domingo, 26 de junio de 2022

Mujer de 29 años con fracturas recurrentes...

Presentación de Caso

Una mujer de 29 años ingresó en este hospital debido a fracturas óseas recurrentes e hipofosfatemia.

 

La paciente había estado bien hasta 19 meses antes de la admisión, cuando desarrolló dolor en el mediopié derecho durante unas vacaciones en Europa. A su regreso a Estados Unidos fue evaluada por su médico de atención primaria en una clínica afiliada a otro hospital; se recomendó un dispositivo ortopédico, pero el dolor en el pie no disminuyó con el uso del dispositivo.

 

Tres meses después, el dolor en el pie derecho aumentó en severidad después de unas segundas vacaciones en Europa. Según los informes, la radiografía del pie derecho no reveló fractura; se recomendó fisioterapia. Durante los siguientes 8 meses, el dolor continuó aumentando gradualmente en intensidad, empeorando cuando la paciente se ponía de pie o caminaba, y se aliviaba con la administración de ibuprofeno.

 

Ocho meses antes del ingreso, tropezó y la intensidad del dolor en el pie derecho aumentó repentinamente. Fue evaluada en la clínica de ortopedia de este hospital. En el examen, la altura era de 173 cm, el peso de 115 kg y el índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) 38,6. Había sensibilidad sobre el tercer metatarsiano derecho. Se obtuvieron estudios de imagen.

 

La radiografía del pie derecho ( Figura 1A ) reveló una fractura de la diáfisis del tercer metatarsiano. La resonancia magnética nuclear (RMN) del pie derecho reveló una fractura transversal no desplazada e incompletamente curada de la diáfisis del tercer metatarsiano, así como esclerosis subcondral y edema de la médula ósea en el hueso escafoides distal y en la articulación calcaneocuboidea. Se recomendó la estimulación ósea, pero el dolor del paciente no disminuyó después de estos tratamientos.

 


Figura 1. Estudios de Imagen Inicial del Pie y Sacro.

Una radiografía del pie derecho obtenida 8 meses antes de la admisión (Panel A) muestra una fractura sin desplazamiento de la diáfisis del tercer metatarsiano. con formación de callo periférico (flecha). Una radiografía del pie derecho obtenida 7 meses antes de la admisión (Panel B) nuevamente muestra una fractura desplazada de la diáfisis del tercer metatarsiano con formación de callo periférico (flecha), así como nuevas fracturas mínimamente desplazadas de los metatarsianos cuarto y quinto distales (puntas de flecha). Imágenes de RMN en eje largo potenciadas en T2 con supresión de grasa del pie derecho realizada 3 meses antes del ingreso (Paneles C y D) muestran una nueva fractura sin desplazamiento del segundo metatarsiano distal (Panel C, flecha) con edema de médula ósea asociado (Panel C, asterisco) y edema de tejido blando circundante (Panel C, puntas de flecha). También hay una fractura no desplazada  colocada del cuneiforme medial (Panel D, flecha) y fracturas previamente identificadas del tercio distal, cuarto y quinto meta‑ tarsianos (Panel D, puntas de flecha) con edema mínimo de la médula ósea. Una imagen coronal con supresión de grasa ponderada en T2 de una resonancia magnética del sacro realizado al ingreso (Panel E) muestra fracturas por estrés orientadas verticalmente de las alas sacras bilaterales (flechas), edema de la médula del hueso circundante (asteriscos). Una imagen sagital potenciada en T2 con supresión grasa del sacro (Panel F) muestra una fractura orientada horizontalmente a través de S2 (punta de flecha).

 

Siete meses antes de la admisión, el paciente había aumentado el dolor en el pie derecho después de una caída mientras caminaba sobre hielo. Se obtuvieron estudios de imagen adicionales.

 

La radiografía del pie derecho ( Figura 1B ) reveló fracturas del cuarto y quinto metatarsianos distales.

 

Cinco meses antes de la admisión, la región del segundo metatarsiano del pie derecho estaba sensible a la palpación después de que el paciente hubiera subido un tramo de escaleras. Sin embargo, no se observó evidencia de una fractura en la radiografía.

 

Cuatro meses antes del ingreso, el paciente fue evaluado en la consulta de endocrinología adscrita al otro hospital. El nivel de calcio fue de 9,5 mg por decilitro (2,4 mmol por litro; rango de referencia, 8,5 a 10,5 mg por decilitro [2,1 a 2,6 mmol por litro]), el nivel de 25-hidroxivitamina D 26 ng por mililitro (65 nmol por litro; referencia rango, 20 a 80 ng por decilitro [50 a 200 nmol por litro]), y el nivel de hormona paratiroidea 45 pg por mililitro (rango de referencia, 10 a 60); otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La absorciometría de rayos X de energía dual, realizada para la evaluación de la densidad mineral ósea, reveló una masa ósea normal en la columna lumbar (puntuación z, 0,0; rango de referencia, 1,9 a −1,9) y en el cuello femoral (puntuación z, 0,4; rango de referencia, 1.9 a −1.9). Se recomendó suplementos de calcio y vitamina D y pérdida de peso. El dolor en el pie derecho persistió y se obtuvieron estudios de imagen adicionales.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Tres meses antes de la admisión, la resonancia magnética del pie derecho ( Figura 1C y 1D ) mostró una fractura no desplazada de la metadiáfisis del segundo metatarsiano con edema óseo y de partes blandas asociado, una fractura no desplazada de la cuña medial y fracturas en proceso de curación de los metatarsianos tercero, cuarto y quinto. Se recomendó una bota para caminar con movimiento controlado del tobillo y muletas para la deambulación.

 

Durante los siguientes 3 meses, el dolor en el pie derecho persistió y se desarrolló un nuevo dolor en el pie izquierdo. El paciente fue atendido en las clínicas de medicina del dolor y podología afiliadas al otro hospital. Se consideraron diagnósticos de fascitis plantar, tendinitis de Aquiles y síndrome del seno del tarso. Se inició tratamiento con metilprednisolona y celecoxib, siendo derivado a la consulta de reumatología de este hospital.

 

Al ser valorado en la consulta de reumatología, el paciente refirió dolor e inflamación bilateral en pie y tobillo, mayor en pie y tobillo derecho que en izquierdo, así como rigidez y calor en tobillos. Había dolor lumbar y dolor de cadera bilateral, que era mayor en el lado derecho que en el lado izquierdo. La paciente informó que el dolor de espalda y cadera había estado presente desde que era adolescente, pero que había aumentado gradualmente en severidad durante el año anterior. La fatiga y la debilidad generalizada se habían desarrollado y empeorado durante el mes anterior. No hubo fiebre, pérdida de peso o cambio en la dieta.

 

La menarquia había ocurrido cuando la paciente tenía 11 años y los ciclos menstruales habían sido regulares desde entonces. Había antecedentes de fracturas de la muñeca izquierda en la infancia. Otros antecedentes médicos incluyeron obesidad, hiperlipidemia, ansiedad, nefrolitiasis, discinesia biliar (que había llevado a colecistectomía 1 año antes de esta admisión) y enfermedad de hígado graso no alcohólico diagnosticada sobre la base de una biopsia hepática. Los medicamentos incluyeron celecoxib, ergocalciferol, citalopram y lorazepam; ella no tenía alergias conocidas a medicamentos. Vivía sola en un área suburbana de Nueva Inglaterra y anteriormente había trabajado como enfermera; sin embargo, no pudo trabajar durante los 8 meses anteriores debido al dolor y la dificultad para caminar. No fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su madre tenía osteopenia; su madre, padre y hermana tenían psoriasis; su padre tenía artritis psoriásica; y su hermano tenía el síndrome de Williams, un raro trastorno genético y del desarrollo.

 

En el examen, la temperatura era de 36,9°C, la presión arterial de 121/78 y la frecuencia cardíaca de 94 latidos por minuto. La dentición era normal y la marcha antálgica. La fuerza muscular proximal estaba intacta en ambos brazos (5/5) y ligeramente reducida en las piernas (4/5). Había sensibilidad sobre la columna lumbar y las articulaciones sacroilíacas que era más pronunciada en el lado derecho que en el lado izquierdo. La prueba FABER, en la que se flexiona la pierna y el muslo se abduce y rota externamente, provocó dolor en ambas caderas. Había sensibilidad en la parte media del pie derecho y calor e hinchazón en los tobillos. No se observaron deformidades musculoesqueléticas, piernas arqueadas, linfadenopatía, lesiones cutáneas o erupciones cutáneas. El nivel de fósforo en la sangre fue de 1,0 mg por decilitro (rango de referencia, 2,6 a 4,5 mg por decilitro); otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La paciente fue instruida para acudir al servicio de urgencias de este hospital. Se administraron fosfato de sodio intravenoso y fosfato de potasio oral. Se obtuvieron estudios de imagen adicionales.

 

La radiografía de columna lumbar, pelvis, caderas y tobillos reveló anterolistesis de L4 y L5 con un defecto en la pars interarticularis; no había fracturas. En la radiografía del pie derecho, se identificó inicialmente una fractura en el tercer metatarsiano 8 meses antes del ingreso ( Figura 1A ), seguida del desarrollo de fracturas en el cuarto y quinto metatarsianos 1 mes después ( Figura 1B ). Posteriormente, al ingreso se realizó una RM ponderada en T2 del sacro con supresión de grasa ( Figura 1E y 1F) reveló bandas hipointensas de orientación vertical en las alas sacras bilaterales y una banda hipointensa de orientación horizontal en S2, así como edema de la médula ósea adyacente a las líneas de fractura; la combinación de estos hallazgos fue compatible con una fractura sacra por insuficiencia en forma de H.

 

La paciente fue ingresada en el hospital. Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Al evaluar a un paciente con fracturas múltiples, es fundamental obtener una historia completa. Primero, si la historia proporcionada por el paciente sobre la causa de las fracturas no parece tener sentido o explicación lógica, se debe considerar el maltrato físico. En segundo lugar, si el paciente ha tenido antecedentes de fracturas durante toda su vida, o si las fracturas ocurren con niveles bajos de trauma, aumenta la sospecha de un trastorno genético de fragilidad ósea. En esta paciente, la historia y el patrón de fracturas no sugieren abuso y las fracturas ocurrieron recientemente. A continuación, podemos recurrir a sus estudios de laboratorio para obtener información adicional.

 

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO

El proceso de interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio de esta paciente ilustra varios principios clínicos importantes. Primero, la interpretación de los valores de laboratorio no es binaria. Los valores no son solo normales o anormales, sino que deben interpretarse con una comprensión de qué tan fuera del rango normal están. Este paciente tenía hipofosfatemia marcada; un nivel de fósforo en sangre de 1,0 mg por decilitro es muy bajo y existe la posibilidad de hemólisis y rabdomiólisis. 1En segundo lugar, es importante interpretar los valores de laboratorio en el contexto del estado fisiológico del paciente. En pacientes con hipofosfatemia, la respuesta fisiológica normal es aumentar el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D para restaurar la homeostasis del fosfato. Incluso un nivel normal bajo de 1,25-dihidroxivitamina D sería fisiológicamente inapropiado; el nivel de esta paciente era marcadamente bajo. En tercer lugar, esta paciente tenía un nivel elevado de fosfatasa alcalina y un nivel normal de bicarbonato, un patrón que se observa a menudo en el contexto de la osteomalacia.

 

HIPOFOSFATEMIA

Hay muchas causas de hipofosfatemia ( Tabla 2 ). La hipofosfatemia aguda es común entre los pacientes hospitalizados y con frecuencia se debe a la realimentación de carbohidratos o cambios intracelulares, como se observa a menudo en pacientes tratados por cetoacidosis diabética.

 


Tabla 2. Causas de hipofosfatemia.

 

La presentación y el examen clínico de este paciente, así como los estudios de imágenes que muestran hueso desmineralizado, son compatibles con hipofosfatemia crónica. Un punto de ramificación clave en el diagnóstico diferencial es determinar si la hipofosfatemia se debió a una absorción intestinal alterada o a una excreción renal aumentada. No tenía antecedentes de uso de quelantes de fósforo o medicamentos antiácidos. Podría haber ocurrido el uso subrepticio de estos agentes; sin embargo, si este fuera el caso, el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D estaría elevado como un mecanismo compensatorio para restaurar la homeostasis del fosfato. Aunque esta paciente tenía un nivel bajo de 1,25-dihidroxivitamina D, el nivel de 25-hidroxivitamina D estaba dentro del rango normal, lo que descarta la deficiencia de vitamina D. De nota, La deficiencia de vitamina D normalmente no causaría los problemas profundos que se observaron en esta paciente. Además, en pacientes con deficiencia severa de vitamina D, el nivel de hormona paratiroidea estaría elevado y era normal en este paciente. En conjunto, una causa renal de hipofosfatemia es la explicación más probable en este paciente.

 

AUMENTO DE LA EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO

Las causas de pérdida de fosfato en el riñón incluyen hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria y uso de agentes diuréticos. En este caso se puede descartar hiperparatiroidismo, ya que la paciente presentaba niveles normales de hormona paratiroidea y calcio. El raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria, una forma genética de hipofosfatemia causada por mutaciones en NPT2a 3 , es poco probable en este paciente, dado que no había antecedentes familiares sugestivos y que la hipofosfatemia se desarrolló en la edad adulta. No tenía antecedentes de uso de diuréticos ni otras anomalías electrolíticas que sugirieran un uso subrepticio de diuréticos.

 

El síndrome de Fanconi es un trastorno del túbulo renal que causa hipofosfatemia. Las formas genéticas del síndrome de Fanconi se manifiestan típicamente en la infancia. El síndrome de Fanconi inducido por medicamentos puede ocurrir en niños y adultos, pero este paciente no tenía exposición conocida a medicamentos asociados con el síndrome de Fanconi, como cisplatino o tenofovir. Además, los niveles normales de bicarbonato y potasio de este paciente combinados con la ausencia de glucosa en la orina hacen que el síndrome de Fanconi sea un diagnóstico poco probable.

 

EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO MEDIADA POR FGF23

El siguiente punto de ramificación en el diagnóstico diferencial de la hipofosfatemia en este paciente es si la excreción renal de fosfato está mediada por el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23). El FGF23, una hormona que se produce en los huesos, le indica al riñón que excrete fosfato y disminuya la producción de 1,25-dihidroxivitamina D. 4 El FGF23 desempeña un papel importante en la homeostasis normal del fosfato y la vitamina D. 5 Los niveles excesivos de FGF23 ocurren en asociación con ciertos estados de enfermedad que pueden provocar hipofosfatemia.

 

Las causas genéticas incluyen hipofosfatemia ligada al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). 2 Estos trastornos típicamente se manifiestan en la niñez y son diagnósticos poco probables en este caso, aunque el ADHR puede tener un inicio tardío de penetrancia, particularmente en mujeres. 6 Serían necesarias pruebas genéticas para descartar definitivamente la ADHR; sin embargo, este paciente no tenía antecedentes familiares sugestivos de este trastorno.

 

HIPOFOSFATEMIA MEDIADA POR FGF23 ADQUIRIDA

La hipofosfatemia mediada por FGF23 es bastante común en pacientes que han sido tratados con carboximaltosa férrica, pero esta condición también se asocia con isomaltósido de hierro. 7 Sin embargo, este paciente no tenía antecedentes de administración de hierro intravenoso.

 

La hipofosfatemia mediada por FGF23 que se manifiesta en la edad adulta a menudo es causada por tumores que secretan FGF23. Aunque muchos tipos de tumores pueden secretar FGF23, el más común se conoce como tumor mesenquimatoso fosfatúrico del tipo de tejido conjuntivo mixto (PMTMCT) (phosphaturic mesenchymal tumor of the mixed connective-tissue type). 8 Los pacientes con PMTMCT, presentan hipofosfatemia aislada, niveles de 1,25-dihidroxivitamina D inapropiadamente normales o bajos, osteomalacia (y raquitismo en niños), dolor óseo y debilidad muscular proximal. 9 Desafortunadamente, el diagnóstico a menudo se retrasa y los pacientes pueden estar en silla de ruedas o postrados en cama en el momento del diagnóstico. El tumor se puede encontrar en casi cualquier parte del cuerpo, generalmente es benigno y se puede extirpar o extirpar, aunque puede reaparecer años después. La osteomalacia inducida por tumor es el diagnóstico más probable en esta paciente. Sospecho que la prueba de diagnóstico fue la evaluación de un nivel sanguíneo elevado de FGF23, seguido de estudios de imágenes para identificar un tumor. Es prudente hacer un diagnóstico bioquímico o genético de osteomalacia inducida por tumor antes de realizar estudios de imagen, porque el tumor puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo y los estudios de imagen falsos positivos son comunes.

 

Diagnóstico presuntivo

Osteomalacia inducida por tumor.

 

Pruebas de diagnóstico

ANÁLISIS DE LABORATORIO

Se obtuvieron muestras de sangre y orina para medir los niveles de fósforo y creatinina mientras el paciente estaba en ayunas. La excreción fraccionada de fosfato se calculó con la siguiente ecuación: (nivel de fósforo en orina × nivel de creatinina en sangre × 100) ÷ (nivel de fósforo en sangre × nivel de creatinina en orina). En el contexto de la hipofosfatemia, una excreción fraccional normal del valor de fosfato es inferior al 5%. La excreción fraccional de fosfato en este paciente fue del 11,6 %, un resultado que sugiere que los riñones estaban excretando un exceso de fosfato, lo que nos llevó a evaluar los niveles sanguíneos de FGF23.

 

El FGF23 circulante intacto es bioactivo. La escisión de FGF23 intacto genera un fragmento N-terminal biológicamente inactivo y un fragmento C-terminal biológicamente inactivo. En general, existen dos tipos de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas comerciales que utilizan conjugados de anticuerpos para la evaluación de FGF23. El ensayo iFGF23 mide FGF23 intacto, y el ensayo cFGF23 proporciona una medición compuesta tanto de la forma intacta como del fragmento C-terminal de FGF23. Se encontró que el nivel sanguíneo de cFGF23 en este paciente estaba elevado, a 202 unidades de referencia (RU) por mililitro (valor de referencia, ≤180), lo que confirmó el diagnóstico de hipofosfatemia dependiente de FGF23.

 

Para determinar la fuente del nivel elevado de FGF23, se obtuvieron estudios de imágenes adicionales.

 

LOCALIZACIÓN ANATÓMICA DE LA FUENTE DEL EXCESO DE FGF23

Se realizó una tomografía computarizada por emisión de positrones combinada con galio-68-dotatato ( Figura 2 ). Varios sitios de captación anormal estaban presentes en el esqueleto axial y apendicular. La captación fue más pronunciada en una lesión esclerótica en la cabeza femoral izquierda (el sitio más probable de tumor en pacientes con PMTMCT),  y fue levemente menos pronunciada en fracturas conocidas en el pie derecho. Otros sitios notables de captación incluyeron múltiples fracturas costales bilaterales, una fractura sacra, fracturas púbicas bilaterales, una fractura en el calcáneo derecho y una lesión lítica en el cuerpo vertebral C7.

 

Para caracterizar mejor la lesión en C7, se realizó una resonancia magnética de la columna cervical ( Figura 2 ). La lesión tenía un aspecto hiperintenso en las imágenes de recuperación de la inversión de tau corta (STIR), y era ligeramente hipointensa en las imágenes potenciadas en T1. Estos hallazgos fueron indeterminados, con posibilidades que incluían neoplasia y hemangioma pobre en lípidos.

 


Figura 2. Estudios de Diagnóstico por Imágenes.

Se realizó tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET-CT) combinadas con galio-68-dotatato (Paneles A a D). Una imagen PET (Panel A) muestra captación focal (flecha) con un valor de captación estandarizado máximo (SUVmax) de 43,12 y actividad fisiológica en la vejiga (punta de flecha). Una imagen de TC (Panel B) muestra una lesión esclerótica en la cabeza femoral izquierda (flecha) que corresponde a la captación focal vista en el Panel A. Otra imagen PET (Panel C) muestra la captación fisiológica de la tiroides (asterisco) y la captación focal (flecha) (SUVmax, 5.02) que corresponde a una lesión lítica heterogénea en el cuerpo vertebral C7 (Panel D, flecha) vista en imágenes de TC. En una recuperación de inversión de tau corta (STIR), imagen sagital de resonancia magnética de columna cervical (Panel E), la lesión en C7 tiene un aspecto hiperintenso (flecha); en una imagen potenciada en T1 (Panel F), la lesión es ligeramente hipointensa (flecha).

 

 

En pacientes con osteomalacia y un nivel elevado de FGF23, la evaluación de muestras de sangre obtenidas del drenaje venoso cercano a la lesión sospechosa puede ayudar a identificar y confirmar la fuente de FGF23. 10En esta paciente, los hallazgos de imágenes de diagnóstico disponibles redujeron la búsqueda de la fuente de FGF23 a la cabeza femoral izquierda y al cuerpo vertebral C7. El drenaje venoso de la cabeza femoral izquierda fluye principalmente a través de la vena femoral circunfleja medial, con un drenaje secundario a través de la vena femoral circunfleja lateral y la vena glútea izquierda. Estos finalmente drenan en la vena ilíaca izquierda y la vena cava inferior. El drenaje venoso del cuerpo vertebral C7 fluye a través de las venas vertebrales bilateralmente hacia las venas subclavias y finalmente hacia la vena cava superior.

 

El acceso endovascular se obtuvo insertando primero un catéter a través de la vena femoral común derecha y luego realizando un cateterismo selectivo de los vasos objetivo. Las muestras se obtuvieron de la forma más selectiva posible, con muestras que fueron progresivamente menos selectivas a medida que se obtenían más centralmente a la vena cava inferior y la vena cava superior.

 

La medición repetida del nivel de FGF23 reveló un valor en sangre periférica de 196 RU por mililitro. Los niveles en las muestras venosas vertebrales fueron de 197 RU por mililitro en la vena izquierda y de 202 RU por mililitro en la vena derecha, que coincidían con el nivel en sangre periférica. El nivel fue de 480 RU por mililitro en la vena femoral circunfleja medial, 326 RU por mililitro en la vena femoral circunfleja lateral izquierda y 335 RU por mililitro en la vena glútea izquierda. Estos hallazgos localizaron la fuente de FGF23 en la cabeza femoral izquierda. Se realizó una biopsia ósea de la cabeza femoral.

 

Discusión patológica

Examen histopatológico de la muestra de biopsia de la cabeza femoral ( Figura 3) reveló proliferación de células fusiformes uniformes en un fondo de hueso lamelar. Las células tumorales tenían núcleos en forma de huso a ovoide y nucleolos discretos y estaban asociadas focalmente con la matriz y el hueso. Estas características microscópicas son características de una PMTMCT, la causa más común de osteomalacia inducida por tumores. Los PMTMCT son raros, con aproximadamente 500 pacientes afectados informados hasta la fecha. Estos tumores se manifiestan típicamente en la edad adulta, con una amplia distribución por edades y pueden afectar cualquier tejido blando o hueso. Una abrumadora mayoría de los PMTMCT muestran una mayor expresión de FGF23, que puede detectarse mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, hibridación cromogénica in situ u otros métodos. Genéticamente, aproximadamente el 70% de los PMTMCT  albergan reordenamientos genéticos que involucran FGFR1 oFGF1 .

 


Figura 3. Muestra de biopsia de la cabeza femoral.

La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra células fusiformes uniformes (flechas) en medio de un fondo de hueso lamelar (puntas de flecha). A mayor aumento (Panel B), las células tumorales tienen núcleos en forma de huso a ovoide con nucleolos conspicuos y se asocian focalmente con la matriz y el hueso (flecha). Las características histológicas son características de un tumor mesenquimatoso fosfatúrico del tipo mixto del tejido conjuntivo

 

Diagnóstico Patológico

Tumor mesenquimatoso fosfatúrico causante de osteomalacia.

 

Discusión de manejo

El objetivo del tratamiento médico inicial en este paciente era promover la cicatrización ósea a corto plazo mientras buscábamos el origen de la supuesta osteomalacia inducida por el tumor del paciente y determinamos el tratamiento definitivo. Nuestro objetivo era lograr un nivel de fósforo superior a 2 mg por decilitro y minimizar los efectos secundarios de la suplementación con vitaminas y minerales. 11 Se recetaron fosfato oral, vitamina D 3 y calcitriol. 12Mientras la paciente tomaba calcitriol, se la controló por hipercalcemia, hipercalciuria y nefrolitiasis, ninguna de las cuales desarrolló. Además, se le recetó cinacalcet de forma extraoficial para disminuir el nivel de hormona paratiroidea y aumentar el nivel de fósforo, aunque la hormona paratiroidea no era el mecanismo principal de su hipofosfatemia. 13 Sin embargo, el uso de cinacalcet estuvo limitado por el desarrollo de hipocalcemia sintomática. A pesar del tratamiento con estos agentes orales, el nivel más alto de fósforo alcanzado fue de 1,7 mg por decilitro (0,5 mmol por litro). Los niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D permanecieron bajos.

 

Una vez localizado el tumor, teníamos que determinar la terapia más adecuada para este paciente. Debido a que este tipo de tumor es raro, faltan ensayos clínicos grandes que comparen las opciones terapéuticas. Por lo tanto, además de revisar la literatura, consultamos con expertos con experiencia sustancial en el tratamiento de estos tumores.

 

La terapia más común para la osteomalacia inducida por tumores es la extirpación quirúrgica del tumor productor de FGF23. La resección del tumor con márgenes quirúrgicos amplios para evitar la recidiva local suele ser eficaz. 11 En este paciente, un abordaje quirúrgico implicaría el reemplazo de la cabeza femoral. Debido a que el paciente era joven y activo, vimos esta cirugía como una opción solo si fallaban las terapias menos invasivas.

 

Una terapia alternativa implica la administración de burosumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une a FGF23. Este anticuerpo, que inicialmente demostró ser efectivo en el tratamiento de elevaciones en el nivel de FGF23 que están asociadas con la hipofosfatemia ligada al cromosoma X, 14 puede normalizar los niveles de fósforo en la sangre y recientemente fue aprobado para su uso en pacientes con osteomalacia inducida por tumores. 15 Sin embargo, debido a que no afecta el tumor subyacente, se requiere un tratamiento prolongado. Por lo tanto, consideramos que el burosumab es una posible terapia de respaldo si fallan las terapias más definitivas.

 

Dos opciones terapéuticas adicionales que consideramos fueron la ablación por radiofrecuencia 16 y la crioablación. 17 La ablación por radiofrecuencia para otros tipos de tumores óseos se ha utilizado con éxito durante los últimos 20 años en este hospital, 18 y elegimos esta terapia con la esperanza de que se pudiera preservar la anatomía de la cadera.

 

Seguimiento

El uso de todos los suplementos de vitaminas y minerales se suspendió la noche anterior al procedimiento de ablación por radiofrecuencia. Inmediatamente después del procedimiento, el nivel de fósforo aumentó de 1,1 a 1,5 mg por decilitro y el nivel de cFGF23 disminuyó de 358 a 199 RU por mililitro. El nivel de fósforo se normalizó 3 días después de la ablación por radiofrecuencia y se ha mantenido en el rango normal durante más de 2 años. Los niveles de FGF23 y fósforo intactos (activos) se han mantenido en el rango normal desde el procedimiento, y tenemos la esperanza de que el tumor se haya eliminado con éxito. El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D inicialmente permaneció elevado después del procedimiento pero se normalizó 19 meses después. No tenemos una explicación para este hallazgo; sin embargo, otros casos de elevación transitoria de 1,19

 

Después de la ablación por radiofrecuencia, el nivel de energía de la paciente era mucho más alto y su fatiga había disminuido sustancialmente, hallazgos que eran consistentes con la normalización temprana del nivel de fósforo. Su dolor óseo disminuyó lentamente a medida que mejoraba la mineralización ósea después de la normalización de los niveles de fósforo y FGF23. Seis semanas después del procedimiento, caminaba normalmente con un dolor óseo mínimo. Un año después del procedimiento, los niveles de marcadores de recambio óseo, incluidos la fosfatasa alcalina, el N-telopéptido y el propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1, eran normales, al igual que la densidad ósea (puntuación z del cuello femoral, 0,5; rango de referencia, 1,9 a −1,9).

 

Perspectiva de la paciente

Paciente: “Pasé de vivir un estilo de vida normal y activo a estar casi inmóvil a los 29 años. El dolor intenso y la pérdida de movilidad que experimenté me causaron mucho estrés. Sin embargo, la peor parte fue saber que algo andaba mal con mi cuerpo y nadie podía averiguar qué era.

 

Después de casi 2 años de síntomas dolorosos y debilitantes, finalmente comencé a recibir algunas respuestas después de que un nivel bajo de fósforo me llevó al departamento de emergencias. Durante esa hospitalización, recibí un posible diagnóstico que podría explicar mis síntomas debilitantes. Después de la ablación por radiofrecuencia, me sorprendió la rapidez con la que mi nivel de fósforo pudo regularse por sí solo. En unas pocas semanas, tuve una marcada disminución del dolor de huesos y un aumento de mi fuerza y ​​movilidad. En aproximadamente un mes, pude caminar de nuevo. La cantidad de alivio que experimenté fue inconmensurable. Por primera vez en 2 años, finalmente tuve un atisbo de esperanza de volver a mi yo anterior. Dentro de 4 meses después de la ablación por radiofrecuencia, recuperé mi vida”

 

DIAGNOSTICO FINAL

TUMOR MESENQUIMATOSO FOSFATÚRICO CAUSANTE DE OSTEOMALACIA.

 

 

 

Traducción de:

“A 29-Year-Old Woman with Recurrent Fractures”

Michael J. Econs, M.D., Daryl J. Selen, M.D., Rene Balza, M.D., Omar Zurkiya, M.D., Ph.D., Henry M. Kronenberg, M.D., and Yin P. Hung, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107348?query=featured_home

 

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miércoles, 22 de junio de 2022

Un varón de 31 años con úlceras perianales y peneanas, dolor rectal y rash cutáneo...

 

Un hombre de 31 años ingresó en este hospital debido a úlceras perianales y peneanas, dolor rectal y erupción vesiculopustulosa.

 

El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 9 días antes de este ingreso, cuando notó varios “bultos” blancos con picor alrededor del ano que posteriormente evolucionaron a lesiones ulcerativas. Al día siguiente, buscó evaluación en una clínica de atención primaria de otro hospital. Se realizaron pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sífilis, gonorrea y clamidia. Se administró inyección de penicilina G benzatina y se inició tratamiento con valaciclovir.

 

Durante los siguientes 5 días, las úlceras perianales no cedieron y el paciente dejó de tomar valaciclovir. Se desarrolló proctitis dolorosa con sangrado rectal y secreción mucopurulenta maloliente, junto con fiebre, escalofríos, sudoración abundante y nueva hinchazón sensible en la ingle. Tres días antes de este ingreso apareció una nueva úlcera indolora en el pene de aspecto similar a las úlceras perianales. Dos días antes de este ingreso, aparecieron nuevas lesiones vesiculares dispersas en brazos y piernas, y el paciente se presentó a la clínica de enfermedades infecciosas de este hospital para su evaluación.

 

Se obtuvo la historia adicional del paciente. Catorce años antes de esta evaluación, desarrolló dolor de garganta y erupción en la parte superior del cuerpo; recibió un diagnóstico de sífilis secundaria y fue tratado con penicilina G benzatínica. También tenía antecedentes de infección oral recurrente por el virus del herpes simple (HSV), por lo que fue tratado intermitentemente con valaciclovir. Tomó emtricitabina y tenofovir por vía oral todos los días para la profilaxis previa a la exposición al VIH (PrEP). No se conocen alergias a medicamentos.

 

El paciente vivía en un área suburbana de Massachusetts con dos compañeros de cuarto y un gato. Dos semanas antes de esta evaluación, había viajado a una zona urbana del sureste de Canadá. Durante este viaje, había tenido relaciones sexuales con parejas masculinas sin el uso de protección de barrera. No hubo ningún otro viaje reciente. El paciente no fumaba cigarrillos ni consumía drogas ilícitas; rara vez bebía alcohol.

 

En el examen, la temperatura era de 36,5°C, la presión arterial de 130/86 mm Hg, el pulso de 75 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 23,9. Había seis úlceras perianales dolorosas, de menos de 1 cm de diámetro, con márgenes elevados y firmes. También había una úlcera en el dorso del cuerpo del pene, de 7 mm de diámetro, con bordes elevados. Adenopatías inguinales bilaterales dolorosas estaban presentes. La piel perianal supuraba y había proctitis con dolor severo que impedía el tacto rectal. Además, había aproximadamente 12 lesiones papulovesiculares diseminadas por el pecho, la espalda, los brazos y las piernas. Las lesiones medían 2 mm de diámetro, estaban llenas de líquido claro y tenían eritema circundante ( Figura 1A y B ).

 


Figura 1. Fotografías de la Erupción.

Los paneles A y B muestran lesiones papulovesiculares dispersas en el tórax que estaban presentes 2 días antes del ingreso. Las lesiones miden 2 mm de diámetro, están llenas de líquido transparente y tienen eritema circundante.

 

Los niveles sanguíneos de electrolitos y glucosa eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal. Un análisis de sangre para anticuerpos treponémicos fue positivo; una prueba de reagina plasmática rápida (RPR) fue reactiva a una dilución de 1:1. Un análisis de sangre para el VIH no fue reactivo, y las pruebas de orina y muestras rectales para los ácidos nucleicos de Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis fueron negativas. Se realizó una prueba de una muestra obtenida de una úlcera perianal para ácidos nucleicos de HSV y se obtuvo una muestra de sangre para cultivo bacteriano. Se administró inyección de ceftriaxona y se inició tratamiento con valaciclovir y doxiciclina.

 


Figura 2. Fotografía del examen anoscópico.

Una fotografía obtenida durante la anoscopia, realizada en el día de la admisión, muestra intensa inflamación  rectal y anal con ulceraciones superficiales y exudado purulento, hallazgos compatibles con proctitis

 

Durante los siguientes 2 días, las úlceras no disminuyeron y el dolor rectal empeoró, de modo que el paciente no podía sentarse, dormir o defecar. Aparecieron lesiones cutáneas adicionales. El paciente regresó a la clínica de enfermedades infecciosas para su evaluación. La anoscopia reveló una intensa inflamación rectal y anal con ulceraciones poco profundas y exudado purulento, hallazgos compatibles con proctitis ( Figura 2 ). El paciente fue ingresado en este hospital.

 

En el examen, el paciente parecía incómodo debido al dolor rectal. Las lesiones cutáneas que se habían vuelto pustulosas con una base eritematosa estaban dispersas en el cuero cabelludo, el tórax, la espalda, las piernas y los brazos, incluida una en la palma de la mano ( Figura 1C ). No había lesiones en la boca. Había múltiples ganglios linfáticos inguinales agrandados y dolorosos, que medían más de 1 cm de diámetro. Las úlceras perianales y del pene eran dolorosas y tenían márgenes amontonados alrededor de una base central seca. El hemograma completo y el conteo diferencial de glóbulos blancos fueron normales. Se obtuvieron hisopos de una úlcera perianal y una lesión cutánea torácica para cultivo bacteriano.

 

Se inició tratamiento con aciclovir intravenoso y se continuó con doxiciclina; Se administraron ablandadores de heces e hidromorfona. Se realizó un análisis de sangre para el ARN del VIH tipo 1.

 

Figura 3.

El panel C muestra una lesión en la palma derecha que estaba presente en el momento del ingreso. El panel D muestra una lesión papulovesicular en la sección izquierda del dedo índice, que fue una de las últimas lesiones cutáneas en desarrollarse, aproximadamente 2 semanas después del inicio de los síntomas.

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 31 años ingresó al hospital con una enfermedad que comenzó con exantema, con lesiones anogenitales y cutáneas, seguido de adenopatías regionales, síntomas sistémicos y progresión de lesiones cutáneas papulovesiculares y papulopustulosas diseminadas. Sobre la base del momento de su presentación, su enfermedad se describió mejor como subaguda, aunque la progresión diaria de los síntomas fue lo suficientemente rápida como para solicitar el ingreso. En el momento del ingreso, los síntomas habían estado presentes durante más de una semana, por lo que se pudieron descartar muchas infecciones hiperagudas.

 

El único viaje reciente del paciente había sido a Canadá. Su condición de hombre que tiene sexo con hombres y su historial de sífilis lo colocaban en mayor riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual (ITS), así como otras infecciones que se transmiten a través del contacto cercano. No tenía contactos enfermos conocidos o contactos con síntomas similares, al menos inicialmente. Hubo dos exposiciones antimicrobianas importantes. Tomaba emtricitabina y tenofovir diariamente para la PrEP contra el VIH, lo que reduce drásticamente el riesgo de contraer el VIH. También tomaba valaciclovir oral varias veces al año para los brotes de infección por VHS oral. No se conocía que tuviera alteraciones sistémicas, anatómicas o funcionales que aumentaran su riesgo de infección; específicamente, no tenía ninguna condición ni recibió ningún tratamiento que suprimiera el sistema inmunológico,

 

Durante las dos visitas ambulatorias del paciente en este hospital, se consideró un diagnóstico diferencial amplio y se realizaron pruebas exhaustivas. Los tratamientos iniciales incluyeron penicilina G benzatina, ceftriaxona y valaciclovir y doxiciclina orales. Cuando sus síntomas continuaron empeorando a pesar de estos tratamientos, fue ingresado en el hospital. Los resultados de las pruebas de laboratorio fueron normales.

 

La integración de la presentación clínica con factores epidemiológicos y del huésped, junto con el uso de un análisis bayesiano médicamente modificado, nos llevó a desarrollar un diferencial tripartito diagnóstico, que yo llamo las “tres L”:

 

Primero, ¿qué es lo más probable ? ¿Qué infección es más probable? Aunque comenzamos por respetar el principio de parsimonia médica, había razones para considerar pluriinfecciones en este paciente.

 

En segundo lugar, ¿qué es más letal ? ¿Hay alguna infección que pueda dañar rápidamente al paciente y sus contactos si no se detecta y trata a tiempo?

 

Tercero, ¿qué queda ? Entre los médicos de enfermedades infecciosas, las enfermedades no infecciosas a menudo se relegan a esta categoría, aunque representan una proporción sustancial de los casos que encontramos. Finalmente, se deben considerar las infecciones poco comunes.

 

Con estos principios en mente, consideramos los patógenos humanos típicos que podrían estar asociados con la presentación de este paciente.

 

INFECCIONES VIRALES

Herpes genital

Muchas características de la presentación del paciente podrían explicarse por una infección anogenital por HSV, conocida como herpes genital. El herpes genital puede ser causado por HSV tipo 1 (HSV-1) o HSV tipo 2 (HSV-2), aunque la mayoría de los casos son causados ​​por HSV-2. El período de incubación del herpes genital oscila entre 2 y 14 días, con una media de 4 a 5 días, lo que encajaría con la historia sexual de esta paciente. La gravedad de sus síntomas sería más consistente con el herpes genital debido a una infección primaria por HSV, que tiene un curso clínico variable pero a menudo es relativamente grave, con úlceras dolorosas, linfadenopatía inguinal, fiebre, malestar general y dolor de cabeza. Las lesiones asociadas con la infección primaria por HSV, que pueden ser vesículas, pústulas o úlceras relativamente superficiales, tienen una base eritematosa. Pueden ocurrir enfermedad perianal, proctitis y enfermedad genital concurrentes.

 

Sin embargo, varias características de la presentación de este paciente eran atípicas para el herpes genital. Primero, las lesiones perianales no estaban agrupadas y la lesión del pene era solitaria. En segundo lugar, sobre la base de la gravedad de sus síntomas, la infección primaria por HSV sería lo más probable, pero la infección primaria ocurre en pacientes que no tienen antecedentes de infección por HSV. Por el contrario, sobre la base de su historia de infección oral recurrente por HSV, sería más probable una infección no primaria por HSV con un primer episodio de afectación genital, pero la infección no primaria a menudo se asocia con una enfermedad más leve. Finalmente, múltiples lesiones vesiculopustulosas en sitios distantes estaban presentes en el momento de la presentación. Aunque la viremia ocurre en hasta una cuarta parte de los pacientes con herpes genital primario, es poco probable que se desarrollen lesiones cutáneas generalizadas en pacientes inmunocompetentes.

 

Varicela

¿Podría este paciente tener una infección por el virus de la varicela-zoster (VZV)? La vacunación ha reducido la incidencia de infección primaria por VZV, conocida como varicela o varicela. En pacientes con varicela, las lesiones cutáneas pueden mostrar una progresión de características maculopapulares a características vesiculopustulosas (con la apariencia de “una gota de rocío en un pétalo de rosa”), un cambio observado en algunas de las lesiones cutáneas en este paciente. El VZV generalmente se adquiere por vía respiratoria, pero puede transmitirse a través del contacto con lesiones cutáneas. ¿Podría el contacto cutáneo provocar una enfermedad anogenital seguida de viremia y erupción cutánea generalizada? Ha habido informes raros de varicela que ocurre en una distribución de "erupción del pañal" en niños, pero no pudimos encontrar tales informes en adultos. Reactivación de la infección por VZV, conocida como herpes zóster o culebrilla,

 

Infección por VIH

Consideramos la posibilidad de que este paciente hubiera adquirido el VIH a pesar del uso de PrEP. La infección primaria por VIH se asocia con exantemas y enantemas, linfadenopatía (que suele ser generalizada) y síntomas sistémicos. El paciente no presentaba las anomalías de laboratorio típicas asociadas con la infección por el VIH, tenía una prueba negativa para antígenos y anticuerpos del VIH y, posteriormente, una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa para el ARN del VIH; estos hallazgos descartaron este diagnóstico.

 

Molusco contagioso

El virus del molusco contagioso es un poxvirus que causa una infección en la piel conocida como molusco contagioso. Las lesiones cutáneas asociadas suelen ser pápulas de color carne que miden de 2 a 5 mm de diámetro. Pueden ser umbilicados y pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. El molusco contagioso de transmisión sexual afecta la ingle, los genitales, la parte inferior del abdomen y la parte superior de los muslos. Las lesiones están ocasionalmente inflamadas. En pacientes con infección por VIH y otros pacientes inmunocomprometidos, las lesiones de molusco contagioso pueden ser extensas y progresar rápidamente. En este paciente, algunas de las primeras lesiones eran consistentes con molusco contagioso, pero no así la afectación palmar y la enfermedad progresiva. Además, el molusco contagioso no explicaría la proctitis, las adenopatías o los síntomas sistémicos.

 

INFECCIONES BACTERIANAS

Gonorrea

La gonorrea es una ITS causada por N. gonorrhoeae. Es una causa común de uretritis en hombres y cervicitis en mujeres. Aunque la gonorrea genital y extragenital puede ser asintomática, puede ocurrir proctitis, lo que hace que la infección no se distinga de otras ITS. La infección gonocócica diseminada se informa en 1 a 3% de los pacientes con gonorrea. Las series de casos destacan dos formas diferentes de infección gonocócica diseminada: monoartritis u oligoartritis purulenta y un síndrome de dermatitis, tenosinovitis y poliartralgias migratorias, pero el espectro clínico es heterogéneo. Se informan hallazgos cutáneos en 50 a 75% de los pacientes con bacteriemia. Las lesiones cutáneas pueden parecerse a las lesiones vesiculopustulosas observadas en este paciente. Sin embargo, los pacientes con infección gonocócica diseminada no suelen tener signos ni síntomas de una infección gonocócica localizada (p. ej.,

 

Sífilis

La sífilis es una infección causada por la espiroqueta Treponema pallidum. El período de incubación promedio es de 2 a 3 semanas, aunque los síntomas se han informado solo 3 días después de la exposición. La lesión primaria, o chancro, suele ser una úlcera que mide de 1 a 2 cm de diámetro con un margen indurado. Las lesiones del pene son comunes; también pueden verse lesiones perianales. Los chancros generalmente son indoloros, pero pueden estar asociados con dolor en algunos casos. La presencia de múltiples chancros es infrecuente. La etapa secundaria de la sífilis, conocida como sífilis secundaria, se asocia con síntomas sistémicos y linfadenopatía (que suele ser más generalizada que la linfadenopatía observada en este paciente), así como erupción cutánea y una prueba RPR positiva. La erupción puede ser pustular. La afectación de las palmas de las manos y las plantas de los pies es una característica común. Sin embargo, la enfermedad perianal dolorosa extensa y la proctitis no se explicarían por la sífilis.

 

Linfogranuloma venéreo

C. trachomatis es la causa bacteriana más común de infección genital de transmisión sexual en los Estados Unidos. El linfogranuloma venéreo es una enfermedad causada por los serovares L1, L2 y L3 de C. trachomatis. El linfogranuloma venéreo puede provocar proctitis o proctocolitis, y en los Estados Unidos se han informado brotes entre hombres que tienen relaciones sexuales con hombres. La lesión primaria es una úlcera genital o anal que se desarrolla de 3 a 12 días después de la exposición y suele ser asintomática. La etapa secundaria del linfogranuloma venéreo se caracteriza por la afectación de los ganglios linfáticos regionales. El signo del surco (que indica afectación tanto de los ganglios inguinales como de los ganglios femorales justo debajo de ellos) y los bubones inguinales (que pueden supurar y drenar) pueden estar presentes, pero no son características universales. La etapa secundaria a menudo se asocia con síntomas sistémicos. No se han descrito úlceras perianales y peneanas persistentes ni lesiones cutáneas diseminadas con esta enfermedad.

 

Chancroide

El chancroide es una infección causada por la bacteria Haemophilus ducreyi , que es una causa poco común de úlcera genital y linfadenopatía en los Estados Unidos. El chancroide se asocia con el desarrollo de una o más úlceras genitales o perianales profundas y dolorosas y con linfadenopatía inguinal sensible. La proctitis no se ha atribuido a esta infección sola y no se han descrito lesiones cutáneas diseminadas.

 

Curso Hospitalario

Cuando este paciente ingresó en el hospital, nos beneficiamos enormemente de la transición fluida de la atención entre el médico de la clínica de enfermedades infecciosas para pacientes ambulatorios y nuestro equipo de medicina interna. Consideramos brevemente si la resistencia a los antimicrobianos podría estar desempeñando un papel. La gonorrea resistente a múltiples fármacos es una amenaza creciente en todo el mundo y se ha informado en los Estados Unidos. Sin embargo, todas las pruebas para la gonorrea de múltiples sitios, incluida la sangre, tanto antes como después del tratamiento con ceftriaxona, fueron negativas. También se consideró la infección por VHS resistente a aciclovir. Aunque este paciente tomó valaciclovir de forma intermitente para la infección por VHS oral, no tenía antecedentes de infecciones frecuentes de títulos elevados en el contexto de un estado inmunocomprometido, lo que es predictivo de resistencia al aciclovir. Desafortunadamente, las úlceras perianales dolorosas y la proctitis persistieron, y nuevas lesiones continuaron desarrollándose en una distribución amplia aunque a un ritmo menor que lo que se había observado al principio..

 

Parecía cada vez más claro que debía haber un diagnóstico alternativo factible de enfermedades infecciosas. Notamos que algunas de las lesiones vesiculopustulosas habían adquirido un aspecto más umbilicado y que algunas estaban formando costras y cicatrizando. También notamos que las úlceras perianales persistentes eran firmes y profundamente ulceradas. Durante la primera semana de hospitalización del paciente, recibimos los resultados de las pruebas de PCR para HSV y VZV realizadas en hisopos de lesiones cutáneas y sangre, todos los cuales fueron negativos. El paciente informó que había estado hablando con dos contactos sexuales en Canadá que tenían enfermedades como la suya. Sus enfermedades también desafiaron el diagnóstico inicial y no se resolvieron con el tratamiento empírico. En este punto, nosotros contactamos a las autoridades de salud pública para preguntarles si ellos habían tenido reportes similares a esta enfermedad y requerimos su comunicación con las autoridades canadienses.

 

Una mañana muy temprano, me desperté pensando en la posibilidad de un poxvirus. Una búsqueda en PubMed y en Internet en general que incluyó los términos "poxvirus", "brote" e "infección de transmisión sexual" reveló un informe que las autoridades de salud pública del Reino Unido habían publicado el mismo día. Describía cuatro casos similares a éste, en los que se había confirmado el diagnóstico de viruela del simio. Fue en ese momento que me comuniqué con la unidad de control de infecciones de nuestro hospital para informar mi preocupación de que el paciente pudiera tener viruela del simio.

 

Diagnóstico presuntivo

Infección por el virus de la viruela del simio.

 

Manejo de control de infecciones

Varias horas antes de que me notificaran la preocupación de que el paciente pudiera tener viruela símica, lo habían colocado en una habitación estándar de una sola cama debido a una nueva exposición al síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2. Equipo de protección personal (PPE), que incluye una bata, guantes, protección para los ojos y un respirador N95, se instituyó para todo el personal de atención médica que ingrese a la habitación. Actualmente se recomienda el mismo EPP cuando se atiende a pacientes con viruela símica sospechada o confirmada en entornos de atención médica.

 

Dada la preocupación sobre la viruela del simio en este paciente, nos comunicamos con el epidemiólogo del estado de Massachusetts para discutir si se justificaba la prueba del virus de la viruela del simio. En ese momento, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) habían recomendado que los pacientes con viruela del simio sospechada o confirmada fueran colocados en una sala de aislamiento de infecciones transmitidas por el aire, y determinamos que admitir al paciente en este tipo de sala, en la Unidad de Patógenos Especiales de este hospital, fue indicado. 1La Unidad de Patógenos Especiales es una unidad médica general que incluye 10 salas de aislamiento de infecciones en el aire. El personal de esta unidad ha recibido capacitación y participa en actividades de preparación relacionadas con el rol de este hospital como Centro Regional de Tratamiento de Patógenos Emergentes Especiales (RESPTC). Diez RESPTC fueron establecidos en 2015, por el subsecretario de preparación y respuesta del Departamento de Salud y Servicios Humanos, para el manejo de enfermedades infecciosas de alto impacto, como la viruela del mono. Sin embargo, todos los establecimientos de atención médica deben poder identificar de manera efectiva los casos sospechosos de enfermedades infecciosas de alto impacto, implementar un aislamiento adecuado y comprometerse con la prevención y el control de infecciones locales, así como con los socios de salud pública.

 

En mayo de 2022, la Organización Mundial de la Salud emitió un informe que identificaba casos de viruela símica que se habían diagnosticado en personas que vivían en varios países donde la enfermedad no es endémica. 2La mayoría de los casos habían ocurrido en personas sin antecedentes de viajes a África, y muchos habían ocurrido en hombres que tienen sexo con hombres. Se cree que las personas infectadas con el virus de la viruela del simio son infecciosas desde el inicio de los síntomas. El virus se introduce en las heridas de la piel o las membranas mucosas a través del contacto directo (exposición a fluidos corporales o lesiones de viruela del simio) o contacto indirecto (exposición a fómites, como los que se encuentran en la ropa o la ropa de cama); también puede introducirse a través de gotitas respiratorias grandes después de un contacto cara a cara prolongado. La transmisión doméstica se ha documentado tanto en áreas endémicas como no endémicas, 3,4 mientras que antes del brote actual solo se había descrito un único caso de transmisión nosocomial en áreas no endémicas. 5

 

Durante el período de incubación, que dura aproximadamente de 7 a 14 días, el virus de la viruela del simio inicialmente se replica en el sitio de inoculación, se disemina a los ganglios linfáticos locales y causa viremia. Después de este período, se desarrolla una enfermedad prodrómica que se caracteriza por fiebre, dolor de cabeza y linfadenopatía; la presencia de linfadenopatía puede distinguir la viruela del simio de la viruela. No todos los pacientes reportan una enfermedad febril. A partir de entonces, se produce una erupción y las lesiones progresan a través de varias etapas. Dada la presentación clínica de este paciente y su historial social y de viajes, nos preocupaba que tuviera un alto riesgo de contraer viruela del simio, y se tomó la decisión de realizar la prueba del virus de la viruela del simio.

 

Pruebas de diagnóstico

Las muestras obtenidas con hisopos de las lesiones de la piel y la garganta se enviaron al Laboratorio de Salud Pública del Estado de Massachusetts, que forma parte de la Red de Respuesta de Laboratorios. Las pruebas de PCR en tiempo real detectaron la presencia de ADN de ortopoxvirus no variólico, un hallazgo que descartó específicamente la viruela. 6 Muestras de hisopos clínicos y suero adicionales se enviaron en paralelo a los CDC, donde las pruebas de PCR en tiempo real específicas de la especie confirmaron la presencia del virus de la viruela del simio, clado de África occidental. 6 Después de que se confirmó el clado de África Occidental, el Laboratorio de Salud Pública del Estado de Massachusetts notificó al Programa Federal de Agentes Selectos de los CDC que no se aplicaban las reglamentaciones de agentes seleccionados. Las pruebas serológicas identificaron IgM anti-ortopoxvirus en ausencia de vacunación reciente.

 

Hay dos clados distintos del virus de la viruela del simio. El clado de la cuenca del Congo (que es endémico en África central) está asociado con tasas de letalidad de hasta el 11 %, y la transmisión de persona a persona está bien documentada. 6 El clado de África occidental está asociado con una enfermedad menos grave (tasas de letalidad de <3 %), 7 y en el pasado se informó una transmisión limitada de persona a persona. 8 Los brotes recientes del clado de África Occidental en Nigeria sugieren que la transmisión entre contactos cercanos puede ser más común de lo que se informó inicialmente. 9 La muerte es más probable que ocurra en niños 10 y pacientes inmunocomprometidos 7; la tasa de letalidad combinada es más baja para el clado de África occidental (3,6 %) que para el clado de la cuenca del Congo (10,6 %). 10

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA VIRUELA DEL SIMIO, CLADO DE ÁFRICA OCCIDENTAL.

 

Seguimiento de contactos e investigación de exposición

Mientras esperábamos la confirmación del diagnóstico, comenzamos el proceso de rastreo de contactos e investigación de exposición para identificar y evaluar posteriormente el riesgo de las personas con exposición confirmada al paciente durante el período en que no estuvo aislado. Este período incluyó sus visitas ambulatorias, un encuentro en el departamento de emergencias y su admisión como paciente hospitalizado. Todo el personal de atención médica con una exposición confirmada de cualquier nivel de riesgo (alto, intermedio o bajo o incierto) fue monitoreado para detectar síntomas. Trabajamos con el Departamento de Salud Pública de Massachusetts para identificar opciones de profilaxis posterior a la exposición para personas con exposiciones de alto riesgo o con exposiciones específicas de riesgo intermedio.

 

Consideraciones de salud pública

Una vez que se estableció el diagnóstico de viruela del simio, los epidemiólogos del Departamento de Salud Pública de Massachusetts se coordinaron con el hospital para iniciar la investigación del caso y el rastreo de contactos. Las entrevistas del paciente revelaron un perfil epidemiológico consistente con el observado en otros casos recientes, incluyendo antecedentes de viaje a una región endémica y sin contactos conocidos con la viruela del simio. El rastreo de contactos identificó inicialmente más de 200 posibles contactos entre el personal de atención médica y los contactos personales. La evaluación adicional, realizada con la aplicación de criterios para el nivel de riesgo de exposición, redujo este número. Los contactos con una exposición de cualquier nivel de riesgo deben controlarse para detectar síntomas (fiebre o escalofríos, linfadenopatía y sarpullido) durante 21 días después de la exposición. El monitoreo debe ser supervisado por el departamento de salud pública o la institución de atención médica; Se recomienda una comunicación frecuente entre los contactos y los monitores.11

 

La vacunación contra la viruela brinda protección contra la viruela del simio; sin embargo, la vacunación contra la viruela de rutina en los Estados Unidos terminó en 1972, después de la erradicación de la enfermedad. Por lo tanto, la profilaxis posterior a la exposición con el uso de la vacuna contra la viruela (vaccinia) (ACAM2000) o la vacuna contra la viruela y la viruela del mono (JYNNEOS) se recomienda después de exposiciones de alto riesgo y también puede considerarse para exposiciones de riesgo intermedio. Dado su perfil de seguridad y facilidad de administración, JYNNEOS, que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para la prevención tanto de la viruela como de la viruela símica, 11,12se obtuvo del Acopio Estratégico Nacional y se puso a disposición de los servicios de salud ocupacional del hospital. Dentro de la primera semana después del diagnóstico, a varios contactos se les hizo la prueba de viruela del simio y ninguno dio positivo.

 

La orientación actual indica que las personas infectadas deben permanecer aisladas hasta que todas las lesiones cutáneas se hayan resuelto y haya crecido una nueva capa de piel. Debido a que este paciente tenía lesiones en la membrana mucosa, se pensó que se requería la reepitelización de las superficies mucosas ulceradas.

 

La mayoría de los pacientes con viruela del simio tienen una enfermedad leve y autolimitada y se tratan solo con atención de apoyo, pero algunos pacientes tienen una enfermedad grave. Actualmente, no se han aprobado contramedidas médicas para el tratamiento de la viruela del simio. Sin embargo, dos agentes antivirales (tecovirimat y cidofovir) y la inmunoglobulina intravenosa de vaccinia están disponibles en la Reserva Nacional Estratégica como opciones de tratamiento. Hasta la fecha, entre los casos notificados en los Estados Unidos en el brote actual, al menos un paciente ha sido tratado con tecovirimat. 13Estas contramedidas médicas deben considerarse en pacientes con viruela del simio que tienen una enfermedad grave o tienen un alto riesgo de enfermedad grave, incluidos pacientes inmunocomprometidos, niños, pacientes embarazadas o lactantes y aquellos con una o más complicaciones de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones actuales de los CDC, también se debe considerar el tratamiento en pacientes con viruela símica causada por una implantación accidental en los ojos, la boca u otras áreas. 14

 

Manejo Hospitalario y Respuesta Institucional

La evaluación de incluso un solo paciente con una enfermedad infecciosa de graves consecuencias, como la viruela del simio, puede ser extremadamente compleja y desafiante para cualquier hospital. Los líderes del hospital deben tener plena confianza en la capacidad de su personal para acceder y usar de manera segura el EPP, siguiendo los procedimientos de control de infecciones apropiados en situaciones potencialmente de alto riesgo. Es posible que se necesite capacitación inmediata de actualización justo a tiempo para el personal. También existe la necesidad de una comunicación y coordinación frecuentes con las autoridades de salud pública de la ciudad, el estado y el gobierno federal, y las comunicaciones internas con la comunidad hospitalaria y externas con el público pueden ser complejas y laboriosas. Además, el hospital debe poder poner a disposición recursos para respaldar el rastreo de contactos y realizar investigaciones de exposición,

 

Debido a esta complejidad, la atención segura y apropiada de un paciente con una enfermedad infecciosa de alto impacto a menudo requiere la activación del plan de operaciones de emergencia del hospital y el uso del sistema de comando de incidentes del hospital. En nuestro hospital, la respuesta a este caso involucró a más de 30 líderes del hospital que participaron en el sistema de comando de incidentes del hospital, así como a cientos de miembros del personal de primera línea.

 

Seguimiento

Aproximadamente 2 semanas después del inicio de los síntomas en este paciente, notamos el desarrollo de las últimas lesiones nuevas: pequeñas llagas dentro de la naris izquierda, debajo de un dedo del pie y en el segundo dedo izquierdo ( Figura 3D ). Estimamos que a lo largo de su enfermedad había tenido aproximadamente 25 lesiones cutáneas en diferentes etapas de evolución. Aunque el paciente presentó malestar general y fatiga, no presentó fiebre durante la hospitalización. La linfadenopatía inguinal comenzó a disminuir. Al noveno día de hospitalización todas las lesiones se habían descamado y costrado, con adecuada reepitelización. El paciente ya no se consideró infeccioso y fue dado de alta a su domicilio.

 

DIAGNOSTICO FINAL

INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA VIRUELA DEL SIMIO, CLADO DE ÁFRICA OCCIDENTAL.

 

 

Traducción de:

“A 31-Year-Old Man with Perianal and Penile Ulcers, Rectal Pain, and Rash”

Nesli Basgoz, M.D., Catherine M. Brown, D.V.M., M.P.H., Sandra C. Smole, Ph.D., H.C.L.D. (A.B.B.), Lawrence C. Madoff, M.D., Paul D. Biddinger, M.D., Joshua J. Baugh, M.D., M.P.P., M.H.C.M., and Erica S. Shenoy, M.D., Ph.D.

 


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