jueves, 20 de mayo de 2021

Repetición...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

 

HISTORIA

Un hombre de 60 años acudió a un servicio de urgencias con una historia de 2 días de disnea de esfuerzo progresiva  y tos con producción de esputo no sanguinolento. En los meses previos, el paciente venía presentando  disfagia progresiva tanto a sólidos como a líquidos y una pérdida de peso de 4,5 kg. Durante los 10 años anteriores a esta presentación, su peso había disminuido de 84 kg a 48,5 kg.

 

 

PONENTE

Los principales problemas de este paciente son disnea aguda y tos, disfagia subaguda y pérdida de peso crónica extrema. La disfagia puede ser causada por enfermedades de la orofaringe o del esófago. La dificultad del paciente para tragar sólidos y líquidos sugiere un trastorno de la motilidad esofágica (por ejemplo, acalasia) en lugar de una invasión de la luz esofágica (por ejemplo, cáncer de esófago o estenosis). La pérdida de peso reciente puede ser el resultado de una ingesta restringida de nutrientes por disfagia de cualquier causa o puede reflejar el efecto catabólico de un cáncer obstructivo subyacente.

La disfagia y la disnea pueden estar relacionadas de múltiples formas. La disfagia puede conferir una predisposición a la broncoaspiración, que podría resultar en una neumonitis  química o infecciosa aguda  o a una enfermedad pulmonar intersticial crónica. Un trastorno sistémico como la esclerodermia podría afectar simultáneamente los pulmones y el esófago. Un cáncer de esófago o bronquial  erosivos o una infección podrían invadir la luz adyacente y causar una fístula traqueoesofágica o broncoesofágica.

El paciente ha perdido casi la mitad de su peso corporal en 10 años, posiblemente porque sin saberlo, limitó su ingesta calórica para adaptarse a la disfagia. Un cuadro de malabsorción o un  acceso reducido o disminución del interés por los alimentos son más probables que un proceso catabólico, como el cáncer o la tuberculosis, para pasar desapercibido durante una década. Si los dos  días de disnea y tos y el  mes de disfagia antes de esta  presentación están relacionada con su década de pérdida de peso no queda  claro.

 

 

EVOLUCIÓN

Los antecedentes  médicos del paciente incluían   extracción de cataratas y la implantación de lentes intraoculares y angioplastia de arteria coronaria con colocación de stent, los cuales se realizaron 14 años antes de este ingreso. Refirió que no usaba medicamentos, nuevas exposiciones ambientales y ningún viaje reciente. Creció en un hogar de acogida y él y su medio hermano habían sido sanos durante la infancia. Él no estaba actualmente sexualmente activo y no tenía hijos. Vivía solo en Michigan con su perro y nunca había viajado fuera de los Estados Unidos. Tenía un historial de tabaquismo de 40 paquetes-año, pero  dejó de fumar 14 años antes de esta admisión y no había abusado del alcohol ni usado drogas ilícitas. Trabajaba como mecánico de mantenimiento. Refirió sensación subjetiva de fiebre y fatiga. No escalofríos escalofríos, sudores nocturnos, dolor abdominal, saciedad temprana o anorexia.

 

 

PONENTE

Una  isquemia intestinal crónica puede manifestarse como disminución de la ingesta de alimentos porque los pacientes aprenden a modular su alimentación para evitar la angina intestinal. La exposición previa al tabaco aumenta la probabilidad de un carcinoma de células escamosas de esófago. Su residencia en el Medio Oeste, donde Histoplasma capsulatum es endémico, puede haber llevado a neumonitis y linfadenitis asintomáticas de histoplasmosis, que puede causar mediastinitis fibrosante años después de la infección, con invasión o revestimiento de órganos torácicos. En su trabajo como mecánico, puede haber estado expuesto a productos químicos, disolventes y humos que son tóxicos para pulmones o esófago.

 

EVOLUCIÓN

Al examen físico, el paciente estaba alerta y orientado. Su temperatura era de 37,6 ° C,  su frecuencia cardíaca de 104 latidos por minuto y su presión arterial 101/72 mm Hg. Su saturación de oxígeno fue del 85% mientras respiraba aire ambiente y el 94% mientras respiraba oxígeno a través de una cánula nasal a razón de 4 litros por minuto. El examen reveló emaciación bitemporal, tos frecuente y aclaramiento de secreciones, y una voz  ronca, hipofónica con resonancia hipernasal. El examen pulmonar  reveló sonidos pulmonares en su mayoría normales de volumen adecuado, con roncus en la base de ambos pulmones. El examen cardiovascular fue normal, y su abdomen no era doloroso. El examen neurológico reveló sutil debilidad de los músculos a ambos lados de la cara (respetando la frente), elevación palatina mínima, y ausencia de reflejos del tríceps, patelar y Aquiles  en ambos lados. La fuerza de los miembros tanto proximal como distal estaba intacta.  Sus músculos no estaban dolían  y el examen de piel era normal.

 

 

PONENTE

Disfagia, disfonía y debilidad facial juntas indican debilidad bulbar, que puede resultar de trastornos que afectan a las neuronas motoras craneales, la unión neuromuscular o los músculos. La debilidad facial, que puede ser un desafío para detectar cuando involucra ambos lados de la cara (debido a la ausencia de un comparador normal), sugiere disfunción del VII par craneal. Su debilidad palatina, debilidad facial y dificultad en el manejo de las secreciones apuntan a una causa orofaríngea de  la disfagia.

La disnea y la hipoxemia más probablemente estén relacionados con neumonitis (por aspiración o infecciosa) que a la insuficiencia respiratoria neuromuscular, ya que su esfuerzo inspiratorio es normal y tiene roncus, que sugieren enfermedad alveolar. La arreflexia  simétrica es consistente con un trastorno  desmielinizante, como una polineuropatía inflamatorio desmielinizante crónica, pero también puede ocurrir con neuropatías motoras axonales y enfermedad de neurona motora. Sin embargo, en ausencia de déficits sensoriales o debilidad en los brazos y piernas, la significación clínica de la arreflexia difusa es incierta.

La mayoría de los trastornos neuromusculares provocan debilidad, aunque la miastenia gravis puede persistir  como un trastorno oculofaríngeo durante meses y hasta años antes de que se note la debilidad periférica. La esclerosis lateral amiotrófica es insidiosa, puede afectar la función respiratoria y causa pérdida de peso, pero típicamente se caracteriza por emaciación  muscular, fasciculaciones y signos de neurona motora superior. Signos neurológicos multifocales con sistémica

Los síntomas y la pérdida de peso deben motivar la consideración de un síndrome paraneoplásico. Un número de miopatías hereditarias o adquiridas, tales como atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X, distrofia miotónica y miositis por cuerpos de inclusión, puede manifestarse con debilidad bulbar pero generalmente tiene debilidad acompañante de las extremidades.

 

 

EVOLUCIÓN

El recuento de glóbulos blancos del paciente fue de 11,800 por milímetro  cúbico, hemoglobina 12,9 g por decilitro, volumen corpuscular medio 97,1 fl, y plaquetas 289.000 por milímetro cúbico. El  nivel de sodio en suero fue de 143 mmol por litro, potasio 4,1 mmol por litro, cloruro 104 mmol por litro, bicarbonato 28 mmol por litro, nitrógeno ureico en sangre 20 mg por decilitro (7 mmol por litro), creatinina 0,7 mg por decilitro, calcio 8,8 mg por decilitro, magnesio 2,1 mg por decilitro, y fósforo 3,3 mg por decilitro. El nivel de proteína sérica total fue de 6,7 g por decilitro (rango normal, 6,4 a 8,3) y la albúmina el nivel fue de 3,6 g por decilitro (rango normal, 3.4 a 4.8). Tanto la aspartato aminotransferasa como los niveles de alanina aminotransferasa fueron de 36 U por litro (rangos normales, 0 a 40 y 7 a 40, respectivamente). El nivel total de bilirrubina fue de 1.0 mg por decilitro (rango normal, 0.3 a 1,2 mg por decilitro), y el nivel directo de bilirrubina fue de 0,3 mg por decilitro (rango normal, 0,1 a 0,2 mg por decilitro). La fosfatasa alcalina fue de 270 U por litro (rango normal, 30 a 130). El tiempo de protrombina fue de 15,5 segundos y el la razón internacional normalizada fue de 1,2. El nivel de lactato fue de 1,6 mmol por litro (rango normal,

0,5 a 2,2).

La  tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen revelaron infiltrados bibasales y opacidades en vidrio esmerilado (Fig. 1A), con leve dilatación esofágica proximal. No se detectaron masas ni  adenopatías.

 


FIGURA 1.  La TC realizada al ingreso (Panel A) muestra infiltrados y opacidades en vidrio esmerilado en la base de ambos pulmones. La TC realizada 9 días después (Panel B) muestra una casi resolución  de los infiltrados y opacidades en vidrio esmerilado después 5 días de tratamiento con una combinación de piperacilina y tazobactam.

 

 

PONENTE

La brecha de proteínas (la diferencia entre el total niveles de proteína y albúmina) es normal, un hallazgo que reduce la probabilidad de una gamapatía monoclonal, que podría estar asociada con neuropatías  desmielinizantes. El nivel elevado de fosfatasa alcalina puede estar relacionado con una enfermedad ósea o enfermedad hepatobiliar. La TC es insuficiente para evaluar completamente el esófago, pero la leve dilatación proximal del esófago  es compatible con una estenosis distal, cáncer, esofagitis, acalasia o pseudoacalasia. Los hallazgos pulmonares en la TC pueden reflejar una enfermedad infecciosa o inflamatoria o una condición maligna, pero dada la disfagia del paciente, es más probable que los hallazgos representen neumonía por aspiración. La combinación de debilidad bulbar, una fosfatasa alcalina elevada, disfunción u obstrucción esofágica distal, y los hallazgos pulmonares también sugieren la posibilidad de un proceso infiltrativo que involucre múltiples órganos, como una enfermedad  granulomatosa o enfermedad neoplásica.

 

EVOLUCIÓN

El paciente fue ingresado en el hospital y fue tratado por neumonía con una combinación de piperacilina y tazobactam, administrados por 5 dias. Una nueva TC de tórax 9 días después del ingreso mostró una reducción de los infiltrados (Fig. 1B). Se colocó una sonda nasogástrica para alimentación, y el paciente fue trasladado a un centro de atención terciaria.

Un examen físico mostró que su estado se mantenía sin cambios excepto por una mejoría de los ruidos respiratorios. Había roncus  pero eran menos prominentes. Su saturación de oxígeno fue del 96% mientras estaba respirando aire ambiente.

Al ingreso al centro de atención terciaria, el recuento de glóbulos blancos fue de 7350 por milímetro cúbico (77% de neutrófilos, 14% de linfocitos, 7% de monocitos, 1% de eosinófilos y menos de 1% de basófilos y granulocitos inmaduros), hemoglobina 11,9 g por decilitro, volumen corpuscular medio 95 fl, y recuento de plaquetas 291.000 por milímetro cúbico. Los estudios químicos y hepáticos fueron normales, con excepción de un nivel bajo de albúmina (3,2 g por decilitro). La velocidad de sedimentación globular fue 77 mm por hora (rango normal, 0 a 15), y la proteína C reactiva fue de 0,94 mg por decilitro (rango normal, 0 a 0,75). Resultados de las pruebas para virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 y hepatitis B y C fueron negativos. Creatina quinasa, complemento, y niveles cuantitativos de inmunoglobulina estaban dentro de los límites normales. Pruebas de anticuerpos antiendomisio  y  anticuerpos antinucleares fueron negativos

 

PONENTE

La neumonitis ha disminuido con el tiempo o por la administración de antibióticos. Sus únicos hallazgos neurológicos son arreflexia difusa y debilidad facial y bulbar, que sugieren neuropatías craneales. Aunque el trastorno de la unión neuromuscular miasteniforme  de Lambert-Eaton puede causar arreflexia y debilidad de las extremidades, rara vez se manifiesta con debilidad bulbar aislada y ocurre con mayor frecuencia en presencia de cáncer de pulmón, que las imágenes no revelaron en este paciente.

 

EVOLUCIÓN

La esofagogastroduodenoscopia reveló un esófago normal y una gastritis crónica leve, difusa. Muestras de biopsia al azar del estómago y el duodeno mostraron cambios inflamatorios crónicos y metaplasia intestinal. El esófago distal parecía inflamado pero sin anomalías histológicas. La colonoscopia reveló una póplipo sigmoide adenomatoso sésil de 4 mm. La broncoscopia reveló vías respiratorias normales. Escasas  secreciones blancas fueron identificadas  en el lóbulo inferior izquierdo todas las demás secreciones estaban claras. Un lavado broncoalveolar devolvió un líquido turbio e incoloro que contenía neutrófilos (83%), monocitos (12%), linfocitos (4%) y eosinófilos (1%). Resultados de la tinción de Gram fueron negativas; en un cultivo de rutina desarrollaron escasos  Staphylococcus aureus sensible a la meticilina y Candida albicans. Los resultados de la tinción de una muestra de líquido de lavado broncoalveolar para bacilos acidorresistentes fueron negativos. Una PCR para ADN de Pneumocystis jiroveci fue negativo. Las muestras de la biopsia transbronquial mostraron evidencia de neumonía lipoidea.

 

 

PONENTE

En ausencia de enfermedad esofágica estructural, un trastorno de la motilidad esofágica (que puede contribuir a la aspiración) deben descartarse con radiografía dinámica con contraste y manometría esofágica. La presencia de pequeñas cantidades de estafilococo y cándida es un hallazgo frecuente en el lavado broncoalveolar y a menudo refleja la colonización de las vías respiratorias superiores o inferiores en lugar de la presencia de patógenos. La neumonía lipoidea surge por inhalación o aspiración de aceites o grasas exógenos. Este hallazgo  inesperado debe impulsar una investigación sobre el uso de laxantes de venta libre o respiratorios bálsamos, que si se aspiran podrían conducir a una neumonía lipoidea exógena. La neumonía lipoide endógena puede desarrollarse cuando una obstrucción bronquial (por ejemplo, un cáncer de pulmón obstructivo) está presente, pero en este paciente no se observó masa en las imágenes.

 

 

EVOLUCIÓN

Un estudio laringoscópico de deglución al lado de la cama reveló acumulación de secreciones (Fig. 2A) y debilidad orofaríngea grave. La ingestión de un líquido  teñido de azul desencadenó aspiración franca (Fig.2B), con movimiento epiglótico mínimo, tos débil y limpieza o aclaramiento deficiente del contenido aspirado. El resultados de la resonancia magnética de la cabeza, el tronco encefálico y el cuello fue normal.



FIGURA 2. El panel A muestra la inspección inicial de la faringe, con secreciones que ingresan al vestíbulo laríngeo (recuadro). El panel B muestra un evento de aspiración, con tinción de líquido azul que ingresa a las vías respiratorias (recuadro).

 

PONENTE

La resonancia magnética normal hace que sea menos probable una meningitis basilar  granulomatosa o infecciosa con neuropatías craneales. En ausencia de enfermedad demostrable de los pares craneales, la atención se centra en los débiles músculos orofaríngeos. Una distrofia muscular que afecta la orofaringe, pero respeta los ojos y los músculos  periféricos se convierte en el diagnóstico más probable. Las cataratas tempranas (cuando el paciente tenía 46 años), la emaciación bitemporal y la debilidad en ambos lados de la cara son consistentes con distrofia miotónica, que puede tener formas de inicio tardío que carecen de los síntomas más característicos de la ptosis, debilidad de los músculos periféricos o miotonía. Una electromiografía (EMG), estudios genéticos (por ejemplo, para repeticiones de trinucleótidos) y, con menos frecuencia, la biopsia muscular se pueden utilizar para evaluar una distrofia  muscular como la  distrofia miotónica, que es el diagnóstico más probable si el análisis del líquido cefalorraquídeo (incluido el análisis citológico) no es revelador.

 

 

EVOLUCIÓN

Los resultados de un panel  sérico de anticuerpos paraneoplásicos   fueron negativos. El  EMG reveló difuso, actividad espontánea  con descargas miotónicas del tríceps, bíceps y tibial anterior derechos. Los resultados de los estudios de conducción nerviosa realizados en los nervios mediano, cubital derecho y facial izquierdo estaban dentro de los límites normales. Se repitió el examen  físico, con atención en  los hallazgos típicos de la distrofia miotónica. El paciente tenía calvicie frontal, pero no más allá del rango esperado por edad. Su fuerza de prensión de la mano  era fuerte, y no había retraso en liberar la mano  del examinador. Análisis de PCR y Southern blot de la región no traducida 3 ′ de la distrofia  reveló el gen de la proteína quinasa myotonica 1 (DMPK) 130 tándem de repetición de citosina-timina-guanina (CTG), un hallazgo que confirmó el diagnóstico de distrofia miotónica de aparición tardía tipo 1.

 

COMENTARIO

Según una encuesta de adultos en los Estados Unidos, casi el 4% de los adultos cada año tienen síntomas de disfagia; la mayoría no busca tratamiento.1 La disfagia orofaríngea se explica con mayor frecuencia por enfermedad del sistema nervioso central (p. ej. accidente cerebrovascular, parkinsonismo, demencia o traumatismo lesión cerebral), cánceres de cabeza y cuello, y recientes intubación endotraqueal. Sin embargo, en aproximadamente 5% de pacientes con disfagia orofaríngea que no tienen condiciones de antecedentes comunes,la miopatía es responsable.2 Por lo tanto, en pacientes con disfagia orofaríngea inexplicable, la evaluación EMG de condiciones patológicas neuromusculares debe tenerse en cuenta.3 La distrofia miotónica es un grupo de expansión de repetición de nucleótidos que se caracterizan por músculo hiperexcitable con relajación alterada (miotonía). Las dos formas  autosómicas dominantes  son distrofia miotónica tipo 1, que es causado por una expansión repetida de trinucleótidos CTG en la región 3 'sin traducir de DMPK, 4-6 y distrofia miotónica tipo 2, que es causada por una expansión de repetición de tetranucleótidos CCTG en intrón 1 del dedo de zinc tipo CCHC, unión de ácido nucleico gen proteico (CNBP, que codifica el dedo de zinc) proteína 9 [ZNF9]). 7 En ambas enfermedades, las moléculas de ARN con secuencias de repetición de nucleótidos interrumpidas procesos normales de empalme de ARNm.8 La distrofia miotónica  ocurre en casi todos los grupos étnicos y se cree que es el más común heredado  enfermedad neuromuscular, con una estimación global prevalencia de 1 en 8000 personas. El tipo 1 se cree que es más común que el tipo 2; sin emabargo, la incidencia y la prevalencia siguen siendo incompletas definido.9

Los síntomas asociados con la distrofia miotónica tipo 1 se correlaciona con el número de CTG repetir expansiones. Los fenotipos van desde debilidad bulbar  y retraso del crecimiento en bebés con enfermedad congénita (típicamente más de 1000 CTG se repite) a la debilidad distal, miotonía incapacitante, y arritmia cardíaca en el clásico de enfermedad de inicio en la niñez  (típicamente en el rango de 50 a 1000 CTG se repite) a cataratas de inicio temprano, frontales calvicie y miotonía sutil en la forma de inicio tardío (típicamente en el rango de 50 a 100 repetición CTG). Personas con menos de 50 repeticiones CTG típicamente no se ven afectados.8 Aproximadamente 20% de los pacientes con distrofia miotónica de inicio tardío del tipo 1 no presenta debilidad muscular en el momento de la presentación. 10 Las manifestaciones extraneurológicas incluyen cataratas (en aproximadamente el 75% de los pacientescon distrofia miotónica de aparición tardía tipo 1), trastornos endocrinos (en el 40%) y anomalías cardíacas, predominantemente alteraciones de la conducción (en 30%). La distrofia miotónica es sugerida por descargas miotónicas en EMG y confirmado por la presencia de expansiones repetidas CTG en DMPK o expansiones de repetición CCTG en CNBP en PCR y Análisis de transferencia Southern. La edad media de los pacientes en el momento del diagnóstico de distrofia miotónica tipo 1 y el tipo 2 es de 26 años y 34 años, respectivamente. Los retrasos en el diagnóstico son comunes; en promedio, el el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es de 7,3 años en pacientes con distrofia miotónica tipo 1 y 14,4 años en pacientes con distrofia miotónica tipo 2.11 No existen todavía directrices sobre pruebas genéticas para los familiares de primer grado asintomáticos de los pacientes con distrofia miotónica; las pruebas debe abordarse a través de una decisión compartida haciendo consulta con un médico genetista.12

Recomendaciones de tratamiento por consenso para distrofia miotónica tipo 1 enfatizar interdisciplinariedad cuidar sus manifestaciones multiorgánicas.

Los tratamientos de la miotonía incluyen los bloqueantes de los canales de sodio antiarrítmicos y antiepiléptico de clase I, antidepresivos tricíclicos y antagonistas de los canales de calcio, pero estos medicamentos no han sido evaluado en grandes, estudios aleatorizados, controlados con resultado clínicamente relevantes.14 El entrenamiento de fuerza y destreza son las intervenciones mejor respaldadas para preservar la función.  Pacientes con distrofia miotónica de inicio tardío tipo 1 tienen una expectativa de vida útil normal, mientras que en las formas clásicas y congénitas de distrofia miotónica, las complicaciones cardiopulmonares reducen las esperanza de vida. Los tratamientos incluyen un cardiodesfibrilador  implantable para evitar muerte súbita cardíaca y ventilación mecánica no invasiva para reducir la fatiga diurna.15

Las enfermedades que causan disfagia pueden llevar pérdida de peso  por catabolismo, desnutrición o ambos. Sin embargo, la disfagia progresiva puede pasar desapercibida y no informada, especialmente en pacientes con deterioro cognitivo o en aquellos que están socialmente aislados, hasta que haya un efecto dramático sobre el peso y la fuerza.3 En nuestro paciente, se sugirió disfagia orofaríngea por hipernasalidad, alteración de la elevación laríngea, y debilidad facial. Debilidad bulbar aislada en ausencia de trastornos del sistema nervioso central, neuropatías craneales o enfermedades de la unión  neuromuscular deben dirigir la atención a  enfermedades de los propios músculos.

Los médicos a menudo consideran las condiciones genéticas en pacientes más jóvenes con debilidad muscular pero son menos propensos a hacerlo en un paciente mayor, particularmente cuando las manifestaciones típicas como debilidad distal en brazos y piernas y agarre miotónico están ausentes. Pero antecedentes como cataratas de inicio temprano, pueden ser pistas sobre el diagnóstico subyacente. Este caso lleva un mensaje que vale la pena repetir: como muchos otros trastornos hereditarios, la distrofia miotónica tiene una forma de aparición tardía que puede ser insidiosa y parcialmente expresada.

 

 

Traducción de:

“Repetition”

Garth W. Strohbehn, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Henry Paulson, M.D., Ph.D., Joseph Murray, Ph.D., C.C.C.-S.L.P., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

 

 

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1813093

 

References

1. Bhattacharyya N. The prevalence of

dysphagia among adults in the United

States. Otolaryngol Head Neck Surg 2014;

151: 765-9.

2. Yeom J, Song YS, Lee WK, Oh BM,

Han TR, Seo HG. Diagnosis and clinical

course of unexplained dysphagia. Ann

Rehabil Med 2016; 40: 95-101.

3. Pilz W, Baijens LW, Kremer B. Oropharyngeal

dysphagia in myotonic dystrophy

type 1: a systematic review. Dysphagia

2014; 29: 319-31.

4. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG,

et al. Molecular basis of myotonic dystrophy:

expansion of a trinucleotide (CTG)

repeat at the 3′ end of a transcript encoding

a protein kinase family member. Cell

1992; 68: 799-808.

5. Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L,

et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable

CTG repeat in the 3′ untranslated

region of the gene. Science 1992; 255:

1253-5.

6. Fu YH, Pizzuti A, Fenwick RG Jr, et al.

An unstable triplet repeat in a gene related

to myotonic muscular dystrophy. Science

1992; 255: 1256-8.

7. Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, et al.

Myotonic dystrophy type 2 caused by a

CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science

2001; 293: 864-7.

8. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies:

molecular, clinical, and therapeutic

challenges. Lancet Neurol 2012; 11: 891-905.

9. Ashizawa T, Epstein HF. Ethnic distribution

of myotonic dystrophy gene. Lancet

1991; 338: 642-3.

10. Bouchard JP, Cossette L, Bassez G,

Puymirat J. Natural history of skeletal

muscle involvement in myotonic dystrophy

type 1: a retrospective study in 204

cases. J Neurol 2015; 262: 285-93.

11. Hilbert JE, Ashizawa T, Day JW, et al.

Diagnostic odyssey of patients with myotonic

dystrophy. J Neurol 2013; 260: 2497-

504.

12. Fokstuen S, Myring J, Evans C, Harper

PS. Presymptomatic testing in myotonic

dystrophy: genetic counselling approaches.

J Med Genet 2001; 38: 846-50.

13. Ashizawa T, Gagnon C, Groh WJ,

et al. Consensus-based care recommendations

for adults with myotonic dystrophy

type 1. Neurol Clin Pract 2018; 8: 507-

20.

14. Trip J, Drost G, van Engelen BG, Faber

CG. Drug treatment for myotonia. Cochrane

Database Syst Rev 2006; 2: CD004762.

15. Ashizawa T, Sarkar PS. Myotonic dystrophy

types 1 and 2. Handb Clin Neurol

2011; 101: 193-237.