sábado, 17 de marzo de 2018

Paciente varón de 25 años con convulsiones de reciente comienzo.


Un hombre de 25 años  se internó por convulsiones de nueva aparición. El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 2 días antes, cuando ocurrieron episodios de contracción de la cabeza y el cuello. El primer episodio ocurrió después de despertarse por la mañana, y el segundo ocurrió 2 horas después; cada uno de estos episodios duró aproximadamente 1 minuto. Un tercer episodio ocurrió 4 horas después de despertar, duró 2 minutos y estuvo acompañado por rigidez del brazo y pierna  izquierdas; el paciente estaba consciente de las contracciones y la rigidez pero no recordaba los eventos subsecuentes. Los testigos de los episodios informaron que todo el cuerpo del paciente se estremeció y que posteriormente perdió el conocimiento y cayó, golpeándose la cara. El paciente dejó de presentar sacudidas involuntarias  después de unos pocos minutos y recuperó la conciencia, pero estaba confundido y fue llevado por un servicio de emergencias a un hospital para evaluación. En el hospital, ocurrió otro episodio autolimitado con temblores corporales y pérdida de consciencia por lo que se le administró levetiracetam.  Se realizaron estudios de imágenes. Una TC de la cabeza, cuello y columna sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló fracturas mínimamente desplazadas de los huesos nasales bilateralmente (Fig. 1A),  pero no había ningún proceso intracraneal agudo o fracturas de la columna cervical. La  Resonancia magnetica, realizada sin la administración de material de contraste, mostró restricción de la difusión en la corteza  del giro frontal superior derecho (Fig. 1B y 1C). En FLAIR y  T2 se vio  hiperintensidad marcada en la corteza y sustancia blanca adyacente del lóbulo frontal derecho (Fig. 1D),  hallazgo compatible con edema vasogénico. Una  venografía por resonancia magnética bidimensional en “time-of-flight” mostró evidencias de  trombosis o flujo lento en la porción anterior del seno sagital superior (Fig. 1E). Las imágenes ponderadas por susceptibilidad de cerebro mostraron prominente hipointensidad lineal y evidencias de trombosis  venosa cortical (Fig. 1F).






Figura 1
TC y RMN
En (A) se muestra fractura mínimamente desplazada de los huesos  nasales bilateralmente
En (B) una imagen de difusión con el correspondiente mapa de coeficiente de difusión aparente (C) se muestra restricción de la difusión en el giro superior frontal derecho.
En (D) un FLAIR en T2 se muestra marcada hiperintensidad en la sustancia blanca y corteza adyacente y subcortical, hallazgo consistente con edema vasogénico
En (E) una venografía bidimensionalpor RMN  muestra ausencia de señal de flujo en el tercio superior del seno sagital superior (flechas),hallazgo consistente con trombosis.
En (F) una imagen de susceptibilidad muestra hipointensidad a lo largo de la vena cortical de la convexidad frontal (flecha),hallazgo consistente con trombosis venosa.



Se comenzó a administrar heparina no fraccionada intravenosa y  fue transferido al servicio de neurología donde se constató que el paciente  no se quejaba de dolor de cabeza, visión borrosa, náuseas, vómitos o mareo. No tenía antecedentes de sangrado o trastornos de coagulación.  Tres años antes de la admisión, él había estado involucrado en un accidente automovilístico al quedarse dormido mientras conducía. Una TC de cráneo obtenida en ese momento fue supuestamente normal, y  no se prescribieron medicamentos antiepilépticos. El paciente tenía una alta estatura y brazos largos; 10 años antes de la admisión,había sido sometido  a una evaluación cardíaca después de que un miembro de la familia que era médico le sugirió que podría padecer el síndrome de Marfan.  En esa oportunidad se realizó un ecocardiograma transtorácico que según los informes, mostró tamaño y función normales  de los ventrículos derecho e izquierdo, sin importancia clínica, no había enfermedad valvular clínicamente significativa y una raíz aórtica y aorta ascendente normales.
El paciente tenía antecedentes de miopía y tenía que utilizar lentes correctivos desde que tenía 15 años de edad. Tres años antes de la admisión, durante una evaluación oftalmológica para una cirugía de trastorno refractivo con láser, había recibido un diagnóstico de ectopia lentis con dislocación de lente hacia abajo en ambos ojos. El oftalmólogo recomendó repetir evaluación cardíaca para el síndrome de Marfan, y un ecocardiograma transtorácico obtenido en ese momento  fue nuevamente normal. Cuatro años antes de la internación actual el paciente había sido sometido a colecistectomía.
Tenía antecedentes  de un trastorno de déficit de atención-hiperactividad; su madre informó que había tenido retrasos en alcanzar los hitos del desarrollo cuando niño y había seguido un plan de  educación individualizada por un trastorno de aprendizaje. Él no tomó medicamentos. Su madre tenía hipercolesterolemia, su abuela materna tenía demencia y convulsiones, y su abuelo paterno murió después de un stroke cuando tenía 70 años de edad. No había antecedentes familiares de trastornos de la coagulación, enfermedad cardíaca congénita o muerte súbita de causa cardíaca. El paciente era un estudiante universitario, y él no fumaba tabaco ni usaba drogas ilícitas.
En el examen, la temperatura era de 36.9 ° C, la presión arterial 112/80 mg Hg, el pulso 55 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La altura era 189 cm, el peso 76 kg, el índice de masa corporal de 21, y la envergadura (distancia con los brazos abiertos) era de 192.5 cm. La distancia desde la parte superior de la sínfisis púbica al piso era de 105 cm mientras  estaba en posición de pie.
El paciente estaba completamente alerta y orientado. Él tenía fluidez completa, sin errores parafásicos o disartria Su concentración y atención estaban intactos Su memoria era limitada, con registro intacto  pero pobre recuperación. Los campos visuales estaban normales. Las pupilas eran iguales y reactivas a la luz. No había ptosis y los  movimientos extraoculares estaban intactos sin nistagmo o movimientos sacádicos. En la cara, la sensibilidad superficial y a la temperatura eran normales No había asimetría facial. La lengua y el paladar estaban en  la línea media, y la audición era normal. El paciente podía encoger sus  hombros y girar la cabeza. Su volumen y tono muscular eran normales.   Él no tenía rigidez en rueda dentada, bradicinesia, fasciculaciones, mioclono, o temblor. En todo el cuerpo, la fuerza era normal. La propiocepción y lasensibilidad superficial la temperatura, el pinchazo y la vibración estaban intactas. Los reflejos tendinosos profundos eran normales. Resultados de las pruebas dedo-nariz-dedo y talón-rodilla eran  normales. Excoriaciones y equimosis estaban presentes en el puente nasal y la frente. El paciente tenía un paladar alto arqueado y leve  pectus excavatum, y había estrías  en su espalda. Cuando envolvía una mano alrededor de la muñeca contralateral, la parte superior del pulgar cubría toda la  uña del quinto dedo. El resto del examen físico fue normal.
Los niveles sanguíneos de electrolitos y glucosa eran normales, como también  los resultados de los análisis de orina, un screening toxicológico en orina y las pruebas de función hepáticas y renales eran normales.
El resto del laboratorio: GR: 4.170.000 Hb 13,2. Hto 38,6%. GB 6700 (Neut: 40,9%. Linfoc 46,6%. Monoc 10,3%. Eos 1,3%. Basof 0,6%).Plaquetas 112.000/mm3. VCM 92,6 u3. HCM 31,7 pg.Nivel de HCM 34,2 G/dl. RDW 13,8. Reticulocitos 2,1%.ESD 36 mm/h.Tiempo de protrombina 17,6 seg (normal 11 a 14).RIN 1,4 (normal 0,9 a 1,1). KPTT 40,9 seg (22 a 35).Dímero D 441 (ng/ml) (normal menos de 500)

Se continuó con heparina intravenosa  y se indicó una angiografía por TC   que mostró  un defecto de llenado  no oclusivo en la región  anterior del seno sagital superior, un defecto de llenado en la vena cortical del lóbulo frontal derecho, un defecto de llenado punteado  en la vena yugular interna izquierda, y un área de hipodensidad leve e hinchazón en la parte medial del giro frontal superior derecho, sin hemorragia asociada.
Se realizó una prueba de diagnóstica.






DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 25 años se presentó con convulsiones motoras focales de nueva aparición en el lado izquierdo y convulsiones motoras generalizadas. Las convulsiones se complicaron por una caída, que resultó en trauma facial. Las convulsiones fueron síntomas probables de un proceso del sistema nervioso central   que involucra el hemisferio derecho.

TROMBOSIS DEL SENO VENOSO CEREBRAL
En este paciente, los hallazgos más notables de neuroimágenes fueron una lesión isquémica,  y edema vasogénico  en la corteza del lóbulo frontal derecho  debido a trombosis de la vena cortical y seno sagital superior. Los coágulos en el sistema venoso cerebral se desarrolla insidiosamente, lo que lleva a congestión progresiva y edema cerebral focal en el territorio venoso correspondiente. Sin tratamiento la trombosis delos senos venosos cerebrales pueden evolucionar a infartos cerebrales venosos y hemorragias, como se vieron en este caso. La trombosis de los senos venosos cerebrales es rara, representando 0.5 a 1% de todos los accidentes cerebrovasculares (1),  y con mayor frecuencia afecta mujeres menores de 50 años que  toman anticonceptivos orales o recientemente han dado a luz (2).  El síntoma de presentación más común de la trombosis de los senos venosos cerebrales es el dolor de cabeza persistente . Sin embargo, los pacientes afectados pueden presentarse con convulsiones(1,2). La anticoagulación es la primera línea tratamiento para la trombosis del seno venoso cerebral; la duración de la anticoagulación depende de la causa subyacente de la trombosis.
¿Por qué   este paciente desarrolló  trombosis del seno venoso cerebral?
La mayoría de los pacientes con esta condición tiene una causa identificable, y 44% tienen múltiples causas (2).

TRAUMA
El trauma craneal es una posible causa de trombosis del seno venoso cerebral  en este paciente, ya que cayó y golpeó su cabeza, lo que resultó en fracturas de huesos nasales. Sin embargo, no sería de esperar que una fractura a nivel de los huesos nasales  se asociara con lesión del seno sagital superior, ni esperaría trombosis venosa que desarrolle   infarto a inmediatamente después de un trauma craneal menor.

ESTADO HIPERCOAGULABLE
Este paciente tenía trombosis del seno venoso cerebral que al mismo tiempo comprometió  diferentes territorios venosos, incluido el territorio de la vena yugular interna izquierda, lo que aumenta la posibilidad de un trastorno hipercoagulable subyacente. La combinación de trombocitopenia y un tiempo de tromboplastina parcial prolongado, puede der expresión de síndrome antifosfolipídico (SAF).  Sin embargo, cuando se realizaron estas pruebas de laboratorio, el paciente estaba ya tratado con heparina intravenosa no fraccionada, y tal tratamiento es la explicación más probable para estas alteraciones en este caso.  Para descartar definitivamente  un trastorno de hipercoagulabilidad, son necesarias más pruebas.

INFLAMACIÓN
Las infecciones y las  enfermedades inflamatorias sistémicas puede causar trombosis de seno venoso cerebral. Sin embargo, este paciente no tenía fiebre, ni tenía una causa obvia de infección en el examen físico.La velocidad de sedimentación globular levemente acelerada de 36 mm en la primera hora no se condice con inflamación ni infección significativa capaz de causar trombosis de seno venoso (3). Al revés, una trombosis de seno venoso cerebral por sí misma puede justificar un aumento leve de  la VSG y probablemente esa sea la explicación en este caso.

SÍNDROME DE MARFAN
El hábito marfanoide es una característica distintiva de este paciente. El síndrome de Marfan es un desorden  hereditario y sistémico del tejido conectivo   que a menudo es causado por mutaciones del gen que codifica la fibrilina 1 (FBN1), en el cromosoma 15. Los pacientes con síndrome de Marfan puede tener alteraciones  oculares, cardiovasculares, esqueléticas y pulmonares, como así como  cambios de la piel y a nivel de la duramadre lumbosacra. Estatura alta, dolicostenomelia (miembros exageradamente largos), aracnodactilia con un signo positivo de Walker-Murdoch (superposición de las falanges distales del pulgar y el quinto dedo cuando una mano está envolviendo la muñeca contralateral), pectus excavatum, miopía, ectopia lentis en ambos ojos, un arco alto del paladar y  estrías atróficas son todas características del síndrome de Marfan que se vieron en este paciente.
No sabemos si tuvo una mutación de FBN1, pero sí sabemos  que no tenía antecedentes  familiares de síndrome de Marfan ni tenía aneurisma ni dilatación de la raíz aórtica  diagnóstico de raíz aórtica. La ausencia de estos factores hace poco probable el diagnóstico del síndrome de Marfan (4,5).  Además, los pacientes con síndrome de Marfan usualmente tienen un desarrollo cognitivo normal, y este  paciente tuvo retrasos en llegar a los hitos del desarrollo cuando  niño y había requerido un plan de aprendizaje individualizado en la escuela. Finalmente, el síndrome de Marfan no se asocia con trombosis de  senos venosos cerebrales.
 ¿Hay alguna condición que puede explicar el hábito  marfanoide, retraso cognitivo, y la trombosis del seno venoso cerebral en este paciente?

SÍNDROMES SIMILARES AL SÍNDROME DE MARFAN (Síndromes "Marfan-like")
Existe un amplio espectro de trastornos que tienen superposición  con hallazgos del síndrome de Marfan. Estos trastornos se deben principalmente a mutaciones de la FBN1 o de los genes que codifican para los receptores de crecimiento beta tipos 1 y 2  (TGFBR1 y TGFBR2)  (4,6,7)  Estos trastornos, pueden asociarse con anomalías del esqueleto y con  participación del sistema vascular, principalmente en forma tortuosidades arteriales, disección arterial o aneurismas del seno de Valsalva, de la aorta o de las arterias  intracraneales. Los  pacientes con el síndrome de Loeys-Dietz y aquellos con el síndrome Shprintzen-Goldberg pueden tener retraso en el desarrollo  cognitivo, y  afectación de la válvula mitral, aorta, piel y esqueleto. Estos hallazgos son conocidos como fenotipo MASS (mitral , aorta, skin, and skeleton). y aquellos con ectopia lentis familiar puede tener anomalías oculares prominentes.
Sin embargo, el único síndrome similar al síndrome de Marfan que está asociado con manifestaciones esqueléticas , retraso del desarrollo, manifestaciones  oculares  y trombosis vascular es la homocistinuria (4).

HIPERHOMOCISTEINEMIA Y HOMOCISTINURIA
La hiperhomocisteinemia es una elevación patológica del nivel de homocisteína sérica o plasmática total que puede deberse a varias causas. La homocisteína es un aminoácido que se produce a través de la transmetilación de metionina. Es metabolizado a cisteína por la cistationina β-sintasa vitamina B6-dependiente.  La remetilación de la homocisteína se produce por  una vía catalizada por metionina sintasa dependiente de vitamina B12 e involucra a la  metilentetrahidrofolato  reductasa dependiente de  folato. La disfunción de una  de estas enzimas o una deficiencia de vitamina B6, folato o vitamina B12 pueden provocar hiperhomocisteinemia (Fig. 2) (8) La hiperhomocisteinemia puede estar involucrada  en la lesión vascular tanto en el sistema de circulación arterial como venoso, y está fuertemente asociado con trombosis venosa, incluida la trombosis de senos venosos cerebrales (8-10).



Figura 2.Vía metabólica de la homocisteína.
La homocisteína es un aminoácido que se produce a través de la transmetilación de la metionina. Es metabolizada a cisteína  por la cistationina Beta sintasa vitamin B6 dependiente. La remetilación de la homocisteína a metionina ocurre por una vía catalizada por la metionina sintasa vitamina B12 dependiente y que involucra la metiltetrahidrofolato dependiente de folato. La disfunción de una de estas enzimas o la deficiencia de vitamina B6 o vitamina B12 puede resultar en una hiperhocisteinemia. El tratamiento con betaína promueve la remetilación de la homocisteína por una vía alternativa catalizada por la homocisteína-betaína metiltransferasa. 





La homocistinuria es un trastorno hereditario del metabolismo  en el que la deficiencia de cistationina β-sintasa conduce a una acumulación excesiva de homocisteína, metionina o ambas en sangre y orina (11-13).  La homocistinuria clásica es una rara enfermedad autosómica recesiva que es causada por mutaciones del gen que codifica para la cistationina β-sintasa (CBS), en el cromosoma 21 (14).  Los pacientes afectados  pueden tener anomalías esqueléticas marfanoides y osteoporosis prematura. El retraso  en el desarrollo  es una característica común de la homocistinuria y eso ayuda a distinguirlo del síndrome de Marfan (15). La miopía a menudo se manifiesta en pacientes de tan corta edad como de 1 año  y la ectopia lentis entre 3 años y 10 años de edad. La dislocación hacia abajo de la lente ocurre en el 90% de los pacientes con homocistinuria (como en este paciente), mientras que la luxación de la lente hacia arriba es común en pacientes con el síndrome de Marfan. La enfermedad tromboembólica se desarrolla en el 25% de los pacientes con homocistinuria, a menudo cuando tienen entre 8 y 12 años de edad; el tromboembolismo sistémico o cerebrovascular es la causa de muerte en el 71% de los pacientes con homocistinuria. Las convulsiones ocurren en aproximadamente 20% de pacientes. Este paciente se presentó con trombosis de senos venosos cerebrales  y tenía varias características sugerentes de  homocistinuria, incluido el hábito  marfanoide,  el retraso en el desarrollo, miopía temprana y dislocación de la lente hacia abajo. ¿Tenía este paciente alguna otra característica  de su presentación consistente con homocistinuria?
El paciente tenía enfermedad de la vesícula biliar prematura, que se ha informado tanto en hiperhomocisteinemia como en  homocistinuria (16,17). Además, la hiperhomocisteinemia se ha asociado con el desarrollo de  enfermedad de Alzheimer y  demencia (18) Es plausible que la abuela del paciente hubiese sido un portador asintomático de una mutación del gen CBS y hubiese tenido hiperhomocisteinemia subclínica a lo largo de su vida y que la llevara a la demencia. Sospechamos que la anticoagulación comenzó en este paciente para evitar la progresión de la trombosis del seno venoso cerebral. También sospechamos que los niveles de homocisteína y metionina en sangre y orina  se obtuvieron y un análisis de secuencia del gen CBS se realizó para determinar la causa de la homocistinuria.


DIAGNÓSTICOPRESUNTIVO:
HOMOCISTINURIA.

DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La prueba  diagnóstica fue una prueba del nivel de homocisteína en plasma, que estuvo notablemente elevado a 365 μmol por litro (rango de referencia, 0 a 14). Las causas de una elevación moderada en la homocisteína plasmática incluyen enfermedad renal y enfermedad hepática; también,  una muestra obtenida cuando el paciente no está totalmente en ayunas  puede resultar en un nivel elevado (19,20).
Este paciente presentó una creatinina normal y las pruebas de funcionamiento hepático eran normales lo que hacen poco probable la enfermedad renal y hepática como causa de hiperhomocistinemia.
La mayoría de las causas no genéticas de un aumento del nivel de homocisteína se asocian con una deficiencia de vitamina B12 o folato. Aunque los niveles de  vitamina B12 y folato no se midieron inicialmente en este paciente, las deficiencias de estas vitaminas se pensaba que era poco probable, porque él no tenía anemia macrocítica u otros signos o síntomas de deficiencia de  vitamina B12 o  de folato. Drogas que interfieren con el metabolismo de la vitamina B12 y el folato, tales como medicamentos antiepilépticos y meto- trexate (19),  puede causar una elevación en el nivel de homocisteína,  pero este paciente no tomaba esas drogas. La impresionante elevación  en el nivel de homocisteína plasmática que se vio en este paciente ( más de 25 veces el límite superior del rango normal) es útil para reducir el diagnóstico diferencial a las causas genéticas de la homocistinuria, incluyendo deficiencia de cistationina β-sintasa, defectuosa
síntesis de metilcobalamina, o metilentetrahidrofolato reductasa (Fig. 2). Un nivel de  homocisteína de más de 100 μ mol por litro es típicamente considerado como específico para una  causa genética de  homocistinuria.

DISCUSIÓN DEL MANEJO
Este paciente fue remitido al departamento de genética y metabolismo para una evaluación y tratamiento. Pruebas adicionales revelaron folato y vitamina B12 en plasma normales. La prueba de aminoácidos reveló un nivel plasmático alto de metionina (570 nmol por mililitro; rango de referencia, 4 a 44), un hallazgo consistente con un diagnóstico de homocistinuria debido a una deficiencia de cistationina β-sintasa
En el tratamiento de adultos jóvenes con homocistinuria, el objetivo de la terapia es mantener el nivel de  homocisteína total inferior a 120 μmol por litro para prevenir los eventos tromboembólicos que son comúnmente visto en formas tardías de homocistinuria.
La vitamina B6 es un cofactor de la cistationina β-sintasa, y algunos pacientes con homocistinuria tienen disminuciones en el nivel de homocisteína cuando son tratados con vitamina B6. Por lo tanto, el paso inicial en el tratamiento de este paciente fue establecer si el nivel de homocisteína era sensible a la administración de altas dosis de vitamina B6. El paciente también fue tratado con vitamina B12 y folato para facilitar la conversión de homocisteína a metionina por la  metionina sintasa Una dieta baja en metionina, que requiere bajo consumo de proteína natural, fue recomendado (21).  El nivel de homocisteína del paciente se mantuvo alto, a 245 μmol por litro, y el nivel no disminuyó a pesar de nuevos aumentos en la ingesta diaria de vitamina B6. Sospechamos que  la persistente elevación en el nivel de homocisteína estaba relacionada, al menos en parte, a la falta de adherencia a la dieta baja en metionina, que puede ser difícil de seguir  para los pacientes También realizamos un análisis de secuenciación  de CBS, que reveló que el paciente tenía una composición heterocigota  compuesto para dos mutaciones conocidas que causan enfermedad: c.1152G → C (p.Lys384Asn) y c.919G → A (p.Gly307Ser). Este hallazgo confirma genéticamente el diagnóstico de homocistinuria debido a una deficiencia de la cistationina β-sintasa El Gly307Ser la mutación es conocida por causar homocistinuria que no responde a la vitamina B6, lo que explica por qué el paciente no se beneficiaba de altas dosis de vitamina B6 (22).  Por lo tanto, se inición el tratamiento con betaína  para proporcionar una vía de remetilación alternativa para convertir el exceso de homocisteína en metionina (Fig. 2). El tratamiento con betaína está generalmente asociado con un perfil de efectos secundarios aceptable, pero en casos raros, el aumento de la metionina pueden ser causa de edema cerebral cuando el nivel  alcanzado es extremo ( más de  1000 nmol por mililitro). En este paciente, los niveles plasmáticos de  homocisteína total, de metionina, de vitamina B12 y de  folato fueron monitoreados de cerca, y 4 semanas después de la inicio de la terapia con betaína, el nivel de  homocisteína finalmente bajó a 129 μmol por litro. Una vez que el nivel total deseado de homocisteína fue alcanzado, la ingesta diaria de vitamina B6 se redujo para evitar el desarrollo de neuropatía periférica. El paciente recibió instrucciones de tener exámenes oculares regulares debido al riesgo de dislocación de la lente, para someterse a la densitometría ósea regular debido al riesgo de osteoporosis temprana, buscar intervención nutricional para mantener una dieta baja en metionina, y tener una evaluación neuropsiquiátrica periódica. Una evaluación para otros factores de riesgo cardiovascular se realizó para prevenir más eventos tromboembólicos. Finalmente, se realizó una planificación de contingencia para enfermedades agudas y para  cirugías para evitar complicaciones trombóticas causadas ​​por una elevación en el nivel total de homocisteína durante los períodos de estrés.
El paciente continuó recibiendo tratamiento con anticoagulación Tenía una duración planificada de terapia de al menos 6 meses, pero su cuidado fue transferido a otra instalación durante ese tiempo.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
HOMOCISTINURIA DEBIDO A MUTACIONES GENÉTICAS DE LA GEN QUE CODIFICA LA CISTATIONINA Β-SINTASA (CBS).

Traducción de : Case 7-2018: A 25-Year-Old Man with New-Onset Seizures
Erica C. Camargo, M.D., Susie Y. Huang, M.D., Ph.D., Amel Karaa, M.D., and Matthew W. Rosenbaum, M.D.
The New England Journal of Medicine

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