Una mujer de 64 años fue ingresada en este hospital
debido a fatiga, cambios en la memoria y caídas.
La paciente se encontraba en su estado de salud habitual
hasta tres semanas antes de la consulta actual, cuando desarrolló fatiga
durante unas vacaciones de verano en Maine. Había pasado tiempo al aire libre
cerca de un lago, pero no había sufrido picaduras de garrapatas.
Una semana antes de la consulta actual, la paciente
experimentó fatiga creciente al conducir. Estacionó el auto y llamó a su
esposo, quien la llevó al servicio de urgencias de otro hospital para una
evaluación.
En el servicio de urgencias, la paciente refirió
fatiga y dificultad para dormir. No presentaba disuria, dolor torácico ni
abdominal. El examen físico y el electrocardiograma fueron normales. Los
niveles sanguíneos de electrolitos, troponina, tirotropina, alanina
aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina
fueron normales, al igual que el hemograma completo con recuento diferencial y
los resultados de las pruebas de función renal. El análisis de orina mostró
trazas de cetonas (valor de referencia negativo) y esterasa leucocitaria 1+
(valor de referencia negativo), y el examen microscópico del sedimento urinario
reveló numerosas células escamosas y 6 leucocitos por campo de alta potencia
(valor de referencia <4). La prueba de la enfermedad de Lyme fue negativa.
Los resultados de la tomografía computarizada (TC) craneal, realizada sin
contraste intravenoso, fueron normales. La paciente fue dada de alta con la
indicación de realizar un seguimiento con su médico de cabecera.
Al día siguiente, la paciente fue evaluada en la
clínica de atención primaria. Además de fatiga persistente, refirió dificultad
para conciliar el sueño, mala calidad del sueño, problemas de memoria y mareos
ocasionales. Se consideró un diagnóstico de ansiedad y se inició tratamiento
con escitalopram y ramelteón según necesidad. Se revisaron los resultados del
análisis de orina realizado en el otro hospital y se le prescribió
nitrofurantoína.
Dos días después, y cuatro días antes de la
presentación actual, la paciente comenzó a tener una marcha inestable, y su
esposo la llevó al servicio de urgencias de un segundo hospital para su
evaluación. Refirió sentirse "desequilibrada" al caminar y tener
dificultad para concentrarse en las tareas. No tenía dolor de cabeza ni cambios
en la visión. Su desempeño en la prueba dedo-nariz fue preciso pero lento.
Necesitó varios intentos para tocar correctamente su pulgar izquierdo con su
oreja derecha y no pudo calcular el valor de nueve monedas de veinticinco
centavos; estos hallazgos difirieron de los hallazgos basales. Su marcha era
cautelosa, pero podía caminar sin apoyo. El resto del examen fue normal. Los
resultados de las pruebas de coagulación fueron normales. La velocidad de
sedimentación globular fue de 7 mm por hora (rango de referencia, 0 a 30), y el
nivel de proteína C reactiva en sangre fue de 1,2 mg por litro (rango de
referencia, 0,0 a 10,0). La prueba de amplificación de ácidos nucleicos para
ADN de Ehrlichia y Anaplasma fue negativa.
La tomografía computarizada de la cabeza ( Figura
1A ), realizada sin la administración de material de contraste
intravenoso, mostró hipodensidades dispersas bilaterales de la sustancia blanca
subcortical.
Figura 1. Estudios
iniciales de imagen de la cabeza.
Se realizó una TC de cabeza 4 días antes
de la presentación actual. Una imagen obtenida sin la administración de
material de contraste (Panel A) muestra hipoatenuación dispersa en la sustancia
blanca cerebral. Se realizó una RM de cabeza el día de la presentación actual
con una intensidad de campo magnético de 1,5 Tesla. Una imagen FLAIR
(recuperación de inversión atenuada por fluidos) (Panel B) y una imagen
ponderada en T2 (Panel C), ambas obtenidas sin la administración de material de
contraste, muestran lesiones dentro de la sustancia blanca supratentorial con
hiperintensidad de señal central, un borde hipointenso en T2 y edema leve. Las
imágenes ponderadas en T1 axiales y coronales (Paneles D y E, respectivamente),
obtenidas después de la administración de material de contraste, muestran
hipointensidad central con realce predominantemente en anillo cerrado. Un
subconjunto de las lesiones muestra realce en anillo abierto orientado hacia la
corteza (Panel E, flecha).
Se recomendó una resonancia magnética (RM) de la
cabeza, pero la paciente optó por abandonar el servicio de urgencias. Su médico
de cabecera gestionó que la resonancia magnética se realizara de forma
ambulatoria.
El día de la presentación actual, se realizó una
resonancia magnética ambulatoria de la cabeza a una intensidad de campo
magnético de 1,5 Tesla con y sin administración de material de contraste
intravenoso a base de gadolinio ( Figura 1B a 1E ). Se observaron
numerosos focos de hiperintensidad levemente expansivos en toda la sustancia
blanca supratentorial en imágenes de recuperación de inversión atenuada por
fluidos (FLAIR). La mayoría de las lesiones mostraron hiperintensidad central
en T2 y FLAIR con un borde hipointenso en T2, una pequeña periferia de edema
hiperintenso en T2 y FLAIR, hipointensidad central en T1 y realce en anillo
cerrado en imágenes ponderadas en T1 con contraste; se observó realce en anillo
abierto en un subconjunto de las lesiones. No hubo difusión restringida
asociada ni artefacto de susceptibilidad discernible.
Se le indicó al paciente que acudiera al servicio de
urgencias de este hospital para su evaluación.
En el servicio de urgencias, la paciente refirió
fatiga persistente y sensación de inestabilidad al caminar y al subir
escaleras; había sufrido dos caídas en los últimos días. También mencionó
dificultades para encontrar las palabras, que se acentuaban por la noche.
Otros antecedentes médicos incluyeron hipertensión,
hipotiroidismo, prediabetes, obesidad y estado BRCA2 positivo.
Los antecedentes quirúrgicos incluyeron apendicectomía 13 años antes de la
presentación actual y ooforectomía profiláctica 5 años antes de la presentación
actual. La mamografía más reciente, que se había obtenido 13 meses antes de la
presentación actual, no mostró evidencia de cáncer. La resonancia magnética de
las mamas, que se había realizado 5 meses antes de la presentación actual,
mostró un foco de realce en la mama derecha que se informó como probablemente
benigno, y se recomendó una imagen de seguimiento en 6 meses. Se había
realizado una detección de cáncer de páncreas con TC de abdomen y pelvis 6
meses antes de la presentación actual; no se identificaron lesiones
pancreáticas, pero se observó un nódulo pulmonar sólido de 5 mm en el lóbulo
inferior derecho, con imágenes de seguimiento recomendadas. La madre de la
paciente había tenido depresión y cáncer de ovario y endometrio, y una prueba
de detección realizada después del diagnóstico de cáncer de su madre había sido
positiva para una variante BRCA2 ; Su abuela paterna
había tenido cáncer de mama y su padre padecía hipertensión.
Entre sus medicamentos se incluían escitalopram, levotiroxina
y lisinopril-hidroclorotiazida; tomaba lorazepam y ramelteón según necesitara
para dormir, y recientemente había completado un tratamiento de cinco días con
nitrofurantoína. No presentaba reacciones adversas conocidas a los
medicamentos. Vivía con su esposo en Massachusetts y trabajaba como
administradora en el sector sanitario, pero no tenía contacto directo con los
pacientes. Era no fumadora y bebía alcohol ocasionalmente; no consumía drogas
ilícitas.
En el examen, la temperatura temporal fue de 36.9 °C,
la presión arterial de 153/73 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 50 latidos por
minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la
saturación de oxígeno del 98 % mientras la paciente respiraba aire ambiente. El
índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la
altura en metros) fue de 28.1. La paciente estaba despierta, alerta y
adecuadamente interactiva y orientada. Se notó una ligera falta de atención y
lentitud al decir los días de la semana en orden inverso. No pudo restar 7 de
100. Su habla era fluida sin errores parafrásicos. Pudo seguir órdenes simples
y levantar ambos brazos contra la gravedad, con una ligera órbita del brazo
izquierdo. Se observó una leve debilidad en la pierna derecha, pero pudo
caminar sin ayuda. El resto del examen fue normal.
El paciente fue ingresado en el hospital y se le
realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 64 años presentó un cuadro clínico de
una semana de evolución con síntomas neurológicos progresivos y encefalopatía.
La resonancia magnética craneal mostró numerosas hiperintensidades en las
imágenes FLAIR. Para elaborar un diagnóstico diferencial que explique los
síntomas de la paciente, comenzaré por relacionar la localización neurológica
con la evolución de su enfermedad.
Localización
Los síntomas prodrómicos de fatiga y dificultad para
dormir de la paciente no permiten una localización precisa. La dificultad para
concentrarse y realizar tareas indica un proceso cerebral que afecta la
atención. Dada su alteración de la atención, otros hallazgos cognitivos, como
errores en los cálculos, son menos específicos. La marcha inestable, la
rotación del brazo izquierdo y la debilidad en la pierna derecha no se
localizan en una única zona anatómica. En general, los hallazgos clínicos de la
paciente se correlacionan con los hallazgos de las imágenes de una enfermedad
cerebral multifocal. Debido a que sus síntomas evolucionaron a lo largo de
varios días, se considera que la evolución es subaguda.
Enfermedad cerebral multifocal subaguda
La enfermedad cerebral multifocal subaguda puede ser
causada por infección, cáncer, acumulación rápida de trombos vasculares o
trastornos inmunomediados. Si bien consideraré posibles diagnósticos en cada
una de estas categorías, observo lo siguiente: este paciente presentó
encefalopatía y disfunción neurológica moderadas, pero se detectó un número
sorprendentemente elevado de lesiones cerebrales bilaterales en la resonancia
magnética. Este grado de discrepancia suele indicar un proceso infiltrativo,
como un glioma o una enfermedad desmielinizante, en lugar de un proceso
destructivo, como un accidente cerebrovascular isquémico.
Infección
Es probable que la paciente sea inmunocompetente, dado
que no tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana, otras afecciones inmunosupresoras o infecciones
oportunistas. Entre los factores de riesgo epidemiológicos para la exposición a
una fuente de infección se incluye viajar a Maine durante el verano. Las causas
de encefalitis viral transmitida por mosquitos o garrapatas en el noreste de
Estados Unidos durante el verano incluyen el virus del Nilo Occidental, el
virus de la encefalitis equina del este y el virus Powassan. Las infecciones
por estos virus generalmente causan cambios de señal relacionados con la
inflamación que pueden observarse en la resonancia magnética de la cabeza, en
lugar de lesiones que ocupen espacio. La leucoencefalopatía multifocal
progresiva debida a la infección por el virus JC también puede causar lesiones
bilaterales de la sustancia blanca, pero generalmente ocurre en personas
inmunodeprimidas sin efecto de masa de las lesiones.
Los abscesos cerebrales bacterianos y fúngicos, así
como las infecciones parasitarias como la neurocisticercosis y la
toxoplasmosis, pueden causar lesiones que ocupan espacio en el cerebro. El
absceso cerebral bacteriano se produce por la propagación contigua de
infecciones de cabeza y cuello o por diseminación hematógena. Aunque la cefalea
está presente en aproximadamente el 69 % de los pacientes con absceso cerebral
bacteriano, algunos pacientes afectados pueden presentar únicamente confusión y
signos neurológicos focales. 1 Las características
del absceso cerebral en la resonancia magnética evolucionan desde cambios
iniciales relacionados con la inflamación (p. ej., cerebritis) hasta lesiones
capsulares delimitadas (p. ej., absceso). La restricción de la difusión es un
signo sensible en la resonancia magnética que está presente en más del 95 % de
las lesiones de absceso bacteriano encapsulado. 2 Las
infecciones fúngicas pueden causar abscesos que tienen paredes irregulares con
cambios de señal cavitaria variables, pero porciones de los abscesos suelen
mostrar restricción de la difusión en la resonancia magnética. . Dada
la ausencia de restricción de la difusión en todas las lesiones cerebrales con
realce en este paciente, es improbable la presencia de un absceso bacteriano o
fúngico.
La paciente no tiene antecedentes de exposición a
gatos que sugieran un mayor riesgo de toxoplasmosis, ni presenta
inmunosupresión grave que indique un mayor riesgo de reactivación de la
toxoplasmosis y, por consiguiente, de lesiones cerebrales. Además, las lesiones
detectadas en la resonancia magnética no presentaban la apariencia de diana que
suele estar presente en las lesiones asociadas a la toxoplasmosis. 4 Se
han notificado casos de cisticercosis en todo Estados Unidos, pero la mayor
concentración de casos graves se encuentra en el oeste del país. 5 Es
más probable que se presenten convulsiones en la neurocisticercosis que en la
cisticercosis sistémica, y las imágenes suelen mostrar una única lesión
cisticercal o un pequeño número de estas lesiones; sin embargo, pueden
presentarse múltiples lesiones. 6 Los hallazgos de
la resonancia magnética varían según el estadio del quiste, pero en imágenes de
alta resolución, el escólex de Taenia solium (tenia del cerdo)
suele aparecer como un nódulo excéntrico, hallazgo que no se observó en esta
paciente. En general, la toxoplasmosis y la cisticercosis son diagnósticos
posibles, aunque poco probables, en esta paciente.
Cáncer
Tanto el cáncer primario del sistema nervioso central
(SNC) como la enfermedad metastásica que afecta al SNC pueden causar confusión
y desequilibrio subagudos. Esta paciente tiene un alelo de riesgo BRCA2 conocido
, que confiere un riesgo de por vida de cáncer de mama de aproximadamente el 70
%.⁷ Además se detectó un nódulo pulmonar en el lóbulo inferior derecho en las
imágenes realizadas 6 meses antes de la presentación actual. La presencia de
lesiones cerebrales multifocales bilaterales en esta paciente sugiere
enfermedad metastásica, que puede originarse en cáncer de mama, pulmón, riñón,
piel, colorrectal u otros.
La función neurológica relativamente conservada del
paciente en el contexto de numerosas lesiones cerebrales, la ausencia de
agrupamiento de lesiones en la unión entre la sustancia gris y la blanca, y un
edema perilesional mínimo serían inusuales para metástasis cerebrales. 8,9 El
linfoma también puede causar masas cerebrales multifocales, pero en adultos
inmunocompetentes, los hallazgos de imagen se caracterizan típicamente por
lesiones con realce homogéneo de gadolinio y restricción de la difusión
asociada. 10
Trombosis vascular
La púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome
antifosfolípido, la endocarditis infecciosa y la vasculitis pueden causar una
rápida acumulación de pequeñas lesiones isquémicas, lo que conduce a una
encefalopatía isquémica subaguda. Algunos de estos trastornos también pueden
provocar una enfermedad trombótica sistémica, como un infarto esplénico o
renal, que esta paciente no presenta. La endocarditis infecciosa sería
improbable en esta paciente, dado que no tenía fiebre, leucocitosis ni niveles
elevados de marcadores inflamatorios. En pacientes con una enfermedad
vasculítica, la resonancia magnética craneal suele mostrar infartos isquémicos
en diferentes etapas de evolución, hallazgos que no se observaron en esta
paciente. La vasculitis primaria del SNC puede causar lesiones con aspecto de
masa de forma aislada en casos raros y sigue siendo un posible diagnóstico en
este caso.
Trastorno inmunomediado
Los trastornos inmunomediados que causan lesiones
cerebrales focales pueden agruparse en términos generales en trastornos
desmielinizantes, enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación
neurológica y encefalitis autoinmunes primarias. La esclerosis múltiple (EM) es
la enfermedad desmielinizante más común, con una edad promedio de diagnóstico
de 32 años. 11 Sin embargo, en las últimas décadas,
ha aumentado el número de personas mayores de 50 años diagnosticadas con EM, y
este grupo de edad ahora representa aproximadamente el 10 % de los nuevos
diagnósticos. 12 Por lo tanto, la edad por sí sola
no descarta la EM.
Las lesiones asociadas a la EM se encuentran en las
regiones yuxtacortical, periventricular y cerebelosa, así como en el tronco
encefálico y la médula espinal. En la resonancia magnética con contraste de
este paciente, algunas lesiones presentaban una configuración de anillo
abierto, un signo radiológico que distingue las lesiones desmielinizantes de
los tumores y las infecciones.13 Con el realce en anillo
abierto, la porción cerrada del anillo se une a la sustancia blanca y el anillo
mira hacia la superficie ependimaria. En metaanálisis, la incidencia combinada
del signo de anillo abierto fue del 35%, pero la especificidad combinada para
distinguir las lesiones desmielinizantes de los tumores cerebrales fue superior
al 95%.14 El edema perilesional limitado también es una
característica de la enfermedad desmielinizante. Este paciente presenta
múltiples lesiones con síntomas clínicos moderados y características en la
resonancia magnética que incluyen realce en anillo abierto y edema perilesional
limitado, hallazgos compatibles con un diagnóstico de EM de inicio tardío. Las
lesiones que se observan en la resonancia magnética suelen aparecer como
lesiones pequeñas, circunscritas y multifocales, o como lesiones más grandes
con aspecto de masa (también denominadas lesiones desmielinizantes
tumefactivas).
Otras dos causas importantes de desmielinización son
los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4) y los anticuerpos contra la
glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG), por lo que se deben
realizar pruebas para detectarlos. Este paciente no tiene antecedentes clínicos
de autoinmunidad sistémica, pero algunos trastornos reumatológicos,
especialmente la sarcoidosis, pueden manifestarse inicialmente como una
enfermedad del SNC. Los hallazgos de la resonancia magnética en personas con
neurosarcoidosis suelen mostrar realce leptomeníngeo con gadolinio, lo cual no
se observó en la resonancia magnética de este paciente. 15
Las encefalitis autoinmunes primarias se caracterizan
típicamente por cambios inflamatorios, en lugar de las lesiones discretas con
realce de contraste que se observaron en la resonancia magnética de este
paciente. Además, la ausencia de productos sanguíneos en la resonancia
magnética de este paciente sería inusual para una inflamación asociada con la
angiopatía amiloide cerebral.
Pasos de diagnóstico
Aunque mi diagnóstico principal es esclerosis múltiple
de inicio tardío, la información proporcionada no lo confirma por completo. Se
requieren pruebas adicionales, incluyendo imágenes corporales transversales,
análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y pruebas serológicas para otros
trastornos desmielinizantes. Si no se llega a un diagnóstico tras dichas
pruebas, podría estar indicada una biopsia cerebral. La biopsia cerebral
diagnóstica realizada en el contexto de un trastorno neuroinflamatorio u
oncológico de origen incierto conduce a un diagnóstico en aproximadamente el
60% de los pacientes y resulta en un cambio de tratamiento en aproximadamente
el 77%; el 6% de los pacientes presentan complicaciones derivadas de la
biopsia, por las que reciben tratamiento. 16
Impresión clínica y manejo inicial
Dada la presentación clínica del paciente y los
hallazgos de las imágenes, centramos el diagnóstico diferencial en infección,
procesos desmielinizantes y cáncer. La infección era improbable, ya que el
paciente no refirió fiebre, escalofríos ni dolor de cabeza, y los estudios de
laboratorio no mostraron leucocitosis ni niveles elevados de marcadores
inflamatorios. Para evaluar la posibilidad de cáncer con metástasis en el SNC,
realizamos una TC de tórax, abdomen y pelvis, que mostró un nódulo pulmonar de
5 mm en el lóbulo inferior derecho que no había cambiado con respecto al
observado en un estudio realizado 6 meses antes; también se observaron ganglios
linfáticos supraclaviculares izquierdos subcentimétricos.
Se realizó una punción lumbar con una presión de
apertura de 21 cm de agua. El análisis del LCR mostró una leve pleocitosis
linfocítica, con 6 a 9 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0
a 5), de las cuales el 95% eran linfocitos. El nivel de glucosa en el LCR fue
de 62 mg por decilitro (3,4 mmol por litro; rango de referencia, 50 a 75 mg por
decilitro [2,8 a 4,2 mmol por litro]), y el nivel de proteína total fue de 57
mg por decilitro (rango de referencia, 5 a 55). No se observaron
microorganismos en la tinción de Gram, y la prueba para IgM e IgG de toxoplasma
fue negativa. La evaluación citológica del LCR no mostró células malignas, y
una prueba de amplificación de ácidos nucleicos para una mutación MYD88 fue
negativa. Se envió una muestra de LCR para analizar la presencia de bandas
oligoclonales y medir el nivel de cadena ligera kappa libre.
La tomografía por emisión de positrones (PET) de
cuerpo entero no mostró lesiones con alta captación de 18F -fluorodesoxiglucosa
(FDG), aunque una PET con FDG de la cabeza reveló una captación multifocal en
las anomalías de la sustancia blanca supratentorial que ya se habían observado
en la resonancia magnética. La resonancia magnética de la columna cervical y
torácica no mostró anomalías en la médula espinal. Los análisis de sangre para
anticuerpos anti-MOG y anti-AQP4 resultaron negativos.
Basándonos en estos resultados, consideramos que una
enfermedad inflamatoria o desmielinizante era el diagnóstico más probable en
esta paciente. Sin embargo, no presentaba antecedentes de enfermedades que
sugirieran encefalomielitis diseminada aguda postinfecciosa, y su edad era
atípica para la presentación inicial de una enfermedad desmielinizante
primaria. El neurooncólogo consultor coincidió en que no se podía descartar un
cáncer primario del sistema nervioso central. Tras una discusión
multidisciplinaria, y ante la ausencia de un diagnóstico claro, el equipo de
neurocirugía realizó una biopsia cerebral para obtener un diagnóstico tisular
definitivo.
Diagnóstico clínico
Esclerosis múltiple de aparición tardía.
Pruebas de diagnóstico
La tinción con hematoxilina y eosina de secciones
obtenidas de múltiples lesiones cerebrales en el lóbulo frontal derecho
( Figura 2A, 2B y 2C ) mostró parénquima con una lesión celular
consistente en un infiltrado inflamatorio mixto con abundantes macrófagos mezclados
con linfocitos pequeños y maduros. No se observaron granulomas ni efectos
citopáticos virales, y todas las muestras de biopsia tenían una apariencia
histológica similar. La tinción inmunohistoquímica para CD68 ( Figura 2D )
confirmó la presencia de láminas de macrófagos dentro de la lesión y la
vasculatura circundante. La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y
eosina ( Figura 2E ) mostró una pérdida distintiva de mielina,
mientras que la tinción inmunohistoquímica para neurofilamento ( Figura 2F )
mostró una preservación relativa de los axones, lo cual es característico de
una lesión desmielinizante aguda. En la tinción inmunohistoquímica adicional,
el infiltrado linfocítico estaba compuesto principalmente por linfocitos T CD3+
que afectaban la lesión y los vasos circundantes, con una población menor de
linfocitos B CD20+, que se limitaban al manguito perivascular; hallazgos
compatibles con un infiltrado inflamatorio reactivo sin evidencia de cáncer. Si
bien se observó inflamación perivascular, no hubo evidencia de afectación de
las paredes vasculares ni de vasculitis.
Figura 2. Muestras
de biopsia del cerebro.
La tinción con hematoxilina y eosina de secciones
obtenidas de múltiples lesiones en el lóbulo frontal derecho muestra parénquima
cerebral afectado por una lesión inflamatoria celular mixta que consiste en
numerosos macrófagos eosinofílicos voluminosos (paneles A, B y C) y linfocitos
parenquimatosos y perivasculares (mejor visibles en el panel B, flechas). La
tinción inmunohistoquímica para CD68 (panel D) muestra láminas de macrófagos
dentro de la lesión. La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina
(panel E) muestra pérdida de mielina dentro de la lesión, que aparece rosa
(flechas negras) en contraste con la sustancia blanca mielinizada azul
adyacente (flechas amarillas). La tinción inmunohistoquímica para
neurofilamento (panel F) muestra preservación relativa de axones dentro de la
sustancia blanca de la lesión. Las lesiones inflamatorias ricas en macrófagos
con pérdida de mielina y preservación de axones son consistentes con lesiones
desmielinizantes agudas. Las pruebas adicionales para detectar fuentes
infecciosas (no mostradas) resultaron negativas.
Ante la confirmación histológica de lesiones
desmielinizantes, es fundamental investigar posibles causas infecciosas, en
particular la infección por el virus JC. La tinción para el antígeno del virus
simio 40 (un antígeno T con reactividad al virus JC) resultó negativa, lo que
descartó la encefalopatía multifocal progresiva. Las tinciones adicionales
también fueron negativas, incluyendo la tinción de Grocott con metenamina de
plata para microorganismos infecciosos, la inmunotinción para el virus
varicela-zóster y las espiroquetas, y la hibridación in situ para el ARN
pequeño codificado por el virus de Epstein-Barr.
Los hallazgos generales —lesiones que contienen
numerosos macrófagos, con pérdida de fibras mielinizadas y preservación de los
axones— son histológicamente compatibles con lesiones desmielinizantes agudas. En
ausencia de una causa infecciosa, la identificación de lesiones
desmielinizantes lleva a considerar diversas afecciones inflamatorias y
autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la encefalomielitis diseminada aguda,
el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad
asociada a anticuerpos anti-MOG (MOGAD), que se caracterizan por diferentes
características clínicas, serológicas y radiológicas. 17
Diagnóstico patológico
Enfermedad desmielinizante.
Discusión sobre la gestión
Tras conocerse los resultados de la biopsia cerebral,
el diagnóstico unificador en este paciente fue desmielinización tumefactiva,
definida por la presencia de al menos una lesión desmielinizante de al menos 2
cm de diámetro. La desmielinización tumefactiva es un síndrome heterogéneo
que puede caracterizarse por una variedad de hallazgos clínicos y radiológicos,
en lugar de una única entidad patológica. En una cohorte retrospectiva que
incluyó a más de 250 pacientes con desmielinización tumefactiva, el 70 % presentaba
esclerosis múltiple tumefactiva, el 5 % enfermedad asociada a MOGAD y el 24 %
desmielinización tumefactiva de origen criptogénico. 18
El tratamiento de primera línea para la
desmielinización tumefactiva consiste en metilprednisolona intravenosa en dosis
altas durante 3 a 5 días. Los síntomas de esta paciente remitieron tras el
tratamiento con glucocorticoides. Si hubiera presentado una discapacidad
clínicamente significativa, se habría considerado la plasmaféresis. En casos de
edema cerebral potencialmente mortal, el tratamiento con ciclofosfamida
intravenosa es una opción, y existe evidencia emergente sobre el uso de
tocilizumab intravenoso en casos seleccionados. 19
La evaluación inicial de pacientes que presentan
desmielinización tumefactiva se centra en distinguir la EM de otros trastornos
desmielinizantes inflamatorios, como MOGAD y NMOSD, y de causas no
inflamatorias de lesiones de la sustancia blanca, incluidas infecciones y
cáncer. Las pruebas para anticuerpos IgG MOG y AQP4 fueron negativas, y el
examen histológico de muestras de biopsia cerebral no mostró evidencia de
cáncer o infección. El nivel de cadenas ligeras kappa libres estaba elevado, y
el análisis del LCR reveló 8 bandas oligoclonales restringidas al LCR (es
decir, las bandas estaban presentes en el LCR pero no en la sangre) (valor de
referencia, <2). Se realizó una imagen adicional.
Una vena que recorre la porción central de una lesión
(signo de la vena central) y una señal paramagnética a lo largo del borde de la
lesión (lesiones con borde paramagnético) son características de imagen
específicas de la EM. Las características anatómicas de las venas y la señal
paramagnética se visualizan mejor en secuencias ponderadas en T2* en un escáner
de RM de 7 Tesla. Aproximadamente 7 semanas después de la presentación actual,
se realizó una RM de la cabeza con una máquina de 7 Tesla antes y después de la
administración de material de contraste intravenoso. Se observaron nuevamente
numerosas lesiones hiperintensas en FLAIR en la sustancia blanca
supratentorial, pero el realce del contraste había disminuido y el edema había
disminuido. Cuando se superpusieron las imágenes ponderadas en T2* y FLAIR, se
pudo observar una vena central dentro de muchas de las lesiones profundas y
periventriculares ( Figura 3 ). No se observaron lesiones con borde
paramagnético.
Figura 3. Resonancia
magnética de seguimiento de la cabeza.
Se realizó una resonancia magnética craneal
aproximadamente 7 semanas después de la presentación actual. Las imágenes de
fusión ponderadas en T2* FLAIR axiales y coronales (paneles A y B,
respectivamente) muestran que las lesiones se han reducido ligeramente de
tamaño en comparación con lo observado en la imagen inicial, y se observa una
vena central en la mayoría de las lesiones en la sustancia blanca profunda y
periventricular (flechas). No se observó un halo de susceptibilidad
paramagnética.
En conjunto, estos hallazgos respaldaron un diagnóstico de EM según los criterios de McDonald de 2024. 20 En todos los pacientes con esclerosis múltiple tumefactiva, se justifica el inicio de una terapia modificadora de la enfermedad a largo plazo. Dada la agresividad de la enfermedad, generalmente se prefiere una terapia modificadora de la enfermedad altamente eficaz, como los agentes que agotan las células B o el alemtuzumab. Sin embargo, la edad avanzada de este paciente al momento del diagnóstico añadió complejidad terapéutica.
Aproximadamente el 1 % de los casos de EM se
diagnostican en pacientes mayores de 60 años.12 La EM de
inicio tardío es más frecuente en mujeres que en hombres y se asocia con una
afectación motora más extensa y un mayor riesgo de progresión de la enfermedad
que la EM de inicio a una edad más temprana.21 Si bien
la eficacia de la terapia modificadora de la enfermedad disminuye con la edad,
los análisis de subgrupos realizados en ensayos clínicos y estudios
observacionales han demostrado consistentemente un mayor beneficio con terapias
altamente efectivas que con agentes de baja o moderada eficacia, incluso entre
adultos mayores.22,23
Aunque en adultos mayores aún se prefiere el uso de
fármacos altamente eficaces, estos pacientes presentan un mayor riesgo de
infección, probablemente debido a la inmunosenescencia.24 Las
infecciones son un factor importante a considerar, ya que las infecciones
nosocomiales pueden agravar la discapacidad en personas con EM. 25 Además,
las comorbilidades son más frecuentes en este grupo de edad y pueden influir
aún más en la selección de la terapia modificadora de la enfermedad.
Tras analizar los riesgos y beneficios, teniendo en
cuenta la edad de la paciente, el riesgo de infección y la agresividad de la
enfermedad, se inició el tratamiento con ublituximab —un anticuerpo monoclonal
anti-CD20—. Un mes después, su función cognitiva se había normalizado, aunque
persistía la fatiga intensa. No presentaba nuevos síntomas neurológicos
focales. La exploración neurológica fue en general normal, salvo una alteración
de la marcha en tándem. La puntuación en la Escala Ampliada del Estado de
Discapacidad fue de 1,0 (en una escala de 0 a 10,0, donde las puntuaciones más
altas indican una enfermedad más grave). 26 No se
disponía de una puntuación previa para comparar.
Diagnóstico final
Esclerosis múltiple.
Traducido de A 64-Year-Old Woman with Fatigue, Memory
Changes, and Falls
Authors: Shamik Bhattacharyya, M.D., Samuel C.D.
Cartmell, M.D., Albert Y. Hung, M.D., Ph.D., Philippe A. Bilodeau, M.D., and
Elizabeth C. Conner, M.D., M.P.H.Author Info & Affiliations
Published May 27, 2026 N Engl J Med 2026;394:2041-2050
DOI: 10.1056/NEJMcpc2517865 VOL. 394 NO. 20
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2517865?query=featured_secondary_home
Referencias References
1.
Sonneville R, Ruimy R, Benzonana N, et al. An update
on bacterial brain abscess in immunocompetent patients. Clin Microbiol
Infect 2017;23:614-620.
2.
Reddy JS, Mishra AM, Behari S, et al. The role of
diffusion-weighted imaging in the differential diagnosis of intracranial cystic
mass lesions: a report of 147 lesions. Surg Neurol 2006;66:246-250.
3.
Luthra G, Parihar A, Nath K, et al. Comparative evaluation
of fungal, tubercular, and pyogenic brain abscesses with conventional and
diffusion MR imaging and proton MR spectroscopy. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:1332-1338.
4.
Mahadevan A, Ramalingaiah AH, Parthasarathy S, Nath A,
Ranga U, Krishna SS. Neuropathological correlate of the “concentric target
sign” in MRI of HIV-associated cerebral toxoplasmosis. J Magn Reson
Imaging 2013;38:488-495.
5.
O’Keefe KA, Eberhard ML, Shafir SC, Wilkins P, Ash LR,
Sorvillo FJ. Cysticercosis-related hospitalizations in the United States,
1998-2011. Am J Trop Med Hyg 2015;92:354-359.
6.
García HH, Gonzalez AE, Rodriguez S, et al.
Neurocysticercosis: unraveling the nature of the single cysticercal
granuloma. Neurology 2010;75:654-658.
7.
Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks
of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2
mutation carriers. JAMA 2017;317:2402-2416.
8.
Barrios J, Porter E, Capaldi DPI, et al.
Multi-institutional atlas of brain metastases informs spatial modeling for precision
imaging and personalized therapy. Nat Commun 2025;16:4536-4536.
9.
Schneider T, Kuhne JF, Bittrich P, et al. Edema is not
a reliable diagnostic sign to exclude small brain metastases. PLoS One 2017;12(5):e0177217-e0177217.
10.
Schaff L. Central nervous system lymphoma. Continuum
(Minneap Minn) 2023;29:1710-1726.
11.
Jakimovski D, Bittner S, Zivadinov R, et al. Multiple
sclerosis. Lancet 2024;403:183-202.
12.
Prosperini L, Lucchini M, Ruggieri S, et al. Shift of
multiple sclerosis onset towards older age. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2022 April 27 (Epub ahead of print).
13.
Masdeu JC, Moreira J, Trasi S, Visintainer P,
Cavaliere R, Grundman M. The open ring: a new imaging sign in demyelinating
disease. J Neuroimaging 1996;6:104-107.
14.
Suh CH, Kim HS, Jung SC, Choi CG, Kim SJ. MRI findings
in tumefactive demyelinating lesions: a systematic review and
meta-analysis. AJNR Am J Neuroradiol 2018;39:1643-1649.
15.
Bou GA, El Sammak S, Chien L-C, Cavanagh JJ, Hutto SK.
Tumefactive brain parenchymal neurosarcoidosis. J Neurol 2023;270:4368-4376.
16.
van Steenhoven RW, Salih S, de Vries JM, et al.
Clinical impact and safety of brain biopsy in unexplained central nervous
system disorders: a real-world cohort study. Ann Clin Transl Neurol 2025;12:792-804.
17.
Höftberger R, Lassmann H. Inflammatory demyelinating
diseases of the central nervous system. Handb Clin Neurol 2017;145:263-283.
18.
Fereidan-Esfahani M, Decker PA, Weigand SD, et al.
Defining the natural history of tumefactive demyelination: a retrospective
cohort of 257 patients. Ann Clin Transl Neurol 2023;10:1544-1555.
19.
McLendon LA, Gambrah-Lyles C, Viaene A, et al.
Dramatic response to Anti-IL-6 receptor therapy in children with
life-threatening myelin oligodendrocyte glycoprotein-associated disease. Neurol
Neuroimmunol Neuroinflamm 2023;10(6):e200150-e200150.
20.
Montalban X, Lebrun-Frénay C, Oh J, et al. Diagnosis
of multiple sclerosis: 2024 revisions of the McDonald criteria. Lancet
Neurol 2025;24:850-865.
21.
Naseri A, Nasiri E, Sahraian MA, Daneshvar S, Talebi
M. Clinical features of late-onset multiple sclerosis: a systematic review and
meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2021;50:102816-102816.
22.
Weideman AM, Tapia-Maltos MA, Johnson K, Greenwood M,
Bielekova B. Meta-analysis of the age-dependent efficacy of multiple sclerosis
treatments. Front Neurol 2017;8:577-577.
23.
Foong YC, Merlo D, Gresle M, et al. Comparing
ocrelizumab to interferon/glatiramer acetate in people with multiple sclerosis
over age 60. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2024;95:767-774.
24.
Grebenciucova E, Berger JR. Immunosenescence: the role
of aging in the predisposition to neuro-infectious complications arising from
the treatment of multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2017;17:61-61.
25.
Hu Y, Frisell T, Alping P, et al. Hospital-treated
infections and risk of disability worsening in multiple sclerosis. Ann
Neurol 2024;96:694-703.
26.
Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple
sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-1452.
