viernes, 28 de noviembre de 2008

Un trago amargo...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Una mujer de 53 años se presentó a la consulta en un servicio de urgencias por presentar nauseas y vómitos persistentes. La tarde previa, ella había tenido inicio agudo de nauseas que fue seguido de vómitos. Y sensación de mareo y debilidad extremas. El vómito ocurrió cada hora durante 18 horas. Ella tenía un leve disconfort en tórax y abdomen, pero dijo no haber tenido cefalea, fiebre, dificultad respiratoria o sudoración.

Estos síntomas son inespecíficos. La causa más probable es una gastroenteritis o gastritis. Otros trastornos gastrointestinales (incluyendo hepatitis, colecistitis y pancreatitis) son posibles, especialmente si la paciente estuviera febril. La persistencia de náuseas y vómitos también obliga a pensar en obstrucción gastrointestinal. El conocimiento de la calidad y cantidad de la emesis puede ayudar a diferenciar el nivel, si la obstrucción es la causa. Un proceso de sistema nervioso central puede causar náuseas y vómitos; sin embargo, el la paciente no tuvo cefalea ni reportó otros síntomas neurológicos. Siempre existe la preocupación de un síndrome coronario agudo. Las mujeres, más que los hombres, pueden presentarse sin dolor precordial típico, y a veces náuseas y discomfort abdominal pueden ser los síntomas primarios de presentación.

La paciente tenía una historia de colon irritable, déficit atencional, hipercolesterolemia y rinitis alérgica. Su medicación incluía atorvastatin y metilfenidato (Ritalina). Había tenido su menopausia un año antes y actualmente tomaba estrógenos y medroxiprogestreona desde entonces. Un hermano tenía enfermedad arterial coronaria de inicio antes de los 50 años. La paciente había dejado de fumar a los 40 años. Dijo tomar un vaso de vino ocasionalmente, y no refería ingesta reciente de alcohol. Realizaba ejercicios físicos tres horas por semana.

Hay que averiguar siempre la ingesta de medicación no prescripta por médicos, terapias alternativas, hierbas, suplementos dietarios etc, ya que muchos de ellos pueden causar gastritis o tener efectos neurotóxicos que podrían dar estos síntomas. De la medicación que toma, las estatinas estan asociadas a leve aumento del nivel de transaminasas pero raramente inducen hepatitis sintomática. La paciente debe ser interrogada específicamente sobre el uso de aspirina y antiinflamatorios no esteroides, que pueden tener toxicidad gástrica, y acetaminofen (paracetamol) en vista de su toxicidad hepática. El status posmenopáusico de la paciente, su terapia hormonal de reemplazo durante un año y la enfermedad coronaria prematura en un hermano aumentan la probabilidad de evento isquémico agudo.

En el examen físico, la paciente tenía una frecuencia cardiaca de 36 latidos por minuto, con un ritmo regular y una tensión arterial acostada de 110/60 mmHg. Cuando se sentaba, su frecuencia cardiaca se iba a 38 por minuto y su TA caía a 90/50 mmHg. Estaba afebril, y su saturación de O2 era de 98% mientras respiraba aire ambiente. Tenía dolor leve en cuadrante superior derecho del abdomen sin rebote ni reacción peritoneal. El examen cardiaco no reveló soplos, galope ni frote pericárdico. Los pulmones estaban claros a la auscultación. Sus extremidades tenían temperatura normal, los pulsos normales y no había edema. No había trastornos dela memoria ni anormalidades neurológicas.

Con la historia de vómitos y ortostatismo, es sorprendente que la paciente no tenga taquicardia. Quizá, puede tener una enfermedad gastrointestinal con exagerada respuesta vagal. Sin embargo sería una causa inusual de bradicardia persistente. Habría que buscar defectos de conducción que la predispongan a una respuesta vagal exagerada. Aunque la paciente realiza actividad física regular, es muy improbable que la cantidad de ejercicio que ella reporta pueda llevarla a ese grado de bradicardia. El hipotiroidismo puede causar bradicardia sinusal, pero aún con aumento del tono vagal su frecuencia cardiaca es extremadamente baja. Es posible que tenga un síndrome del nódulo sinusal, aunque es demasiado joven para este trastorno.
La paciente puede tener una miocardiopatía infiltrativa con defectos de conducción, tal como enfermedad de Lyme, sarcoidosis, o amiloidosis. Una enfermedad cardiaca congénita no diagnosticada previamente o distrofia muscular con bloqueo, podrían presentarse a esta edad.
Sin embargo la mayor preocupación todavía debiera ser un síndrome coronario agudo, particularmente infarto de cara inferior con bloqueo cardiaco. Si no hay una respuesta vagal exagerada o isquemia activa, la ingestión de drogas (tales como beta bloqueantes, bloqueantes cálcicos, o digoxina) u otro tóxico que cause bradicardia necesita ser considerado, aunque la paciente no reporta ingesta de ninguna sustancia ni droga mas allá de las mencionadas. En este momento se impone realizar un electrocardiograma, colocar un acceso venoso, darle una aspirina y llamar a la ambulancia para trasladarla al hospital.

La paciente fue transferida al departamento de emergencias. A su arribo ella continuaba con una TA de 100/50 mmHg. Un electrocardiograma reveló marcada bradicardia sinusal a una frecuencia de 36 latidos por minuto sin anormalidades del ST-T (Figura 1). Su creatin kinasa inicial fue de 247U/L (normal 27 a 218) con una fracción MB de 5,8 ng por mililitro (normal 0,0 a 5,0); la troponina fue de 0,0 ng/ml. El nivel de potasio sérico fue de 5,2 meq/l, y el magnesio de 1,6 mg/dl; otros electrolitos eran normales, así como el análisis completo de sangre. La urea era de 12 mg/dl, y la creatinina de 0,9 mg/dl. El nivel de calcio fue de 8,6 mg/dl con un nivel de albúmina normal. Los resultados de los tests de función hepática, así como la amilasa y lipasa sérica. El screening toxicológico en suero y orina fue llevado a cabo. Los hallazgos de la Rx de tórax y la ecografía de abdomen fueron normales. La paciente fue admitida al hospital.

El ECG muestra una profunda bradicardia sinusal, depresión difusa del segmento ST y presencia de onda U. No hay ondas Q que sugieran infarto de miocardio y hay una progresión de onda R a nivel de las derivaciones precordiales.
La naturaleza difusa de la depresión del segmento ST sugiere alguna droga o disbalance electrolítico mas que isquemia. También la medida de las enzimas cardiacas obtenidas 12 a 14 horas después del inicio de los síntomas de la paciente es tranquilizadora. Debido a que la paciente está sintomática aún, la realización de ECG seriados, medición de niveles de enzimas cardiacas y monitoreo cardiaco es todavía apropiado, aunque la atención debe estar principalmente en buscar otras causas no isquémicas.
Llama la atención que el potasio sérico está ligeramente elevado en el contexto de vómitos y función renal normal. Sin embargo, la presencia de onda U sugiere, o que el potasio está elevado o el valor inicial de laboratorio fue un error. La onda U puede ser causada también por efecto tóxico de alguna medicación (por ej quinidina) La bradicardia sinusal con depresión del ST de aspecto cóncavo, aumenta las sospechas de efecto tóxico de la digoxina, sin embargo, otras drogas pueden tener ese efecto también.

La paciente continuó teniendo una frecuencia cardiaca de 30 con náuseas y ocasionales vómitos. Se le administró 0,5 mg de atropina intravenosa, que fue seguida de un rápido incremento de la frecuencia cardiaca a 70 latidos por minuto. Detalles adicionales de la historia confirmaron que ella no había tomado ninguna medicación inusual, su médico había repetido las recetas y las píldoras tenían las mismas características de siempre. Reportó no haber viajado recientemente, haber acampado o haber sido mordido por garrapatas. Dijo haber consumido una ensalada con hojas de dandelion de su pequeño jardín-huerta dos días antes de su internación y otra vez el día anterior a la misma.

Con esta información adicional, la ingestión de un tóxico parece más probable. Comer hojas de dandelion es relativamente seguro, especialmente cuando se come como parte de una ensalada. Los dos efectos colaterales mas comunmente reportados con la ingesta de dandelion es aumento de la diuresis y elevación en el nivel de glucosa sanguínea.
Que otra cosa puede la paciente haber consumido o haber estado expuesta y que explique su cuadro clínico? Sus náuseas, discomfort abdominal, y bradicardia pueden indicar envenenamiento por organofosforados. Sin embargo, el inicio de los síntomas de excesiva actividad de acetilcolina puede ocurrir dentro de las 12 horas, mientras que esta pacientecomenzó después de un día después de comer su primera ensalada. Tampoco tiene los síntomas clásicos de la intoxicación por organofosforados, tales como cefalea, calambres abdominales, diarrea, visión borrosa con pupilas pequeñas, sudoración y salivación excesivas.
Debido a que la bradicardia respondió a una pequeña dosis de atropina, no hay indicación urgente para colocación de marcapso transitorio. Si las condiciones hemodinámicas se afectaran y progresara a bloqueo cardiaco, o no tuviera respuesta a la atropina, entonces sería candidata a la colocación de un marcapaso.

La bradicardia y los cambios electrocardiograficos inespecíficos persistieron por dos días después de la internación La noche del segundo día tuvo un episodio sincopal con una pausa de 5 segundos en la telemetría despues del esfuerzo evacuatorio (Figura 2). La medida seriada de las enzimas cardiacas siguieron siendo normales. Repetidos dosages de niveles de potasio y magnesio fueron normales. El screening toxicológico fue negativo. El nivel de tirotrofina fue normal, y el test serológico para enfermedad de Lyme fue negativo. Un ecocardiograma mostró tamaño ventricular derecho e izquierdo normales sin anomalías de la motilidad parietal y con válvulas estructuralmente normales. Un estudio de perfusión cardiaco con stress de ejercicio no reveló isquemia

Cual es el diagnóstico?


Aunque la paciente dijo no haber tomado digoxina, los persistentes cambios electrocardiográficos, y la ausencia de causa clara de su condición se ordenó un test de digoxina el tercer día de hospitalización, el cual mostró un nivel de 1,3 ng/ml.

Porque la paciente tiene digoxina en suero? Las posibilidades incluyen el uso subrepticio de digital por la paciente, envenenamiento intencional provocado por otra persona con fines homicidas, o la ingestión accidental de glucósidos por el consumo de plantas que contienen el compuesto. Otras posibilidades incluyen, error de laboratorio y resultados falsos positivos debido a la presencia de factores inmunorreactivos como se han descripto por ejemplo en pacientes con enfermedad hepática o en aquellos que toman antialdosterónicos tales como espironolactona. Sin embargo, los síntomas y síntomas son consistentes con toxicidad digoxínica, y argumentan fuertemente contra un resultado falso positivo.
Dado la marcada bradicardia y cambios los electrocardiográficos, con una concentración de digoxina sérica de solo 1,3 ng/ml y función renal normal, debieran investigarse otros orígenes de los glucósidos, incluyendo plantas así como hierbas medicinales.

La paciente y su pareja reafirmaron que no había tomado digoxina. Sin embargo, la pareja de la paciente reportó que tenía foxglove plantado en su jardín. La paciente describió que había tomado hojas de dandelion para su ensalada, y además dijo que estas hojas estaban muy cerca de donde crecía la planta de foxglove. El nivel de digitoxina, medido en el tercer día de hospital fue de 43 ng/ml (rango terapéutico 10 a 32)

La digitoxina es el principal agente activo en las hojas de foxglove. Por lo tanto, el nivel de digitoxina es consistente con la reciente ingestión de foxglove. La digitoxina difiere de la digoxina en que la digitoxina tiene mucha mayor absorción absorción gastrointestinal, tiene una mayor vida media (4 a 6 hs en vez de 2), está más unida a proteínas, y es eliminada mucho menos por riñón y metabolizada preferntemente en hígado. Debido a los efectos de la digitoxina persiten mucho más que la digoxina, la paciente debe ser monitoreada en el hospital hasta que la bradicardia se resuelva.
Debe la paciente ser tratada con anticuerpos Fab específicos para digoxina? La indicación generalmente aceptada para esta medicación es la persistente hiperpotasemia, arritmias ventriculares o supraventriculares que pongan en peligro la vida de la paciente, bradicardia hemodinámicamente significativa, bloqueo cardiaco de alto grado que no responde a la atropina y paro cardiaco.

Las náuseas y mareos comenzaron a mejorar, pero la frecuencia cardiaca permaneció baja, a un promedio de 40 latidos por minuto. Hacia el 7º día de internación la frecuencia cardiaca aumentó por encima de 40. La pareja de la paciente trajo una hoja de foxglove al hospital , y la paciente inmediatamente reconoció que era la hoja de la planta que había comido. El análisis de la planta confirmó la presencia de digitoxina. La paciente estuvo perfectamente bien y en condiciones de volver a su casa hacia el 9º día de internación.

Commentario:
La toxicidad accidental por digital asociada con el consumo de plantas que contienen glucósidos cardiacos es rara. (1) Aunque foxglove es una planta indígena que crece a temperaturas templadas, pocas personas la consumen debido a su sabor amargo. (2) La exposición es más común en niños menores de 6 años que en adultos. (1). La ingestión puede también ocurrir por consumo de tagua contaminada que transcurre por tierras donde crecen estas plantas, por preparaciones de hierbas preparadas en forma casera y de jardines hogareños, como ocurrió en este caso.
La toxicidad debido al consumo de hojas la planta de foxglove (Digitalis purpurea) produce hallazgos clínicos similares a los asociados con sobredosis de digoxina. Aunque algúnos pacientes pueden presentarse con efectos colaterales típicos, tales como los gastrointestinales (náuseas, vómitos, anorexia o diarrea), otros pueden tener efectos sobre el sistema nervioso (fatiga, confusión, insomnio o psicosis), efectos visuales (ver halos amarillos, visión borrosa, visión doble, o fotofobia), y efectos cardiacaos (palpitaciones, mareos, o dolor torácico). Tales diversas manifestaciones pueden llevar al clínico a confundir y al retraso en arribar al diagnóstico como ocurrió en esta paciente. Debe considerarse además que los síntomas asociados a toxicidad digitálica no se corresponden necesariamente con la concentración sérica de digoxina, y que hay personas que pueden tener síntomas tóxicos a niveles considerados normales o terapéuticos. (2)
En general, los glucósidos cardiacos derivados de plantas tienen propiedades que afectan al miocardio de una manera similar a la digoxina. Los glucósidos cardiacos mejoran el inotropismo cardiaco por inhibición de la Na/K-ATPasa y aumentando finalmente el calcio intracelular dentro de los cardiomiocitos. (3-4) Además, los glucósidos cardiacos promueven la actividad parasimpática, disminuyendo la frecuencia cardiaca en reposo o la respuesta ventricular a la taquicardia supraventricular. El episodio sincopal de la paciente probablemente ocurrió debido a su mayor tono vagal asociado al esfuerzo evacuatorio que en un momento por la maniobra de Valsalva puede disminuir el retorno venoso a cavidades derechas.
Además de foxglove (Figura 3), varias otras plantas así como hierbas pueden contener glucósidos cardiacos que pueden ser detectados por radioinmunoensayo para digoxina o digitoxina (como en este caso), wooly foxglove (D lanata), oleander ornamental (Nerium olander) lila del valle (Convallaria majalis) y ouabaina (Strofantus gratus) etc. (2) Otro origen de los glucósidos cardiacos son los venenos extraidos de las glándulas de la piel de ciertas especies de sapos (Bufo marinum y B alvarius). Estos compuestos son usados como afrodisíacos en medicaciones chinas (por ej chan su) (5-6) La ingestión puede causar síntomas y hallazgos clínicos similares a la intoxicación digitálica, y se han reportado muertes. (6)
Los pacientes con toxicidad cardiaca por glucósidos derivados de plantas o hierbas así como aquellos con toxicidad derivada de productos farmacéuticos pueden ser tratados inicialmente con carbón activado. Si la toxicidad pone en riesgo la vida, la administración de anticuerpos específicos anti fragmento Fab de la digoxina debe ser considerada para la rápida reversión de las complicaciones cardiacas. Debido al gran volumen de distribución de los glucósidos cardiacos, la diálisis es inefectiva para tratar este tipo de toxicidad digitálica. (2) La consulta temprana con sevicio de toxicología o centros de control de venenos puede ayudar al clínico a identificar el origen toxico y guiar el tratamiento.
Pudo en este caso haberse hecho antes el diagnóstico en este caso? Varias pistas diagnósticas no fueron reconocidas inicialmente. El nivel de potasio estaba elevado, cosa inusual en un contexto de náuseas y vómitos. Además, la combinación de bradicardia persistente otros elementos elctrocardiográficos debieron despertar la sospecha de intoxicación digitálica. Si el diagnóstico se hubiese establecido antes se podría haber tratado el cuadro con anticuerpos específicos dirigidos contra el fragmento Fab. En contraste a la toxicidad digitálica por formas farmacéuticas de la droga, en las que la utilidad de los anticuerpos contra la porción Fab está ampliamente demostrada, hay menos experiencia con esta medicación para los casos en que la toxicidad obedece a la ingestión de hierbas o plantas. Sin embargo, estos tratamientos Fab no tienen contraindicaciones y podrían haber acortado el tiempo de internación.

Fuente de información:
From the Department of Medicine, Harvard Vanguard Medical Associates and Brigham and Women's Hospital (L.S.N., H.E.L.); and the Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital (M.W.F.) — both in Boston.
Address reprint requests to Dr. Newman at Brigham and Women's Hospital, 75 Francis St., Boston, MA 02115, or at
lnewman1@partners.org
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