jueves, 6 de agosto de 2015

UN EQUILIBRIO FRÁGIL.

Un hombre de 31 años de edad se presentó al servicio de urgencias con dolor en el hombro izquierdo. Había tropezado con la correa de hombro de la mochila ese día más temprano  y tomó nota de dolor severo inmediata alrededor de su hombro izquierdo, sin parestesias o dolor en el cuello. El examen físico reveló un punto de sensibilidad ósea sobre la cabeza del húmero y el rango limitado de movimiento debido al dolor; crepitación estaba presente. Radiografías de hombro revelaron una fractura impactada del húmero izquierdo y signos de osteopenia (Figura 1).





Figura 1 Radiografía del hombro izquierdo.
La fractura impactada humeral (flecha grande) y osteopenia (flecha pequeña) se muestran.


Este hombre tenía una fractura traumática de su húmero izquierdo y se observó evidencia radiográfica de osteopenia. Las radiografías simples no son sensibles para la detección de pérdida de masa ósea; por lo tanto el hecho de que la osteopenia se detecte en tales imágenes sugiere una considerable pérdida de masa ósea, y una evaluación formal de la densidad mineral ósea (por ejemplo, por medio de absorciometría dual de rayos X) se justifica. Cuando se sospecha  osteopenia en un paciente de sexo masculino  menor de 50 años, una historia clínica cuidadosa es esencial. Los componentes clave deben incluir preguntas sobre  fracturas y las circunstancias en que ocurrieron, sobre el crecimiento y desarrollo puberal en la infancia, uso de medicamentos, una revisión exhaustiva de enfermedades sistémicas (especialmente endocrinológicas, gastrointestinal, hematológica, renal y  enfermedades genéticas que podrían alterar la homeostasis del hueso o la formación), y antecedentes familiares de fracturas o enfermedades sistémicas.


El paciente informó de desarrollo puberal normal, pero que era un niño delgado, con dificultad para ganar peso. Había permanecido delgado hasta dos años antes momento en que engordó 9 kg sin motivo aparente y así se había mantenido. No hubo cambios en su patrón de dieta o ejercicio. Informó sobre fatiga crónica, debilidad general, disminución de la libido, y la fácil aparición de moretones. No tenía diarrea, úlceras orales, artralgias o erupciones. No había participado de deportes de contacto y tampoco había tenido trastornos de la alimentación. Su historia clínica era notable por múltiples fracturas del fémur,  codo y  muñeca, sin que nunca se le hubiese realizado ninguna evaluación previa. En sus antecedentes figuraban una  pericarditis, disfunción eréctil, tímpanos perforados, hipertensión, desgarros retinianos con desprendimientos parciales tempranos,  miopía, cifoescoliosis, rasgo-β talasemia, y reflujo esofágico. El paciente era un estudiante graduado de la universidad. Él no tomaba  ninguna medicación. Fumaba 10 cigarrillos por día y no tomaba alcohol ni usaba drogas ilícitas. No había antecedentes de fracturas en su madre, padre, o un hermano de 36 años de edad. Su madre tenía hipotiroidismo y  fibromialgia, y su padre tenían melanoma e hipertrofia prostática benigna.



Los antecedentes de fracturas debería incitar a una evaluación detallada de causas conocidas u ocultas de trauma como el abuso, así como iniciar una evaluación metabólica y genética. Si el diagnóstico de osteopenia u osteoporosis severa se confirmara por medio de absorciometría dual de rayos X, debieran evaluarse causas secundarias de pérdida ósea.
En el examen físico, se debe buscar signos de enfermedades sistémicas. Las escleróticas azules son sugestivas, pero no patognomónicas de osteogénesis imperfecta. Cara de luna llena, obesidad central, y amplia estrías púrpura son sugestivos de hipercortisolismo.



En la exploración física, el paciente parecía estar en una leve molestia por su fractura. Su altura era de 175 cm, peso 76 kg, y el índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) 24.9. Su presión arterial era de 134/98 mm Hg, y el pulso de 86 latidos por minuto y regular. No tenía cara de luna llena o  escleróticas azules. Las pupilas eran iguales y reactivas a la luz. La orofaringe y los dientes parecían normales. No había adenopatías en el cuello, axilares o inguinales. La tiroides era normal en tamaño y sin nódulos. Los campos pulmonares eran claros a la auscultación. No había ginecomastia. El examen cardíaco reveló el choque de la punta, el ritmo y la frecuencia cardíacas normales, sin soplos, roces, o galopes. El examen mostró cifosis y escoliosis de la columna torácica. Múltiples áreas dolorosas se palpaban sobre las costillas posteriores izquierdas. El abdomen era blando y no doloroso, con ruidos intestinales normales y sin hepatoesplenomegalia o masas. El volumen testicular bilateral era normal. La piel estaba pálida, con múltiples nevos, y había equimosis sobre el hombro izquierdo. No se observaron estrías o erupciones cutáneas. El examen del hombro estaba limitado por el dolor del paciente, pero los nervios y estructuras vasculares del brazo izquierdo parecían estar intactos. Los reflejos eran normales, y no había debilidad proximal del músculo o laxitud articular o  hipermovilidad.



El examen físico no muestra signos evidentes de trastornos endocrinológicos o genéticos. Sin embargo, el paciente tiene evidencia de cifoescoliosis, lo que sugiere posibles fracturas vertebrales por compresión en el pasado. Por otra parte, el dolor en sus costillas torácicas podría indicar fracturas adicionales de su reciente trauma o fracturas de costillas del pasado que se han curado de forma incompleta. La evaluación inicial de laboratorio debe incluir una evaluación de las causas secundarias de pérdida ósea en hombres jóvenes,  pruebas de tiroides, paratiroides, función renal y función gonadal, así como los niveles de vitamina D.



El recuento de glóbulos blancos era 7710 por milímetro cúbico, hematocrito fue del 41,5%, con un volumen corpuscular medio de 60 um3, y el recuento de plaquetas fue de 233.000 por milímetro cúbico. El nivel de nitrógeno ureico en sangre fue de 15 mg por decilitro (5,4 mmol por litro), creatinina 1,1 mg por decilitro (97 mol por litro), calcio 8,8 mg por decilitro (2,2 mmol por litro), la albúmina de 4,5 g por decilitro, y fosfato 3,6 mg por decilitro (1,2 mmol por litro). Los electrolitos y los resultados de función hepática fueron normales excepto por una ligera elevación en el nivel de aspartato aminotransferasa, a 53 U por litro (rango normal, de 7 a 52). Total de los niveles de proteína y tirotropina fueron normales. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue de 35 ng por mililitro (rango normal, de 25 a 80 ng por mililitro), y el nivel de la hormona paratiroidea fue de 56 pg por mililitro (rango normal , de 11 a 80). El nivel de cortisol por la mañana fue de 11,7 microgramos por decilitro. Un análisis de orina fue normal. Un nivel de testosterona total mañana fue 1569 pg por mililitro (rango normal, 2220 a 6650 pg por mililitro. El nivel de la hormona luteinizante fue de 3,2 mU por mililitro (rango normal, 1.7 a 8.6), y el nivel de la hormona estimulante del folículo fue de 1,7 mUI por mililitro (rango normal, 03.01 a 12.02).
El paciente tuvo una reducción abierta y fijación interna sin complicaciones de la cabeza del húmero izquierdo. Morfina y oxicodona fueron prescritos para el control del dolor. Fragmentos de hueso resecados durante la cirugía fueron evaluados para  enfermedad ósea metabólica con el uso de histomorfometría estática. La médula ósea contenía necrosis grasa, células fusiformes reactivas, y el tejido de granulación, resultados que fueron consistentes con cambios reactivos. No pudo establecerse un diagnóstico claro sobre la base de estos hallazgos. La densitometría realizada después de la cirugía, mostró puntuaciones T de -4,4 en la columna vertebral, -2,7 en la cadera, y -3,1 en el cuello del fémur.




La absorciometría de energía dual de rayos X de este paciente muestra osteoporosis (es decir, un T score> 2,5 DS por debajo de la media para un adulto joven sano). La gravedad de la osteoporosis del paciente, la edad temprana en el diagnóstico y el extenso historial de fracturas apuntan a una causa secundaria.
Una anomalía de laboratorio notable es el bajo nivel de testosterona total, con  nivel normal de hormona luteinizante y nivel inferior a normal de la hormona estimulante del folículo, que no son esperables para ese bajo nivel de testosterona. Estos hallazgos son indicativos de hipogonadismo central, lo que podría explicar la osteoporosis, así como síntomas de disfunción eréctil del paciente, disminución de la libido, y  fatiga. Sin embargo, este valor testosterona sola no ha sido confirmado, y los niveles se puede suprimir temporalmente debido a estrés agudo, el uso de fármacos analgésicos narcóticos, o la hora del día en que se extrajo la muestra (ya que los niveles de testosterona tienen variación  diurna y el pico es en la mañana ). Además, la mayor parte de la testosterona se unen a la albúmina y globulina fijadora de hormonas; por lo tanto, las condiciones que afectan los niveles de albúmina o globulina fijadora de hormonas también pueden influir en los niveles de testosterona. Repetir la medición de un nivel total de testosterona por la mañana se justifica y es necesario antes de concluir que el paciente tiene hipogonadismo.
Además de los diagnósticos mencionados anteriormente, otras condiciones sistémicas subyacentes deben ser considerados como posibles causas de pérdida de hueso del paciente. La enfermedad celíaca es posible, dado su historial de tener bajo peso, aunque no tenía diarrea o erupciones cutáneas, y sus niveles de vitamina D fueron normales. El alcoholismo es otra posible causa, pero se informó que no consumía etanol, y es raro que el uso excesivo de etanol pueda causar una pérdida ósea tan severa a su corta edad. El síndrome de Cushing es poco probable debido a la fuerza proximal muscular normal y la ausencia de otros signos de exceso de cortisol. El mieloma múltiple es extremadamente raro en la edad de la paciente y sobre todo con  proteínas totales normales en suero. Otras afecciones raras que deben ser consideradas incluyen la mastocitosis e hipercalciuria. Evaluación radiográfica para la mineralización ósea anormal, fracturas patológicas (o inminentes fracturas), y las lesiones óseas líticas deben realizarse también.




Una repetición de la medición ambulatoria de la mañana, el nivel de testosterona era normal,  3356 pg por mililitro (11.635 pmol por litro). Una prueba de supresión con dexametasona durante la noche y las 24 horas los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D urinaria de calcio y fueron normales. Los resultados de la electroforesis de proteínas  en suero y en orina y nivel del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (somatomedina C) eran normales. Las pruebas de anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisiales  fueron negativos. El nivel de triptasa fue normal. Un estudio óseo mostró múltiples fracturas por compresión de la columna dorsal sin lesiones líticas (Figura 2). El paciente fue tratado con risedronato en una dosis de 35 mg semanales, carbonato de calcio en una dosis de 600 mg dos veces al día, y la vitamina D2 a una dosis de 50.000 UI por semana durante 6 semanas, seguido de una combinación de calcio (500 mg) y vitamina D3 (200 UI) dos veces al día.





Figura 2. Radiografía de la espina torácica.
Las flechas apuntan a las fracturas por compresión.



El nivel normal de testosterona descarta hipogonadismo como la causa de la osteoporosis del paciente. Los hallazgos de laboratorio restantes también son reveladoras. El estudio del esqueleto apoya la presencia de osteoporosis severa, pero no muestra lesiones sugestivas de una enfermedad maligna como causa.
Se necesitan más datos de la historia, especialmente lo que hace a las circunstancias de sus fracturas previas y al relevamiento de enfermedades óseas metabólicas o genéticas en su familia. Un tratamiento con un bisfosfonato, calcio y vitamina D es razonable para intentar detener la pérdida de hueso mientras  se sigue estudiando al paciente.   Se debe insistir en dejar el hábito tabáquico al paciente, dada la conexión entre el consumo de tabaco y la pérdida ósea. Habría que comenzar con vitamina D 800 UI  al día.




En respuesta a las preguntas más específicas planteadas por el endocrinólogo, el paciente recordó que había tenido múltiples pequeñas fracturas de los dedos, mientras que tocaba un instrumento musical durante su adolescencia. Informó que 10 años antes,  había sufrido una fractura de costilla con un mínimo trauma mientras rodaba por el suelo. También declaró que un dentista le había dicho una vez que no tenía "el esmalte dental delgado."


Cuàl es el diagnòstico?



Esta historia de numerosas fracturas con mínimo trauma y  esmalte delgado, junto con la historia de desprendimientos de retina y perforación de tímpano, sugiere un defecto particular en las fibras de colágeno visto en la osteogénesis imperfect y  el síndrome de Ehlers-Danlos.  El síndrome de Marfan es menos probable debido a la estatura relativamente normal del paciente y la ausencia de la hiperlaxitud articular y soplo cardíaco. En este punto, yo recomendaría la secuencia de sus genes de colágeno para mutaciones de osteogénesis imperfecta. Sus padres deben ser derivados para realizar densitometría  y  pruebas genéticas también.



El paciente fue sometido a las pruebas para  osteogénesis imperfecta con la secuenciación de los genes de colágeno tipo I (COL1A1 y COL1A2). La evaluación de las mutaciones que han sido previamente asociadas con osteogénesis imperfecta fueron negativas, pero se detectaron mutaciones en ambos genes de colágeno. Su padre tenía densidad mineral ósea normal, y su madre tenía osteopenia leve, con una puntuación T de -1.1 en la cadera y -1,7 en la columna vertebral. Los padres del paciente no se sometieron a las pruebas genéticas.



El diagnóstico de  osteogénesis imperfecta se hace a menudo clínicamente sin la correspondiente confirmación genética. Este genotipado inicial no establece el diagnóstico de osteogénesis imperfecta, aunque puede ser consistente con el diagnóstico. Además, cualquiera de los cambios de aminoácidos podrían ser compatibles con una mutación recientemente identificada; tales mutaciones se detectan en el 60% de los casos de osteogénesis imperfecta. Una prueba funcional de  fibras de colágeno del paciente en un ensayo de síntesis de fibroblastos de colágeno podría caracterizar mejor la consecuencia fisiológica de los cambios de aminoácidos y es un medio aceptado para establecer el diagnóstico de osteogénesis imperfecta.


Se llevó a cabo una  biopsia de piel para la prueba funcional de fibroblastos,  los que mostraron disminución en la producción de procolágeno tipo 1. Este hallazgo, junto con la historia clínica del paciente de crecimiento normal,  altura y las fracturas de comienzo en la infancia tardía, fue consistente con el diagnóstico de osteogénesis imperfecta tipo I. Debido a efectos secundarios gastrointestinales con risedronato semanal de forma oral, se inició la infusión anual de ácido zoledrónico (2 mg por vía intravenosa). Diez meses después de la iniciación del tratamiento con bisfosfonatos,  se repitió la absorciometría dual de rayos X la cual no mostró cambios significativos en la columna, cuello femoral o cadera total, pero mostró una mejora del 4,3% en el trocánter. No tuvo más fracturas en los 36 meses transcurridos desde que comenzó con esta terapia, y su dolor  óseo ha disminuido.


COMENTARIO
Aunque la osteoporosis es más común en las mujeres que en los hombres, es una causa importante de discapacidad y muerte entre los hombres y las mujeres. En los Estados Unidos, la osteoporosis afecta 2 millones de hombres, 75% de los cuales son mayores de 65 años de edad. 1 La osteoporosis primaria se caracteriza por estar relacionada con la edad o la pérdida ósea idiopática que conduce a la disminución de la masa ósea y al adelgazamiento de la arquitectura trabecular del hueso.  Las causas de la osteoporosis secundaria en los hombres pueden ser variadas; las tres causas más comunes son el uso de corticosteroides, consumo excesivo de alcohol, y el hipogonadismo.2  Otras causas secundarias menos comunes incluyen la deficiencia de vitamina D, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, ciertos medicamentos, enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal, enfermedad maligna, tabaquismo, y síndrome de Cushing.2 Una extensa búsqueda de causas secundarias debe realizarse en pacientes jóvenes y se debe incluir la consideración de los trastornos genéticos de colágeno.
La osteogénesis imperfecta es un trastorno genético de la producción de colágeno ( más a menudo de tipo I), que ocurre en aproximadamente 1 de cada 20.000 nacidos vivos.3 Se divide en ocho grandes variantes y múltiples subvariantes, que van desde las manifestaciones fenotípicas menores hasta mutaciones letales. La mayoría de los pacientes con osteogénesis imperfecta tienen mutaciones en el COL1A1 y COL1A2, genes que codifican para las cadenas alfa de tipo I del colágeno.4 La producción de un números anormal o reducción de cadenas alfa da como resultados huesos delgados y poco mineralizados, que conducen a fracturas frecuentes. Las cadenas anormales de colágeno alfa también están involucradas en las alteraciones observadas en la esclerótica, la membrana timpánica, la piel y otros tejidos con alto contenido de colágeno.
En este paciente, las pruebas iniciales no fueron reveladoras ni concluyentes, y al diagnóstico de la osteogénesis imperfecta se llegó  siguiendo las pistas de una cuidadosa historia y examen físico. Un ensayo funcional de fibroblastos fue útil para confirmar el diagnóstico. Es importante tener en cuenta que la osteogénesis imperfecta es un diagnóstico clínico, especialmente ya que muchos casos de la enfermedad se deben a nuevas mutaciones todavía no publicadas.
El diagnóstico de osteogénesis imperfecta se debe considerar en pacientes que se presentan con fragilidad ósea, baja densidad ósea, y otras manifestaciones clínicas, como laxitud articular, esmalte dental delgado, pérdida auditiva temprana, fácil aparición de moretones, y escoliosis. Cambios escleróticos azules o grises, si están presentes, pueden sugerir osteogénesis imperfecta, pero estos cambios son a menudo sutiles en apariencia, y en muchos pacientes están ausentes. Un historial familiar de osteoporosis temprana y fragilidad ósea es útil pero no necesario para el diagnóstico. Aunque la osteogénesis imperfecta con mayor frecuencia se presenta en la primera infancia, algunas variantes son más insidiosas y no se diagnostican hasta la edad adulta.
El diagnóstico diferencial de la osteogénesis imperfecta en niños incluye abuso, osteomalacia, raquitismo, y otros síndromes óseos raros. En los pacientes con antecedentes familiares y manifestaciones típicas de osteogénesis imperfecta, las pruebas genéticas no son necesarias para establecer el diagnóstico. Como se ha visto en este paciente, nuevas mutaciones o características atípicas o leves, como fracturas mínimamente traumáticas ocasionales o escoliosis marcada representan un reto diagnóstico. El análisis funcional de la síntesis de colágeno tipo I en una muestra de piel de la biopsia y la secuenciación genética para las mutaciones en COL1A1 y COL1A2 se utilizan con mayor frecuencia para establecer el diagnóstico, aunque un resultado de la prueba de secuenciación genética normal no excluye el diagnóstico de osteogénesis imperfecta en presencia de otros hallazgos clínicos consistentes con este diagnóstico.
El diagnóstico y el tratamiento tempranos puede reducir el riesgo de fractura, aliviar el dolor óseo, reducir las malformaciones óseas, y aumentar la movilidad. 3 Deben también indicarse  audiometrías periódicas,  absorciometría dual de rayos X, y la espirometría temprana. La ecocardiografía se debe realizar en pacientes con una variante severa de la osteogénesis imperfecta (clasificación de Sillence tipo III) 4,  que se asocia con disfunción valvular cardiaca y dilatación de la raíz aórtica.
Las piedras angulares de la terapia para la osteogénesis imperfecta son el calcio, la vitamina D y bifosfonatos. Los bifosfonatos están indicados para pacientes con osteogénesis imperfecta entre moderada y severa, cada vez con mayor evidencia de eficacia incluso en casos leves. 5  Estudios observacionales en niños y adultos con osteogénesis imperfecta sugieren que pamidronato aumenta el grosor cortical del hueso, disminuye la incidencia de fractura de huesos largos y mejora la movilidad.4 En ensayos controlados pequeños, los niños con osteogénesis imperfecta que recibieron pamidronate intravenosa o alendronato oral, 6,7 en comparación con placebo, tuvieron una reducción del número de fracturas de las extremidades superiores y signos radiográficos menos graves de osteopenia, pero no ganaron en  fuerza, capacidad  funcional ni obtuvieron mejoría en las puntuaciones de dolor. Una reciente revisión de ensayos de la terapia con bifosfonatos para la osteogénesis imperfecta mostró que los bisfosfonatos aumentan la densidad mineral ósea en los adultos y los niños, pero los datos disponibles no demuestran que las fracturas se reduzcan.8  La terapia génica para  osteogénesis imperfecta permanece en fase investigacional.9,10,11



CONCLUSIONES DEL CASO.
Si bien la osteogénesis imperfecta suele diagnosticarse en edades tempranas de la vida, hay pacientes con formas sutiles de osteogénesis impertecta Tipo I (las Tipo II son severas aun intraútero,la mayoría incompatibles con la vida), explicadas por mutaciones con menor expresión fenotípica o formas menores en quienes se establece el diagnóstico tardíamente en la vida. Hay pacientes mujeres en quienes se arriba al diagnóstico de OI en edad menopáusica cuando se agrega ala predisposición natural de la enfermedad a las fracturas, el componente osteopénico menopáusico. Este paciente podría ser un ejemplo de tales situaciones en que el dagnóstico se hace después de muchos años, pero  sin embargo,  leyendo la historia clínica, el diagnóstico no fue establecido previamente debido probablemente a dos motivos, uno,  que el paciente haya tenido una atención médica deficiente o dos, que el paciente  tenga una personalidad y una conducta que revelan por un lado dejadez y  pérdida de la autoestima, y por el otro un nivel importante de ignorancia, condición que se contrapone con su nivel universitario. Nos referimos a que además de la fractura de hombro que motivó la consulta, el paciente, a pesar de no haber realizado nunca deportes de contacto ni actividades físicas de riesgo,  registraba entre sus antecedentes, múltiples fracturas de fémur, codo,muñeca, así como  numerosas fracturas costales que llevaron a la deformación torácica que presentaba.Todos estos episodios  aparentemente sin atención médica ni evaluación.
La osteoporosis en el varón ya es en sí mismo una situación médica si bien no rara,  que obliga más que en la mujer pensar en causas secundarias. Sobre todo cuando la osteoporosis es de la magnitud de la vista en este caso, y especialmente cuando se dan en un paciente de 30 años. Suele pensarse inicialmente en hipogonadismo,alcoholismo, hipercortisolismo endógeno o exógeno, enfermedad celíaca,  como causas que rápidamente nos vienen a lamente ante un paciente varón con osteoporosis. Pero descartadas estas situaciones, lo cual es sencillo de hacer con un approach básico de diagnóstico basados en pruebas de alta sensibilidad, uno empieza a pensar en enfermedades propias del hueso, en este caso secundario a la síntesis defectuosa de colágeno. Es de destacar en este sentido que este paciente presentó una prueba de laboratorio que era sugestiva de hipogonadismo hipogonadotrófico caracterizada por niveles sumamente bajos de testosterona asociado a gonadotrofinas inapropiadamente “ normales”. Sin embargo ese dato no se volvió a presentar en un análisis solicitado para confirmación, y en este sentido es importante como enseñanza,comprobar fehacientemente los datos diagnósticos con contrapruebas confirmatorias antes de embarcarnos en un approach de caracterización del problema no sólo por el aumento innecesario de los gastos de recursos sino por la iatrogenia que de exámenes posteriores pueden surgir, basados en una apreciación errónea de un dato falso.
Como enseñanza adicional del caso debemos considerar que en medicina la mayoría de las veces los pacientes no se presentan con cuadros “de libro de texto” con todos los elementos y todos los signos y síntomas de la enfermedad. Tanto que cuando esto sucede, y el cuadro es tan claro, empezamos a desconfiar del diagnóstico. La mayoría de las vecees los cuadros se presentan en forma sutil, oligossintomáticas u oligosignológicas, y el cuadro se va aclarando cuando con el tiempo se van agregando elementos que empiezan a cerrar el diagnósticoo hacen más fáciles la elaboración de hipótesis.  Este paciente no tenía escleróticas azules, no tenía sordera, no se describen datos respecto de su esmalte dentario y además no existían antecedentes de la enfermedad. Tuvo que existir un alto índice de sospecha por parte de los médicos que lo vieron al final para que ni siquiera un estudio genético negativo en cuanto a la demostración de las mutaciones más habituales en la enfermedad los desalentara en su hipótesis diagnóstica. Tuvo que ser confirmado el diagnóstico no ya en un estudio genético sino en una prueba funcional de los fibroblastos dérmicos que mostraron uanalteración en su síntesis de colágeno. 



Fuente: NEJM
A Fragile Balance
Asaf Bitton, M.D., Maria Yialamas, M.D., Bruce D. Levy, M.D., Joel T. Katz, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D

From the Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston.
Address reprint requests to Dr. Katz at Brigham and Women's Hospital, 75 Francis St., Boston, MA 02115, or at jkatz@partners.org .
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