Un hombre de 91 años se presentó al departamento de emergencias de este hospital debido a un empeoramiento de la disnea al realizar esfuerzos, pérdida de peso y eosinofilia.
El paciente se encontraba en su estado de salud
habitual, con capacidad para caminar en terreno llano y subir escaleras y
cuestas sin limitaciones, hasta 8 meses antes del ingreso actual, cuando
desarrolló disnea progresiva de esfuerzo, junto con nueva dificultad para subir
cuestas y escaleras. Estos síntomas se acompañaron de congestión sinusal,
rinorrea y anosmia. La exploración física realizada por su médico de cabecera
no mostró soplos, sibilancias ni edema periférico. El hemograma completo mostró
una hemoglobina normal, un recuento de plaquetas y un recuento total de glóbulos
blancos normales; el recuento absoluto de eosinófilos estaba elevado, a 1280
por microlitro (rango de referencia: 0 a 500). Se inició tratamiento con
umeclidinio.
Seis meses antes de su ingreso actual, el paciente
acudió al servicio de urgencias de este hospital por empeoramiento de la disnea
y la tos. La exploración física destacaba por sibilancias. La radiografía de
tórax reveló una opacidad en el lóbulo superior izquierdo compatible con
neumonía. Las pruebas para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2),
el virus respiratorio sincitial (VRS) y los virus de la influenza A y B
resultaron negativas. El recuento absoluto de eosinófilos fue de 1370 por
microlitro. Se administró tratamiento con prednisona, azitromicina y
amoxicilina-clavulánico, y el paciente fue dado de alta.
Dos meses antes de su ingreso, el paciente acudió
nuevamente al servicio de urgencias de este hospital por disnea en reposo y
tos. La exploración física volvió a presentar sibilancias, y la saturación de
oxígeno era del 91 % respirando aire ambiente. Una prueba de patógenos
respiratorios dio positivo para el virus de la influenza A, por lo que el
paciente ingresó en el hospital.
Una radiografía de tórax anteroposterior ( Figura 1 A ) mostró nuevas opacidades irregulares bibasales, más prominentes
en el pulmón derecho que en el izquierdo. Este hallazgo sugería neumonía o
aspiración.
Figura 1. Radiografías
de tórax.
Una imagen anteroposterior obtenida en una radiografía
de tórax portátil dos meses antes del ingreso actual (Panel A) muestra nuevas
opacidades irregulares bibasales (flechas), más prominentes en el pulmón
derecho que en el izquierdo, hallazgo que sugiere neumonía o aspiración (o
ambas) en ambos pulmones. Una radiografía de tórax posteroanterior obtenida el
día del ingreso (Panel B) muestra una disminución del tamaño de las opacidades
en el lóbulo inferior derecho y la ausencia de cambios en el tamaño de las
opacidades en el lóbulo inferior izquierdo (flechas blancas), junto con nuevos
derrames pleurales bilaterales de pequeño tamaño (flechas negras).
El recuento absoluto de eosinófilos fue de 2090 por microlitro. Se inició tratamiento con oseltamivir, amoxicilina-clavulánico y prednisona. Los síntomas del paciente remitieron y fue dado de alta.
El día de su ingreso, el paciente presentó disnea
progresiva al bajar escaleras, lo que lo motivó a consultar con su médico de
cabecera, afiliado a este hospital. En la evaluación inicial, la saturación de
oxígeno, obtenida tras deambular respirando aire ambiente, era del 70 %. Fue
derivado de inmediato a urgencias de este hospital. A su llegada a urgencias,
la saturación de oxígeno era del 95 % en reposo respirando aire ambiente; los
demás signos vitales eran normales.
Una radiografía de tórax obtenida en urgencias ( Figura 1 B ) mostró una disminución del tamaño de las opacidades en el lóbulo
inferior derecho y la misma magnitud en el lóbulo inferior izquierdo, en
comparación con los hallazgos radiográficos de dos meses antes. Se observaron
nuevos derrames pleurales pequeños bilaterales. La fluctuación del tamaño de
las opacidades pulmonares, en asociación con el líquido pleural, sugiere un
proceso recurrente o persistente, más que un único evento agudo.
El electrocardiograma mostró fibrilación auricular con
eje e intervalos normales, sin cambios en el segmento ST ni en las ondas T. Se
administró tratamiento con azitromicina intravenosa y albuterol e ipratropio
inhalados, y el paciente fue ingresado en el hospital.
Una revisión por sistemas destacó una pérdida de peso
de 15,9 kg durante los 6 meses anteriores. No había hematuria, hemoptisis,
prurito, urticaria, entumecimiento u hormigueo, debilidad, sudores nocturnos,
erupción cutánea ni anorexia. Entre sus antecedentes médicos destacaban
hiperplasia prostática benigna, fibrilación auricular paroxística, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y enfermedad arterial coronaria, por la cual el
paciente se había sometido a una intervención coronaria percutánea y al
implante de un stent farmacoactivo 8 años antes. Los medicamentos incluían
warfarina, tamsulosina, aspirina, fluticasona inhalada y umeclidinio. El
paciente vivía en Massachusetts en un centro de vida asistida, aunque era
independiente en lo que respecta a todas las actividades básicas de la vida
diaria, así como a las actividades instrumentales de la vida diaria. Había fumado
medio paquete de cigarrillos al día durante 30 años, pero lo había dejado 40
años antes del ingreso actual. No bebía alcohol ni consumía drogas recreativas.
No tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. El paciente no había
salido del país desde que sirvió en el ejército durante la década de 1950.
En la exploración, la temperatura oral era de 35,6 °C,
la presión arterial de 98/54 mmHg, el pulso de 71 latidos por minuto, la
frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de
oxígeno del 93 % mientras respiraba aire ambiente. No se detectó distensión
venosa yugular ni soplo, pero el ritmo cardíaco era irregular. Se auscultaron
sibilancias difusas, sin crepitantes ni disminución del ruido respiratorio. No
presentaba exantema, organomegalia palpable ni linfadenopatía.
El recuento de glóbulos blancos fue de 37.780 por
microlitro (rango de referencia, 4000 a 11.000), con un recuento absoluto de
eosinófilos de 27.390 por microlitro. El recuento de plaquetas fue normal y el
nivel de hemoglobina fue de 12,8 mg por decilitro (rango de referencia, 13,5 a
17,5). El examen de un frotis de sangre periférica ( Figura 2 ) reveló un número elevado de eosinófilos maduros junto con
características morfológicas normales de glóbulos rojos y plaquetas. Los
niveles sanguíneos de vitamina B 12 , alanina
aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina,
electrolitos, nitrógeno ureico y creatinina estaban todos dentro de los límites
normales. El nivel de propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) aminoterminal
fue de 4300 pg por mililitro (rango de referencia ajustado por edad: 0 a 1800).
Las mediciones seriadas del nivel de troponina T de alta sensibilidad mostraron
valores elevados de 56 ng por litro (rango de referencia: 0 a 14), sin cambios
con el tiempo.
Figura 2. Muestra
de sangre periférica.
La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de sangre
periférica (Panel A) muestra una leve anisopoiquilocitosis con escasos
fragmentos de glóbulos rojos, pero sin anomalías morfológicas. Las plaquetas
presentan un número y una apariencia normales. Los glóbulos blancos presentes
en la muestra son principalmente eosinófilos, que parecen maduros y reactivos.
A mayor aumento (Panel B), se observan eosinófilos de aspecto maduro con
núcleos bilobulados y vacuolización, lo cual sugiere reactividad. No se
observaron formas prematuras ni blásticas al examinar la población total de
glóbulos blancos de la muestra.
El examen citológico de la orina fue negativo para células malignas. La electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación fueron negativas para un componente monoclonal, pero revelaron un nivel elevado de IgG (3099 mg por decilitro; rango de referencia, 614 a 1295) y un nivel elevado de IgE (266 UI por mililitro; rango de referencia, 0 a 100), con niveles normales de IgM e IgA. Las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron negativas. El nivel de IgE contra Aspergillus fumigatus fue elevado, a 2,99 kU por litro (valor de referencia, <0,10). El nivel de triptasa en sangre fue normal. Las pruebas de heces para huevos y parásitos fueron negativas. Los resultados de las pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos
de laboratorio
La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen,
realizada antes y después de la administración de material de contraste
intravenoso, reveló engrosamiento difuso de la pared bronquial, taponamiento
mucoso y un patrón de árbol en brote en el lóbulo inferior derecho, junto con
pequeñas áreas de atelectasia subsegmentaria bilateral ( Figura 3A ).
Estos hallazgos sugieren la posibilidad de inflamación de las vías
respiratorias pequeñas, compatible con bronquiolitis, y cambios relacionados
con la aspiración. La ventana axial de tejidos blandos ( Figura 3B )
mostró linfadenopatía subcarinal mediastínica, con nódulos que miden hasta 1,8
cm de diámetro, un hallazgo inespecífico que puede indicar un proceso reactivo
en el contexto de una infección o inflamación crónica. Una imagen coronal de TC
de abdomen y pelvis ( Figura 3C ) mostró agrandamiento de próstata,
cálculos vesicales, hidroureteronefrosis del uréter y riñón izquierdos, y un
quiste cortical en el riñón derecho. Estas anomalías son consistentes con obstrucción
crónica de la salida de la vejiga y complicaciones secundarias del tracto
urinario.
Figura 3. TC
de tórax, abdomen y pelvis.
Se realizó una tomografía computarizada (TC) con
contraste durante el ingreso actual. Una imagen axial del tórax en la ventana
pulmonar (Panel A) muestra engrosamiento difuso de la pared bronquial (flechas
amarillas), taponamiento mucoso (flecha roja) y opacidades en árbol en brote
(círculo) en el lóbulo inferior derecho, junto con pequeñas áreas de
atelectasia subsegmentaria bilateral (flechas blancas), hallazgos que, en
conjunto, sugieren bronquiolitis, aspiración o ambas. Una imagen axial del
tórax en la ventana de tejidos blandos (Panel B) muestra linfadenopatía
subcarinal mediastínica, con ganglios de hasta 1,8 cm de diámetro (flecha). Una
imagen coronal del abdomen y la pelvis en la ventana de tejidos blandos (Panel
C) muestra agrandamiento de la próstata (flecha blanca), cálculos vesicales
(círculo), hidroureteronefrosis del uréter y riñón izquierdos (flechas
amarillas) y un quiste cortical en el riñón derecho (flecha roja).
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 91 años presenta antecedentes de disnea
y tos intermitentes, opacidades pulmonares fluctuantes y eosinofilia. Si bien
varias características del caso de este paciente permiten establecer un
diagnóstico diferencial, el hallazgo de eosinofilia es el más llamativo.
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento absoluto de
eosinófilos de al menos 1500 por microlitro, se asocia con una amplia gama de
enfermedades y requiere un enfoque diagnóstico metódico. Además, los mecanismos
subyacentes a los síndromes hipereosinofílicos siguen siendo poco conocidos,
con una pluralidad de casos caracterizados como idiopáticos. 1 Los
sistemas de clasificación competitivos de los síndromes
hipereosinofílicos 2-5 pueden ser confusos y
reflejan la dificultad de definir subtipos discretos de la enfermedad y la
superposición clínicamente significativa entre los subtipos. Ningún conjunto
único de definiciones se ajusta a todos los entornos clínicos. Con el propósito
de construir un diagnóstico diferencial en este caso, me centraré en una
versión modificada del sistema de clasificación propuesto por Klion 6 ( Figura
4 ), que creo que se alinea mejor con la perspectiva del hematólogo
consultante en este caso.
Figura 4. Enfoque
diagnóstico sugerido para los trastornos asociados con la eosinofilia
(clasificación Klion modificada).
La primera responsabilidad del médico evaluador es
descartar causas secundarias (no hematológicas) de eosinofilia. Posteriormente,
la eosinofilia se clasifica en una de las cinco formas principales del síndrome
hipereosinofílico: mieloproliferativo, familiar, idiopático, linfocítico o de
superposición. La medición de los niveles de IgE, triptasa y vitamina B12 ayuda
a distinguir el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo de otras formas
de síndrome hipereosinofílico. El síndrome hipereosinofílico de superposición
incluye trastornos eosinofílicos caracterizados por la afectación de un solo
órgano diana (p. ej., esofagitis eosinofílica) y síndromes de eosinofilia
clínicamente definidos, como la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
(EGPA). Este enfoque se basa en una modificación del sistema de clasificación
propuesto por Klion. 6
El primer paso al evaluar a un paciente con eosinofilia es descartar todas las causas secundarias (no hematológicas). Posteriormente, la eosinofilia se clasifica en una de las cinco clases principales del síndrome hipereosinofílico, que consideramos formas hematológicas primarias de hipereosinofilia.
Causas secundarias de eosinofilia
Las causas secundarias de eosinofilia se dividen en
cinco categorías generales: cáncer, alergia y reacciones alérgicas,
insuficiencia suprarrenal, trastornos del tejido conectivo e infecciones
parasitarias, fúngicas o micobacterianas. En general, las formas secundarias de
eosinofilia se asocian con recuentos absolutos máximos de eosinófilos más bajos
que los observados en este paciente. 7 En el caso
de este paciente, los estudios de imagen no sugieren la presencia de cáncer.
Salvo lo mencionado más adelante, el paciente no presenta evidencia de
enfermedad alérgica y no está tomando ningún medicamento nuevo o comúnmente
implicado. No tiene antecedentes ni hallazgos consistentes con insuficiencia
suprarrenal o trastornos del tejido conectivo. Finalmente, el hecho de que no
presente factores de riesgo epidemiológicos relevantes hace improbable la
infección parasitaria, en particular la estrongiloidiasis. Por estas razones,
combinadas con el recuento absoluto de eosinófilos marcadamente elevado, lo más
probable es que el paciente tenga un trastorno eosinofílico primario.
Causas primarias de la eosinofilia
Centraré el diagnóstico diferencial en las tres formas
de síndrome hipereosinofílico que probablemente se asocien con la eosinofilia
de este paciente: mieloproliferativa, linfocítica y de superposición. Cabe
destacar que, intencionalmente, no abordaré los síndromes hipereosinofílicos
idiopáticos ni familiares. El síndrome hipereosinofílico familiar es poco
frecuente e incompatible con la presentación de este paciente. El síndrome
hipereosinofílico idiopático es un diagnóstico de exclusión y, como se explica
más adelante, preferiría un diagnóstico más específico.
Síndrome hipereosinofílico
mieloproliferativo
La forma mieloproliferativa (o mieloide) del síndrome
hipereosinofílico es el resultado de un proceso clonal que implica alteraciones
genéticas específicas en un precursor de células madre hematopoyéticas y es
similar a formas clásicas de neoplasias mieloproliferativas como la policitemia
vera, la mielofibrosis y la trombocitemia esencial. El síndrome
mieloproliferativo hipereosinofílico se asocia con mayor frecuencia a la fusión
de FIP1L1 y PDGFRA . Otras mutaciones
impulsoras son menos frecuentes, pero también suelen ser eventos de fusión
génica. 2 El diagnóstico se basa en la
identificación de un cariotipo anormal, seguido de confirmación molecular. El síndrome
mieloproliferativo hipereosinofílico se encuentra en un espectro similar al de
la leucemia eosinofílica crónica, que se caracteriza por características
displásicas además de mutaciones somáticas. 2 Por
razones desconocidas, el síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico es
considerablemente más probable en varones. 2
Las pruebas citogenéticas y moleculares para el
síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo generalmente no están disponibles
en el momento de la evaluación inicial. En su lugar, se utilizan pruebas de
laboratorio; los niveles sanguíneos elevados de vitamina B 12 (>
1000 pg por mililitro) y triptasa (> 11,5 ng por mililitro) son altamente
sensibles para el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo, 7,8 particularmente
en pacientes cuyas enfermedades están asociadas con fusiones que
involucran PDGFRA o KIT . 6,7 La
magnitud de la elevación en cada marcador es proporcional a la probabilidad de
síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo. 9 La
triptasa se deriva de los mastocitos, y la elevación del nivel de triptasa
probablemente ocurre cuando la fusión FIP1L1–PDGFRA está
presente en un precursor clonal común que impulsa la expansión de los linajes
de mastocitos y eosinófilos. 10 La patogénesis de
los niveles elevados de vitamina B 12 no se comprende por
completo y probablemente sea más compleja. Los eosinófilos clonales y sus
precursores expresan altos niveles de haptocorrina, la proteína transportadora
de vitamina B₁₂ . En el contexto de un recambio celular
significativamente mayor, el exceso de haptocorrina se libera a la circulación
y se une a la vitamina B₁₂ libre , impidiendo así su
depuración y creando una gran reserva de vitamina B₁₂ extracelular que el
organismo no puede absorber y que se detecta en ensayos clínicos estándar. 11-13
Es esencial diagnosticar o descartar el síndrome
hipereosinofílico mieloproliferativo en forma temprana en la presentación, ya
que el trastorno responde en gran medida a la inhibición de la tirosina quinasa
del receptor con imatinib. 14 En este paciente, los
niveles normales de vitamina B 12 y triptasa hacen que el
síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo sea poco probable, aunque se debe
buscar confirmación molecular y citogenética, dado el grado de eosinofilia.
Síndrome hipereosinofílico linfocítico
El síndrome hipereosinofílico linfocítico es una
entidad única que consiste en procesos hematológicos clonales y reactivos. En
pacientes con síndrome hipereosinofílico linfocítico, la eosinofilia es
impulsada por la producción de citocinas, principalmente interleucina-5, pero a
veces interleucina-4 y posiblemente interleucina-13, por una población de
células T clonales aberrantes y desreguladas. Esta población anormal de células
T comúnmente carece del marcador CD3 y expresa CD4 en la citometría de flujo,
pero puede tener otras anomalías inmunofenotípicas. 2,15 La
interleucina-5 promueve la diferenciación, quimiotaxis, activación y
supervivencia de los eosinófilos 16,17 ; además,
debido a que la interleucina-5 funciona como un estimulador aguas arriba de la
producción de eosinófilos e IgE, aproximadamente el 70% de las personas con
síndrome hipereosinofílico linfocítico tienen un nivel elevado de IgE. 15 Estas
características hacen que la terapia dirigida contra la interleucina-5 sea una
herramienta eficaz para el manejo de este trastorno. 8
El síndrome hipereosinofílico linfocítico está
fuertemente asociado con manifestaciones cutáneas como prurito, urticaria y
eczema, 1,15,19 y conlleva un riesgo sustancial de
transformación maligna a linfoma de células T. 15 La
ausencia de hallazgos cutáneos en este paciente hace que el síndrome
hipereosinofílico linfocítico sea poco probable, pero como fue el caso con el
síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo, se debe realizar una evaluación
por citometría de flujo para descartar el diagnóstico.
Síndrome hipereosinofílico por
superposición
El síndrome hipereosinofílico por superposición
incluye trastornos eosinofílicos restringidos a un solo sistema orgánico (p.
ej., esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica y neumonía eosinofílica),
así como síndromes eosinofílicos clínicamente definidos que presentan
características que se superponen con otras formas de síndromes
hipereosinofílicos. Un subtipo importante del síndrome hipereosinofílico por
superposición es la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA),
anteriormente conocida como síndrome de Churg-Strauss. 20 La
EGPA es un trastorno alérgico y vasculítico mixto que se asocia clásicamente
con un pródromo de rinitis alérgica, sinusitis crónica y asma del adulto que
puede persistir durante años. La segunda fase se caracteriza por eosinofilia y
afectación de órganos diana, seguida de una tercera fase, en la que la
vasculitis de pequeños vasos causa manifestaciones clínicas. 2-23 Otras
características observadas comúnmente en la EGPA incluyen afectación pulmonar
con infiltración de eosinófilos que causa opacidades crecientes y menguantes en
la radiografía, neuropatía periférica y signos de afectación cardíaca como
miocardiopatía, derrame pericárdico e insuficiencia valvular. 21,23
La patogénesis de la EGPA sigue siendo incierta. Si
bien la sobreproducción de interleucina-5 parece ser un mediador crucial del
proceso patológico, la EGPA no suele asociarse con una población clonal
aberrante de linfocitos T. La EGPA tampoco se asocia con un riesgo de
transformación maligna, como se observa en el síndrome hipereosinofílico
linfocítico. No obstante, el papel central de la interleucina-5 en la EGPA se
evidencia por la alta incidencia de respuesta que se produce con la terapia
anti-interleucina-5. 24,25 Aproximadamente entre el
30 y el 40 % de los pacientes con EGPA presentan anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos (ANCA) circulantes detectables, 21,26,27 y,
por lo tanto, la EGPA se clasifica como una vasculitis asociada a ANCA. En la
gran mayoría (aproximadamente el 93 %) de los pacientes con una prueba positiva
para ANCA, se observa un patrón perinuclear (p-ANCA) en la tinción de
inmunofluorescencia indirecta, con anticuerpos dirigidos contra la mieloperoxidasa
(MPO). En cambio, aproximadamente el 7 % de los pacientes presenta una prueba
positiva para ANCA con patrón citoplasmático (c-ANCA) en la tinción de
inmunofluorescencia y presenta anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3
(PR3). 27 Los pacientes con una prueba positiva
para ANCA tienden a presentar manifestaciones clínicas prominentes debido a
vasculitis, mientras que aquellos con una prueba negativa para ANCA tienen
mayor probabilidad de presentar complicaciones relacionadas con alergias o
eosinófilos. 21
Este paciente tiene un nivel elevado de IgE, pero
niveles normales de vitamina B12 y triptasa, hallazgos que
hacen improbable el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo. De las
formas restantes de síndrome hipereosinofílico, su presentación es más
consistente con el síndrome hipereosinofílico linfocítico o la EGPA. La EGPA es
un diagnóstico clínico, y distinguir la EGPA del síndrome hipereosinofílico
linfocítico o la neumonía eosinofílica crónica puede ser un desafío. Este
paciente no tiene los hallazgos cutáneos prominentes que caracterizan
aproximadamente el 80% de los casos de síndrome hipereosinofílico
linfocítico. 1,15,19 Su presentación se ajusta
mejor a la EGPA o la neumonía eosinofílica crónica, que se encuentran en un
espectro y tienen una superposición clínica sustancial. Las diferencias sutiles
que favorecen un diagnóstico de EGPA en este paciente incluyen signos de
compromiso extrapulmonar, como niveles elevados de troponina T y NT-proBNP, y
síntomas prominentes de las vías respiratorias superiores, que incluyen
congestión sinusal crónica, rinorrea y anosmia.
Resulta curioso que el paciente presente un nivel
elevado de IgE contra A. fumigatus , uno de los criterios
diagnósticos de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. 28,29 Aunque
no presenta asma eosinofílica de larga duración ni evidencia de la
bronquiectasia manifiesta que suele observarse en las imágenes de tórax en
pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica, me pregunto si este
hallazgo de laboratorio tiene relevancia clínica, dado que se han notificado
casos de EGPA asociada a la aspergilosis broncopulmonar alérgica. Se ha
planteado la hipótesis de que la aspergilosis broncopulmonar alérgica crónica
desencadena EGPA en algunas personas. 28,29
Creo que la presentación de este paciente es más
consistente con EGPA. Para establecer el diagnóstico, mediría la concentración
sanguínea de ANCA y sospecho que una prueba de inmunofluorescencia mostraría un
patrón de tinción perinuclear (p-ANCA).
Impresión clínica
Se consultó al servicio de hematología para pacientes
hospitalizados para evaluar el recuento elevado de eosinófilos del paciente.
Tras una revisión más exhaustiva, se observó que el recuento absoluto de
eosinófilos del paciente había estado elevado durante dos años. Si bien el
recuento de eosinófilos fue notablemente mayor durante el ingreso actual que en
hospitalizaciones anteriores, comenzó a mejorar en el hospital sin
intervención, lo que redujo la preocupación por un cáncer hematológico agudo.
Para descartar con mayor precisión el cáncer hematológico o un proceso clonal
primario, se realizó una citometría de flujo en sangre periférica, junto con la
secuenciación de ADN. Finalmente, dada la presencia de un nivel elevado de IgE,
niveles normales de vitamina B12 y triptasa, y síntomas
pulmonares y de las vías respiratorias superiores acompañantes, consideré que
el diagnóstico más probable era el síndrome hipereosinofílico primario.
Diagnóstico clínico presuntivo
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
Pruebas de diagnóstico
Se solicitaron las siguientes pruebas: un análisis de
ANCA para establecer el diagnóstico de EGPA, citometría de flujo para descartar
aberraciones clonales de células T como causa de eosinofilia, y análisis de
ácidos nucleicos para fusiones de genes somáticos específicos: las
fusiones FIP1L1–PDGFRA y BCR–ABL1 , y la
fusión de FGFR1 con otros genes. Se realizó un panel rápido de
hemo para descartar estados mieloproliferativos o mielodisplásicos que causan
eosinofilia.
Los ANCA involucran anticuerpos dirigidos
específicamente contra MPO (carga positiva) o PR3 (carga neutra), ambos
presentes en los gránulos citoplasmáticos de los neutrófilos. En la tinción de
inmunofluorescencia con formalina como fijador, tanto MPO como PR3 se
manifiestan mediante un patrón citoplasmático. Tras la incubación de la sangre
con neutrófilos fijados con etanol, la MPO con carga positiva migra a la
membrana nuclear con carga negativa y aparece perinuclear en la tinción de
inmunofluorescencia; por lo tanto, se identifica como p-ANCA. PR3 permanece en
el citosol; los anticuerpos contra ella se denominan c-ANCA. Si bien el ensayo
de inmunofluorescencia es la prueba de cribado habitual para identificar p-ANCA
y c-ANCA, es necesario un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) con
MPO y PR3 purificadas para confirmar la especificidad de los anticuerpos. 30
Este paciente tenía un patrón de c-ANCA en la tinción
de inmunofluorescencia, y un ELISA para anticuerpos contra PR3 fue positivo a
un título de más de 100 U por mililitro (valor de referencia, <20).
Aproximadamente del 60 al 80% de los pacientes con poliangeítis microscópica
tienen un patrón de p-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia, mientras que
del 80 al 90% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis tienen un
patrón de c-ANCA. ANCA es menos predecible en pacientes con EGPA, con el 50% de
los pacientes teniendo una prueba negativa para ANCA y del 30 al 40% teniendo
un patrón de p-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia. Solo el 5% de los
pacientes con EGPA tienen un patrón de c-ANCA — el patrón que se observó en
este paciente. La positividad de ANCA en la presentación de este paciente es
consistente con un diagnóstico de EGPA. Curiosamente, la EGPA es única dentro
del espectro de vasculitis asociada a ANCA porque se manifiesta mediante
características hematológicas (eosinofilia) y atópicas (enfermedad alérgica de
las vías respiratorias) antes de que se desarrollen las características
vasculíticas.
En este paciente, la citometría de flujo reveló una expresión
normal de las cadenas ligeras kappa y lambda en los linfocitos B. Tanto TRBC1
como TRBC2 estaban presentes en los linfocitos T, con una proporción normal de
células CD3 a CD4, lo que indica la ausencia de proliferación clonal de
linfocitos B y T. Las pruebas de ácido nucleico no detectaron eventos de fusión
somática de FIP1L1–PDGFRA ni de BCR–ABL1 , ni
eventos de fusión somática que involucraran a FGFR1 , lo que
descartó la activación de la vía del receptor de tirosina quinasa y otras vías
como causa de eosinofilia.
El panel rápido de hemo basado en ADN de muestras de
sangre y médula ósea detectó mutaciones en dos genes: ASXL1 ,
con una fracción de alelos variantes del 32,8 %, y TET2 , con
una fracción de alelos variantes del 17,4 %. Ambas mutaciones están implicadas
en el síndrome mielodisplásico, los trastornos mieloproliferativos y las
leucemias. Dada la edad y el cuadro clínico del paciente, estos hallazgos
indican hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (también conocida como
CHIP).
Diagnóstico de laboratorio
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y
hematopoyesis clonal de potencial indeterminado.
Discusión sobre la gestión
Cuando se diagnostica EGPA, es fundamental evaluar las
manifestaciones que puedan afectar a los órganos o la vida, ya que estas
influyen en la elección del tratamiento. Los objetivos del tratamiento de
inducción para la EGPA son reducir los síntomas, prevenir la lesión orgánica y
disminuir los recuentos de eosinófilos en sangre y tejidos.La terapia de
inducción para la EGPA incluye glucocorticoides sistémicos, que conducen a la
remisión en más del 80 % de los pacientes sin enfermedad que ponga en peligro
la vida o los órganos. 31,32 Un segundo agente de
inducción, como ciclofosfamida o rituximab, se suele añadir en pacientes con
enfermedad que pone en peligro la vida o los órganos, 22,33,34 lo
cual no estaba presente en este paciente. Por lo tanto, sería apropiado
usar glucocorticoides sistémicos solos como terapia de inducción en el caso de
este paciente.
Aunque la terapia con glucocorticoides es eficaz para
inducir la remisión, las recaídas son comunes cuando se reduce la dosis y
muchos pacientes no pueden suspender la terapia con glucocorticoides por
completo. 31,35 Se ha demostrado que la terapia de
mantenimiento con un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-5, como
mepolizumab (un antagonista directo de la interleucina-5) o benralizumab (que
se dirige al receptor α de la interleucina-5), mejora la remisión, reduce el
riesgo de recaída y reduce el uso de glucocorticoides entre pacientes con EGPA
recurrente o refractaria. 24,25,36 Aunque los
ensayos clínicos de mepolizumab y benralizumab no evaluaron su uso como parte
de la terapia inicial para EGPA, estas terapias se pueden iniciar
simultáneamente con glucocorticoides para facilitar una reducción gradual más
temprana de los glucocorticoides. 37
Este paciente fue tratado con glucocorticoides
sistémicos y benralizumab, lo que resultó en una marcada disminución de sus
síntomas. La disnea disminuyó sustancialmente durante las 4 semanas
posteriores. El recuento absoluto de eosinófilos disminuyó a 0 por microlitro 6
semanas después del inicio del tratamiento. Con la reducción gradual de
glucocorticoides y el tratamiento continuo con benralizumab, el recuento absoluto
de eosinófilos del paciente se mantiene entre 20 y 30 por microlitro 4 meses
después del inicio del tratamiento. El nivel de anticuerpos PR3 disminuyó y se
volvió indetectable después de 3 meses de tratamiento. La velocidad de
sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva se han normalizado
después de 4 meses de tratamiento. El paciente no ha presentado signos ni
síntomas de afectación cardíaca asociada con EGPA. Su función renal se mantiene
dentro del rango normal. Presenta hematuria microscópica persistente sin
proteinuria, que se cree que se debe a nefrolitiasis y está siendo monitoreado
por un urólogo. El paciente continúa sometiéndose a una reducción lenta de la
dosis de glucocorticoides, con el objetivo de suspender la terapia con glucocorticoides
dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.
Diagnóstico final
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
Traducido de:
A 91-Year-Old Man with Shortness of
Breath, Weight Loss, and Eosinophilia
Authors: Pavan K. Bendapudi, M.D., Maximiliano Klug,
M.D., Sharl S. Azar, M.D., Mandakolathur R. Murali, M.B., B.S., M.D., and Ayman
Al Jurdi, M.D.Author Info & Affiliations Published February 18, 2026 N Engl
J Med 2026;394:794-805 VOL. 394 NO. 8
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2513546?query=featured_secondary_home
References
1. Requena G, van den Bosch J, Akuthota
P, et al. Clinical profile and treatment in
hypereosinophilic syndrome variants: a
pragmatic review. J Allergy Clin Immunol
Pract 2022; 10: 2125-34.
2. Shomali W, Gotlib J. World Health
Organization and International Consen
sus Classification of eosinophilic disor
ders: 2024 update on diagnosis, risk strat
ification, and management. Am J Hematol
2024; 99: 946-68.
3. Klion AD. How I treat hypereosino
philic syndromes. Blood 2015; 126: 1069
77.
4. Valent P, Klion AD, Roufosse F, et al.
Proposed refined diagnostic criteria and
classification of eosinophil disorders and
related syndromes. Allergy 2023; 78: 47-59.
5. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et
al. Approaches to the treatment of hypere
osinophilic syndromes: a workshop sum
mary report. J Allergy Clin Immunol 2006;
117: 1292-302.
6. Klion AD. Approach to the patient with
suspected hypereosinophilic syndrome. He
matology Am Soc Hematol Educ Program
2022; 2022: 47-54.
7.
Klion AD, Noel P, Akin C, et al. Elevat
ed serum tryptase levels identify a subset
of patients with a myeloproliferative vari
ant of idiopathic hypereosinophilic syn
drome associated with tissue fibrosis,
poor prognosis, and imatinib responsive
ness. Blood 2003; 101: 4660-6.
8. Sperr WR, El-Samahi A, Kundi M, et
al. Elevated tryptase levels selectively clus
ter in myeloid neoplasms: a novel diagnos
tic approach and screen marker in clinical
haematology. Eur J Clin Invest 2009; 39:
914-23.
804
9. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield
JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a
multicenter, retrospective analysis of clini
cal characteristics and response to therapy.
J Allergy Clin Immunol 2009; 124(6): 1319
1325.e3.
10. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Mo
lecular remission and reversal of myelofi
brosis in response to imatinib mesylate
treatment in patients with the myelopro
liferative variant of hypereosinophilic
syndrome. Blood 2004; 103: 473-8.
11. Ermens AAM, Vlasveld LT, Lindemans
J. Significance of elevated cobalamin (vita
min B12) levels in blood. Clin Biochem
2003; 36: 585-90.
12. Andrès E, Serraj K, Zhu J, Vermorken
AJM. The pathophysiology of elevated vi
tamin B12 in clinical practice. QJM 2013;
106: 505-15.
13. Cinemre H, Serinkan Cinemre BF,
Çekdemir D, Aydemir B, Tamer A, Yazar
H. Diagnosis of vitamin B12
deficiency in
patients with myeloproliferative disorders.
J Investig Med 2015; 63: 636-40.
14. Khoury P, Desmond R, Pabon A, et
al. Clinical features predict responsive
ness to imatinib in platelet-derived growth
factor receptor-alpha-negative hypereo
sinophilic syndrome. Allergy 2016; 71: 803
10.
15. Shi Y, Wang C. What we have learned
about lymphocytic variant hypereosino
philic syndrome: a systematic literature
review. Clin Immunol 2022; 237: 108982.
16. Crestani E, Lohman IC, Guerra S,
Wright AL, Halonen M. Association of
IL-5 cytokine production and in vivo IgE
levels in infants and parents. J Allergy
Clin Immunol 2007; 120: 820-6.
17. Nagase H, Ueki S, Fujieda S. The roles
of IL-5 and anti-IL-5 treatment in eosino
philic diseases: asthma, eosinophilic gran
ulomatosis with polyangiitis, and eosino
philic chronic rhinosinusitis. Allergol Int
2020; 69: 178-86.
18. Roufosse F, de Lavareille A, Schan
dené L, et al. Mepolizumab as a cortico
steroid-sparing agent in lymphocytic vari
ant hypereosinophilic syndrome. J Allergy
Clin Immunol 2010; 126(4): 828-835.e3.
19. Roufosse F, Cogan E, Goldman M.
Lymphocytic variant hypereosinophilic syn
dromes. Immunol Allergy Clin North Am
2007; 27: 389-413.
20. Churg J, Strauss L. Allergic granulo
matosis, allergic angiitis, and periarteri
tis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277-301.
21. White J, Dubey S. Eosinophilic granu
lomatosis with polyangiitis: a review. Auto
immun Rev 2023; 22: 103219.
22. Emmi G, Bettiol A, Gelain E, et al.
Evidence-based guideline for the diagnosis
and management of eosinophilic granulo
matosis with polyangiitis. Nat Rev Rheu
matol 2023; 19: 378-93.
23. Trivioli G, Terrier B, Vaglio A. Eosino
philic granulomatosis with polyangiitis:
understanding the disease and its man
agement. Rheumatology (Oxford) 2020;
59: Suppl 3: iii84-iii94.
24. Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et
al. Mepolizumab or placebo for eosino
philic granulomatosis with polyangiitis.
N Engl J Med 2017; 376: 1921-32.
25. Wechsler ME, Nair P, Terrier B, et al.
Benralizumab versus mepolizumab for eo
sinophilic granulomatosis with polyangi
itis. N Engl J Med 2024; 390: 911-21.
26. Doubelt I, Cuthbertson D, Carette S,
et al. Clinical manifestations and long
term outcomes of eosinophilic granulo
matosis with polyangiitis in North Amer
ica. ACR Open Rheumatol 2021; 3: 404-12.
27. Papo M, Sinico RA, Teixeira V, et al.
Significance of PR3-ANCA positivity in
eosinophilic granulomatosis with polyan
giitis (Churg-Strauss). Rheumatology (Ox
ford) 2021; 60: 4355-60.
28. Ren S. Combined Churg-Strauss syn
drome and allergic bronchopulmonary as
pergillosis — case report and review of the
literature. Clin Respir J 2013; 7(1): e6-e10.
29. Harada M, Imokawa S, Miwa S, et al.
Chronic pulmonary aspergillosis may cause
eosinophilic granulomatosis with polyangi
itis via allergic bronchopulmonary aspergil
losis. Oxf Med Case Reports 2019; 2019(2):
omy126.
30. Moiseev S, Bossuyt X, Arimura Y, et
al. International consensus on antineu
trophil cytoplasm antibodies testing in
eosinophilic granulomatosis with polyan
giitis. Am J Respir Crit Care Med 2020;
202: 1360-72.
31. Samson M, Puéchal X, Devilliers H, et
al. Long-term outcomes of 118 patients
with eosinophilic granulomatosis with
polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) en
rolled in two prospective trials. J Autoim
mun 2013; 43: 60-9.
32. Puéchal X, Pagnoux C, Baron G, et
al. Adding azathioprine to remission-
induction glucocorticoids for eosinophilic
granulomatosis with polyangiitis (Churg
Strauss), microscopic polyangiitis, or poly
arteritis nodosa without poor prognosis
factors: a randomized, controlled trial.
Arthritis Rheumatol 2017; 69: 2175-86.
33. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al.
2021 American College of Rheumatology/
Vasculitis Foundation guideline for the
management of antineutrophil cytoplas
mic antibody-associated vasculitis. Arthri
tis Care Res (Hoboken) 2021; 73: 1088-105.
34. Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirm
er JH, et al. EULAR recommendations for
the management of ANCA-associated vas
culitis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2024;
83: 30-47.
35. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf
M, et al. Eosinophilic granulomatosis
with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical
characteristics and long-term followup of
the 383 patients enrolled in the French
Vasculitis Study Group cohort. Arthritis
Rheum 2013; 65: 270-81.
36. Merkel PA, Nair PK, Khalidi N, et al.
Two-year efficacy and safety of anti-inter
leukin-5/receptor therapy for eosinophilic
granulomatosis with polyangiitis. Ann
Rheum Dis 2025; 84: 1888-99.
37. Ueno M, Miyagawa I, Aritomi T, et al.
Safety and effectiveness of mepolizumab
therapy in remission induction therapy for
eosinophilic granulomatosis with polyan
giitis: a retrospective study. Arthritis Res
Ther 2022; 24: 159.
