sábado, 30 de agosto de 2014

MUJER DE 22 AÑOS CON HIPERCALCEMIA Y UNA MASA PÉLVICA.

Una mujer de 22 años fue internada por hipercalcemia y una masa pélvica.
La paciente había estado bien hasta un mes antes de la admisión, cuando comenzó a presentar dolor abdominal inicialmente en el cuadrante inferior derecho; durante las siguientes 3 semanas, el dolor aumentó en severidad generalizándose a todo el abdomen e irradiándose a la espalda. Dos semanas antes de la admisión notó distensión abdominal. Un test casero de embarazo dio negativo. Durante el mismo intervalo notó aumento de la sed, fatiga y anorexia y perdió 2,3 kg de peso. Dos días antes de la internación aparecieron náuseas y vómitos. La noche antes de la internación presentó múltiples episodios de nocturia. El día de la internación ella concurrió al departamento de emergencias.
Allí refirió incremento de la sensación de distensión abdominal pero sin aumento del perímetro abdominal.  Era una constipada crónica y evacuaba el intestino una vez por semana lo cual no se había modificado. No tenía fiebre, escalofríos, dolor torácico, dificultad respiratoria, palpitaciones, mareos, hemorragia vaginal flujo vaginal ni dispareunia. El examen físico era normal. Los niveles de proteínas, albúmina, bilirrubina total, lipasa y los test de función hepática y renal eran normales; los análisis de orina eran consistentes con contaminación y un test de embarazo era negativo. Otros resultados se muestran en la tabla 1.





Tabla 1. Laboratorio.

Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal a una frecuencia de 70 por minuto y un interval QT acortado, el resto del ECG era normal. Una TC de tórax, abdomen y pelvis mostró una masa pélvica compleja en el anexo derecho de 16,7 por 13,4 por 13 cm que desplazaba el útero hacia atrás y a la izquierda. La masa contenía elementos sólidos en la pared lateral e inferior los cuales mostraban realce progresivo en las  imágenes de fase tardía y densidad líquida central que podría corresponder ya sea a un quiste líquido o necrosis tisular.   No había calcificaciones o tejidos con densidad de grasa dentro de la masa y no había obstrucción ureteral; la vejiga era normal. Se le administró ácido zoledrónico y ondasentron así como líquidos por vía EV; los resultados del laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se derivó a otro hospital.
La menarca había sido a los 13 años; los ciclos menstruales eran regulares y de 4 días de duración. Su última menstruación había sido 23 días antes y había un poco de flujo de aspecto claro. Tres años antes había tenido un PAP grado 3 por lo que se llevó a cabo una colposcopía y una criocirugía; los estudios de control de allí en más fueron normales. Era sexualmente activa con una pareja única y no utilizaba métodos anticonceptivos desde hacía 8 meses. No tomaba medicamentos y era alérgica a la amoxicilina y penicilina. Vivía con su pareja, trabajaba en una oficina y era vegetariana, no fumaba, ni utilizaba drogas ilícitas. Sus padres y hermanas estaban sanos. No había antecedentes de cáncer en la familia.
En el examen la temperatura era de 36,6°C, la presión arterial de 117/63 mm Hg, el pulso de 78 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras respiraba aire ambiente. El abdomen era blando, indoloro; una masa de 13 cm de diámetro se palpaba en la línea media. El resto del examen era normal. Los niveles de proteínas albúmina, globulina,  bilirrubina total y directa, y fosfatasa alcalina y el resto de los test de función renal y hepática eran normales. Otros resultados se muestran en la Tabla1.
Furosemida, sulfato de magnesio, fosfato de potasio y cloruro de potasio se administraron por vía EV, e hidróxido de magnesio por vía oral.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Imágenes:
Una TC axial  con imagines de pelvis (Figura 1A), mostró una lesión quística compleja en la pelvis derecha, extendiéndose hacia la parte superior del centro del abdomen y desplazando el útero a la izquierda. La lesión tenía un componente de baja densidad  que impresionaba como líquido o tejido necrótico y una gruesa corteza  de tejido con densidad de partes blandas a lo largo del borde posterior izquierdo. No había áreas de calcificación o áreas de densidad grasa dentro de la lesión que sugieran teratoma benigno. Una imagen tardía de la pelvis (Figura 1B) mostró realce progresivo de la lesión de partes blandas. Estos hallazgos eran sospechosos de tumor maligno de ovario.



Figura 1. TC de the pelvis con contraste intravenoso y contraste oral 
Una lesión sólida y quística compleja en la hemipelvis derecha (Panel A, flechas blancas), desplaza el útero posteriormente y a la izquierda (flecha negra). Una fase tardía axial de pelvis (Panel B) al mismo nivel, muestra realce progresivo del componente sólido de la lesión junto a su pared lateral izquierda (flecha).


Cuál es el diagnóstico?


Lo esencial de este caso es una masa en el anexo uterino, muy probablemente cáncer en una mujer de 22 años con síntomas y laboratorio de hipercalcemia (náuseas, anorexia, polidipsia y nocturia). Los hallazgos de imágenes son compatibles con tumor de ovario más que en cualquier otra localización de los anexos (trompa o tejidos paraováricos o paratubarios).  El nivel normal de PTH y el nivel elevado de proteína relacionada con la PTH  (parathyroid hormone–related protein), habla de la probable relación con la neoplasia de ovario. Por lo tanto en este caso el ejercicio de diagnóstico diferencial debe hacerse considerando primero tumor de ovario en una paciente joven, y segundo qué tumores de ovario se asocian a hipercalcemia. 

Tumores de Ovario que Ocurren Antes de los 30 Años
Utilizando la edad de 30 años como punto de referencia  existe una acelerada ocurrencia de neoplasias de la superficie epitelial del ovario benignas, borderline y malignas comenzando cuando la mujer cumple los 30 años de edad. Esas neoplasias dan cuenta de la mayoría de los tumores de ovario desde la edad media hasta edades más tardías. (1) Los tumores de células germinales dan cuenta del 75% de los tumores de ovario en las primeras tres décadas; las neoplasias de la superficie epitelial y de las líneas sexuales y los tumores del  estroma dan cuenta del 10%  cada uno y el restante 5%   son un grupo heterogéneo que involucran el ovario como linfomas y leucemias.
El diagnóstico diferencial de los tumores de ovario varía entre las primeras tres décadas de la vida (Tabla 2). Esta paciente está en su tercera década de la  vida. Los tumores de células germinales primitivas que son infrecuentes en la primera década y tienen un pico en la segunda siguen siendo comunes en la tercera década. Los tumores de laas líneas sexuales y los tumores estromales son comunes en las primeras tres décadas pero son más comunes en la segunda y tercera década que en la primera. El pico de incidencia de los tumores de células de Sertoli-Leydig es a los 25 años de edad. (2) Los quistes dermoides que son raros en los primeros años de la primera década son una consideración importante  en la segunda y tercera décadas. En esta paciente, el tumor de ovario parecía bilateralmente quístico  pero no se vieron los hallazgos característicos como son grasa y hueso. Los tumores del epitelio superficial se ven con frecuencia aumentada en los últimos años de la segunda década pero los únicos vistos con apreciable frecuencia es la neoplasia mucinosa; en esta paciente de 22 años es posible ver un tumor del epitelio superficial especialmente considerando su aspecto de masa compleja de gran tamaño.  La ocurrencia de carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico comienza en la segunda década pero el pico es en la tercera década a un promedio de 24 años de edad; la gran masa vista fue consistente con ese diagnóstico.





Tabla 2. Masas de Ovario y Sus Frecuencias Relativas en  la Primera, Segunda y Tercera Décadas de la Vida.

Los quistes foliculares son frecuentes en la segunda década de lavida pero pueden ocurrir en la tercera década; un quiste folicular no produciría  una masa tan grande ni compleja como la de esta paciente.
Los tumores que metastatizan al ovario desde otro sitio, que dan cuenta de un importante subgrupo de tumores de ovario son raros en pacientes de menso de 30 años pero son vistos más frecuentemente en la segunda década que en la primera. No obstante hay caasos documentados de tumor de Krukengberg en adolescentes, (4) y algunas neoplaisas que son relativamente comunes en niños tales como el neuroblastoma pueden diseminarse a los ovarios en la primera o segunda décadas. (5) Un tumor metastásico, particularmente el carcinoma de mama sería  más probable en esta paciente de 22 años que en una de laprimera o la segunda década aunque sería menos probable todavía que en una mujer añosa.

Masas de Ovario en el Embarazo.
Otro aspecto a considerar en pacientes en la tercera década (y ocasionalmente en pacientes en la segunda década) es una masa durante el embarazo. Puede haber cuatro masas en el ovario durante un embarazo, las lesiones trofoblásticas, lesiones tumor like del ovario, tumores del estroma o de las células sexuales, y las manifestaciones clínicas y hormonales, usualmente androgénicas debido a la luteinización de una variedad de tumores. Tres masas son particulares en el embarazo y son los luteomas del embarazo; la hiperreacción luteínica; y los llamados quistes foliculares luteinizados grandes solitarios del embarazo y el puerperio. (6) Los luteomas del embarazo son a menudo bilaterales y multinodulares y compuestos por grandes células con abundante citoplasma eosinofílico. A menudo tienen actividad mitótica lo cual puede llevar a diagnóstico erróneo de tumor maligno. La hiperreacción luteínica que típicamente se asocia a embarazo en el que hay una anormalmente elevación de gonadotrofina coriónica, es casi siempre bilateral y multiquístico. En contraste a los luteomas delembarazo que son típicamente vistos antes del término la hiperreacción luteínica puede ser vista en cualquier momento del embarazo. Las dos lesiones regresan después del parto. Los quistes foliculares gigantes se ven típicamente a término y son casi siempre enormes quistes uniloculares de un promedio de 25 cm en su máxima dimensión. (6) Además, las masas hemorrágicas pueden ser vistas en casos de embarazo ovárico. Ocasionalmente un pequeño embrión es encontrado  en el medio de una masa hemorrágica antes del examen patológico.
El edema intercelular puede alterar los hallazgos morfológicos de los tumores de los cordones sexuales-estromales durante el embarazo causando que simulen neoplasias particularmente tumores del saco de yolk. (7) Finalmente la luteinización stromal de una neoplasia de ovario, más a menudo tumores quísticos mucinosos o un carcinoma metastásico , con células en anillo de sello (tumor de Krukenberg) pueden ocurrir durante el embarazo y estar asociados con dramáticas manifestaciones androgénicas. (8) En esta paciente tanto el test de embarazo casero como el test para gonadotrofina coriónica fue negativo. De esta manera se descarta cualquier condición relacionada al embarazo.

Carcinoma de pequeñas células tipo hipercalcémico.
De los tumores de ovario que ocurren en las primeras décadas, el carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico amerita particular consideración en este caso debido a que es el único que regularmente se asocia a hipercalcemia. (3) El único tumor de ovario en jóvenes que se ha asociado ocsionalmente a hipercalcemia es el disgerminoma. (9) Aunque  los linfomas pueden estar asociados también con hipercalcemia no cursan con masas ováricas.
El carcinoma de células pequeñas fue reconocido como una entidad específica debido a sus características morfológicas y clínicas. En contraste a los tumores de ovario más indiferenciados que están formados por células grandes con abundante citoplasma , este tumor está compuesto típicamente por células pequeñas y fue considerado un tumor de la granulosa debido a la presencia de folículos, un hallazgo menor en mucos casos. La presencia de folículos lleva a que se coloque a los tumores de células pequeñas  en el grupo de tumores malignos de la granulosa. No hay evidencias concluyentes de que los tumores de pequeñas células estén relacionados con la familia de neoplasias de la granulosa. Los carcinomas de pequeñas células no tienen diferenciación neuroendocrina en contraste a los más comunes carcinomas de pequeñas células que asientan en el pulmón. Su histogénesis sigue siendo un enigma.
Los carcinomas de células pequeñas de tipo hipercalcémico son clínicamente distintivos y se asocian a hipercalcemia en dos tercios de los casos. Dan cuenta del 0,01% de neoplasias de ovario; aproximadamente se han reportado 400 casos. Ocurren en pacientes más jóvenes que la mayoría de los pacientes  con carcinomas indiferenciados. A pesar de su rareza este diagnóstico amerita consideración en pacientes de entre 10 y 35 años de edad.

Disgerminoma
El disgerminoma comparte un número de elementos con elcarcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico y además puede asociarse a hipercalcemia aunque mucho menos frecuentemente que los de pequeñas células. (9) Sin embargo el disgerminoma es mucho más común que el carcinoma de pequeñas células y se transforma así en un diagnóstico diferencialen una paciente joven  con tumor de ovario e hipercalcemia. Microscópicamente existe poca dificultad en distinguir entre los dos tipos de lesiones.

Resumen
El diagnóstico presuntivo preoperatorio fue el de tumor maligno de ovario. El tratamiento quirúrgico standard es la remoción completa del útero, ambos ovarios y las trompas de Falopio y la estadificación quirúrgica por medio de biopsias de pelvis y ganglios paraaórticos, biopsias peritoneales, y omentectomía con resección de todo el tumor visible. Sin embargo en una mujer joven debiera haberse considerado la cirugía conservadora por fertilidad si esto no comprometiera una adecuada terapia oncológica. (11) Si el cáncer no compromete el anexo contralateral  y el útero ellos pueden ser conservados en una paciente joven, aún si hay metástasis en otras áreas tales como ganglios linfáticos. (12) Las muestras unilaterales de ganglios linfáticos del mismo lado del tumor, porque aunque se ha reportado  compromiso de los ganglios contralaterales, lo más común es el compromiso del mismo lado. (13) Las consecuencias de las linfadenectomías pélvicas bilaterales y linfadenectomías paraaórticas pueden cambiar la circulación linfática de por vida e interrumpir el plexo autonómico  llevando a linfedema, neuropatía, y alteraciones del ritmo intestinal como constipación. (14) En el preoperatorio deben discutirse en profundidad con la paciente todas las opciones posibles. Se planeó llevar a cabo ooforectomía unilateral con preservación delovario contralateral y el útero y obtener una biopsia estadificadora después de la disección unilateral de la pelvis y los ganglios paraaórticos.  Se llevó a cabo una exploración a través de una exploración por incisión vertical de lalínea media. Se encontró un litro de ascitis sanguinolenta y una gran masa que comprometía elovario izquierdo más que elderecho como sugerían las imágenes), que tenía una superficie lisa. La masa estaba rota. Se resecó la masa y se llevó a cabo una salpingooforectomía con disección de ganglios pélvicos y paraaórticos, omentectomía y apendicectomía. No quedó claro si eltumor se había roto por rápido crecimiento o si la ruptura era consecuencia delexamen anterior o intraoperatorio. Dada la gran cantidad de ascitis que no tenía días antes se interpretó como crecimiento rápido

Diagnóstico clínico: Carcinoma de pequeñas células de ovario de tipo hipercalcémico.

Discusión Patológica.
El anexo izquierdo fue enviado en congelación a patología para evaluación intraoperatoria.  El ovario estaba muy agrandado pesando 890 gramos y midiendo 18 cm de diámetro. La superficie era lisa exceptopor una zona de 9 cm en la que había interrupción de la superficie con una cavidad hemorrágica correspondiente a lazona d ruptura (Figura 2A). Los cortes revelaron un tumor focalmente hemorrágico (Figura 2B). El examen de un corte de congelación mostró un tumor de células pequeñas redondas  que impresionaba como carcinoma de células pequeñas, tipo hipercalcémico, tumor de células de la granulosa, y carcinoma de pequeñas células tipo pulmonar. Los cortes mostraron formación de folículos (Figura 2C) encontrado en el 80% delos casos de carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémicos.   Las células tumorales eran pequeñas eran pequeñas con escaso citoplasma, núcleos irregulares y alta tasa mitótica (Figura 2D). Ni células grandes ni de diferenciación mucinosa fueron vistas.  Grandes células pueden ser vistas en hasta el50% de los carcionomas de pequeñas células de tipo hipercacalcémico, y la diferenciación mucinosa en hasta un 10%. Las tinciones inmunohistoquímicas mostraron que las células tumorales eran negativas para inhibina que descarta el diagnóstico de tumor de las células de la granulosa. Las células tumorales eran positivas para el gen del tumor de Wilms y focalmente positivas para antígenos de membarana epitelial (la positividad dual es consistente con eldiagnósticode carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico), y negativo  para cromogranina y hormona paratiroidea. En la microscopía electrónica, las células tenían un retículo endoplasmático vesicular característico del carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémco sin gránulos neurosecretorios (Figuras 2E y 2F). El diagnóstico final fue carcinoma de pequeñas células tipo hipercalcémico. 



Figura 2. Tumor de Ovario.
La superficie externa del ovario (PanelA) tiene un área grosera de probable ruptura a la derecha. La superficie cortada del ovario (Panel B),muestra un tumor lobulado con cavitación central y hemorragia. Un corte histológico  (Panel C hematoxilina eosina bajo aumento), muestra pequeñas células de citoplasma escaso y muy raros espacios quísticos folículos-like llenos de líquido eosinofílico consistentes con aquellos vistos en el80% de los carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémico. Las células tumorales (Panel D hematoxilina eosina a  gran aumento), tienen citoplasma escaso,núcleos irregulares y gran  actividad mitótica. Una micrografía electrónica(PanelE), muestra células tumorales agrupadas consistentes con carcinoma. A mayor aumento no hay gránulos secretorios; el retículo endoplásmico es a menudo visto en carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémico.
El tumor se extendía a la cápsula pero no había diseminación linfática


Discusión del Manejo
El objetivo del tratamiento  posoperatorio es la erradicación de las micrometástasis, la reducción del riesgo de la recurrencia local y lapreservación de la calidad de vida.
La combinación de etopósido-cisplatino sigue siendo el tratamiento standard de los carcinomas de pequeñas células de pulmón. Algunos estudios demostraron que puede haber un pequeño beneficio adicional agregando paclitaxel  a pacientes con enfermedad limitada.
La estadificación del tumor de esta  paciente por medio de una TC de tórax abdomen y pelvis y resonancia magnética de cerebro sugirió que tenía enfermedad en estadio temprano. Sin embargo eltumor estaba roto. Estadios tempranos con tumores grandes que han tenido ruptura se asocian a un pobre pronóstico con sobrevidas reportadas de 10%. El rápido tiempo de duplicación tumoral hizo que empezáramos tempranamente la quimioterapia adyuvante el día 7 del posoperatorio. Fue dada de alta después delprimer ciclo.
Dado que la ruptura del tumor a la cavidad peritoneal fue considerado de riesgo de colonización de células malignas después de la recuperación del cuarto ciclo  de quimioterapia  se administró radioterapia de consolidación.
Actualmente a 24 meses de la cirugía está en remisión completa

Diagnóstico anatómico:
Carcinoma de pequeñas células de ovario de tipo hipercalcémico.

Fuente
The New England Journal of Medicine:

"A 22-Year-Old Woman with Hypercalcemia and a Pelvic Mass"
Robert H. Young, M.D., Annekathryn Goodman, M.D., Richard T. Penson, M.D., M.R.C.P., Anthony H. Russell, M.D., Raul N. Uppot, M.D., and Rosemary H. Tambouret, M.D. 


CONCLUSIONES DEL CASO
Más allá de este interesante caso exhaustivamente analizado, aprovecharemos para revisar los mecanismos a través de los cuales las enfermedades neoplásicas pueden generar hipercalcemia, habida cuenta que la misma es relativamente común en pacientes con cáncer, tanto como 20 a 30 por ciento de los casos en algunas series.
El cáncer es la principal causa de hipercalcemia en pacientes internados  y se ve tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas. Las causas más comunes de hipercalcemia asociadas a neoplasias son el cáncer de mama y el mieloma múltiple y es en sí misma un factor de mal pronóstico.  
Existen tres mecanismos básicos por los que puede ocurrir hipercalcemia en cáncer:

  1. Metástasis osteolíticas con liberación local de citoquinas (incluyendo factor activador de los osteoclastos)
  2. Secreción tumoral de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) 
  3. La producción por el tumor de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)

Las METÁSTASIS OSTEOLÍTICAS dan cuenta del 20 por ciento de los casos. Es más común en tumores sólidos metastásicos a hueso o mieloma múltiple pero también se ve en linfomas y leucemias. La inducción de osteólisis por las células tumorales es mediada por los osteoclastos y no por efecto directo de las células tumorales. Por ejemplo el cáncer de  mama  expresa proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en forma local en hueso en ausencia de niveles altos séricos de PTHrP, aunque algunas pacientes con cáncer de mama e hipercalcemia tienen los niveles séricos de PTHrP elevados sugiriendo también efecto sistémico. El PTHrP producido localmente en hueso por las células tumorales aumenta la expresión del ligando del receptor del activador del  factor nuclear kappa B (RANKL). El RANKL contribuye a la hipercalcemia por unión al receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANK) en la superficie de los precursores de osteoclastos. La interacción RANKL/RANK,  produce una activación, migración, diferenciación y fusión de las células hematopoyéticas de la estirpe o línea osteoclastos lo cual inicia un proceso de reabsorción. Además, citoquinas tales como IL-6, IL-8, IL-1, y factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son secretados por el cáncer de mama y contribuyen a los efectos de la PTHrP en la reabsorción ósea.
Entre pacientes con cáncer de mama y metástasis esqueléticas, la administración de antiestrógenos tales como tamoxifeno, o altas dosis de estrógenos pueden producir hipercalcemia. El mecanismo por el que lo hacen no es conocido pero se presume que hacen liberar sustancias reabsortivas de las células tumorales. 
El mieloma múltiple y a veces algunos linfomas, que son neoplasias que infiltran la médula ósea producen hipercalcemia por liberación de un factor activador de los osteoclastos. La reabsorción ósea inducida por osteoclastos puede ocurrir en áreas focales pequeñas (lesiones líticas), o en forma generalizada en todo el esqueleto. Las altas tasas de reabsorción no se asocian a formación ósea mediada por osteoblastos lo que da como resultado una pérdida absoluta de hueso.  El desacoplamiento entre reabsorción y formación de hueso es el resultado de factores paracrinos que por un lado potencian la formación y actividad de los osteoclastos y por otro inhiben la capacidad de las células estromales de la médula ósea de diferenciarse en osteoblastos. En el mieloma múltiple varios estudios han involucrado a la interleukina 6 (IL-6), al RANKL, a la proteína inflamatoria macrofágica, a la osteoprotegerina y a la IL-3 como factores contribuyentes a la formación de lesiones líticas y al desarrollo de hipercalcemia.  

PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PTH.
La causa más común de hipercalcemia en pacientes con tumores sólidos no metastásicos y en algunos pacientes con linfoma no-Hodgkin es la secreción e PTHrP; esta situación también llamada hipercalcemia humoral maligna (HHM), es la causa del 80 por ciento de los pacientes con hipercalcemia y cáncer. Los pacientes con hipercalcemia humoral tienen más comúnmente carcinomas de células escamosas de pulmón, cabeza y cuello, renal, vejiga, mama u ovario.
La PTHrP es un producto génico normal expresado en una amplia variedad de tejidos epiteliales y mesodérmicos. Además de tumores sólidos,  linfomas no-Hodgkin, leucemia mieloide crónica en fase blástica y leucemia-linfoma de células T del adulto pueden ocasionar hipercalcemia inducida por PTHrP
Los pacientes con hipercalcemia humoral maligna  por PTHrP tienen la PTH suprimida por la hipercalcemia. Por lo tanto en la HHM  las concentraciones de PTH están suprimidas o muy bajas. La PTHrP muestra similitud con PTH particularmente en  la porción amino terminal en la que los 13 aminoácidos son casi idénticos, y por  lo tanto la PTHrPse une a los mismos receptores  que lo hace la PTH y activa vías similares post receptor. Por lo tanto la PTHrP simula los mismos efectos que la PTH como por ejemplo el aumento de la reabsorción  ósea de calcio y reabsorción de calcio en el túbulo distal así como la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal.
Las diferencias estructurales del resto de la molécula aparte de los primeros 13 aminoácidos dan cuenta de su diferencia inmunológica respecto de la PTH. La PTHrP es menos estimulante de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D (la cual está generalmente normal o baja en estos pacientes), y por lo tanto no está aumentada la absorción de calcio intestinal. Como resultado de todo esto, la intensa reabsorción ósea de calcio, y la reducida capacidad renal de eliminar calcio resultan una importante hipercalcemia.
La HHM debe ser sospechada como causa de hipercalcemia en cualquier paciente con tumor sólido en ausencia de metástasis óseas que presenta hipercalcemia. También en pacientes con hipercalcemia y PTH baja en suero. Estos pacientes con hipercalcemia inducida por PTHrP típicamente tienen enfermedad avanzada y mal pronóstico. El diagnósticode HHM se confirma entonces con un dosaje de PTHrP alta en suero lo cual generalmente no es necesario ya que estos pacientes tienen signos de enfermedad maligna avanzada.     

1,25-DIHIDROXIVITAMINA D                          
La producción aumentada de 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol) es la causa de casi todas las hipercalcemias de los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no-Hodgkin. En las personas normales la conversión de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol, el más activo de los metabolitos de la vitamina D), ocurren vía de la 1-hidroxilasa en el riñón, que en condiciones fisiológicas está bajo control de la PTH e inhibido por alto fosfato sérico vía factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23). La hipercalcemia debe suprimir la liberación de PTH y de esa manera la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D. La falta de supresión de la producción de 1,25 D en los linfomas es debido a la producción extrarrenal independiente de la PTH de 1,25 D desde la 25-D por los linfocitos malignos, macrófagos o ambos.                        
La absorción aumentada de calcio en intestino inducida por altos niveles séricos de 1,25 D es la alteración primaria aunque también puede jugar un papel el aumento de la resorción ósea inducida por 1,25 D. Esta hipercalcemia responde a los corticosteroides.

SECRECIÓN DE PTH ECTÓPICO
Se han descripto unos pocos pacientes con secreción ectópica de PTH; ellos suelen tener carcinoma de ovario, carcinoma escamoso y de células pequeñas de pulmón, tumores neuroectodérmicos primitivos, carcinoma papilar de tiroides, rabdomiosarcoma y neoplasias malignas de páncreas.

COEXISTENCIA CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Hay una mayor incidencia de cáncer en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Así, debe medirse la PTH sérica en todo paciente con cáncer que está hipercalcémico. Si la PTHrP y la PTH están ambas altas entonces coexisten hiperparatiroidismo primario con el cáncer. Una leve hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo primario a menudo precede a la hipercalcemia más severa de la malignidad. Si la PTH está elevada y la PTHrP suprimida, entonces el hiperparatiroidismo primario probablemente sea la única causa de la hipercalcemia. 

Para resumir entonces digamos que la hipercalcemia no es un fenómeno prevalente en pacientes con cáncer y que los pacientes que más la presentan son aquellos con cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y carcinomas epidermoides, y que los mecanismos por los cuales se produce son principalmente tres, las metástasis osteolíticas (mama, mieloma, linfoma, leucemias),  a través de la liberación de citoquinas , la secreción de PTHrP (epidermoides, renales, vejiga, mama, ovario, linfomas, leucemias), y la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D (linfomas, disgerminomas de ovario). En el caso analizado en este ejercicio el mecanismo fue el último como se vio demostrado en el dosaje de PTHrP en suero el cual estaba francamente elevado asociado a una PTH baja.

From the Departments of Pathology (R.H.Y., R.H.T.), Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology (A.G.), Medicine (R.T.P.), Radiation Oncology (A.H.R.), and Radiology (R.N.U.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pathology (R.H.Y., R.H.T.), Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology (A.G.), Medicine (R.T.P.), Radiation Oncology (A.H.R.), and Radiology (R.N.U.), Harvard Medical School.
References
1.         Lack EE, Young RH, Scully RE. Pathology of ovarian neoplasms in childhood and adolescence. Pathol Annu 1992;27:281-356. [Web of Science][Medline]
2.         Young RH, Scully RE. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors with a retiform pattern: a problem in histopathologic diagnosis: a report of 25 cases. Am J Surg Pathol 1983;7:755-771. [Web of Science][Medline]
3.         Young RH, Oliva E, Scully RE. Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type: a clinicopathological analysis of 150 cases. Am J Surg Pathol 1994;18:1102-1116. [Web of Science][Medline]
4.         Kiyokawa T, Young RH, Scully RE. Krukenberg tumors of the ovary: a clinicopathologic analysis of 120 cases with emphasis on their variable pathologic manifestations. Am J Surg Pathol 2006;30:277-299. [Web of Science][Medline]
5.         Young RH, Kozakewich HP, Scully RE. Metastatic ovarian tumors in children: a report of 14 cases and review of the literature. Int J Gynecol Pathol 1993;12:8-19. [Web of Science][Medline]
6.         Clement PB, Scully RE. Large solitary luteinized follicle cyst of pregnancy and puerperium: a clinicopathological analysis of eight cases. Am J Surg Pathol 1980;4:431-438. [Web of Science][Medline]
7.         Young RH, Dudley AG, Scully RE. Granulosa cell, Sertoli-Leydig cell, and unclassified sex cord-stromal tumors associated with pregnancy: a clinicopathological analysis of thirty-six cases. Gynecol Oncol 1984;18:181-205. [CrossRef][Web of Science][Medline]
8.         Scully RE, Morris JMcL. Functioning ovarian tumors. In: Meigs JV, Sturgis SH, eds. Progress in gynecology. Philadelphia: Grune & Stratton, 1957:20-34.
9.         Fleischhacker DS, Young RH. Dysgerminoma of the ovary associated with hypercalcemia. Gynecol Oncol 1994;52:87-90. [CrossRef][Web of Science][Medline]
10.       Scully REYR, Clement PB. Tumors of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube, and broad ligament. Atlas Tumor Pathol 1998;23:51-79.
11.       Zanetta G, Chiari S, Rota S, et al. Conservative surgery for stage I ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1030-1035. [Web of Science][Medline]
12.       Dykgraaf RH, de Jong D, van Veen M, Ewing-Graham PC, Helmerhorst TJ, van der Burg ME. Clinical management of ovarian small-cell carcinoma of the hypercalcemic type: a proposal for conservative surgery in an advanced stage of disease. Int J Gynecol Cancer 2009;19:348-353. [Web of Science][Medline]
13.       Walter AJ, Magrina JF. Contralateral pelvic and aortic lymph node metastasis in clinical stage I epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999;74:128-129. [CrossRef][Web of Science][Medline]
14.       Mittendorf EA, Hunt KK. Lymphatic interrupted: do we really understand the risks and consequences? Ann Surg Oncol 2009;16:1768-1770. [CrossRef][Web of Science][Medline]
15.       de La Motte Rouge T, Pautier P, Duvillard P, et al. Survival and reproductive function of 52 women treated with surgery and bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP) chemotherapy for ovarian yolk sac tumor. Ann Oncol 2008;19:1435-1441. [Free Full Text]
16.       Gershenson DM, Miller AM, Champion VL, et al. Reproductive and sexual function after platinum-based chemotherapy in long-term ovarian germ cell tumor survivors: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2007;25:2792-2797. [Free Full Text]
17.       Muzii L, Palaia I, Sansone M, et al. Laparoscopic fertility-sparing staging in unexpected early stage ovarian malignancies. Fertil Steril 2009;91:2632-2637. [CrossRef][Web of Science][Medline]
18.       Park JY, Kim DY, Suh DS, et al. Outcomes of fertility-sparing surgery for invasive epithelial ovarian cancer: oncologic safety and reproductive outcomes. Gynecol Oncol 2008;110:345-353. [CrossRef][Web of Science][Medline]
19.       Harrison ML, Hoskins P, du Bois A, et al. Small cell of the ovary, hypercalcemic type -- analysis of combined experience and recommendation for management: a GCIG study. Gynecol Oncol 2006;100:233-238. [CrossRef][Web of Science][Medline]
20.       Reck M, von Pawel J, Macha HN, et al. Efficient palliation in patients with small-cell lung cancer by a combination of paclitaxel, etoposide and carboplatin: quality of life and 6-years'-follow-up results from a randomised phase III trial. Lung Cancer 2006;53:67-75. [CrossRef][Web of Science][Medline]

21.       Fein DA, Morgan LS, Marcus RB Jr, et al. Stage III ovarian carcinoma: an analysis of treatment results and complications following hyperfractionated abdominopelvic irradiation for salvage. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:169-176. [Web of Science][Medline]

sábado, 16 de agosto de 2014

UN DIAGNÓSTICO APRISIONADO...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 67 años fue visto por su clínico debido a un cuadro de 2 meses de evolución de dificultad respiratoria, tos no productiva y e edema en ambos miembros inferiores. También refirió una sensación opresiva en el cuello, sibilancias ocasionales y aumento de la disnea después de las comidas. El paciente notó que el inicio de los síntomas fue inmediatamente después de un viaje de caza durante el invierno. Entre sus antecedentes refería reflujo gastroesofágico y había padecido una  neumonía hacía muchos años. No tenía antecedentes de enfermedades pulmonares ni cardiacas, exposiciones ocupacionales, alergias o uso de tabaco. 



El inicio de los síntomas después de una cacería debe disparar la sospecha de que dicho viaje tenga relación con los síntomas actuales. Sin embargo, el paciente no refirió exposiciones inusuales. Dado su antecedente de reflujo gastroesofágico y aumento de la disnea a después de las comidas, el broncoespasmo debido a reflujo puede ser un factor contribuyente. Sin embargo, el edema en ambos miembros inferiores es sugestivo de una causa cardíaca de la disnea. La forma de comienzo de los síntomas es sugestiva  de una enfermedad pulmonar o cardiaca por lo que el diagnóstico diferencial en este momento incluye infecciones pulmonares, enfermedad obstructiva de la vía aérea, neumonía por hipersensibilidad, hipertensión pulmonar y fallo cardiaco.



Debido al empeoramiento de los síntomas respiratorios, el paciente fue internado en un hospital local. En el momento de la internación el paciente tenía tos no productiva y sólo podía caminar una corta distancia sin disnea. Refirió ortopnea pero no disnea paroxística nocturna. En el examen estaba afebril, su presión sanguínea era de 150/86 mm Hg, su frecuencia cardiaca de 110 latidos por minuto, y su frecuencia respiratoria de 28 por minuto. El peso era de 109 kg, con un índice de masa corporal (BMI) de 34,4. El examen respiratorio demostró escasas sibilancias espiratorias en ambos pulmones. La presión venosa yugular era difícil de observar. Los ruidos cardiacos estaban alejados sin soplos, frotes, ni galope audibles. Las extremidades inferiores tenían edema bilateral (2+).
Los resultados de laboratorio mostraban: hemoglobina 13,1 g/dl, hematocrito 40 por ciento; plaquetas 182.000/mm3; recuento de blancos 6000 por mm3 con una fórmula normal; sodio 136 meq/l; potasio 5,0 meq/l; cloro 105 meq/l; bicarbonato 24 meq/l; nitrógeno ureico en sangre 13 mg por dl; creatinina sérica  1,1; glucemia 128 mg/dl; proteínas totales 6,9 g/dl; albúmina 3,5 g/dl; bilirrubina total 1 mg/dl; aspartato aminotransferasa 33 U/L; alanino aminotransferasa 33U/L; fosfatasa alcalina 160 U/L. Los análisis de orina y los de función hepática eran normales. Los gases en sangre con el paciente respirando aire ambiente revelaron pH 7,47; pCO2 34 mm Hg; pO2 62 mm Hg; bicarbonato 25 meq/L. Una RX de tórax mostró cardiomegalia y leve aumento de la vasculatura pulmonar. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal a una frecuencia de 110 por minuto con inversión difusa de la onda T y bajo voltaje. Los valores de creatin-kinasa y la fracción MB de la misma eran normales. 



Aunque la tos y la disnea pueden reflejar un problema cardiaco como pulmonar, la presencia de ortopnea sugiere presiones ventriculares izquierdas elevadas en el contexto de un retorno venoso aumentado y apunta a una causa cardíaca. El examen físico es a menudo útil en distinguir la causa de los síntomas pero es de poco valor en este caso. Desafortunadamente la presión venosa yugular no puede ser observada por las características del paciente (obesidad), dado que la presión venosa elevada sería indicativa de un origen cardíaco de la disnea. Los hallazgos en la Rx de tórax son compatibles con causa cardíaca. Quisiera saber cómo está el nivel de péptido natriurético tipo-B dado que un nivel elevado apuntaría a una causa cardíaca de la disnea particularmente en el contexto de disfunción sistólica ventricular izquierda.


Un ecocardiograma transtorácico mostró un tamaño y función ventricular izquierda normales. El ventrículo derecho estaba hipocontráctil. La válvula aórtica estaba engrosada sin estenosis ni insuficiencia. No había otras anormalidades valvulares. Un estudio de imágenes de perfusión fue llevado a cabo con el uso de SPECT con dobutamina. Durante la infusión de dobutamina (30 µg por kilogramo por minuto intravenoso), la frecuencia cardiaca del paciente aumentó a 132 latidos por minuto (85% del valor predicho) Las imágenes de perfusión del ventrículo izquierdo era normal en el pico de la frecuencia cardíaca y en reposo.


Los hallazgos ecocardiográficos de engrosamiento del ventrículo derecho sin evidencias  de dilatación sugieren  que la presión de la arteria pulmonar está elevada, pero la ausencia de regurgitación tricuspídea impide la estimación de la presión sistólica ventricular derecha, y así la presión arterial pulmonar. Aparentemente no hay disfunción sistólica ventricular izquierda ni anormalidades valvulares. Sería útil saber si había evidencia ecocardiográfica de disfunción diastólica. Los resultados de las imágenes de perfusión sugieren que la isquemia miocárdica no es la causa de la disnea.


Se llevó a cabo una TC helicoidal con administración de contraste EV la cual no evidenció embolia ni infiltrados pulmonares. Había pequeños ganglios calcificados hiliares, subcarinales y pretraqueales y un pequeño derrame pleural derecho. Un estudio ultrasonográfico de ambos miembros inferiores no mostró evidencias de trombosis venosa profunda. 
El paciente buscó una segunda opinión en otro centro médico. Los tests de función pulmonar mostraron capacidad vital forzada (CVF) de 2,5 litros (59% del valor predicho), un VEF1 de 1,9 litros,  una relación VEF1 sobre CVF de 76%, un flujo espiratorio forzado entre 25 y 75 por ciento de la CVF de 1,5 litros por segundo (54% del valor predicho). No había respuesta a los broncodilatadores. Un estudio de sueño mostró 21 episodios apneicos y 12 episodios hipopneicos por hora de sueño con una saturación mínima de oxígeno de 83 por ciento. El tratamiento con presión positiva de la vía aérea nasal (CPAP) de 17 cm de agua dio por resultado una reducción de los episodios apneicos e hipopneicos a 20 por hora y una saturación mínima de oxígeno de 90 por ciento. Se comenzó con CPAP nocturno y terapia con diuréticos.


El tromboembolismo pulmonar, posible causa de  disnea e hipoxemia  no es probablemente la causa de los síntomas del paciente en base a la TC de tórax. Los resultados de los tests de función pulmonar indican un proceso mixto restrictivo y obstructivo. La obesidad del paciente puede contribuir al componente restrictivo. Presumiblemente la apnea del sueño fue sospechada dado la obesidad del paciente, la hipertensión y edema. Sin embargo la disnea no es un síntoma común de la apnea del sueño. Una minoría de los pacientes con apnea obstructiva del sueño tiene hipertensión pulmonar, condición que ha estado asociada a elevación de las presiones de llenado ventriculares izquierdas y a la duración de los episodios de desaturación en estos pacientes. La apnea del sueño se asocia con disfunción ventricular izquierda sistólica y diastólica las cuales pueden mejorar con CPAP.


A pesar de esas intervenciones la disnea y el edema del paciente empeoraron. Su peso aumentó a 130 kg. Consultó al hospital para evaluación nueve meses después de este cuadro. Una Rx de tórax mostró cardiomegalia leve y aumento de la trama intersticial con posibles líneas septales (Figura 1).




Figura 1. Radiografía De tórax que muestra cardiomegalia y aumento de la trama intersticial.



Para evaluar una posible enfermedad pulmonar intersticial se llevó a cabo una TC helicoidal de alta resolución de tórax; la misma no mostró evidencias de enfermedad pulmonar pero sí mostró en cambio un pericardio engrosado (Figura 2).





Figura 2. TC de tórax mostrando engrosamiento pericárdico (flecha), y un pequeño derrame pericárdico.



El foco de atención ha sido ahora desviado desde el sistema pulmonar hacia el sistema cardiovascular. Una TC de tórax mostró un pericardio engrosado lo que aumenta la probabilidad de pericarditis constrictiva. Aunque la evidencia radiográfica de engrosamiento pericárdico no es específico de pericarditis constrictiva y puede ocurrir en pacientes sin constricción fisiológica. Inversamente, pacientes con pericarditis constrictiva pueden no tener engrosamiento pericárdico en las imágenes. Las medidas hemodinámicas durante el cateterismo cardiaco pueden ser necesarias para diagnosticar pericarditis constrictiva si los métodos no invasivos tales como el ecocardiograma no son concluyentes.


El paciente fue sometido a cateterización cardíaca derecha e izquierda lo que mostró los siguientes valores hemodinámicos: presión auricular derecha media 20 mm Hg; presión ventricular derecha 48/20 mm Hg; presión de la arteria pulmonar 48/22 mm Hg (presión media 30 mm Hg);  presión capilar pulmonar-wedge 20 mm Hg; presión ventricular izquierda 130/20 mm Hg; presión aórtica 130/80 mm Hg.  Las presiones diastólicas ventriculares derecha e izquierda tomadas en forma simultánea mostraron igualamiento y un patrón de onda “dip-plateau”; las medidas simultáneas de las presiones sistólicas ventriculares mostraron  discordancia, hallazgo que es compatible con interacción ventricular aumentada (Figura 3).




Figura 3.  Trazado hemodinámico simultáneo de presiones de ventrículo derecho (RV) y ventrículo izquierdo (LV), mostrando discordancia de las presiones sistólicas durante la respiración (flechas finas), e igualación de las presiones diastólicas (flecha gruesa).


El gasto cardiaco medido por el método de Fick  fue de 5,3 litros por minuto, y el índice cardiaco fue de 2,2 litros por minuto por metro cuadrado de superficie corporal. La fracción de eyección ventricular izquierda fue normal. No había estenosis de arterias coronarias significativas


Cuál es el diagnóstico?


El hallazgo hemodinámico de presiones diastólicas igualadas y rápido llenado temprano de los ventrículos (patrón de onda dip-plateau) es sugestivo de pericarditis constrictiva. Sin embargo esos hallazgos no son específicos y pueden estar presentes en otras causas de fallo cardiaco, particularmente en las miocardiopatías restrictivas.  Un número de criterios hemodinámicos han sido usados para diferenciar la pericarditis constrictiva de la miocardiopatía restrictiva dado que las dos condiciones son similares en cuanto a la presentación clínica, los hallazgos del examen físico y los resultados del estudio hemodinámico. Sin embargo, el diagnóstico de pericarditis constrictiva  debe basarse en dos hallazgos fisiológicos: una disociación entre las presiones intratorácicas e intracardiacas y una interacción ventricular aumentada.
En personas normales, cambios en las presiones intratorácicas durante la respiración son transmitidas al corazón a través del pericardio, resultando en una presión intracardiaca disminuida durante la inspiración y una presión aumentada intracardiaca durante la espiración. En pacientes con pericarditis constrictiva, el corazón está “escudado” o “protegido” de esos cambios de presión intratorácica.  La interacción aumentada entre el ventrículo izquierdo y derecho ocurre debido a la distensibilidad disminuida del pericardio. Dado que el llenado ventricular está limitado por un volumen cardiaco relativamente fijo, el retorno venoso aumentado y el llenado del ventrículo derecho durante la inspiración altera el llenado ventricular izquierdo. Esta interdependencia evidente como discordancia respiratoria de la presión sistólica ventricular derecha e izquierda es un factor hemodinámico altamente confiable para distinguir entre la pericarditis constrictiva y otras causas de fallo cardiaco.



El paciente fue referido a un cardiocirujano para pericardiectomía. La inspección del pericardio reveló un denso engrosamiento de casi 10 mm en algunas áreas. Una pericardiectomía sin by-pass cardiopulmonar fue llevado a cabo con resección del pericardio anterior desde los límites marcados por los nervios frénico derecho e izquierdo y desde los grandes vasos arriba hasta el diafragma por debajo. El examen histológico del pericardio reveló fibrosis con inflamación granulomatosa (Figura 4). Las tinciones y cultivos para bacterias, hongos, virus, y bacilos ácido-alcohol resistentes fueron negativos.  El paciente fue dado de alta su casa cinco días después de la cirugía.  Volvió a su nivel normal de actividad y requirió sólo bajas dosis de diuréticos por un edema leve de ambos miembros inferiores.
Aunque la inflamación granulomatosa estaba presente en el pericardio resecado este hallazgo no es específico de ninguna entidad y se observa en varias condiciones, incluyendo infecciosas, metabólicas, y reumatológicas. 


Comentario.
Este caso demuestra las dificultades que se presentan para reconocer un trastorno infrecuente y lentamente progresivo como es la pericarditis constrictiva, de un síndrome mucho más frecuente que es el síndrome de insuficiencia cardíaca. La pericarditis constrictiva  se define como un engrosamiento fibroso de la pared del saco pericárdico lo cual resulta en un llenado diastólico anormal. (1) En pacientes con síntomas y signos de fallo cardíaco con función sistólica ventricular conservada, deben considerarse el diagnóstico de pericarditis constrictiva así como causas de alteraciones en la relajación o en la compliance (incluyendo hipertrofia miocárdica, isquemia, cardiomiopatía restrictiva y enfermedades infiltrativas). La determinación de la causa de disfunción sistólica ventricular izquierda tiene implicancias pronósticas en la sobrevida a largo plazo. (2) Este caso ilustra que la identificación de la causa de fallo cardíaco diastólico, frecuentemente pasado por alto y no diagnosticado,  puede ser muy importante en el tratamiento de tal condición.
¿Por qué existe tanta dilación entre el comienzo de los síntomas del paciente y el diagnóstico de pericarditis constrictiva? El curso de la enfermedad es a menudo muy lento y sus síntomas y signos son inespecíficos. Por eso generalmente se pasan 12 meses de promedio entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico. (3) Una pericarditis previa, una cirugía cardíaca, y radioterapia torácica son las causas más comúnmente identificadas de pericarditis constrictiva dando cuenta de hasta el 50% de los casos de esta entidad. Sin embargo un tercio de los casos permanecen como idiopáticos. (3) Los antecedentes médicos de este paciente no sugieren ninguna causa de pericarditis constrictiva. Más aún, los hallazgos del examen físico fueron muy difíciles de recoger. La ingurgitación yugular y las ondas venosas del cuello que pueden ser importantes pistas del examen físico que orientan al diagnóstico se vieron dificultadas en su observación dado el hábito constitucional del paciente. Un “knock” pericárdico audible causado por la cesación del llenado ventricular diastólico temprano (causado por la pericarditis constrictiva), (4) no es un signo sensible de pericarditis constrictiva, particularmente en ausencia de calcificación pericárdica. (5)
Aunque la presión diastólica ventricular derecha e izquierda se igualan en la pericarditis constrictiva debido a la limitación al llenado que produce el pericardio engrosado, predominan los síntomas y signos del corazón derecho (incluyendo edema en extremidades inferiores y ascitis). Esto es especialmente cierto en el curso de la enfermedad dado que la presión de llenado es normalmente menor en el ventrículo derecho que en el izquierdo. Consecuentemente el diagnóstico de pericarditis constrictiva debe ser considerado en pacientes con evidencias de fallo cardíaco derecho que está fuera de proporción respecto a la severidad de la enfermedad pulmonar o del fallo cardiaco izquierdo. Con la progresión de la enfermedad y el aumento asociado de las presiones diastólicas (a niveles menores de 15 mm Hg), los síntomas y signos del corazón izquierdo pueden aparecer.
La ecocardiografía es muy útil para evaluar cambios hemodinámicos en la pericarditis constrictiva. (6,7) Una disociación entre las presiones intratorácicas e intracardiacas puede ser detectada como cambios recíprocos en las velocidades de flujo diastólicos a través de la tricúspide y la mitral durante la respiración. (6,7) Sin embargo, tales medidas pueden no ser llevadas a cabo rutinariamente a menos que se sospeche el diagnóstico de pericarditis constrictiva. Como en este caso, la ecocardiografía puede indicarse para descartar causas comunes de fallo cardíaco tales como disfunción sistólica ventricular izquierda o enfermedad valvular, pero muchas veces no se hace un estudio dirigido a descartar pericarditis constrictiva. No es infrecuente que se use el amplio término descriptivo de “disfunción diastólica” en el contexto de síntomas y signos de insuficiencia cardiaca con función ventricular izquierda normal. (8) En lugar de ser tan amplio se debiera hacer un examen detallado del patrón de llenado diastólico para confirmar y caracterizar la función diastólica anormal y potencialmente determinar su causa específica.
La visualización de un pericardio engrosado (de 3 mm o más) por TC o RMN puede sugerir el diagnóstico de pericarditis constrictiva como pasó en este paciente. Este hallazgo aunque un marcador de enfermedad, tiene sensibilidad limitada (1,9) y el espesor pericárdico  puede no estar engrosado al comienzo de la enfermedad. Dado la sensibilidad limitada de este hallazgo, a menudo son necesarias múltiples estrategias diagnósticas para confirmar el diagnóstico de pericarditis constrictiva antes de adoptar ninguna medida terapéutica.
La pericardiectomía quirúrgica es altamente efectiva y potencialmente curativa del fallo cardíaco asociado a pericarditis constrictiva. Sin embargo, la sobrevida a largo plazo es peor para los pacientes con severos síntomas  de fallo cardíaco que para aquellos con síntomas más leves, (3) un factor que obliga a la necesidad del diagnóstico temprano de esta condición frecuentemente pasada por alto

Conclusiones del caso.
Difícilmente pericarditis constrictiva sea considerada inicialmente  entre las hipótesis diagnósticas por los clínicos. Generalmente lleva meses o aun años arribar al diagnóstico de esta entidad, y situaciones mucho más frecuentes son sospechadas en su lugar. Finalmente el síndrome se va aclarando basado fundamentalmente en la exclusión de otros cuadros mucho más prevalentes como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC, insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar etc.
Sin embargo deberíamos sospechar siempre esta posibilidad ante un paciente con aumento de la presión de las venas del cuello sin un motivo claro, cuando en el examen de las mismas encontramos con el signo de Kussmaul, esto es aumento paradojal de la presión venosa yugular durante la inspiración,  ante un cuadro de insuficiencia cardíaca derecha sin una causa evidente de ascitis o de edema gravitacional. Muchas veces recibimos una radiografía de tórax que nos muestra calcificación extensa del pericardio a la manera de un incidentaloma sin que hasta ese momento se haya sospechado nunca que dicha estructura estuviese enferma. Estas dificultades en arribar a establecer la presencia del síndrome obedece a lo poco prevalente del cuadro y a que entidades como la tuberculosis que era una de sus más frecuentes etiologías ha ido disminuyendo sobre todo en países desarrollados. Sin embargo, junto a la disminución de la incidencia de tuberculosis en occidente han aparecido otras causas que hoy día son los principales etiopatogénicos de pericarditis constrictiva como la cirugía cardiovascular y la irradiación torácica por enfermedades oncológicas como el linfoma de Hodgkin y el cáncer de mama y pulmón especialmente. 
Este paciente de 67 años, sin antecedentes de enfermedades cardíacas o pulmonares, sin una historia de tabaquismo ni de exposiciones ocupacionales debutó con disnea, tos no productiva y edema en miembros inferiores.  Un ecocardiograma transtorácico,  que puede ser muy orientador ante un paciente con disnea de causa incierta, tanto para sugerir que el corazón es el responsable como para descartarlo como causa, fue prácticamente normal excepto por un ventrículo derecho con engrosamiento de sus paredes e  hipocontráctil sugestivos de algún grado de hipertensión pulmonar que no pudo ser confirmada ni cuantificada por la ausencia de insuficiencia tricuspídea. El ecocardiograma no informó ninguna alteración del pericardio cosa que sí se vio en la TC helicoidal donde se apreció engrosamiento  del mismo. El engrosamiento del pericardio en un paciente con disnea de causa oscura es muy sugestivo de pericarditis constrictiva sobre todo si se acompaña de signos de insuficiencia cardíaca derecha.
Para entender la clínica de la pericarditis constrictiva es importante conocer algunos aspectos de la fisiología normal y de la fisiopatología cuando esta membrana está enferma. En pacientes con un pericardio normal, la disminución de la presión intratorácica durante la inspiración hace que el retorno venoso a las cavidades derechas aumente con el consiguiente aumento de tamaño del VD. Las propiedades elásticas del  pericardio permiten que gracias a su expansión  el aumento de presión y volumen de las cavidades derechas no repercutan sobre el llenado del VI. En la pericarditis constrictiva en cambio esta expansión pericárdica no sucede y el volumen queda atrapado en un casquete de pericardio engrosado impidiendo que el VI aumente normalmente su volumen debido a la interacción  interventricular que empuja el septum hacia la izquierda. En la pericarditis constrictiva el llenado diastólico temprano es más rápido que lo normal y la compresión no ocurre hasta que el volumen cardíaco se aproxime al pericardio lo cual ocurre en la mitad de la diástole. Como resultado de ello virtualmente todo el llenado ventricular ocurre al comienzo de la diástole con poco o nada de llenado posterior. Eso hace que a medida que la pericarditis constrictiva va empeorando también empeoran los volúmenes ventriculares y los volúmenes sistólicos.  Todos estos fenómenos eran solamente demostrados por los estudios invasivos cardíacos como el cateterismo de cavidades derechas e izquierdas simultáneas. Hoy día la ecocardiografía en todas sus formas y especialmente el eco Doppler proveen información crucial para el diagnóstico sin invadir al paciente. La alta velocidad del llenado ventricular derecho e izquierdo durante la diástole temprana (alta velocidad de la onda E), asociados a escaso volumen ventricular y rápida caída del flujo son sugestivos de constricción pericárdica. Sin embargo las miocardiopatías restrictivas pueden dar un patrón similar, y en estos casos además del cateterismo con medición de presiones intraventriculares, puede ayudar el BNP que suele estar normal o escasamente elevado en la pericarditis constrictiva probablemente por ausencia de estiramiento del músculo cardíaco y elevado en el caso de las miocardiopatías restrictivas. 
A pesar de que el ecocardiograma se ha transformado en una herramienta fundamental, práctica y de gran disponibilidad, el diagnóstico debe ser sospechado clínicamente y el estudio ser solicitado para confirmar la impresión clínica. Si el ecocardiografista no está enterado de la hipótesis diagnóstica de constricción pericárdica puede informar el estudio simplemente como “disfunción diastólica”, y así perderse la oportunidad diagnóstica.
Finalmente digamos que la pericarditis constrictiva debe estar entre los diagnósticos diferenciales de muchas situaciones clínicas que cursan con algún grado de insuficiencia cardíaca especialmente cuando en el ecocardiograma, herramienta obligada hoy día en cualquier cardiopatía, nos informa “disfunción diastólica”

Fuente: NEJM
Undercover and Overlooked
Andrew Wang, M.D., and Thomas M. Bashore, M.D.
 Division of Cardiology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, N.C.
References
1.         White P. Chronic constrictive pericarditis (Pick's disease): treated by pericardial resection. Lancet 1935;2:539-48, 597. 
2.         Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077-1084.  [Abstract/Full Text]
3.         Ling LH, Oh JK, Schaff HV, et al. Constrictive pericarditis in the modern era: evolving clinical spectrum and impact on outcome after pericardiectomy. Circulation 1999;100:1380-1386.  [Abstract/Full Text]
4.         Tyberg TI, Goodyer AV, Langou RA. Genesis of pericardial knock in constrictive pericarditis. Am J Cardiol 1980;46:570-575. [CrossRef][ISI][Medline]
5.         Ling LH, Oh JK, Breen JF, et al. Calcific constrictive pericarditis: is it still with us? Ann Intern Med 2000;132:444-450. [Erratum, Ann Intern Med 2000;133:659.]  [Abstract/Full Text]
6.         Oh JK, Hatle LK, Seward JB, et al. Diagnostic role of Doppler echocardiography in constrictive pericarditis. J Am Coll Cardiol 1994;23:154-162. [Abstract]
7.         Hatle LK, Appleton CP, Popp RL. Differentiation of constrictive pericarditis and restrictive cardiomyopathy by Doppler echocardiography. Circulation 1989;79:357-370.  [Abstract/Full Text]
8.         Banerjee P, Banerjee T, Khand A, Clark AL, Cleland JG. Diastolic heart failure: neglected or misdiagnosed? J Am Coll Cardiol 2002;39:138-141.  [Abstract/Full Text]
9.         Talreja DR, Edwards WD, Danielson GK, et al. Constrictive pericarditis in 26 patients with histologically normal pericardial thickness. Circulation 2003;108:1852-1857.  [Abstract/Full Text]