuente en el caso del cáncer de mama.
Evolución
La paciente no tomaba medicación alguna ni presentaba
alergias medicamentosas. Residía en una zona suburbana del noreste de Estados
Unidos y no tenía contacto con animales. Le gustaba practicar senderismo y
ciclismo al aire libre, pero no refería picaduras de insectos recientes. Su
hijo, con quien convive, había viajado recientemente a los Emiratos Árabes
Unidos, pero no presentó síntomas de infección. Ella no había ingerido
productos alimenticios crudos, sin pasteurizar o importados, aunque refirió
haber manipulado recientemente carne cruda de cabra y cordero adquirida en una
carnicería local.
Ponente
La exposición a carne cruda de cabra y cordero suscita
preocupación por una posible infección por *Brucella* o *Toxoplasma gondii*.
Aunque no se tiene constancia de picaduras, reside en una zona donde son
endémicas las infecciones transmitidas por garrapatas (*Borrelia*, *Babesia*,
*Anaplasma* y *Ehrlichia*), por lo que estas deben tenerse en cuenta. Dada la
presencia de tos, también cabe considerar las infecciones respiratorias, incluida
la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
Evolución
En la exploración física, la paciente se encontraba en
buen estado general. La temperatura oral era de 38,9 °C, la frecuencia cardíaca
de 120 latidos por minuto, la presión arterial de 100/63 mmHg y la saturación
de oxígeno del 99 % respirando aire ambiente. El cuello presentaba movilidad
conservada y no se palpaban adenopatías cervicales, submandibulares ni
supraclaviculares. No se observaron lesiones en la mucosa oral. La exploración
cardíaca reveló taquicardia, sin soplos, roces ni galope. La auscultación
pulmonar fue normal. El abdomen estaba blando, no distendido y no doloroso a la
palpación, sin hepatoesplenomegalia. La paciente estaba alerta y orientada, sin
déficits neurológicos focales. La exploración cutánea mostró una pápula
pequeña, eritematosa y dolorosa a la palpación —pero sin fluctuación— en el
cuero cabelludo (Fig. 1), así como una incisión en la axila izquierda
(correspondiente a la zona de una tumorectomía) que cicatrizaba correctamente,
sin eritema, fluctuación ni dolor a la palpación en la zona suprayacente.
Figura 1. Lesión en el cuero cabelludo.
Se observó una pápula pequeña (diámetro <1 cm),
levemente eritematosa y dolorosa a la palpación —pero sin signos de
fluctuación— en el cuero cabelludo, la cual estaba presente desde hacía 4 días.
El paciente no había notado la lesión hasta que esta se identificó durante el
examen físico inicial.
Ponente.
La exploración pulmonar normal resulta
tranquilizadora, pero carece de la sensibilidad necesaria para descartar una
infección respiratoria. La ausencia de eritema o dolor a la palpación en la
región axilar sugiere que no se trata de un absceso posoperatorio, aunque está
indicada la realización de pruebas de imagen, ya sea mediante ecografía o
tomografía computarizada (TC). El diagnóstico diferencial de la lesión en el
cuero cabelludo, hallada de forma incidental, es amplio. El aspecto papular de
la lesión, sin fluctuación evidente ni drenaje purulento, es menos compatible
con celulitis o absceso. Aunque su apariencia no es típica del eritema
migratorio asociado a *Borrelia*, este debe mantenerse en el diagnóstico
diferencial. En esta paciente inmunodeprimida, debe considerarse la
reactivación de la infección por el virus varicela-zóster, la cual podría
manifestarse de esta forma a pesar de la ausencia de síntomas. También deben
tenerse en cuenta etiologías malignas, como metástasis cutáneas o el síndrome
de Sweet; no obstante, este último suele asociarse a múltiples lesiones más que
a una lesión aislada, como ocurre en este caso.
Evolución
El recuento de leucocitos fue de 1860 por microlitro,
la concentración de hemoglobina de 9,2 g por decilitro y el recuento de
plaquetas de 66.000 por microlitro. (Un mes antes, estos valores eran de 4670
por microlitro, 11,2 g por decilitro y 162.000 por microlitro,
respectivamente). El recuento de neutrófilos fue de 1390 por microlitro
(intervalo de referencia: 1920 a 7600), el de linfocitos de 350 por microlitro
(intervalo de referencia: 720 a 4100) y el de monocitos de 100 por microlitro
(intervalo de referencia: 160 a 1100). Los resultados del panel metabólico
completo, los estudios de coagulación (incluidos el tiempo de protrombina
—expresado como índice internacional normalizado o INR—, el tiempo de
tromboplastina parcial y la concentración de fibrinógeno) y la concentración de
lactato no mostraron alteraciones significativas. La prueba de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) nasofaríngea para COVID-19, influenza,
parainfluenza, adenovirus y virus respiratorio sincitial resultó negativa. Los
cultivos de esputo y de faringe fueron negativos. Se obtuvieron hemocultivos.
El nivel de proteína C-reactiva fue de 248,9 mg por litro (valor normal:
<3,0) y la velocidad de sedimentación globular fue de 34 mm por hora (valor
normal: <30). Las pruebas de anticuerpos contra *Bordetella pertussis* y
*Mycoplasma pneumoniae* fueron negativas. Las pruebas serológicas para
*Brucella* y *Toxoplasma* resultaron negativas. Estudios de PCR en suero para
el virus de Epstein-Barr, parvovirus, citomegalovirus y *Toxoplasma* fueron
también negativas, así como los tests para beta-D-glucano y galactomanano. El
análisis de orina mostró escasas bacterias sin leucocitos no glóbulos rojos; en
el urocultivo crecieron menos de 10.000 unidades
formadoras de colonias por ml y especies de corynebacterium, y 10.000 a 50.000
unidades formadoras de colonias de especies de lactobacilos.
Ponente
Aunque esta paciente presenta neutropenia (definida
como un recuento absoluto de neutrófilos <1500 células por microlitro), el
grado de neutropenia es leve (1000 a 1500 células por microlitro), lo cual no
aumenta sustancialmente su riesgo de infección. No obstante, la infección sigue
siendo una preocupación, y la tomografía computarizada (TC) resultaría útil
para evaluar sus síntomas respiratorios y la sensibilidad en la axila.
Evolución
Se realizó una TC de tórax, abdomen y pelvis con
contraste intravenoso, la cual reveló una colección líquida persistente en el
espacio axilar izquierdo (Fig. 2A), zona donde se le había practicado la
tumorectomía y la biopsia de ganglios linfáticos axilares. Aunque la colección
era ligeramente mayor que en estudios de imagen previos, no presentaba
características que sugirieran un absceso sobreañadido. También se observó una
esplenomegalia leve (Fig. 2B), pero no hubo otros indicios de procesos inflamatorios
o infecciosos.
Figura 2. Tomografía computarizada de tórax, abdomen y
pelvis con contraste intravenoso.
El panel A muestra una colección líquida de 4 cm por 3
cm (flecha) en el espacio axilar izquierdo, donde la paciente se había sometido
a una tumorectomía y a una biopsia de ganglios linfáticos axilares. No se
observó engrosamiento de la pared circundante a la colección, realce con
contraste, loculaciones de gas en su interior ni infiltración de la grasa que
sugirieran una infección sobreañadida. El panel B muestra una esplenomegalia
con un tamaño de 13,7 cm (valor anómalo, >13,0 cm en el eje craneocaudal);
en estudios de imagen realizados un mes antes, el tamaño del bazo era inferior
a 11,5 cm.
Ponente
El hallazgo más destacado en la TC de la paciente fue
la colección líquida alrededor de la zona de la linfadenectomía. Las
colecciones líquidas posoperatorias pueden consistir en líquido seroso que
ocupa un nuevo espacio anatómico vacío dejado por la cirugía, o bien pueden ser
indicativas de infección. En este caso, no se observaron hallazgos radiológicos
sugestivos de infección, ni tampoco dolor o sensibilidad localizados. La
esplenomegalia es un hallazgo inespecífico que puede presentarse en cuadros
infecciosos, neoplásicos o inflamatorios. No hubo otros hallazgos que
sugirieran una neoplasia hematológica subyacente. La infección debe mantenerse
como la principal sospecha en el diagnóstico diferencial; asimismo, cabe
considerar un trastorno inflamatorio, especialmente dada su reciente exposición
a pembrolizumab.
Evolución
Al ingreso, se inició tratamiento antibiótico
intravenoso con vancomicina y cefepima. La paciente persistió febril y, al
tercer día de hospitalización, se sustituyó la cefepima por
piperacilina-tazobactam para lograr una mejor cobertura frente a anaerobios. Se
añadió doxiciclina para el tratamiento empírico de enfermedades transmitidas
por garrapatas. A pesar de los antibióticos de amplio espectro, la paciente
continuó presentando fiebre y, al cuarto día de hospitalización, desarrolló
hipotensión sintomática.
Ponente
Dada la persistencia de la fiebre a pesar de un
estudio infeccioso negativo y la ausencia de nuevos medicamentos o evidencia de
cáncer en la tomografía computarizada, los dos diagnósticos más probables son
linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o síndrome de liberación de citoquinas,
ambos conocidos por presentarse tras la inmunoterapia con pembrolizumab. Dado
que el síndrome de liberación de citoquinas suele ocurrir poco después del inicio
de la inmunoterapia y esta paciente se presentó tras haber recibido varios
ciclos con pembrolizumab, la cronología es más compatible con la HLH.
Evolución.
La hipotensión de la paciente se resolvió con la
administración de bolos de líquidos por vía intravenosa. El recuento de
leucocitos y el nivel de hemoglobina continuaron disminuyendo, alcanzando
valores mínimos de 1010 por microlitro y 7,0 g por decilitro, respectivamente.
Pruebas de laboratorio adicionales mostraron un nivel de ferritina de 37.956
microgramos por litro (rango normal: 13 a 150), un nivel de triglicéridos de
296 mg por decilitro (3,3 mmol por litro; rango normal: 35 a 150 mg por
decilitro [0,4 a 1,7 mmol por litro]), un nivel de fibrinógeno de 222 mg por
decilitro (rango normal: 200 a 400), un nivel de CD25 soluble de 4268,1 pg por
mililitro (rango normal: 175,3 a 858,2) mediante ensayo por inmunoabsorción
ligado a enzimas (ELISA), y un nivel de interleucina-6 de 56,2 pg por mililitro
(valor normal: <7,1). La citometría de flujo y las pruebas moleculares no
mostraron evidencia de neoplasia hematológica.
Ponente
La combinación de fiebre, esplenomegalia, citopenias,
hipertrigliceridemia, hiperferritinemia y un nivel elevado de CD25 soluble (una
forma soluble de la cadena alfa del receptor de interleucina-2) es compatible
con un diagnóstico de HLH. No está claro si el nivel de CD25 cumple con los
criterios diagnósticos, ya que los criterios establecidos se basaban en un
ensayo funcional diferente y no existe un factor de conversión aceptado. No
obstante, en este contexto clínico y con las otras características presentes,
el diagnóstico de HLH parece certero.
El quinto día se inició el tratamiento con
metilprednisolona intravenosa (1 mg por kilogramo de peso corporal al día), lo
que resultó en la resolución inmediata de la fiebre, la mejoría de las
citopenias y una reducción del nivel de ferritina. Para el octavo día, los
hemocultivos seguían siendo negativos y se suspendió la doxiciclina tras
obtenerse resultados negativos en las pruebas de PCR para *Babesia*,
*Borrelia*, *Ehrlichia* y *Anaplasma*. El noveno día se cambió el tratamiento a
prednisona por vía oral (100 mg diarios) y se le dio el alta el undécimo día de
hospitalización, con la indicación de reducir gradualmente la dosis de
prednisona en 10 mg semanales. Su evolución clínica siguió siendo favorable,
por lo que se decidió suspender el pembrolizumab. Tras el alta, aparecieron
nuevas lesiones en el cuero cabelludo; las biopsias realizadas confirmaron un
cuadro de herpes zóster, por lo que se inició tratamiento con valaciclovir. Aunque
la varicela puede desencadenar HLH, por lo general ocurre como consecuencia de
una infección primaria por el virus de la varicela o tras la vacunación.
Además, dada la mejoría clínica previa a la administración de valaciclovir y la
aparición de lesiones adicionales durante el tratamiento con glucocorticoides,
es poco probable que la reactivación de la infección por el virus de la
varicela sea el desencadenante de su HLH, por lo que el pembrolizumab sigue
siendo la causa más probable.
Comentario
Esta paciente presentó fiebre y neutropenia que
persistieron a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro, sin evidencia
de infección activa. En el contexto de un tratamiento reciente con
pembrolizumab, esplenomegalia y otros marcadores serológicos, finalmente se le
diagnosticó linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) asociada a pembrolizumab,
cuadro que respondió rápidamente al tratamiento con glucocorticoides.
La LHH es una afección hematológica rara caracterizada
por una activación inapropiada del sistema inmunitario que conduce a una
actividad persistente de los macrófagos.1 La respuesta inflamatoria patológica
resultante puede provocar choque distributivo y fallo multiorgánico en casos
graves. Aunque tradicionalmente se diagnostica mediante criterios clínicos,
existen múltiples sistemas de puntuación para facilitar el diagnóstico.2,3 Los
criterios HLH-2004, un sistema de uso frecuente, indican que se puede
establecer el diagnóstico si el paciente presenta una mutación genética
asociada documentada o si cumple cinco de los siguientes ocho criterios:
fiebre; esplenomegalia; citopenias que afectan al menos a dos linajes
sanguíneos; hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia; hemofagocitosis en
médula ósea, bazo o ganglios linfáticos; actividad baja o nula de células
asesinas naturales (NK); hiperferritinemia; y niveles elevados de CD25
soluble.3 Ninguna de estas características es específica de la LHH por sí sola.
Además, un estudio reciente demostró que excluir la actividad de las células NK
de los criterios HLH-2004 no reducía la precisión diagnóstica, lo que plantea
dudas sobre su relevancia para el diagnóstico.4
Estos criterios derivan directamente de la patogenia
de la enfermedad, la cual implica una activación inapropiada de células
inmunitarias (incluidos linfocitos T y macrófagos), lo que conduce a la
liberación de citocinas proinflamatorias y a fiebre. La inflamación excesiva
suprime la médula ósea, provocando así citopenias. Además, se considera que el
entorno inflamatorio, en particular el aumento del factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α), inhibe la lipoproteína lipasa (que normalmente degrada los
triglicéridos), lo que conduce a hipertrigliceridemia. Por último, los
macrófagos también secretan enzimas que promueven la degradación de la fibrina
y sintetizan ferritina en exceso, lo cual origina el resto de las anomalías en
los parámetros de laboratorio.5,6 Otros marcadores asociados a la HLH incluyen
niveles elevados de CXCL9 (un marcador de la producción de interferón gamma) e
interleucina-18.1,6
La HLH puede clasificarse en subtipos primarios o
secundarios. La HLH primaria o familiar se manifiesta predominantemente en la
infancia y es consecuencia de mutaciones en genes implicados en la
citotoxicidad de los linfocitos T o células NK, o en la actividad del inflamasoma,
tales como *PRF1* (perforina-1), *UNC13D* (MUNC13-4), *STXBP2* (MUNC18-2) y
*STX11* (sintaxina-11).1 La HLH secundaria se presenta asociada a diversas
afecciones subyacentes, como cáncer, infecciones y enfermedades
autoinmunitarias.1 En una muestra representativa a nivel nacional de pacientes
adultos ingresados de forma no programada con HLH, el cáncer fue la afección
asociada más frecuente, predominando los linfomas.7 Las infecciones ocuparon el
siguiente lugar en frecuencia, principalmente las de origen viral (destacando
entre ellas el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus), aunque también se
notificaron infecciones por patógenos intracelulares como hongos, micobacterias
y parásitos. Una variante de HLH secundaria particularmente sensible a los
glucocorticoides también se ha asociado con enfermedades autoinmunes sistémicas
(denominada síndrome de activación macrofágica en este contexto), tales como el
lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Still del adulto y la artritis
idiopática juvenil sistémica.1,3,5,8 Estudios sobre la HLH en ausencia de
cáncer han identificado variantes de hipofunción heterocigota en genes
canónicos que podrían contribuir a su desarrollo.9,10
La HLH desencadenada por terapias con inhibidores de
puntos de control inmunitario es una entidad poco frecuente, pero cada vez más
reconocida11; una base de datos de la Organización Mundial de la Salud incluyó
recientemente 681 notificaciones de estos casos (231 correspondientes a
nivolumab, 179 a pembrolizumab, 169 a ipilimumab, 90 a atezolizumab y 12 a
durvalumab).12 Esta afección forma parte de un amplio espectro de reacciones
causadas por la sobreactivación iatrogénica del sistema inmunitario mediada por
inhibidores de puntos de control, incluido el síndrome de liberación de citosinas
y los efectos órgano específicos. La característica fisiopatológica principal
de la HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario es la
desinhibición de moléculas coestimuladoras que habitualmente suprimen la
activación de los linfocitos T. Aunque este es el efecto deseado de los
inhibidores de puntos de control inmunitario, la desinhibición de la activación
de los linfocitos T puede provocar una liberación inapropiada de citocinas
inflamatorias (como la interleucina-6, el TNF-α y el interferón-γ, de forma
similar al síndrome de liberación de citocinas)13. A diferencia del síndrome de
liberación de citocinas, que suele aparecer pocos días después de la
inmunoterapia, la HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario
suele manifestarse más tarde. En una serie de 18 casos, la mediana del tiempo
hasta la aparición de los síntomas fue de 6,7 semanas (con un rango de 3 a 16
semanas) tras el inicio del tratamiento11.
Existen datos limitados sobre el manejo adecuado de la
HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario. Ante la ausencia
de ensayos controlados aleatorizados, los datos proceden en gran medida de
series de casos o se extrapolan de estudios sobre otras formas de HLH secundaria.
El tratamiento de la HLH asociada a inhibidores de puntos de control
inmunitario suele incluir la suspensión de la inmunoterapia y la administración
de glucocorticoides a dosis altas o de fármacos como anakinra (antagonista del
receptor de interleucina-1) y ruxolitinib (inhibidor de las quinasas Janus 1 y
2), considerando además el uso de etopósido a dosis bajas en casos
refractarios13,14. Dada la elevación de los niveles de interferón-γ, algunos
expertos sugieren un posible papel para el emapalumab (anticuerpo frente al
interferón-γ), que demostró eficacia en un estudio abierto con niños que
padecían HLH primaria15.
Finalmente, se determinó que la fiebre, la
esplenomegalia y los niveles elevados de marcadores inflamatorios que presentó
este paciente tras el tratamiento con pembrolizumab eran manifestaciones de HLH
asociada a la terapia con inhibidores de puntos de control. Aunque se trata de
una entidad clínica poco frecuente, este caso pone de relieve la importancia de
considerar los síndromes inflamatorios sistémicos como causa de fiebre en
pacientes con cáncer y subraya una manifestación de toxicidad por inmunoterapia
que a menudo pasa desapercibida.
FUENTE:
Clinical Problem-Solving: “Consumed with Inflammation”
Hae Lin Cho, M.D.,1 Nancy Berliner, M.D.,1 Stephen
Babcock, M.D.,2 Yee-Ping Sun, M.D.,3 and Bruce Levy, M.D.1
NEJM
Referencias
1. Zoref-Lorenz A, Rocco J, Schwartz DM,
Jordan M. Recognizing and managing
secondary hemophagocytic lymphohistio
cytosis in adults: a practical clinical guide.
Hematol Oncol Clin North Am 2025; 39:
577-96.
2. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al.
Development and validation of the HScore,
a score for the diagnosis of reactive hemo
phagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol
2014; 66: 2613-20.
3. Henter J-I, Horne A, Aricó M, et al.
HLH-2004: diagnostic and therapeutic
guidelines for hemophagocytic lympho
histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;
48: 124-31.
4. Henter J-I, Sieni E, Eriksson J, et al.
Diagnostic guidelines for familial hemo
phagocytic lymphohistiocytosis revisited.
Blood 2024; 144: 2308-18.
5. George MR. Hemophagocytic lym
phohistiocytosis: review of etiologies and
management. J Blood Med 2014; 5: 69-86.
6. Henter J-I. Hemophagocytic lymphohis
tiocytosis. N Engl J Med 2025; 392: 584-98.
7.
Abdelhay A, Mahmoud AA, Al Ali O,
Hashem A, Orakzai A, Jamshed S. Epide
miology, characteristics, and outcomes of
adult haemophagocytic lymphohistiocy
tosis in the USA, 2006–19: a national, ret
rospective cohort study. EClinicalMedicine
2023; 62: 102143.
8. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al.
Current treatment in macrophage activation
syndrome worldwide: a systematic litera
ture review to inform the METAPHOR proj
ect. Rheumatology (Oxford) 2025; 64: 32-44.
9. Martínez-Pomar N, Lanio N, Romo N,
Lopez-Botet M, Matamoros N. Functional
impact of A91V mutation of the PRF1 per
forin gene. Hum Immunol 2013; 74: 14-7.
10. Clementi R, Emmi L, Maccario R, et al.
Adult onset and atypical presentation of
hemophagocytic lymphohistiocytosis in
siblings carrying PRF1 mutations. Blood
2002; 100: 2266-7.
11. Noseda R, Bertoli R, Müller L, Ceschi
A. Haemophagocytic lymphohistiocytosis
in patients treated with immune check
point inhibitors: analysis of WHO global
database of individual case safety reports.
J Immunother Cancer 2019; 7: 117.
12. World Health Organization. VigiAccess
(https://vigiaccess . org/ ).
13. Hines MR, Knight TE, McNerney KO, et
al. Immune effector cell-associated hemo
phagocytic lymphohistiocytosis-like syn
drome. Transplant Cell Ther 2023; 29(7):
438.e1-438.e16.
14. Lee JC, Johnson WT, Hines M, Shah
NN. Immune effector cell-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis-like
syndrome (IEC-HS). Hematol Oncol Clin
North Am 2025; 39: 617-43.
15. Locatelli F, Jordan MB, Allen C, et al.
Emapalumab in children with primary he
mophagocytic lymphohistiocytosis. N Engl
J Med 2020; 382: 1811-22.
