sábado, 2 de abril de 2022

Varón de 78 años con marcado engrosamiento ventricular...

Un hombre de 78 años fue evaluado en la consulta de cardiología de este hospital por engrosamiento de la pared miocárdica biventricular, insuficiencia mitral progresiva y arritmias ventriculares.

 

El paciente había sido un distinguido atleta multideportivo en la escuela secundaria y la universidad. Sin embargo, cuando tenía 20 años, descubrió que no podía desempeñarse de manera competitiva y notó que no sudaba tanto como sus compañeros de equipo. Después de un episodio de mareo por esfuerzo relacionado con el deporte, fue evaluado por un médico y se consideró un diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica.

 

Veinticinco años antes de la evaluación actual, se informó que un ecocardiograma transtorácico (ETT) mostró un grosor simétrico de la pared del ventrículo izquierdo de 19 mm (valor de referencia, ≤11), una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 74 % (rango de referencia, 50 a 75), engrosamiento de la válvula mitral y rastro de insuficiencia mitral, sin gradiente de salida del ventrículo izquierdo. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal, bloqueo incompleto de rama derecha, elevación del punto J precordial y voltaje QRS que cumplía con los criterios electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda ( Figura 1A ). La presión arterial del paciente era de 160/90 mm Hg, y comenzó tratamiento con succinato de metoprolol y luego también con amlodipino por hipertensión arterial.

 


Figura 1. Electrocardiogramas.

Un electrocardiograma obtenido 25 años antes de la evaluación actual (Panel A) muestra ritmo sinusal, con bloqueo incompleto de rama derecha, elevación del punto J precordial y voltaje QRS que cumple con los criterios electrocardiográficos para hipertrofia ventricular izquierda. Los trazados electrocardiográficos obtenidos durante los siguientes 15 años mostraron hallazgos similares. Un electrocardiograma obtenido 9 años antes de la evaluación actual (Panel B) muestra ritmo sinusal con bloqueo cardíaco completo y ritmo de escape con bloqueo de rama derecha y desviación del eje a la izquierda.

 

Durante los siguientes 10 años, el paciente tuvo molestias torácicas intermitentes, disnea de esfuerzo y edema en las piernas. Las molestias torácicas y la disnea de esfuerzo ocurrían con mayor probabilidad cuando caminaba o después de haber comido. Fue evaluado por tres cardiólogos; Se continuó tratamiento con succinato de metoprolol y amlodipino, se inició tratamiento con enalapril y se administró triamtereno-hidroclorotiazida a demanda por edema de piernas.

 

Según los informes, un ETT repetido mostró un grosor simétrico de la pared del ventrículo izquierdo de 20 mm, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal, engrosamiento de la pared del ventrículo derecho, agrandamiento de la aurícula izquierda, engrosamiento de la válvula mitral, regurgitación mitral de leve a moderada, engrosamiento de la válvula aórtica y leve dilatación de la aorta ascendente (39 mm), sin evidencia de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y sin evidencia de movimiento anterior sistólico de la válvula mitral. Una prueba de esfuerzo con ejercicio seguida de imágenes realizadas con el uso de sestamibi (conocida como prueba de esfuerzo con sestamibi) reveló un engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo, sin defectos de perfusión. La angiografía coronaria reveló evidencia de oclusión total crónica de la arteria descendente anterior izquierda distal, con flujo colateral de las arterias coronarias izquierda y derecha. La presión telediastólica del ventrículo izquierdo era de 28 mmHg (rango de referencia, 5 a 10), sin gradiente intracavitario del ventrículo izquierdo, incluso durante los latidos ectópicos ventriculares y durante la maniobra de Valsalva, y sin evidencia de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. La presión arterial se mantuvo bien controlada mientras el paciente tomaba metoprolol, amlodipino y enalapril.

 

Nueve años antes de la evaluación actual, el paciente tenía un bloqueo cardíaco completo con bradicardia sintomática ( Figura 1B), con náuseas, mareos y malestar torácico asociados. Se colocó un cable de marcapasos transvenoso temporal; los resultados de la angiografía coronaria realizada en ese momento no cambiaron con respecto al estudio anterior. El nivel de creatinina fue de 1,2 mg por decilitro ( 0,6 a 1,5 mg por decilitro); los niveles sanguíneos de electrolitos y tirotropina eran normales, al igual que los resultados de la electroforesis de proteínas séricas. Se colocó un desfibrilador cardioversor implantable (CDI) bicameral. Cuatro meses después, desarrolló fibrilación auricular. Se realizó cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica, resultando en ritmo sinusal. Sin embargo, la fibrilación auricular reapareció después de 3 días. Se inició tratamiento con amiodarona y warfarina.

 

Durante los siguientes 5 años, se detectaron taquiarritmias ventriculares no sostenidas recurrentes en el interrogatorio del CDI. Un ETT repetidO mostró un grosor de la pared del ventrículo izquierdo de 23 mm e insuficiencia mitral de moderada a grave.

 

Cuatro años antes de la evaluación actual, durante un viaje de vacaciones, el paciente fue hospitalizado en otro estado debido a un edema pulmonar que se desarrolló después de haber consumido alimentos con alto contenido de sodio. Fue tratado con furosemida endovenosa y dado de alta con prescripción de furosemida oral. Según los informes, los resultados de la ETT fueron similares a los observados anteriormente. Se suspendió el tratamiento con amlodipina debido a mareos.

 

En las citas de seguimiento durante los siguientes 4 años, el paciente informó fatiga y disnea de esfuerzo que ocurrieron después de haber subido un tramo de escaleras o cuando caminaba en una pendiente. Además, tenía nicturia una vez por noche, dormía sobre dos almohadas y tenía sibilancias intermitentes, incluidos episodios que lo despertaban del sueño. Se continuó el tratamiento con furosemida oral (administrada dos veces al día). Se detectaron taquiarritmias ventriculares recurrentes no sostenidas en el interrogatorio del CDI. Aproximadamente 3,5 años antes de la evaluación actual, el paciente sufrió una caída que no estaba relacionada con su afección cardíaca. En ese momento, la tomografía computarizada de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, no reveló ninguna evidencia de hemorragia o accidente cerebrovascular, pero mostró hipodensidades periventriculares y profundas de la sustancia blanca. Los resultados de las pruebas de función pulmonar fueron normales.

 

El paciente se presentó para la evaluación actual a pedido de sus dos nietos adolescentes, quienes querían saber sobre cualquier factor de riesgo cardíaco familiar que pudiera influir en su participación en deportes. Una revisión de los sistemas se destacó por palpitaciones intermitentes, ojos secos crónicos, audición reducida, tinnitus en ambos oídos (mayor en el oído derecho que en el oído izquierdo), piernas inquietas y estreñimiento. El paciente no refirió dolor de cabeza, parestesia, síntomas de accidente cerebrovascular, diarrea, cambios en la piel o intolerancia al calor o al frío. Su historial médico incluía cardiomiopatía, enfermedad arterial coronaria, bloqueo auriculoventricular y fibrilación auricular, dislipidemia, hipertensión arterial, insuficiencia renal progresiva, cataratas e hipertrofia prostática con carcinoma in situ. Los medicamentos incluyeron furosemida, warfarina, amiodarona, aspirina, atorvastatina, metoprolol, enalapril y tamsulosina, así como fluticasona inhalada. La amiodarona había causado tiroiditis, que había sido tratada con prednisona; no hubo otras reacciones adversas conocidas a la medicación.

 

El paciente era un ejecutivo jubilado y vivía con su cónyuge en Massachusetts. Su historial familiar se destacaba por cáncer cerebral en su padre, enfermedad pulmonar obstructiva y cáncer de pulmón en su madre, y cáncer de pulmón en su hermana, quien había muerto a causa de la enfermedad. También había antecedentes de miocardiopatía hipertrófica en su hermana y en una sobrina. Su familia era de origen mediterráneo; la información sobre otros parientes era limitada. Su hijo y sus nietos estaban sanos y, según los informes, su hijo había tenido resultados normales en un electrocardiograma y ecocardiogramas. El paciente no bebía alcohol y nunca había consumido tabaco.

 

En el examen, la frecuencia cardíaca era de 79 latidos por minuto y la presión arterial de 106/60 mm Hg. El peso fue de 89 kg y el índice de masa corporal  26,6. Había un tirón del ventrículo izquierdo. La auscultación reveló desdoblamiento del ruido cardíaco S2, un soplo sistólico grado 3/6 que se auscultaba en todo el precordio y no cambiaba durante la maniobra de Valsalva, y un soplo holosistólico grado 2/6 en el ápex que irradiaba a la axila; no había sonido cardíaco S3. Había trazas de edema en las piernas y estasis venosa crónica leve. El resto del examen fue normal.

 

Los resultados de las pruebas de laboratorio fueron notables por un nivel de creatinina de 1,5 mg por decilitro, un nivel de nitrógeno ureico de 39 mg por decilitro ( rango de referencia, 8 a 25 mg por decilitro), una razón normalizada internacional de 2,1 (rango de referencia, 0,9 a 1,1), y un nivel de péptido natriurético tipo B N-terminal de 2523 pg por mililitro (rango de referencia, 0 a 1800), así como 1+ proteína en el análisis de orina. Los niveles sanguíneos de hierro, hemoglobina glucosilada, tirotropina y tiroxina libre eran normales y la prueba de anticuerpos antinucleares fue negativa. Un electrocardiograma mostró fibrilación auricular con estimulación ventricular.

 

Se obtuvo un ETT y se realizaron pruebas de diagnóstico adicionales.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 78 años se presentó para evaluación de engrosamiento crónico de la pared miocárdica ventricular, regurgitación mitral y taquiarritmias ventriculares recurrentes. Al determinar el proceso subyacente a su miocardiopatía, es importante considerar las pistas de los ecocardiogramas en el contexto de la historia y los hallazgos del examen físico. Revisé e interpreté las imágenes ecocardiográficas más recientes del paciente, que se obtuvieron en el momento de la evaluación actual. Las imágenes destacaban por un severo engrosamiento simétrico de la pared miocárdica del ventrículo izquierdo, que medía 21 mm en telediástole ( Figura 2A y 2B). El grosor de la pared del ventrículo izquierdo varía según el sexo y la superficie corporal, pero suele ser de 11 mm o menos. 1 Hubo deterioro limítrofe de la función sistólica global.

 


Figura 2. Ecocardiogramas.

Un ecocardiograma transtorácico (ETT) en la vista de eje largo paraesternal (Panel A) muestra el ventrículo izquierdo con marcado engrosamiento de la pared, engrosamiento de la válvula aórtica y mitral, trazas de derrame pericárdico y agrandamiento de la aurícula izquierda; la porción proximal de la aorta no está dilatada y no hay borramiento en la unión sinotubular. Un ETT en el eje corto paraesternal al nivel de la válvula mitral (Panel B) muestra que el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo es simétrico Un ecocardiograma Doppler de onda continua a través de la válvula aórtica (Panel C) muestra un pico velocidad de 1,5 m por segundo (rango de referencia en el laboratorio de la Mayo Clinic, 0,8 a 1,8), hallazgo que indica la ausencia de estenosis clínicamente significativa. Un ETT en el eje largo paraesternal con Doppler color (Panel D) no muestra aceleración del flujo en el tracto de salida del ventrículo izquierdo y no hay evidencia de movimiento anterior sistólico de la válvula mitral; hay regurgitación mitral moderada, que se dirige centralmente, en lugar de posteriormente dirigido (como se ve típicamente con la miocardiopatía hipertrófica). Un ecocardiograma Doppler de onda pulsada deL flujo de entrada mitral (Panel E) muestra una velocidad máxima elevada durante la diástole temprana (velocidad de onda E, 120 cm por segundo; rango de referencia, 40 a 88), que se debe en parte a una regurgitación mitral clínicamente significativa, así como a un tiempo de desaceleración marcadamente abreviado, lo que sugiere de un ventrículo izquierdo rígido y predictivo de un aumento de presión de llenado ventricular. Un ecocardiograma Doppler tisular del anillo mitral lateral (Panel F) muestra una velocidad severamente disminuida durante la diástole temprana (velocidad e′, 5 cm por segundo; valor de referencia, >9). La relación notablemente aumentada entre la velocidad de la onda E y la velocidad e′ (relación E:e′, 24; valor de referencia, <10), además del agrandamiento biauricular y una presión sistólica estimada del ventrículo derecho de 56 mm Hg (no se muestra), es consistente con disfunción diastólica restrictiva del ventrículo izquierdo

 

ENGROSAMIENTO DE LA PARED DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO

La causa más frecuente de engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo es la cardiopatía hipertensiva, que se desarrolla en el contexto de una hipertensión de larga evolución mal controlada. Los pacientes con hipertensión pueden tener hipertrofia concéntrica, hipertrofia excéntrica o remodelación concéntrica en el ventrículo izquierdo. Estos tipos de remodelado se diferencian según el índice de masa ventricular izquierda y el grosor parietal relativo; la presencia de obesidad concurrente, cardiopatía valvular o isquémica y factores genéticos pueden influir en el tipo de remodelación que se produce. 2,3El engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo asociado con hipertensión es reversible. Este paciente había recibido tratamiento para la hipertensión y su presión arterial era normal en el momento de la evaluación actual. Además, no estaba presente otra característica de la cardiopatía hipertensiva, el borramiento de la unión sinotubular ( Figura 2A ).

 

El engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo puede ser consecuencia del entrenamiento deportivo, dependiendo del tipo de ejercicio. Los atletas pueden tener aumentos en el diámetro, el grosor de la pared y la masa del ventrículo izquierdo que se asocian con una función sistólica y diastólica normal y con bradicardia sinusal. 4 Un grosor de la pared del ventrículo izquierdo de 13 mm o más es poco común en los atletas. El grosor de la pared generalmente disminuye con el desentrenamiento, aunque el corazón permanece agrandado en algunos atletas. Este paciente tenía antecedentes extensos de engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo, que progresó mucho después de que dejó de practicar deportes; este factor sugiere que un proceso subyacente diferente estaba causando el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo.

 

La hipertrofia ventricular izquierda puede ser causada por estenosis de la válvula aórtica, estenosis aórtica subvalvular, estenosis aórtica supravalvular o coartación aórtica, pero estas anomalías se habrían detectado en la ecocardiografía. El paciente tenía engrosamiento de la válvula aórtica de tres valvas, pero la ecocardiografía Doppler no reveló una obstrucción de la válvula aórtica clínicamente significativa ( Figura 2C ).

 

Las condiciones que se han considerado hasta ahora no explicarían el engrosamiento simultáneo de la pared miocárdica del ventrículo derecho, que se visualiza mejor en la vista subcostal. Por lo tanto, las condiciones asociadas con el engrosamiento de la pared biventricular deben considerarse en el diagnóstico diferencial de este paciente.

 

ENGROSAMIENTO DE LA PARED BIVENTRICULAR

Los antecedentes de miocardiopatía hipertrófica en la hermana y la sobrina de la paciente sugieren un trastorno genético familiar. La miocardiopatía hipertrófica convencional es una enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones en las proteínas sarcoméricas. Tiene una prevalencia estimada de 1 en 500 personas, pero la prevalencia puede ser mayor que la estimada debido a la enfermedad no diagnosticada. 5 La miocardiopatía hipertrófica se asocia más comúnmente con la hipertrofia ventricular que afecta solo al ventrículo izquierdo. Sin embargo, existe una heterogeneidad fenotípica considerable y puede ocurrir hipertrofia del ventrículo derecho, lo que puede dificultar el establecimiento del diagnóstico. La obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo está presente o se desarrolla con el tiempo en el 70% de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. 5La hipertrofia o el desplazamiento de los músculos papilares, la inserción anómala de los músculos papilares y el alargamiento de las valvas de la válvula mitral con movimiento anterior sistólico e insuficiencia mitral dirigida hacia atrás son características ecocardiográficas frecuentes. Aunque esta paciente tenía hipertrofia del músculo papilar, tenía engrosamiento de la válvula mitral e insuficiencia mitral dirigida centralmente ( Figura 2D ).

 

El edema miocárdico puede contribuir al engrosamiento de la pared ventricular. Puede ocurrir en pacientes que se encuentran en un estado edematoso sistémico por insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca o en pacientes con miocarditis aguda. Sin embargo, el grado de engrosamiento de la pared miocárdica asociado con edema o miocarditis es más leve que el observado en este paciente. Su presentación clínica no era compatible con un estado edematoso o con una enfermedad aguda.

 

ENFERMEDADES SISTÉMICAS ASOCIADAS AL ENGROSAMIENTO DE LA PARED VENTRICULAR

¿Tiene este paciente un trastorno multiorgánico sistémico asociado con engrosamiento de la pared biventricular? Tiene antecedentes de hipohidrosis, audición reducida, ojos secos crónicos, estreñimiento e insuficiencia renal, todos los cuales pueden ser características de una enfermedad sistémica.

 

El engrosamiento de la pared biventricular se puede asociar con amiloidosis cardíaca, que ocurre como parte de una enfermedad sistémica, ya sea amiloidosis de cadena ligera (AL) o amiloidosis por transtiretina. Las características de la amiloidosis cardíaca pueden incluir edema, ascitis y disnea debido a una miocardiopatía restrictiva; fatiga por bajo gasto cardíaco; y bradiarritmias y bloqueo cardiaco. La insuficiencia cardíaca generalmente progresa rápidamente, especialmente en pacientes con amiloidosis AL cardíaca. La afectación de los tejidos blandos a menudo es evidente en el examen físico con amiloidosis AL o amiloidosis por transtiretina. 8

 

La amiloidosis AL está causada por una discrasia de células plasmáticas subyacente. La amiloidosis por transtiretina se desarrolla cuando una proteína producida por el hígado se vuelve inestable, lo que hace que se acumulen depósitos de fibrillas de amiloide en el corazón, los nervios y otros órganos. Existe una forma autosómica dominante de amiloidosis cardíaca por transtiretina que es más frecuente en personas de origen afrocaribeño, así como una forma esporádica que puede desarrollarse en los ancianos. 9

 

Una característica llamativa de la amiloidosis cardíaca es la discrepancia entre el grosor de la pared observado en la ecocardiografía y el voltaje del QRS observado en la electrocardiografía; el voltaje del QRS está típicamente reducido, aunque puede haber un patrón de seudoinfarto. La característica de la enfermedad de este paciente que hace que la amiloidosis cardíaca sea muy poco probable es su naturaleza indolente. La mediana de supervivencia asociada con la amiloidosis cardíaca es de menos de 4 años entre los pacientes no tratados y es aún más corta entre los que tienen amiloidosis AL. 10 Cabe señalar que otras enfermedades sistémicas, como la hemocromatosis y la sarcoidosis, se asocian con la miocardiopatía dilatada, más que con la miocardiopatía hipertrófica.

 

TRASTORNOS GENÉTICOS ASOCIADOS CON EL ENGROSAMIENTO DE LA PARED VENTRICULAR

Hay varios trastornos sistémicos hereditarios que se asocian con hipertrofia miocárdica pero que también causan otras dismorfias no cardíacas y se manifiestan en etapas tempranas de la vida. Estos incluyen el síndrome de Noonan y otros trastornos resultantes de mutaciones genéticas en la vía de señalización RAS-MAPK (conocidas como RASopatías). 11 Las miopatías mitocondriales se pueden asociar con hipertrofia ventricular izquierda, pero los pacientes típicamente se presentan a una edad más temprana con debilidad muscular proximal, miopatía ocular y bloqueo cardíaco; la crisis mitocondrial puede ser precipitada por el estrés. 12,13 La ataxia de Friedreich, que es una enfermedad autosómica recesiva resultante de un defecto en FXN (el gen que codifica la proteína mitocondrial frataxina), puede causar hipertrofia ventricular izquierda, 14pero los pacientes suelen tener ataxia por daño del sistema nervioso. La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo III, que resulta de una deficiencia en la enzima desramificadora de glucógeno, puede causar hipertrofia del ventrículo izquierdo, pero los pacientes suelen presentar en la infancia hipoglucemia, baja estatura y hepatomegalia. 15

 

Los trastornos de almacenamiento lisosomal que se asocian con el engrosamiento de la pared del miocardio incluyen la enfermedad de Danon, la enfermedad de Pompe, las mucopolisacaridosis y la enfermedad de Fabry. La enfermedad de Danon (o miocardiopatía de Danon) es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X que resulta de defectos genéticos en LAMP2 (el gen que codifica la proteína 2 de la membrana asociada a los lisosomas) que provoca un engrosamiento de la pared miocárdica de moderado a grave, miopatía esquelética y discapacidad intelectual. dieciséisLa enfermedad de Pompe es un trastorno autosómico recesivo causado por una deficiencia de α-glucosidasa ácida, que conduce a la acumulación intralisosomal de glucógeno y a un aumento de la masa miocárdica. Tanto en niños como en adultos con este trastorno, la debilidad de los músculos esqueléticos y la afectación de los músculos respiratorios son características destacadas. Las mucopolisacaridosis están causadas por defectos de la degradación intralisosomal de glucosaminoglucanos. Además de la miocardiopatía y el engrosamiento de las válvulas mitral y aórtica, la calcificación del anillo mitral y el engrosamiento de la piel y las características faciales son hallazgos destacados y no estaban presentes en este paciente.

 

ENFERMEDAD DE FABRY

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X causado por una deficiencia de α-galactosidasa A lisosomal, que conduce a la acumulación de glucoesfingolípidos ( Figura 3 ). Los antecedentes de miocardiopatía hipertrófica en la hermana y la sobrina del paciente, pero no en su hijo, podrían ser compatibles con un trastorno hereditario ligado al cromosoma X. La enfermedad de Fabry es rara y, a menudo, hay un retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, con un retraso medio de 14 años en los hombres. 17 Una manifestación clínica común, y una pista potencialmente importante en este caso, es la hipohidrosis. Otra manifestación común es la hipertensión sistémica, que a menudo se debe a insuficiencia renal coexistente. La acumulación de globotriaosilceramida en cardiomiocitos, células endoteliales y células de músculo liso conduce a isquemia miocárdica, anomalías valvulares y engrosamiento de la pared miocárdica. Se puede desarrollar disfunción diastólica ( Figura 2E y 2F ) e insuficiencia cardíaca. Las arritmias y la enfermedad del sistema de conducción ocurren comúnmente en pacientes con la enfermedad de Fabry.En este paciente, el curso prolongado y gradualmente progresivo del engrosamiento de la pared del miocardio, las arritmias asociadas y la enfermedad del sistema de conducción, el engrosamiento de la válvula, la afectación familiar (que aparentemente es más grave en el miembro masculino afectado de la familia) y la enfermedad renal concurrente y hipohidrosis hacen que la enfermedad de Fabry sea el diagnóstico más probable.

 


Figura 3. Manifestaciones clínicas longitudinales de la enfermedad de Fabry en este paciente.

Se muestran las manifestaciones de la enfermedad de Fabry que estaban presentes cuando el paciente tenía aproximadamente 25 años de edad, así como los que estuvieron presentes al momento de su actual evaluación

 

 

IMPRESIÓN CLÍNICA

Cuando evaluamos a este paciente, inicialmente consideramos que la miocardiopatía hipertrófica era el diagnóstico más probable, dado el grado de engrosamiento de la pared ventricular, las taquiarritmias ventriculares, la fibrilación auricular y los antecedentes familiares informados. Las características que serían atípicas de la miocardiopatía hipertrófica sarcomérica convencional estaban presentes, incluida la naturaleza concéntrica y biventricular del engrosamiento de la pared y, en cierta medida, el bloqueo cardíaco.

 

Los factores genéticos que causan el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo pueden ser monogénicos (que involucran una variación genética en un solo gen) o poligénicos (influidos por variantes que involucran múltiples genes). Las pruebas genéticas para el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo generalmente están indicadas cuando existe un alto índice de sospecha de miocardiopatía hipertrófica. El índice de sospecha se puede estimar mediante la obtención de una historia familiar detallada que incluya al menos tres generaciones. En este caso, la hermana y la sobrina de la paciente habían recibido el diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica. Aunque los detalles son limitados, esta historia aumenta el índice de sospecha de un trastorno monogénico, quizás un trastorno autosómico dominante, como la miocardiopatía hipertrófica sarcomérica convencional.Sin embargo, la ausencia de transmisión informada entre miembros masculinos de la familia plantea la posibilidad de una afección ligada al cromosoma X, como la enfermedad de Fabry. Una advertencia importante es que una evaluación familiar está incompleta sin un fenotipo clínico detallado. Finalmente, este paciente fue derivado a un asesor genético para evaluación, asesoramiento, pruebas genéticas, divulgación de resultados y asesoramiento posterior a la prueba.

 

DIAGNOSTICO CLINICO

MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA MUY PROBABLEMENTE DEBIDO A LA ENFERMEDAD DE FABRY.

 

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

La prueba de diagnóstico en este caso fue la secuenciación de 26 genes que se sabe que causan la miocardiopatía hipertrófica. Las pruebas genéticas revelaron una mutación sin sentido en GLA (el gen que codifica la α-galactosidasa A): c.901C→G (p.Arg301Gly) en el exón 6. Este resultado fue consistente con un diagnóstico de enfermedad de Fabry. El diagnóstico se confirmó aún más con la prueba de α-galactosidasa A en plasma, que no reveló actividad residual (0,0001 U por litro; rango de referencia, 0,074 a 0,457).

 

La enfermedad de Fabry resulta de una deficiencia en la actividad de la enzima glicohidrolasa α-galactosidasa A. La anormalidad primaria implica la acumulación de globotriaosilceramida en una variedad de tipos de células, que comienza en el útero en los casos más graves. Esta acumulación de globotriaosilceramida progresa con el tiempo y conduce al daño de los órganos diana. Los órganos que se ven afectados con mayor frecuencia incluyen el corazón (engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo, arritmias y fibrosis), los riñones (glomeruloesclerosis y proteinuria) y el sistema nervioso central y periférico (cambios en la sustancia blanca, accidentes cerebrovasculares y neuropatías). Si no se trata, la acumulación de globotriaosilceramida puede provocar una muerte prematura. 18 En los casos clásicos de la enfermedad de Fabry, el inicio de los síntomas ocurre en la niñez y las complicaciones surgen en la edad adulta ( Figura 3 ). 19

 

DIAGNÓSTICO GENÉTICO

ENFERMEDAD DE FABRY.

 

ECOCARDIOGRAFÍA EN LA ENFERMEDAD DE FABRY

Las imágenes cardíacas son una herramienta importante en el diagnóstico y manejo de las manifestaciones cardíacas de la enfermedad de Fabry. La ecocardiografía es fundamental porque los hallazgos pueden impulsar la evaluación de la actividad de la α-galactosidasa A y las pruebas genéticas en personas que no han recibido previamente un diagnóstico de enfermedad de Fabry. Después del diagnóstico, la ecocardiografía es la opción lógica de imagen para monitorear la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

 

Las principales características ecocardiográficas bidimensionales observadas en este paciente con enfermedad de Fabry ( Tabla 1 ) incluyeron un engrosamiento simétrico de la pared del ventrículo izquierdo clínicamente significativo ( Figuras 2A y 2B ). También se presentó engrosamiento de la pared del ventrículo derecho. La función diastólica estaba gravemente afectada ( Figura 2E y 2F). Aunque la función sistólica biventricular evaluada en imágenes bidimensionales o tridimensionales a menudo se conserva hasta etapas posteriores, las anomalías diastólicas y el agrandamiento biauricular son comunes. También es común el engrosamiento valvular con regurgitación. También se ha descrito dilatación del seno aórtico y de la aorta ascendente en pacientes con enfermedad de Fabry. Ninguno de estos hallazgos ecocardiográficos, solos o en combinación, puede confirmar o descartar el diagnóstico de la enfermedad de Fabry. El signo binario, que previamente se asoció con la enfermedad de Fabry, se refiere a la presencia de un endocardio brillante con una capa subendocárdica hiporreflectante adyacente, de modo que puede distinguirse de la pared media del miocardio al final de la diástole. La evidencia más reciente ha demostrado que este hallazgo no es sensible ni específico para la enfermedad de Fabry.

 


Tabla 1. Características ecocardiográficas clave de la enfermedad de Fabry.

 

Las imágenes de tensión tienen un papel importante en la reducción del diagnóstico diferencial de la miocardiopatía. Cuando se sospecha la enfermedad de Fabry, se pueden realizar imágenes de tensión para evaluar dos patrones que sugieran la enfermedad. El primer patrón es el deterioro de la tensión longitudinal segmentaria que afecta a la pared inferolateral basal. 20,21 Esto puede ir acompañado de una tensión longitudinal global reducida. Aunque cualquier segmento puede verse afectado en pacientes con enfermedad de Fabry, existe una predilección por el segmento de la pared inferolateral. Un análisis de tensión retrospectivo de un ecocardiograma obtenido de este paciente, que se realizó en preparación para esta conferencia, mostró una marcada reducción de la tensión longitudinal global, a un nivel promedio de −5,6% (valor de referencia, menos de −18) 22 .siendo los segmentos inferolateral y septal los más severamente afectados ( Video 6 ). Este hallazgo destaca la presencia de disfunción contráctil miocárdica severa, a pesar de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal baja evaluada en la ecocardiografía bidimensional. El segundo patrón a buscar en las imágenes de deformación en pacientes con sospecha de enfermedad de Fabry es una pérdida del gradiente de deformación circunferencial de la base al ápice. 23

 

IMÁGENES CARDÍACAS ADICIONALES EN LA ENFERMEDAD DE FABRY

Aunque a este paciente no se le realizó una resonancia magnética cardíaca, esta es una herramienta importante para la evaluación del compromiso cardíaco en pacientes con la enfermedad de Fabry, así como para la evaluación del engrosamiento indiferenciado de la pared ventricular. 24,25 Al principio de la enfermedad de Fabry, los pacientes suelen tener un engrosamiento simétrico de la pared del ventrículo izquierdo con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada. 26 Más adelante en el proceso de la enfermedad, los pacientes pueden tener adelgazamiento del segmento de la pared inferolateral basal con la correspondiente hipocinesia o anomalías más difusas del movimiento de la pared con una fracción de eyección reducida. 27

 

El mapeo T1 nativo y las imágenes tardías después de la administración de gadolinio permiten una mayor caracterización del tejido y ayudan en el diagnóstico. El realce tardío de gadolinio en el miocardio medio generalmente se encuentra dentro de los segmentos de la pared inferolateral basal y media y puede estar presente hasta en el 20% de las pacientes con enfermedad de Fabry que no tienen engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo. 28Los tiempos T1 nativos bajos pueden estar presentes antes del desarrollo del engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo, lo que lleva a la identificación de compromiso cardíaco temprano en pacientes con enfermedad de Fabry. En pacientes con engrosamiento indiferenciado de la pared del ventrículo izquierdo, los tiempos T1 nativos bajos pueden sugerir un diagnóstico de enfermedad de Fabry, porque este hallazgo está presente en aproximadamente el 90 % de los pacientes con enfermedad de Fabry y engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo. 29

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

La progresión de la enfermedad de Fabry sigue un curso que es único para cada paciente afectado. Un enfoque individualizado del manejo comienza con una evaluación y un seguimiento completos de cada compartimiento de órganos. 30Se encontró que este paciente tenía pérdida de audición, tinnitus, cataratas, cambios en la sustancia blanca en las imágenes y un nivel elevado de creatinina con proteinuria leve, todos los cuales son hallazgos compatibles con la enfermedad de Fabry. El manejo incluyó intervenciones basadas en los síntomas para su enfermedad cardíaca y renal, evaluaciones anuales de órganos terminales y atención de apoyo brindada por un equipo multidisciplinario con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Se ofreció una terapia específica para la enfermedad de Fabry, incluidas opciones para buscar terapia de reemplazo de enzimas o terapia de chaperonas. Dada la etapa avanzada del engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo en este paciente, era poco probable que dicha terapia revirtiera el daño cardíaco y detuviera la progresión de la enfermedad. Aunque este tratamiento pudo haber protegido otros órganos con riesgo de afectación de la enfermedad, el paciente rechazó el tratamiento.31 El paciente estaba tomando amiodarona, que es un inhibidor competitivo de la fosfolipasa A 2 en el lisosoma y puede exacerbar los síntomas de la enfermedad de Fabry. 32 Se discutió la interrupción de la terapia con amiodarona, pero el beneficio de su uso para controlar las arritmias superó los posibles efectos negativos aditivos en la progresión de la enfermedad de Fabry.

 

SEGUIMIENTO

Después de 3 años de seguimiento, los resultados de la ecocardiografía no cambiaron. El paciente había sufrido una hospitalización por insuficiencia cardíaca. Tenía eventos de taquicardia ventricular no sostenida en curso, por lo que se ajustaron los regímenes de metoprolol y amiodarona. Pudo viajar y celebrar un hito importante en su vida con su familia.

 

DIAGNOSTICO FINAL

ENFERMEDAD DE FABRY.

 

 

Traducción de

A 78-Year-Old Man with Marked Ventricular Wall Thickening

Patricia A. Pellikka, M.D., David M. Dudzinski, M.D., Steven A. Lubitz, M.D., M.P.H., Teresa S.M. Tsang, M.D., Albree Tower-Rader, M.D., and Amel Karaa, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2201230

 

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