viernes, 28 de febrero de 2020

MUJER DE 22 AÑOS CON FALTA DE AIRE Y DEBILIDAD...



En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina


Una mujer de 22 años con antecedentes de enfermedad de células falciformes y migraña se presentó al departamento de emergencias con debilidad muscular la cual la había hecho caer ese día. Refirió una progresión gradual de la debilidad durante un período de 6 meses, lo que había llevado en las últimas semanas a dificultades para pararse, subir escalones y levantar a su hijo Su debilidad era simétrica tanto en sus brazos como en piernas, y ella tenía rigidez en las manos y un dolor sordo  en ambos muslos. No refirió otras alteraciones como deterioro cognitivo, parestesias, entumecimiento o incontinencia urinaria.

PONENTE
El diagnóstico diferencial de debilidad muscular es amplio. Debilidad en los músculos proximales de los brazos y las piernas despiertan sospechas de afectación de  disfunción del sistema nervioso periférico, así como miopatías, trastornos de la unión neuromuscular, neuropatía motora o neuronopatía y polirradiculoneuropatía. La paciente tiene un estado mental normal, ausencia de síntomas sensitivos y control intacto de la vejiga, hallazgos que hacen disminuir  la sospecha de procesos en ambos hemisferios del cerebro, el tronco encefálico, o la médula espinal cervical como la causa de su debilidad. La progresión gradual sugiere inflamación, infección y procesos metabólicos y neoplásicos más fuertemente que un proceso vascular.



La paciente no tenía antecedentes de crisis de dolor por anemia falciforme y estaba siendo seguida por un hematólogo por una leucocitosis crónica y sobrecarga de hierro resultante de la terapia de transfusión mensual. Había recibido un diagnóstico de síndrome de moyamoya a los 5 años después de haber sufrido un derrame cerebral y haberse recuperado sin secuelas ni déficits neurológicos.  Una resonancia magnética y angiografía por resonancia magnética de la cabeza 3 años antes de la admisión actual mostró hiperintensidad en ganglios basales  izquierdos  y sustancia blanca adyacente, oclusión de la arteria carótida interna terminal izquierda  y la  arteria cerebral media izquierda, y una arteria cerebral media derecha estenótica con circulación colateral.



PONENTE
La enfermedad de células falciformes puede conducir al síndrome de moyamoya, que se caracteriza por estenosis u oclusiones de arterias alrededor del círculo de Willis en ambos hemisferios del cerebro, con circulación colateral arterial prominente. Los pacientes afectados están en riesgo de accidentes cerebrovasculares isquémicos. Sin embargo, si los accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes fuesen la causa de debilidad en esta paciente, uno esperaría una disminución brusca en escalera  y asimétrica de la debilidad más que  una progresión gradual y simétrica de la debilidad.



Una revisión por sistemas reveló que la paciente tenía una pérdida de peso involuntaria de 18 kg durante  los últimos 6 meses anteriores a pesar de tener buen apetito y comiendo comidas regulares. Ella había tenido intermitente episodios de asfixia y dificultad para tragar en los 2 meses anteriores, pero no informó dificultad para masticar Ella también refirió falta de aire  con mínimo esfuerzo. La  evaluación ambulatoria reveló hipoxemia por lo que se comenzó con la administración de oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a una velocidad de 2 litros por minuto. Los resultados de la angiografía por tomografía computarizada (TC) del tórax y ecocardiografía transtorácica realizada durante la evaluación ambulatoria fueron normales. Ella no refirió fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, diarrea, náuseas o vómitos durante los anteriores 2 meses. Cuando se le preguntó específicamente sobre visión doble, informó que había tenido doble visión intermitente durante las 2 semanas anteriores, lo que le dificultaba enfocar objetos. No tenía antecedentes de problemas de visión asociado con sus migrañas.



PONENTE
La pérdida de peso no intencional severa es alarmante y fuera de proporción a su disfagia, que despierta preocupación por cáncer, infección crónica o condiciones inflamatorias.  Su disnea e hipoxemia podrían deberse a una enfermedad pulmonar, cardíaca o a debilidad neuromuscular de los músculos respiratorios. La angiografía por TC no mostró evidencia de embolia pulmonar. Visión doble intermitente es un síntoma poco común. La combinación de visión doble, disfagia y disnea con debilidad y fatiga en extremidade despiertan preocupación por un trastorno de la unión neuromuscular.




En el examen físico, la temperatura del paciente fue 36.8 ° C, pulso 112 latidos por minuto, la TA 105/68 mm Hg, frecuencia respiratoria 16 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno del 100% mientras ella estaba recibiendo oxígeno suplementario a través de un cánula nasal a razón de 2 litros por minuto. La paciente tenía aspecto demacrado, e impresionaba como asténica y portadora de  una enfermedad crónica,  pero no impresionaba como agudamente comprometida. Sus pupilas eran iguales redondas y reactivas a la luz, con movimientos extraoculares intactos. Las escleras estaban  ictéricas. El examen pulmonar, cardíaco y abdominal eran normales. Tenía un leve dolor  sobre los músculos cuádriceps. No se observó erupción cutánea ni hinchazón articular. Su examen neurológico reveló ptosis fatigable leve del ojo izquierdo ella,  reportó doble visión horizontal después de 30 segundos en la mirada lateral utilizando  una lente de filtro rojo que permite detectar visión  doble. Los nervios craneales estaban intactos. Su fuerza era de 4/5 en el  flexor del cuello  y músculos proximales de los brazos y piernas, y los reflejos estuvieron ausentes en todo momento. Reflejos plantares en ambos pies estaban lentos. La sensibilidad superficial, al pinchazo, y la vibración era normal. La  paciente tenía  una lenta liberación de agarre retrasada después de apretar el dedo del examinador y breve contracción sostenida del músculo tenar cuando fue golpeado con un martillo de reflejos.




PONENTE
Los resultados del examen general sugieren desnutrición y pérdida de volumen. Una ptosis palpebral, asociada a visión doble y debilidad axial y proximal de los miembros sugieren fuertemente un trastorno de la unión neuromuscular como la miastenia gravis o el síndrome miasteniforme de  Lambert– Eaton.  La miotonía clínica (relajación muscular  retardada después de la activación o percusión) se ve típicamente en la distrofia miotónica y no es esperable en los trastornos de la unión neuromuscular.  La debilidad en los músculos proximales de los brazos y piernas con sensibilidad o dolorimiento muscular despierta sospechas de miopatías inflamatorias, tales como dermatomiositis, polimiositis o miopatía necrotizante inmunomediada, pero la visión doble y la ptosis son inconsistentes con estos diagnósticos La ausencia de afectación sensorial, argumenta en contra de un proceso  neuropático inmunomediado como la polirradiculopatía inflamatria desmielinizante crónica (CIDP).  La ausencia de signos de la neurona motora superior, como Babinski, o reflejos rápidos, y la presencia de debilidad simétrica de las extremidades, ptosis y visión doble argumentan en contra la enfermedad de la neurona motora.





El nivel de hemoglobina del paciente fue de 8,7 g por decilitro, hematocrito 25%, recuento de plaquetas 260,000 por milímetro cúbico y el recuento de glóbulos blancos era de  19,600 por milímetro cúbico con diferencial normal. Los niveles de electrólitos  y la función renal fueron normales, excepto por un nivel de bicarbonato de 37 mmol por litro (rango normal, 22 a 32). Los resultados de la electroforesis de hemoglobina mostraron un nivel de hemoglobina A del 74%, un nivel de hemoglobina fetal de 1.2% y una hemoglobina S nivel del 22%. El nivel de lactato deshidrogenasa fue de 619 unidades por litro (rango normal, 120 a 240), y la haptoglobina era indetectable. El nivel de albúmina fue de 4,3 g por decilitro, y el nivel de proteína sérica fue de 7,2 g por decilitro; las pruebas de función hepática fueron notables por un nivel elevado de bilirrubina total de 9,1 mg por decilitro (indirecta, 8.2 mg por decilitro). El nivel de creatina quinasa fue de 47 U por litro. (rango de referencia, 25 a 190), y el nivel de aldolasa 15,7 unidades por litro (valor de referencia, menos de 8,1).  El nivel de tirotropina fue normal. Las pruebas para el  virus de la  inmunodeficiencia humana, (VIH) y los resultados de un panel reumatológico (anticuerpos antinucleares [ANA] y anticuerpos contra Ro [SSA], La [SSB], RNP, anti-Smith,  y anti Jo-1) fueron negativos. El nivel de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D) fue 6,9 ​​ng por mililitro (rango de referencia, 30 a 100), vitamina B1 (tiamina) menos de 7 nmol por litro (rango de referencia, 8 a 30), vitamina C menos de 0.1 mg por decilitro (rango de referencia, 0.2 a 1.5), y vitamina A 24 μg por decilitro (rango de referencia, 38 a 98). Un test de anticuerpos contra los canales de potasio activados por voltaje fue negativa.  Las mediciones de gases en sangre arterial obtenidas mientras el paciente recibía oxígeno suplementario mostró un pH de 7.38, presión parcial de dióxido de carbono (Pco2) de 66 mm Hg, y presión parcial de oxígeno (Po2) de 163 mm Hg. Las pruebas de función pulmonar mostraron capacidad vital forzada de 1.28 litros y  una fuerza inspiratoria negativa inspiratorio de 25 cm de agua en su capacidad residual  funcional, los cuales eran sustancialmente bajos para su edad, sexo, peso y altura. La radiografía de tórax no mostró un proceso cardiopulmonar agudo. Los resultados de la TC, con contraste, de tórax, abdomen, y pelvis eran normales.




PONENTE
Los hallazgos de laboratorio, incluidos la anemia, un nivel elevado de lactato deshidrogenasa, nivel bajo de haptoglobinal, hiperbilirrubinemia indirecta, y leucocitosis reflejan su anemia falciforme de base. Los hallazgos de gases en sangre arterial muestran acidosis respiratoria crónica compensada. Una baja fuerza inspiratoria  indica debilidad de músculos inspiratorios (intercostales y diafragma). Las imágenes torácicas normales apoyan una enfermedad neurológica o muscular en lugar de enfermedad parenquimatosa  como causa de su disminución de la ventilación. A pesar de que la deficiencia de vitamina D puede causar debilidad muscular, es poco probable que sea la única causa de sus síntomas. Las deficiencias vitamínicas múltiples son probablemente el resultado de su disfagia y su condición inflamatoria crónica que ha conducido  que a la pérdida de peso y a la desnutrición. El nivel normal de creatina quinasa hace que una miopatía inflamatoria sea un diagnóstico muy poco probable. Las imágenes no revelaron evidencia de timoma, cáncer de pulmón u otro cáncer que sugiera un síndrome paraneoplásico.





Las pruebas de anticuerpos bloqueantes  y moduladores contra el receptor de acetilcolina para evaluar  miastenia gravis fueron negativos. La electromiografía mostró evidencia de miopatía con breves descargas  miotónicas.  La estimulación nerviosa repetitiva con baja frecuencia para evaluar el componente muscular en la amplitud del  potencial de acción mostró una disminución de más del 10% desde el valor inicial normal en dos nervios (Fig. 1). No hubo incremento sustancial en la amplitud después de 10 segundos de breve ejercicio en el músculo abductor del 5° dedo del pie. Una muestra de biopsia muscular del músculo deltoides derecho mostró fibras atróficas angulares sin inflamación o núcleos centralizados (Figura 2).






Figura 1 Estimulación nerviosa repetitiva del trapecio.
Se muestran secuencias  de estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia, a tres estimulaciones por segundo, registrando 10 respuestas consecutivas del músculo trapecio. La amplitud potencial de acción muscular compuesta inicial es 3.75 mV (voltaje diferencia entre inicio [O] y pico [P] a la izquierda de la figura). La disminución más prominente de amplitud es observada entre el primer y el segundo pico. Se observa una disminución del 14% entre el primer y el quinto pico (las dos flechas en P). La disminución en curso se observa después del quinto pico.







Figura 2. Fibras atróficas angulares del deltoides.
Tinción con hematoxilina y eosina de músculo deltoides en la que la biopsia muestra una variabilidad leve del tamaño del grupo de  fibras y un grupo de fibras atróficas angulares (flecha). Los núcleos están ubicados en la periferia de las fibras musculares;  no se observa centralización aumentada.




PONENTE
Una respuesta decreciente con estimulación de baja frecuencia  durante la estimulación nerviosa repetitiva es diagnóstico de un trastorno de la unión neuromuscular. La amplitud de base normal y la no facilitación con 10 segundos post ejercicio son característicos de los trastornos post sinápticos tales como miastenia gravis. Las unidades motoras miopáticas pueden ser vistas en electromiografía con aguja; sin embargo, las descargas miotónicas no son típicas de la miastenia gravis.  Se pueden ver descargas miotónicas en la distrofia miotónica, pero los resultados de la la biopsia muscular no mostraron evidencia de distrofia miotónica ni de miopatía inflamatoria. Aunque la prueba de anticuerpos contra el  receptor de acetilcolina fue negativo, éste es positivo solo en el 80% de los pacientes con miastenia gravis, y por lo tanto un resultado negativo de la prueba no descarta miastenia gravis.





Se realizó un diagnóstico de miastenia gravis en base a la presentación clínica y los resultados anormales en las pruebas de estimulación nerviosas repetitivas, y el paciente recibió 2 g de inmunoglobulina  intravenosa por kilogramo de peso corporal durante un período de 5 dias. Ella tuvo una leve reducción en los síntomas y mejora objetiva de su función respiratoria, con un aumento en la fuerza inspiratoria negativa de  25 cm a 40 cm de agua. Piridostigmina a una dosis de 60 mg cuatro veces al día fue prescrita, pero esta terapia resultó en solo leve mejora subjetiva en cuanto a la energía. La prueba para anticuerpos de tirosina quinasa específica de músculo, realizada poco después del alta, mostró un valor de 87,5 nmol por litro (valor normal, menos de 0,02).




PONENTE
Dado que la debilidad  de la paciente comprometía la deglución y los músculos respiratorios, fue indicada una terapia  urgente y agresiva  para prevenir más deterioro de su condición. Por lo tanto, la paciente fue tratada inicialmente con inmunoglobulina  intravenosa como terapia de rescate. El mejoramiento  después del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa  continuó durante semanas después de la infusión. La piridostigmina se usa para tratar la debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. La presencia de anticuerpos anti tirosina quinasa específicos de músculo dan confirmación serológica del diagnóstico de miastenia gravis y proporciona dirección para el futuro tratamiento.



La paciente fue seguida por  neurología clínica 1 semana después del alta. Dada la gravedad de sus síntomas, ella continuó recibiendo piridostigmina y comenzó a recibir prednisona en una dosis de 20 mg diarios e infusiones de rituximab semanalmente por 4 semanas. También se le aconsejó que tomara vitamina D en una dosis de 1000 UI diarias y un multivitamínico suplemento que incluía vitaminas A, C y tiamina. En una visita de seguimiento 6 semanas después del alta, su respiración había mejorado considerablemente, y su debilidad, disfagia y la rigidez muscular habían  disminuido. Los reflejos mejoraron a 1+ en todo el cuerpo. El nivel de vitamina A había aumentado a 36 μg por decilitro, vitamina C a 1.0 mg por decilitro y vitamina D a 12.9 ng por mililitro, pero los tres niveles todavía estaban por debajo de los límites normales Seis meses después del alta, la paciente había reanudado sus actividades anteriores y había recuperado  10 kg de peso. Su ptosis, y la visión doble, la debilidad proximal en brazos y piernas, y la fuerza del  agarre y su  miotonía se habían resuelto. El título de los anticuerpos contra  la tirosina quinasa  específica  en este seguimiento de 6 meses habían disminuido  a 17.1 nmol por litro.




COMENTARIO
Esta paciente, que se presentó a la consulta  con debilidad  progresiva y falta de aire, se encontró que  tenía miastenia gravis y anticuerpos contra tirosina quinasa específica del músculo. La tirosin quinasa específico del músculo es un receptor de tirosina quinasa en la membrana postsináptica que juega un importante papel en la formación y mantenimiento de la unión neuromuscular induciendo al receptor de acetilcolina a agruparse  y además actúa en la  diferenciación de  las terminales nerviosas.  La interrupción de esta vía por autoanticuerpos que se unen a tirosina quinasa  muscular específica conduce a un defecto de la  transmisión neuromuscular.1
Tanto la miastenia gravis asociada con anticuerpos contra el receptor de acetilcolina como la miastenia gravis asociada aanticuerpos contra el receptor de tirosina quinasa específica del músculo, se caracterizan por debilidad fatigable o inducida por ejercicio, pero tienen varias características distintivas. Grandes series de casos indican que los pacientes con anticuerpos de tirosina quinasa específicos de músculo son más a menudo mujeres y tienen un inicio temprano de la enfermedad (en la tercera o cuarta década de la vida) que los pacientes con anticuerpos del receptor de acetilcolina.2 La ptosis y la visión doble son las más comunes manifestaciones en pacientes con miastenia asociada a  anticuerpos del receptor de acetilcolina, pero son menos comunes, y típicamente más leves  en la miastenia asociada a  anticuerpos de tirosina quinasa específica del músculo.  Los anticuerpos de tirosina quinasa específicos de músculo están más comúnmente asociados con disfunción bulbar (en el 67% de los pacientes), debilidad axial (en 92%), debilidad facial (en 96%) y dificultad respiratoria (en 60%), condiciones que a menudo conducen a crisis y hospitalización.2
La miastenia gravis se diagnostica cuando se presenta una clínica compatible y las pruebas muestran al menos uno de los siguientes tres hallazgos: anticuerpos patológicos, una disminución anormal en la prueba de estimulación nerviosa repetitiva, y un anormal resultado en electromiografía de fibra única.3 Los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina  se encuentran en el 80% de pacientes con miastenia gravis. Los anticuerpos contra el receptor de tirosin quinasa específica de músculo se encuentran solo en 1 a 10%. Los resultados de la estimulación nerviosa repetitiva pueden resultar en más de un 10% de disminución en el potencial de acción  muscular compuesto con la estimulación de  baja frecuencia (típicamente de 2 a 3 Hz), y los resultados difieren según el tipo de miastenia gravis;  un patrón de disminución continua es más común en miastenia gravis con anticuerpos anti tirosin quinasa muscular específica, mientras que el rebote después del tercero hasta la cuarta estimulación es más común en la miastenia gravis con anticuerpos anti receptor de acetilcolina.4 La electromiografía de fibra única es sensible pero inespecífica y se realiza típicamente solo cuando el paciente tiene resultados negativos en los tests  serológicos y en los de estimulación nerviosa repetitiva cuando todavía la sospecha de miastenia gravis sigue siendo alta.5
En este caso, la historia de la enfermedad de células falciformes y el síndrome de moyamoya asociado puede haber tenido en los clínicos que atendieron a esta paciente, un efecto de distracción que hizo que no se sospechara de entrada el diagnóstico de miastenia. El síndrome de Moyamoya y la isquemia cerebral resultante podría haber explicado la disfagia de la paciente y las complicaciones pulmonares de la enfermedad de células falciformes podrían haber sido la causa de la insuficiencia respiratoria e hipoxia; sin embargo, una historia detallada y evaluación adicional no apoyó estos síntomas como causales y se sugirieron  diagnósticos alternativos. La visión doble no era un síntoma prominente y la paciente no lo refirió hasta que se le preguntó específicamente; de manera similar, la ptosis fue identificada solo en un examen detallado. La debilidad en los brazos y las piernas era leve en el examen, en contraste con la disfunción severa que le causaba en sus actividades diarias (otra característica clave de la disfunción de la unión neuromuscular que puede engañar al médico y conducir a una conclusión errónea de un trastorno funcional). La presencia de dolor muscular, rigidez, arreflexia, y miotonia complicaron aún más el cuadro clínico, porque estos son atípicos en la miastenia gravis. Dolor muscular y rigidez han sido reportados con la deficiencia de vitamina D.6 La deficiencia de tiamina puede causar neuropatía y disminución de reflejos.7 Sin embargo, las deficiencias vitamínicas no podían explicar la constelación de síntomas de la paciente o su respuesta a la terapia. La causa de sus reflejos disminuidos sigue siendo desconocida, porque este síntoma rara vez se informa en pacientes con miastenia gravis asociada con anticuerpos anti receptor de tirosin quinasa músculo específico, 8 y ni la historia de esta paciente ni los hallazgos en la electromiografía sugerían neuropatía. Una miotonia eléctrica se ha descrito en un informe de caso de un paciente con anticuerpos de tirosina quinasa específicos de músculo9; sin embargo, no pudimos encontrar informes de miotonía clínica. La miotonia puede ser vista en varias condiciones médicas, incluyendo distrofia miotónica tipo 1 y tipo 2, miotonía congénita, paramiotonia congénita, parálisis periódica hiperpotasémica, miopatía inflamatoria y la enfermedad de Pompe.10 La combinación de aspecto caquéctico de la cara, ptosis y miotonía. despertó preocupación por la distrofia miotónica. Sin embargo, la biopsia muscular reveló fibras atróficas angulares  que se pueden ver en la miastenia gravis y no mostró un aumento de la centralización de los  núcleos, un hallazgo que descartó distrofia miotónica coexistente. 11,12 Además, su rigidez muscular y la miotonía representada por la calidad de agarre sin relajación, lo que se resolvió después de que la miastenia gravis y el déficit de vitaminas fueron tratados.  Alternativamente, la rigidez muscular y la dificultad para relajarse después del agarre se puede ver en el nervio síndrome de hiperexcitabilidad del nervio periférico que está descripto en pacientes con miastenia gravis que tienen anticuerpos de tirosina quinasa específicos de músculo.13 Sin embargo, los hallazgos típicos en electromiografía (p. ej., la  descarga  mioquímica, neuromiotonía y las  descargas dobles o triples de unidades  motoras) no  fueron observadas en ésta paciente.
El tratamiento para la miastenia gravis debe seradaptado a la gravedad clínica. Pacientes en crisis miastenica, que se define por un rápido empeoramiento de la debilidad que conduce a insuficiencia respiratoria, debe tratarse urgentemente con inmunomoduladores (inmunoglobulina intravenosa e intercamnio de plasma) .3 Se maneja  la insuficiencia respiratoria con ventilación no invasiva de presión positiva o ventilacion mecanica; suplementación de oxígeno solo puede empeorar la ventilación al suprimir el drive o estímulo  respiratorio.  El monitoreo de la función respiratoria, típicamente midiendo la capacidad vital forzada y la fuerza inspiratoria negativa es crítica. Piridostigmina, un inhibidor de acetilcolinesterasa, puede mejorar la fuerza pero debe usarse con precaución durante una crisis miasténica, porque sus efectos colinérgicos causan aumento de la salivación, lo que genera un riesgo de aspiración. Piridostigmina parecía tener un beneficio limitado en el caso de ésta  paciente, un hallazgo consistente con informes anteriores que es menos efectivo en pacientes con anticuerpos dirigidos contra tirosin quinasa músculo específica que en pacientes con anticuerpos del receptor de acetilcolina.2
La prednisona es un inmunosupresor de primera línea para el tratamiento de la miastenia gravis, apoyada por una gran serie de casos y algunos ensayos controlados, pero tiene a corto y largo plazo efectos adversos.3 Un estudio prospectivo  multicéntrico reciente, cegado, mostró una mayor tasa de remisión, mejores resultados funcionales y menor uso de glucocorticoides y ahorradores de glucocorticoides en pacientes con anticuerpos contra tirosina quinasa muscular específica que fueron tratados con rituximab que en pacientes no tratados con rituximab.14 Los títulos de anticuerpos contra tirosina quinasa específico de músculo  han demostrado que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y puede usarse como biomarcadores para seguir la respuesta al tratamiento.15
Hemos descrito un caso de miastenia gravis asociado con anticuerpos tirosina quinasa específica del músculo que tenían características típicas y atípicas y fue complicado por enfermedad de células  falciformes subyacente  y deficiencias vitamínicas. Una cuidadosa historia junto con un examen neurológico detallado y las pruebas serológicas apropiadas fueron cruciales para hacer el diagnóstico correcto e iniciar el tratamiento de salvataje.



Traducción de:


Weak and Winded
Ikjae Lee, M.D., Jeremey B. Walker, M.D., Kenkichi Nozaki, M.D., Ph.D., and Lisa L. Willett, M.D., M.A.C.M.
NEJM



Referencias
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