LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO EN ADULTOS: MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO.

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica de causa desconocida que puede afectar prácticamente cualquier órgano del cuerpo. Las anomalías inmunológicas, especialmente la producción de varios anticuerpos antinucleares (ANA), son una característica destacada de la enfermedad.

Los pacientes presentan características clínicas variables, desde una leve afectación articular y cutánea hasta una afectación renal, hematológica o del sistema nervioso central potencialmente mortal. La heterogeneidad clínica del LES y la ausencia de características o pruebas patognomónicas plantean un reto diagnóstico para el clínico. Para complicar aún más la situación, los pacientes pueden presentar solo algunas características clínicas del LES, que pueden asemejarse a las de otras enfermedades autoinmunes, infecciosas o hematológicas.

El diagnóstico de LES generalmente se basa en hallazgos clínicos y de laboratorio tras descartar diagnósticos alternativos. Los hallazgos serológicos son importantes para sugerir la posibilidad de LES, ya que algunos anticuerpos (p. ej., antiácido desoxirribonucleico bicatenario [anti-ADNdc] y anti-Smith [anti-Sm]) se asocian estrechamente con esta afección. En ausencia de criterios diagnósticos de LES, los médicos suelen utilizar los criterios de clasificación de LES como guía para identificar algunas de las características clínicas más relevantes al realizar el diagnóstico.

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Variedad de síntomas  :  Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) pueden experimentar una amplia gama de síntomas. El tipo y la intensidad de los síntomas pueden fluctuar con el tiempo, y estos responden de forma variable a la inmunosupresión sistémica. Ciertas manifestaciones son más frecuentes al inicio de la enfermedad (p. ej., artralgia o artritis, exantema), mientras que otras se vuelven cada vez más frecuentes a lo largo de la evolución (p. ej., nefritis lúpica [NL], fenómeno de Raynaud) ( tabla 1 ).

 

Tabla 1. Frecuencia de signos y síntomas del lupus eritematoso sistémico [1]

Se están realizando esfuerzos para identificar subgrupos clínicamente significativos de pacientes con LES según el fenotipo de la enfermedad o la fisiopatología subyacente. Uno de estos modelos describe dos tipos de LES que se superponen: el LES tipo 1 se refiere a un subconjunto de manifestaciones de la enfermedad que se cree que son causadas por inflamación, autoinmunidad o daño orgánico (p. ej., NL, artritis inflamatoria y exantema), mientras que el LES tipo 2 incluye síntomas que no se cree que necesariamente reflejen inflamación y que responden relativamente menos a la inmunosupresión (p. ej., fatiga, dolor generalizado y alteraciones del estado de ánimo) [ 1,2 ].

Principales características clínicas y afectación de órganos

Síntomas constitucionales:  los síntomas constitucionales como fatiga, fiebre y pérdida de peso están presentes en la mayoría de los pacientes con LES en algún momento durante el curso de la enfermedad.

●Fatiga: La fatiga es la queja más común, presente en el 80 al 100 % de los pacientes, y en ocasiones puede ser incapacitante. Su presencia no se correlaciona claramente con otras medidas de actividad de la enfermedad y se asocia con mayor frecuencia a depresión, trastornos del sueño y fibromialgia concomitante [ 3-7 ]. La fatiga se ha descrito como una característica del lupus tipo 2 [ 1 ].

●Fiebre: la fiebre puede ser una manifestación de la enfermedad activa y se observa en más del 50 por ciento de los pacientes con LES [ 8 ]. Sin embargo, en la práctica clínica, puede ser difícil distinguir la fiebre asociada con un brote de lupus de otras causas de fiebre, como una infección, una reacción a un medicamento o una neoplasia maligna. Clínicamente, no hay características específicas que distingan definitivamente la fiebre debido al LES de la fiebre debido a otras causas. La historia puede ser útil para determinar la causa de la fiebre. Por ejemplo, la fiebre en el contexto de dosis moderadas o altas de glucocorticoides debe llevar a uno a sospechar fuertemente una nueva infección, particularmente si no hay otros signos de enfermedad activa. La fiebre que no responde a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), acetaminofén y/o dosis bajas a moderadas de glucocorticoides debe hacer sospechar una etiología infecciosa o relacionada con medicamentos, ya que la mayoría de las fiebres debido al LES activo remitirán con el uso de estos agentes [ 9 ]. Además, un recuento bajo de leucocitos en presencia de fiebre sería más indicativo de actividad lúpica que de infección. Es fundamental descartar una infección en un paciente con LES que presente fiebre.

Las infecciones graves son una causa importante de morbilidad y deben considerarse en todos los pacientes con LES inmunodeprimidos que presenten fiebre.

●Mialgia: La mialgia también es común en pacientes con LES, mientras que la debilidad muscular grave o miositis es relativamente poco común. La mialgia también es una característica del LES tipo 2 [ 1,2 ]. La mialgia y la debilidad muscular se analizan con más detalle por separado.

●Cambio de peso: Los cambios de peso son frecuentes en pacientes con LES y pueden estar relacionados con la enfermedad o su tratamiento. La pérdida de peso suele ocurrir antes del diagnóstico de LES. La pérdida de peso involuntaria puede deberse a la disminución del apetito, los efectos secundarios de medicamentos (en particular, diuréticos y, ocasionalmente, hidroxicloroquina ) y enfermedades gastrointestinales (p. ej., reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, úlcera péptica o pancreatitis). El aumento de peso en el LES puede deberse a la retención de sal y agua asociada a la hipoalbuminemia (p. ej., debido al síndrome nefrótico o la enteropatía perdedora de proteínas) o, alternativamente, al aumento del apetito asociado al uso de glucocorticoides.

Artritis y artralgias:  la artritis y las artralgias se presentan en más del 90 % de los pacientes con LES y suelen ser una de las primeras manifestaciones [ 10 ]. La artritis, con inflamación demostrable, se presenta en el 65 % al 70 % de los pacientes y tiende a ser migratoria, poliarticular y simétrica. La artritis es moderadamente dolorosa, no suele causar erosión y rara vez es deformante ( imagen 1A-B ). Cuando se presentan deformidades, suelen ser reducibles, a diferencia de las deformidades fijas en afecciones como la artritis reumatoide (AR). Sin embargo, ocasionalmente, los pacientes con LES también desarrollan una artritis erosiva deformante, similar a la de la AR [ 11 ]; esta afección a veces se denomina "rhupus" y puede estar asociada con anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA).

 

Imagen 1 A. Artritis lúpica.

Una paciente con lupus de larga evolución ha desarrollado subluxación en las articulaciones metacarpofalángicas y deformidades en cuello de cisne en los dedos. Estas deformidades son reducibles (probablemente debido a la laxitud de los tendones) y las radiografías no revelan erosiones ni quistes, lo que diferencia estos hallazgos de los de la artritis reumatoide.

 

Imagen 1 B. Artritis lúpica deformante

Deformidades graves en las manos de una mujer de 75 años con lupus durante más de 20 años. Estas anomalías en las manos son muy poco frecuentes.

 

Afectación mucocutánea:  la mayoría de los pacientes desarrollan lesiones en la piel y las mucosas en algún momento de su enfermedad. Existe una marcada variabilidad en el tipo de afectación cutánea en el LES. La lesión más común es una erupción facial que caracteriza al eritema lúpico cutáneo agudo (también conocido como "erupción en mariposa"), que se presenta como eritema con distribución malar sobre las mejillas y la nariz (pero respetando los pliegues nasolabiales) y que aparece tras la exposición solar ( imagen 2A-B ).

 

Imagen 2 A. Lupus eritematoso cutáneo agudo.

En este paciente con lupus eritematoso sistémico se observa eritema malar y edema sutil.

 

Imagen 2 B. Lupus eritematoso cutáneo agudo

Se presenta una erupción eritematoedematosa en la zona malar de un paciente con LES. Obsérvese la conservación de los pliegues nasolabiales.

 

Algunos pacientes pueden desarrollar lesiones discoides, que son más inflamatorias y tienden a cicatrizar ( imagen 3A-B ); además, las lesiones discoides provocan pérdida de pigmentación. La fotosensibilidad también es un tema común en las lesiones cutáneas asociadas al LES. Las diversas manifestaciones cutáneas del LES se presentan en detalle por separado.

 

Imagen 3 A. Lupus eritematoso discoide

En este paciente con lupus eritematoso discoide se observa una placa eritematosa bien definida con descamación, alteración pigmentaria y cicatrización.

 

Imagen  3 B. Lupus eritematoso discoide

En la mejilla de este paciente con lupus eritematoso discoide se observan placas eritematosas bien definidas con descamación.

 

Muchos pacientes desarrollan úlceras orales o nasales, que suelen ser indoloras, a diferencia de las ampollas de chancro herpético. Las úlceras nasales pueden provocar perforación del tabique nasal. La alopecia no cicatricial también se observa en muchos pacientes con LES en algún momento de la enfermedad. La alopecia cicatricial puede presentarse en pacientes con lupus eritematoso discoide.

Afectación cardíaca y manifestaciones vasculares:  en pacientes con LES pueden presentarse diversas anomalías cardíacas y vasculares.

●La cardiopatía en pacientes con LES es frecuente y puede afectar el pericardio, el miocardio, las válvulas, el sistema de conducción y las arterias coronarias. La pericarditis, con o sin derrame, es la manifestación cardíaca más frecuente del LES y se presenta en aproximadamente el 25 % de los pacientes en algún momento de la evolución de la enfermedad [ 12 ]. La endocarditis verrugosa (de Libman-Sacks) suele ser asintomática, pero puede producir insuficiencia valvular y ser fuente de émbolos ( imagen 4 ). La miocarditis es poco frecuente, pero puede ser grave. Los pacientes con LES también presentan un mayor riesgo de cardiopatía coronaria.

 

Imagen 4. Endocarditis verrugosa de Libman-Sacks

Endocarditis verrugosa con vegetaciones valvulares (flechas) en una mujer de 52 años con lupus eritematoso sistémico que falleció por neumonía y neumonitis intersticial crónica. Las vegetaciones no se habían observado mediante ecocardiografía, aunque se había auscultado un soplo cardíaco. También se encontró un accidente cerebrovascular en la autopsia

 

El lupus neonatal, que puede presentarse en bebés de madres con LES que expresan anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, puede causar bloqueo cardíaco de diversos grados, que puede observarse intrauterino o presentarse como bloqueo cardíaco congénito, y se analiza por separado.

●Fenómeno de Raynaud: El fenómeno de Raynaud en el LES es un proceso vasoespástico inducido por el frío y otros factores que se presenta en hasta el 50 % de los pacientes con LES ( imagen 5 ) [ 8 ]. El fenómeno de Raynaud se caracteriza por palidez acral intermitente seguida de cianosis y eritrodermia [ 13 ]. El fenómeno de Raynaud se describe en detalle por separado.

 

Imagen 5. Fenómeno de Raynaud

(Panel A) Palidez bien delimitada en varios dedos como resultado del cierre de las arterias digitales.

(Panel B) Cianosis digital de las yemas de los dedos como resultado de la vasoconstricción en los vasos termorreguladores de la piel

 

●Vasculitis: las estimaciones de la prevalencia de vasculitis entre pacientes con LES de grandes cohortes varían del 11 al 36 por ciento [ 14 ]. El espectro clínico de la vasculitis en el contexto del LES es amplio debido al potencial de afectación inflamatoria de vasos de todos los tamaños. La afectación de vasos pequeños es la más común, manifestándose a menudo como lesiones cutáneas; sin embargo, también se ha observado afectación de vasos medianos y grandes. La vasculitis cutánea de vasos pequeños puede manifestarse como púrpura palpable, petequias, lesiones papulonodulares, livedo reticularis, paniculitis, hemorragias en astilla y ulceraciones superficiales. A modo de ejemplo, una gran serie de 670 pacientes con LES identificó vasculitis en el 11 por ciento de los pacientes [ 15 ]. Las lesiones cutáneas fueron la principal presentación clínica de la vasculitis, presentes en el 89 por ciento de los pacientes. El 11 por ciento restante de pacientes con vasculitis tenían afectación visceral (por ejemplo, nervios periféricos, pulmón, páncreas y riñón).

Otras áreas que pueden verse afectadas por vasculitis en el LES incluyen las arterias mesentéricas, el hígado, el páncreas, las arterias coronarias, los pulmones, la retina y el sistema nervioso periférico o central. Se han reportado algunos casos de aortitis, similares a los observados en la arteritis de Takayasu [ 16  ).

●Enfermedad tromboembólica: La enfermedad tromboembólica es una característica del LES, particularmente en el contexto de los anticuerpos antifosfolípidos (aPL). Aunque se desconoce el mecanismo preciso, la enfermedad tromboembólica puede afectar tanto la circulación venosa como la arterial [ 17,18 ]. A modo de ejemplo, en una gran cohorte observacional de 554 pacientes con LES recién diagnosticados, seguidos durante una mediana de 6,3 años, se observó un evento trombótico arterial (ATE) en el 11 %, un evento trombótico venoso (TEV) en el 5 % y los riesgos estimados a 10 años fueron del 10 % para TEV, del 26 % para ATE y del 33 % para cualquier evento trombótico [ 18 ]. Los antipalúdicos pueden tener un efecto protector contra el desarrollo de enfermedad tromboembólica en el LES [ 19 ].

Afectación renal:  La afectación renal es clínicamente evidente en aproximadamente el 50 % de los pacientes con LES y constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad [ 20 ]. Por lo tanto, la detección periódica de NL mediante análisis de orina, cuantificación de la proteinuria y estimación de la tasa de filtración glomerular es un componente importante del tratamiento continuo de los pacientes con LES. Pueden presentarse diversas formas de glomerulonefritis, y la biopsia renal es útil para definir el tipo y la extensión de la afectación renal. La presentación clínica de la NL es muy variable, desde hematuria y/o proteinuria asintomáticas hasta síndrome nefrótico y glomerulonefritis de progresión rápida con pérdida de la función renal. Algunos pacientes con NL también presentan hipertensión.

Afectación gastrointestinal:  Los síntomas gastrointestinales son comunes en el LES y se presentan hasta en el 40 % de los pacientes. La mayoría de los síntomas gastrointestinales son causados ​​por reacciones adversas a medicamentos e infecciones virales o bacterianas [ 21 ]. Las anomalías gastrointestinales relacionadas con el LES pueden afectar prácticamente cualquier órgano del tracto gastrointestinal e incluyen esofagitis, pseudoobstrucción intestinal, enteropatía perdedora de proteínas, hepatitis lúpica, pancreatitis aguda, vasculitis o isquemia mesentérica y peritonitis. Las manifestaciones gastrointestinales del LES se describen en detalle en otro apartado.

Afectación pulmonar:  Durante la evolución de la enfermedad, muchos pacientes desarrollan síntomas secundarios a la afectación pulmonar del LES. Las manifestaciones pulmonares del LES incluyen pleuritis (con o sin derrame), neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, síndrome de encogimiento pulmonar y hemorragia alveolar. Los síntomas respiratorios también deben distinguirse de la infección, especialmente en pacientes con terapia inmunosupresora. El riesgo de afectación tromboembólica aumenta en pacientes con aPL o anticoagulante lúpico (AL).

Afectación neurológica y neuropsiquiátrica:  La afectación neuropsiquiátrica del LES consiste en una amplia gama de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, como accidente cerebrovascular, convulsiones, disfunción cognitiva, delirio, psicosis y/o neuropatías periféricas. Otros problemas menos comunes son los trastornos del movimiento, las neuropatías craneales, la mielitis y la meningitis.

Los eventos tromboembólicos, a menudo asociados con aPL o con LA, pueden ocurrir en una minoría sustancial (20%) de los pacientes con LES [ 22 ]. Los tromboémbolos arteriales pueden causar problemas neurológicos focales, como accidente cerebrovascular o convulsiones, o defectos cognitivos más difusos [ 22 ].

Anomalías hematológicas:  Las anomalías hematológicas son comunes en el LES y pueden afectar las tres líneas celulares sanguíneas. La anemia por enfermedad crónica (también llamada anemia inflamatoria) es el tipo más común de anemia en pacientes con LES. La leucopenia, generalmente causada por linfopenia, es común y generalmente se correlaciona con la enfermedad clínicamente activa. La neutropenia también puede ocurrir debido a la actividad de la enfermedad o a la toxicidad de los inmunosupresores. La trombocitopenia es otra anomalía hematológica común y suele ser leve, pero en raras ocasiones puede ser grave y requerir tratamiento. La anemia hemolítica autoinmune también es relativamente rara, pero puede ser grave y requerir tratamiento inmediato. Se presenta un análisis más detallado de las manifestaciones hematológicas del LES por separado.

La adenopatía ganglionar suele presentarse asociada al LES activo y suele afectar las regiones cervical, axilar e inguinal. También se puede observar esplenomegalia en pacientes con LES, especialmente con enfermedad activa.

Afectación oftalmológica:  Cualquier estructura del ojo puede verse afectada en el LES, incluyendo la glándula lagrimal (que generalmente produce sequedad), los músculos extraoculares y otros tejidos orbitarios, lo que provoca dolor, proptosis, hinchazón palpebral y diplopía [ 23 ]. La queratoconjuntivitis seca es la manifestación más común como resultado de la enfermedad de Sjögren secundaria [ 24 ], seguida de la vasculopatía retiniana en forma de manchas algodonosas. Otras manifestaciones oftalmológicas menos frecuentes del LES incluyen neuropatía óptica, coroidopatía, epiescleritis, escleritis y uveítis anterior (iritis, iridociclitis). Además, se observan toxicidades oculares específicas secundarias a medicamentos en pacientes con LES, como glaucoma inducido por glucocorticoides y toxicidad retiniana por tratamiento antipalúdico.

Otras afecciones y complicaciones asociadas:  en pacientes con LES pueden presentarse diversas afecciones médicas comórbidas relacionadas con la enfermedad subyacente o la terapia.

●Inmunodeficiencias: El angioedema hereditario es un trastorno genético poco común causado principalmente por un defecto en el inhibidor de C1. Puede asociarse con algunos trastornos inflamatorios y autoinmunes, como el LES [ 25 ].

Los pacientes con otras formas de deficiencia del complemento, como C2, también presentan formas de LES. A menudo, las manifestaciones dependen de si dichas deficiencias son homocigotas. Los pacientes con deficiencia completa de C4 y deficiencia de C1q suelen presentar LES [ 26 ]. La deficiencia hereditaria de C4 se analiza en detalle por separado. También se pueden observar niveles bajos adquiridos de inmunoglobulinas en pacientes con LES [ 27 ].

●Síndrome antifosfolípido (SAF): los aFL se detectan en el 40 % de los pacientes con LES [ 28 ]. Sin embargo, el desarrollo de SAF es mucho menos frecuente.

●Fibromialgia: Los pacientes con LES, así como con otras enfermedades reumáticas sistémicas, presentan una mayor prevalencia de fibromialgia que la población general [ 29 ]. La fibromialgia se caracteriza por dolor generalizado asociado a fatiga, alteraciones del estado de ánimo y disfunción cognitiva, y se clasifica como una característica del LES tipo 2 [ 1,2 ].

●Osteonecrosis: El riesgo estimado de osteonecrosis, que puede presentarse con dolor articular intenso en pacientes con LES, varía ampliamente, oscilando entre el 3 % y el 40 % [ 30 ]. Se cree que este mayor riesgo está relacionado con la enfermedad subyacente, así como con el uso concomitante de glucocorticoides.

●Osteoporosis: La osteoporosis es una complicación frecuente del LES y se analiza en detalle por separado.

●Infección: hasta el 50 por ciento de los pacientes con LES desarrollan complicaciones infecciosas graves, especialmente de la piel, los sistemas respiratorio y urinario [ 8,31-34 ]. Una gran cohorte de una base de datos de Medicaid de 33 565 pacientes con LES, 7113 de los cuales tenían nefritis lúpica (NL), encontró que la tasa de incidencia (por 100 personas-año) de infecciones graves que requerían hospitalización fue de 10,8 en la cohorte de LES y de 23,9 en la subcohorte de NL [ 35 ]. Una gran mayoría de infecciones (aproximadamente el 80 por ciento) se deben a bacterias [ 34 ]. Las infecciones oportunistas, incluidas las debidas a hongos, pueden estar relacionadas con el uso de terapia inmunosupresora y son una causa común de muerte [ 36-39 ]. En consecuencia, atribuir fiebre al LES en un paciente inmunocomprometido solo debe hacerse después de que se hayan realizado esfuerzos razonables para excluir la infección.

Los factores de riesgo de infección incluyen enfermedad LES activa [ 40 ], daño a largo plazo de la enfermedad, neutropenia, linfopenia, hipocomplementemia, hipogammaglobulinemia, afectación renal, manifestaciones neuropsiquiátricas y el uso de glucocorticoides y otros fármacos inmunosupresores [ 34,41 ]. En un estudio de cohorte a nivel nacional, el riesgo de infección aumentó en los estadounidenses negros y en el sexo masculino; se ha descubierto que los antipalúdicos son protectores [ 35 ]. Las infecciones virales también son comunes, incluido el parvovirus B19 (que puede causar un síndrome similar al lupus), el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus de la varicela-zóster y el virus del papiloma humano. Se ha observado que las infecciones micobacterianas, incluidas las no tuberculosas, son más frecuentes en pacientes con LES [ 31,34 ].

●Otras enfermedades autoinmunes: Existe una mayor prevalencia de enfermedad tiroidea entre pacientes con LES, generalmente en forma de tiroiditis de Hashimoto. También se ha descrito la coexistencia de miastenia gravis en pacientes con LES. Existe una alta prevalencia de enfermedades autoinmunes entre familiares de pacientes con LES [ 42-44 ].

HALLAZGOS DE LABORATORIO

Al igual que con las manifestaciones clínicas, los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) pueden presentar una amplia gama de anomalías de laboratorio. Algunos hallazgos pueden sugerir enfermedad activa o el desarrollo de ciertas complicaciones, entre ellas:

●El hemograma completo y el diferencial pueden revelar leucopenia (especialmente linfopenia), anemia leve y/o trombocitopenia leve.

●La creatinina sérica elevada y/o un análisis de orina anormal con sedimento urinario (p. ej., hematuria, piuria, proteinuria y/o cilindros celulares) pueden ser indicativos de disfunción renal.

●Los niveles de inmunoglobulina G (IgG) pueden estar elevados y la electroforesis de proteínas séricas (SPEP) puede mostrar una hipergammaglobulinemia que sugiere un proceso inflamatorio sistémico.

●Los marcadores inflamatorios elevados pueden estar elevados, típicamente con un aumento más robusto en la velocidad de sedimentación globular (VSG) en comparación con la proteína C reactiva (PCR).

●Los niveles de complemento (medidos por C3, C4 y/o CH50) pueden estar disminuidos.

●Un nivel elevado de creatincinasa puede indicar miositis, relativamente poco frecuente en pacientes con LES. La miositis también puede sugerir un diagnóstico alternativo, como hipertiroidismo (especialmente causado por tiroiditis de Hashimoto), enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), polimiositis o dermatomiositis.

Puede encontrar información adicional sobre la interpretación de las anomalías de la VSG y la PCR en pacientes con LES en otros lugares.

Además, se pueden encontrar ciertos autoanticuerpos en pacientes con LES, incluidos los siguientes:

●Anticuerpos antinucleares (ANA): La prueba de ANA es positiva en prácticamente todos los pacientes con LES en algún momento de la enfermedad. Sin embargo, en las etapas iniciales de la enfermedad, hasta un 6 % de los pacientes pueden presentar un resultado negativo en la prueba de inmunofluorescencia para ANA [ 45 ].

●Anti-Smith (Sm) y anti-ADN bicatenario (ADNbc) : Los anticuerpos anti-Sm y los niveles moderados a altos de anticuerpos anti-ADNbc son altamente específicos para el LES, pero los anticuerpos anti-Sm carecen de sensibilidad [ 46,47 ]. Los anticuerpos anti-Sm y anti-ADNbc se observan en aproximadamente el 30 % y el 70 % de los pacientes con LES, respectivamente.

●Anti-Ro/SSA y anti-La/SSB: los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB están presentes en aproximadamente el 30 y el 20 por ciento de los pacientes con LES, respectivamente; sin embargo, ambos anticuerpos se asocian más comúnmente con la enfermedad de Sjögren [ 46 ].

●Ribonucleoproteína anti-U1 (RNP): si bien los anticuerpos anti-U1 RNP se observan en aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes con LES, también se presentan en pacientes con otras afecciones, y casi siempre se presentan niveles altos en pacientes con EMTC [ 46,47 ].

●Anti-ribosomal P: Los anticuerpos contra la proteína P ribosomal presentan alta especificidad, pero baja sensibilidad para el LES. Los datos sobre su especificidad para ciertos tipos de afectación orgánica, como la enfermedad del sistema nervioso central y la enfermedad hepática, son contradictorios.

 

EVALUACIÓN

Cuándo sospechar LES:  el diagnóstico inicial de lupus eritematoso sistémico (LES) depende de la forma de presentación y de la exclusión de diagnósticos alternativos. Dada la heterogeneidad de las presentaciones clínicas, existen algunos pacientes para quienes la constelación de características clínicas y estudios de laboratorio de apoyo hace que el diagnóstico de LES sea relativamente sencillo. Por el contrario, hay otros que presentan síntomas aislados o características poco frecuentes de la enfermedad, lo que representa un mayor desafío diagnóstico. También se deben tener en cuenta los datos demográficos al evaluar a un paciente para LES, ya que se presenta principalmente en mujeres jóvenes en edad fértil. Además, el LES se presenta con mayor frecuencia en ciertos grupos raciales y étnicos, en particular en las poblaciones de raza negra, asiática e hispana, en comparación con las poblaciones de raza blanca [ 48 ].

Por ejemplo, el diagnóstico de LES es más probable en una mujer joven que presenta fatiga, artralgias y dolor torácico pleurítico, además de hipertensión, exantema malar, roce pleural, varias articulaciones dolorosas e inflamadas, y edema periférico leve. Las pruebas de laboratorio pueden revelar leucopenia, anemia, creatinina sérica elevada, hipoalbuminemia, proteinuria, sedimento urinario activo, hipocomplementemia y anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, incluyendo los de ADN bicatenario (ADNdc) y el antígeno Smith (Sm). Por el contrario, otra paciente puede presentar fatiga y artralgias sin evidencia de afectación orgánica en el contexto de una prueba de ANA positiva. Estas pacientes pueden o no desarrollar posteriormente características multisistémicas características del LES en los meses o años posteriores.

Por lo tanto, la evaluación inicial requiere una historia clínica y un examen físico minuciosos, junto con pruebas de laboratorio seleccionadas para identificar características propias del LES o que sugieran un diagnóstico alternativo. Los pacientes que presentan síntomas durante un período más corto necesitarán un seguimiento estrecho, ya que la frecuencia con la que se observan las diversas características del LES varía según el estadio de la enfermedad [ 49-53 ].

Historial médico y examen físico:  Realizamos un historial médico completo, con especial atención a los siguientes síntomas y signos:

●Síntomas constitucionales, como fiebre, fatiga, linfadenopatía o pérdida de peso.

●Lesiones cutáneas fotosensibles, como una erupción malar

●Úlceras orales o nasales indoloras

●Pérdida de cabello en parches o frontal/periférica

●fenómeno de Raynaud

●Dolor o hinchazón en las articulaciones, que puede ser migratorio o simétrico.

●Disnea o dolor torácico pleurítico sugestivo de serositis

●Dolor torácico sugestivo de pericarditis

●Edema de las extremidades inferiores

●Síntomas neurológicos, como convulsiones o psicosis.

●En las mujeres, abortos espontáneos recurrentes

●Exposición a medicamentos asociados con el lupus inducido por fármacos

Algunas características clínicas son relativamente más comunes al inicio de la enfermedad, como se ilustra en la tabla ( tabla 1 ).

Se recomienda una exploración física completa, ya que cualquier sistema orgánico puede verse afectado por el LES. Los hallazgos pertinentes de la exploración física incluyen los siguientes:

●Lesiones cutáneas compatibles con erupción malar o lesiones discoides.

●Alopecia en parches, cicatricial o no cicatricial

●Úlceras orales o nasofaríngeas, perforación del tabique nasal

●Artritis poliarticular, que a menudo es simétrica

●Subluxación en las articulaciones metacarpofalángicas y deformidades de cuello de cisne de tipo reumatoide en las manos

●Ruidos respiratorios disminuidos o anormales que pueden indicar un derrame pleural, neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.

●Edema e hipertensión en las extremidades inferiores

Pruebas de laboratorio:  cuando evaluamos a un paciente para un posible LES, obtenemos las siguientes pruebas de laboratorio:

●Hemograma completo (HC) y diferencial

●Panel metabólico básico (BMP) y pruebas de función hepática (LFT)

●Creatina quinasa

●Análisis de orina con sedimento urinario y relación proteína-creatinina en orina

●Electroforesis de proteínas séricas (SPEP)

●ANA (idealmente mediante prueba de inmunofluorescencia indirecta)

●Panel de antígeno nuclear extraíble (ENA) (es decir, anti-Sm, anti-ribonucleoproteína U1 [RNP], anti-Ro/SSA, anti-La/SSB)

●Anti-dsADN

●Anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico [LA], anticuerpos de inmunoglobulina G [IgG] e IgM anticardiolipina [aCL], y anticuerpos IgG e IgM anti-beta2 glicoproteína I [anti-beta2GPI])

●Niveles de complemento C3 y C4 o CH50

●Niveles de velocidad de sedimentación globular (VSG) y/o proteína C reactiva (PCR)

●Hormona estimulante de la tiroides (TSH) y anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea (TPO)

Los hallazgos de laboratorio sugestivos de LES se describen arriba.

En algunos casos, cuando la sospecha de LES es relativamente baja, inicialmente solicitamos un conjunto más limitado de pruebas (p. ej., buscamos ANA, pero no otros autoanticuerpos específicos) y lo ampliamos según sea necesario según los resultados iniciales de laboratorio. Algunos laboratorios pueden realizar automáticamente la prueba de anticuerpos ENA basándose en un ANA positivo, especialmente si este se realiza mediante un ensayo en fase sólida. Es importante tener en cuenta que un ANA positivo debe interpretarse en el contexto de otros hallazgos clínicos y de laboratorio debido a la tasa relativamente alta de pruebas positivas en pacientes sin LES, incluidos los pacientes sanos.

También es importante tener en cuenta que si un paciente tiene una prueba de ANA negativa, aún puede requerir pruebas adicionales para LES dependiendo del ensayo utilizado para detectar el ANA y el grado de sospecha clínica de LES. Esto se debe a que, en raras ocasiones, los pacientes con LES pueden tener una prueba de ANA negativa. Un ANA negativo por inmunofluorescencia indirecta (IFI) es clínicamente útil ya que es más sensible y disminuye significativamente la probabilidad de LES; sin embargo, si todavía hay una fuerte sospecha de LES a pesar de una prueba de ANA por IFI negativa, entonces enviamos pruebas de autoanticuerpos adicionales (es decir, panel de ENA y anti-dsDNA). Por otro lado, si sospechamos LES en el contexto de un resultado de ANA negativo por un ensayo en fase sólida, entonces repetimos una prueba de ANA usando IFI.

Además, realizamos las siguientes pruebas de laboratorio adicionales en pacientes seleccionados:

●Factor reumatoide y anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico: En pacientes con artralgias o artritis predominantes, el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (CCP) pueden ayudar a descartar el diagnóstico de artritis reumatoide (AR). El FR tiene menor utilidad diagnóstica, ya que entre el 20 % y el 30 % de las personas con LES presentan un FR positivo. Sin embargo, los anticuerpos anti-CCP tienen una especificidad mucho mayor para la AR y pueden ser más útiles para distinguir la artritis asociada a esta.

●Estudios serológicos para infección: En pacientes con antecedentes breves (p. ej., menos de seis semanas) de artralgias o artritis predominantes, realizamos pruebas serológicas para el parvovirus humano B19. También realizamos pruebas serológicas para el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C en pacientes con hallazgos clínicos multisistémicos. En zonas endémicas de enfermedad de Lyme, también podemos enviar estudios serológicos para Borrelia . Las pruebas para la infección por el virus de Epstein-Barr también pueden estar indicadas en el contexto clínico apropiado.

●Recolección de orina de 24 horas : si la relación proteína-creatinina en orina puntual es superior a 0,05 g/mmol, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas, ya que esta podría no reflejar la verdadera cantidad de proteinuria [ 54 ].

Finalmente, la prueba de productos de desdoblamiento del complemento unidos a células (CB-CAPS, incluyendo C4d unido a eritrocitos [EC4d]) puede ser útil en algunos pacientes con LES, especialmente en casos complejos. Esto se realiza mediante un sistema patentado llamado AVISE, que incluye varios autoanticuerpos además de los CB-CAPS. Los profesionales sanitarios deben consultar con su institución local la disponibilidad y la cobertura de este ensayo.

Pruebas adicionales en pacientes seleccionados:  el diagnóstico por imagen puede ser valioso, pero no se realiza de forma rutinaria a menos que la presencia de síntomas, hallazgos clínicos o anomalías de laboratorio lo indiquen. Algunos ejemplos incluyen:

●Radiografías simples (p. ej., de articulaciones inflamadas; a diferencia de las articulaciones afectadas en la AR, las erosiones se observan con poca frecuencia en el LES [ 55 ]). La ausencia de erosiones puede ayudar a distinguir la artritis relacionada con el LES de otras formas de artritis inflamatoria, aunque estas no siempre están presentes en las primeras etapas.

●Ecografía musculoesquelética (p. ej., de articulaciones dolorosas para detectar sinovitis y tenosinovitis en las manos y muñecas [ 56,57 ]).

●Ecografía renal (por ejemplo, para evaluar el tamaño del riñón y descartar obstrucción del tracto urinario cuando hay evidencia de deterioro renal).

●Radiografía de tórax (por ejemplo, en caso de sospecha de derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, cardiomegalia).

●Ecocardiografía (por ejemplo, en caso de sospecha de afectación pericárdica, para evaluar la fuente de émbolos o para la estimación no invasiva de la presión de la arteria pulmonar; y para la evaluación de lesiones valvulares sospechadas, como verrugas).

●Tomografía computarizada (TC; p. ej., para dolor abdominal, sospecha de pancreatitis, enfermedad pulmonar intersticial).

●Imágenes por resonancia magnética (IRM; por ejemplo, para déficits neurológicos focales o disfunción cognitiva).

Es posible que se requieran pruebas adicionales en pacientes con ciertos signos o síntomas para evaluar posibles complicaciones del LES o diagnósticos alternativos. Algunos ejemplos incluyen:

●Biopsia de un órgano afectado (p. ej., piel o riñón), que puede ser necesaria en algunos casos. Los hallazgos histológicos típicos en diversos órganos del LES se analizan en revisiones temáticas dedicadas a los sitios específicos de afectación.

●Electrocardiografía en la evaluación del dolor torácico que puede deberse a pericarditis o a isquemia miocárdica.

●Pruebas para evaluar la embolia pulmonar en un paciente con dolor torácico pleurítico y disnea.

●Capacidad de difusión del monóxido de carbono para evaluar la sospecha de hemorragia pulmonar o síndrome de encogimiento pulmonar y para estimar la gravedad de la enfermedad pulmonar intersticial.

 

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN

Se han desarrollado varios criterios de clasificación para el lupus eritematoso sistémico (LES) con el fin de categorizar a los pacientes para su inclusión en estudios de investigación. Estos criterios pueden ser útiles para que los profesionales clínicos documenten sistemáticamente las características clave de la enfermedad, pero su sensibilidad y especificidad limitadas limitan su uso con fines diagnósticos.

●Criterios EULAR/ACR 2019: los criterios de clasificación de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR; anteriormente conocida como Liga Europea contra el Reumatismo)/Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el LES se desarrollaron para mejorar la detección del LES de inicio temprano o reciente, así como para mejorar la sensibilidad y especificidad en comparación con los criterios anteriores ( tabla 2A-B ) [ 58,59 ].

 

 

Tabla 2 A. Criterios de clasificación de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR)/Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 2019 para el lupus eritematoso sistémico

 

 

Tabla 2 B. Definiciones de los criterios de clasificación del LES.

La clasificación para el LES requiere la presencia de una prueba positiva de anticuerpos antinucleares (ANA) como criterio de entrada; se presenta más información sobre los tipos disponibles de pruebas de ANA por separado. Los criterios aditivos consisten en siete categorías clínicas (es decir, constitucional, hematológica, neuropsiquiátrica, mucocutánea, serosal, musculoesquelética, renal) y tres inmunológicas (es decir, anticuerpos antifosfolípidos [aPL], proteínas del complemento, anticuerpos específicos para LES), cada una de las cuales se pondera de 2 a 10. Los pacientes se clasifican como LES con una puntuación de 10 puntos o más. En la cohorte de validación, que incluyó pacientes con enfermedad temprana, los criterios EULAR/ACR tuvieron una sensibilidad del 96,1 por ciento y una especificidad del 93,4 por ciento, en comparación con la sensibilidad del 96,7 por ciento y la especificidad del 83,7 por ciento de los criterios de las Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) y la sensibilidad del 82,8 por ciento y la especificidad del 93,4 por ciento de los criterios del ACR.

El desempeño de los criterios de clasificación EULAR/ACR se evaluó utilizando cohortes combinadas de derivación y validación que consisten en 1197 pacientes con LES y 1074 pacientes sin LES, pero con una variedad de condiciones que imitan el LES, y se informó una sensibilidad y especificidad de un ANA positivo del 99,5 y 19,5 por ciento, respectivamente [ 60 ]. Las sensibilidades de los elementos de criterios específicos fueron muy variables, pero las especificidades fueron más consistentemente altas (por ejemplo, al menos 80 por ciento). Además, los criterios EULAR/ACR tienen valor pronóstico, con una puntuación de 20 o más que significa un mal pronóstico en términos de actividad persistente de la enfermedad y acumulación de daño [ 61,62 ].

●Criterios SLICC 2012 : En 2012, el SLICC propuso criterios de clasificación que se desarrollaron para abordar las debilidades inherentes de los criterios de clasificación ACR de 1997 ( tabla 3 ) [ 63 ]. Como ejemplo, una de las principales limitaciones de los criterios ACR de 1997 es que los pacientes con nefritis lúpica confirmada por biopsia aún podrían no cumplir los criterios. Otras preocupaciones con respecto a los criterios ACR incluyeron la posible duplicación de características cutáneas altamente correlacionadas (como la erupción malar y la fotosensibilidad), la falta de inclusión de otras manifestaciones cutáneas (como la erupción maculopapular o policíclica) y la omisión de muchas manifestaciones neurológicas del LES (como la mielitis). Los criterios ACR tampoco incluyeron información inmunológica relevante como los niveles séricos bajos de los componentes del complemento.

 

Tabla 3. Criterios de Clasificación para LES.

 

La clasificación como paciente con LES según los criterios SLICC requiere que el paciente cumpla al menos 4 de 17 criterios, incluidos al menos 1 de los 11 criterios clínicos y uno de los seis criterios inmunológicos, o que el paciente tenga nefritis comprobada por biopsia compatible con LES en presencia de ANA o anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-dsADN).

Los criterios SLICC se validaron mediante el análisis de 690 pacientes con LES u otras enfermedades reumáticas. En esta prueba de validación inicial, los criterios SLICC revisados ​​mostraron mayor sensibilidad, pero menor especificidad, que los criterios de clasificación del ACR de 1997 (sensibilidad del 97 % frente al 83 % y especificidad del 84 % frente al 96 %, respectivamente).

A pesar de la mayor sensibilidad en comparación con los criterios del ACR, los criterios SLICC podrían retrasar el diagnóstico de LES en un número significativo de pacientes, y algunos pacientes podrían no ser clasificados en absoluto. Estas situaciones se demostraron en un estudio en el que los pacientes con LES de dos grandes cohortes se agruparon según si los criterios SLICC se cumplían antes, al mismo tiempo o después de los criterios del ACR, y luego se compararon los grupos [ 64 ]. Entre los pacientes diagnosticados posteriormente con los criterios SLICC, en la mayoría de los casos, el retraso se debió a que la combinación de exantema malar y fotosensibilidad se incluye en la categoría de LES cutáneo agudo y, por lo tanto, solo cuenta como un criterio.

●Criterios ACR de 1997: Los criterios de clasificación desarrollados por la Asociación Estadounidense de Reumatismo (ARA, ahora ACR) para la clasificación del LES se establecieron mediante análisis de conglomerados, principalmente en centros académicos y en pacientes estadounidenses blancos [ 65-67 ].

El paciente se clasifica con LES utilizando los criterios ACR si cuatro o más de las manifestaciones están presentes, ya sea en serie o simultáneamente, durante cualquier intervalo de observaciones ( tabla 3 ) [ 65,66 ]. Una prueba de células de lupus eritematoso positiva, utilizada en criterios más antiguos, fue reemplazada por la presencia de aPL [ 65 ]. Cuando se prueban contra otras enfermedades reumáticas, estos criterios tienen una sensibilidad y especificidad de aproximadamente el 96 por ciento.

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) se basa en el criterio de un médico experimentado que reconoce los conjuntos característicos de síntomas y signos en el contexto de estudios serológicos de apoyo, tras descartar diagnósticos alternativos. Esto suele ser difícil debido a la gran variabilidad en la expresión del LES. Si bien los criterios de clasificación se diseñaron con fines de investigación, muchos médicos consultan aspectos de estos criterios al realizar el diagnóstico de LES.

Nuestros criterios de diagnóstico:  En ausencia de criterios de diagnóstico, describimos nuestro enfoque general para el diagnóstico, que considera las fortalezas de los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 1997, los criterios de las Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) de 2012 ( tabla 3 ) o los criterios de clasificación de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR)/ACR de 2019 ( tabla 2A ).

Tenga en cuenta que nuestro enfoque diagnóstico general no aborda adecuadamente la multitud de manifestaciones o sutilezas de algunas características clínicas, ni sustituye el juicio clínico. Por lo tanto, a menudo es apropiado derivar al paciente con sospecha de LES a un reumatólogo con experiencia en esta enfermedad [ 68 ].

LES definitivo:  después de excluir diagnósticos alternativos, diagnosticamos LES en el paciente que cumple los criterios ACR de 1997, los criterios SLICC de 2012 ( tabla 3 ) o los criterios EULAR/ACR de 2019 ( tabla 2A ). Como se mencionó anteriormente, los criterios ACR requieren que un paciente cumpla al menos 4 de 11 criterios. Los criterios SLICC requieren que un paciente cumpla al menos 4 de 17 criterios, incluidos al menos 1 de los 11 criterios clínicos y uno de los seis criterios inmunológicos, o que el paciente tenga nefritis comprobada por biopsia compatible con LES en presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-dsADN). Según los criterios EULAR/ACR, un paciente puede clasificarse como que tiene LES si tiene un ANA positivo ≥1:80 y una puntuación de 10 o más puntos.

LES probable:  Hay pacientes que no cumplen los criterios de clasificación para LES, pero en quienes aun así diagnosticamos el trastorno. Estos pacientes incluyen aquellos que presentan un número insuficiente de criterios ACR o SLICC, o aquellos que presentan otras manifestaciones de LES no incluidas en ninguno de los criterios de clasificación.

A modo de guía general, diagnosticamos LES en pacientes que presentan dos o tres de los criterios del ACR o del SLICC, junto con al menos otra característica que puede estar asociada con el LES, pero no es específica de este. Algunas de estas características incluyen las siguientes [ 69 ]:

●neuritis óptica, meningitis aséptica

●Hematuria glomerular

●Neumonitis, hemorragia pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial

●Miocarditis, endocarditis verrugosa (endocarditis de Libman-Sacks)

●Vasculitis abdominal

●fenómeno de Raynaud

●Reactantes de fase aguda elevados (p. ej., velocidad de sedimentación globular [VSG] y proteína C reactiva [PCR])

LES Posible:  Consideramos el LES como un posible diagnóstico en personas que cumplen solo uno de los criterios ACR/SLICC, además de al menos una o dos de las características mencionadas anteriormente. Otros términos que se han utilizado para describir a pacientes con LES probable o posible incluyen lupus incipiente o latente, que se define como pacientes que cumplen tres o menos de los criterios ACR o SLICC [ 70 ].

En general, los pacientes con LES probable o posible reciben un tratamiento similar al de los pacientes con LES y se tratan según sus síntomas y manifestaciones predominantes. Con el tiempo, los síntomas en estos pacientes pueden persistir, evolucionar a LES definitivo o a un trastorno del tejido conectivo relacionado, o incluso resolverse. Además, con el tiempo, estos pacientes pueden desarrollar serología positiva y ser más claramente diagnosticables como LES. Sin embargo, los pacientes tratados con dosis altas de prednisona pueden perder sus anticuerpos, lo que dificulta el diagnóstico de la enfermedad subyacente.

Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo:  Otros pacientes con incluso menos características sugestivas de LES pueden clasificarse como pacientes con enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (ECTD). Este término se utiliza para describir a pacientes con signos y síntomas sugestivos de una enfermedad autoinmune sistémica, pero que no cumplen los criterios del ACR para LES ni para otra enfermedad definida del tejido conectivo [ 71 ].

Se han publicado series de casos que resumen el pronóstico de pacientes con UCTD al momento de la presentación [ 72-76 ]. Hasta un tercio de los pacientes presentan desaparición de todos los síntomas y signos tras un período de seguimiento de 10 años. Entre el 40 % y el 60 % de los pacientes continúan presentando sus características clínicas iniciales, mientras que entre el 5 % y el 30 % evolucionan y cumplen los criterios de clasificación de una enfermedad definida, como LES, artritis reumatoide, esclerodermia o miopatía inflamatoria (miositis) [ 72-76 ]. Por lo tanto, se debe realizar un seguimiento estrecho a los pacientes con UCTD, animarlos a que informen sobre nuevos síntomas y realizarles análisis de laboratorio periódicos para evaluar la aparición de nuevas características clínicas o hallazgos de laboratorio. Las pruebas adecuadas deben incluir las descritas anteriormente.

LES negativo para ANA:  En raras ocasiones, el diagnóstico de LES puede realizarse incluso en el contexto de un ANA negativo basándose en una combinación de signos y síntomas clínicos consistentes, pruebas de laboratorio o resultados de biopsia. Por ejemplo, se puede diagnosticar LES negativo para ANA si se presenta evidencia de nefritis lúpica (NL) en la biopsia renal; una combinación de otros hallazgos clásicos como artritis inflamatoria no erosiva, exantema, pleuresía o pericarditis; o signos y síntomas consistentes en presencia de otros autoanticuerpos que podrían no detectarse mediante la prueba de ANA (p. ej., anti-Ro/SSA, anti-ADNdc).

Los pacientes con LES pueden tener una prueba de ANA negativa debido a las limitaciones de los ensayos de laboratorio. Los ensayos en fase sólida para ANA evalúan un conjunto más estrecho de autoantígenos y también pueden ser menos sensibles para detectar ANA en comparación con la inmunofluorescencia indirecta (IFI). Además, las pruebas de falsos negativos para ANA utilizando el método IFI pueden deberse al sustrato utilizado (p. ej., utilizando tejido de roedor en lugar de humano, también conocido como células epiteliales humanas tipo 2 [HEp-2]) [ 77 ] u otras dificultades para detectar anticuerpos anti-Ro/SSA. Los pacientes con anticuerpos anti-Ro/SSA o dsDNA positivos aislados pueden tener un ANA negativo. Se proporciona más información sobre las limitaciones de varios métodos para detectar ANA y anticuerpos anti-Ro/SSA por separado.

Otros factores también pueden influir en la negatividad de ANA en pacientes con LES, como la duración de la enfermedad y la exposición al tratamiento [ 78 ]. En nuestra experiencia, la frecuencia de LES negativo para ANA es menor en pacientes que se presentan en una etapa temprana de la enfermedad. Además, los pacientes con LES que presentan una enfermedad de larga duración o han recibido tratamiento pueden perder la reactividad de ANA y volverse serológicamente negativos con el tiempo.

Como resultado de estos diversos factores, varios estudios han descrito la incidencia de "LES negativo para ANA" basándose en la prueba de IFI. En la década de 1970, se estimó que alrededor del 5 por ciento de los pacientes con LES eran negativos para ANA por IFI [ 79 ]. A pesar de la posterior sustitución de células Hep-2 por secciones de tejido de roedores, los pacientes con LES y anticuerpos anti-Ro/SSA aislados aún pueden tener ANA negativo en raras ocasiones. A modo de ejemplo, un estudio en Suecia que analizó 4025 muestras de suero para ANA mediante IFI identificó a 64 pacientes con ANA negativo y anticuerpos anti-Ro/SSA positivos [ 80 ]; de esos pacientes, 12 tenían LES y 5 lupus eritematoso cutáneo. Otro estudio informó que hasta el 6 por ciento de los pacientes con LES de inicio reciente pueden tener un ANA negativo por IFI [ 45 ].

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Dadas las diversas manifestaciones del lupus eritematoso sistémico (LES), el diagnóstico diferencial es, en consecuencia, amplio. Si bien esta revisión no pretende ofrecer una lista completa de todos los diagnósticos alternativos posibles, presentamos varios.

●Artritis reumatoide: La artritis reumatoide (AR) temprana puede ser difícil de distinguir de la artritis del LES, ya que ambas afecciones causan dolor e inflamación articular ( tabla 4 ). Características como deformidades en cuello de cisne, desviación cubital y laxitud de tejidos blandos, que se observan en etapas posteriores de la AR en pacientes con enfermedad más destructiva, también pueden observarse en algunos pacientes con LES. Sin embargo, una característica distintiva importante es que las deformidades articulares en el LES suelen ser reducibles y rara vez erosivas en las radiografías simples.

 

Tabla 4. Comparación de las características de la enfermedad musculoesquelética en el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide

 

Algunas manifestaciones extraarticulares de AR, como serositis, síntomas secos, nódulos subcutáneos, anemia y fatiga, son otras características que también pueden observarse en el LES. Estas características son más comunes en pacientes con AR con enfermedad más grave o avanzada. Las anomalías serológicas, como la presencia de anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (CCP), respaldan mejor el diagnóstico de AR y pueden ayudar a distinguir las enfermedades. Cabe destacar que los anticuerpos antinucleares (ANA) pueden ser positivos hasta en la mitad de los pacientes con AR. Por el contrario, el factor reumatoide (FR) puede estar presente en aproximadamente un tercio de los pacientes con LES. Asimismo, los anticuerpos anti-CCP pueden estar presentes en entre el 5 % y el 10 % de los pacientes con LES [ 81 ].

●Rhupus: El término rhupus se ha utilizado para describir a pacientes con características coincidentes de LES y AR. Si el rhupus es clínica e inmunológicamente una entidad distinta, una verdadera superposición de LES y AR, o un subgrupo de pacientes con LES, sigue siendo tema de debate. Además de presentar serologías compatibles con LES y AR, algunos pacientes clasificados como rhupus pueden presentar una artropatía erosiva atípica para el LES.

●Enfermedad mixta del tejido conectivo: La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) se caracteriza por la superposición de características del LES, la esclerosis sistémica (ES) y la polimiositis (PM), así como por la presencia de altos títulos de anticuerpos contra la ribonucleoproteína U1 (RNP). Sin embargo, el diagnóstico de la EMTC suele ser complejo, ya que muchos de sus rasgos característicos se presentan secuencialmente, a menudo durante años. Además, algunos pacientes con EMTC pueden evolucionar a otra enfermedad del tejido conectivo, incluido el LES, durante la evolución clínica [ 82 ].

●Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo: Como se mencionó anteriormente, los pacientes con enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (ECTC) presentan signos y síntomas indicativos de una enfermedad autoinmune sistémica, pero no cumplen los criterios de clasificación de una enfermedad definida del tejido conectivo, como el LES o la ECTM. Estos pacientes pueden presentar síntomas como artritis y artralgias, fenómeno de Raynaud y hallazgos serológicos difíciles de distinguir de las fases iniciales del LES. La mayoría de los pacientes con ECTC mantienen un perfil indefinido y presentan una evolución leve de la enfermedad [ 83 ].

●Esclerosis sistémica: la coexistencia del fenómeno de Raynaud y el reflujo gastroesofágico se observa típicamente en la ESC; sin embargo, estos hallazgos son inespecíficos y pueden observarse en pacientes con LES o individuos sanos. Por el contrario, la esclerodactilia, la telangiectasia, la calcinosis y la hipertensión maligna con insuficiencia renal aguda son más consistentes con la ESC que con el LES. Además, un ANA positivo está presente en la mayoría de los pacientes con ESC, mientras que otras serologías, como los anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc) y anti-Smith (anti-Sm), que son más específicos para el LES, no se observan comúnmente en la ESC. En consecuencia, los pacientes con ESC comúnmente expresan anticuerpos a un antígeno llamado Scl-70 (topoisomerasa I) o anticuerpos a proteínas del centrómero. Distinguir la ESC del LES puede ser particularmente difícil en casos en los que hay superposición de estas enfermedades, como en la EMTC.

●Enfermedad de Sjögren: Los pacientes con enfermedad de Sjögren pueden presentar manifestaciones extraglandulares observables en el LES, como anomalías neurológicas y pulmonares. Sin embargo, los pacientes con enfermedad de Sjögren deben presentar signos objetivos de queratoconjuntivitis seca y xerostomía, así como hallazgos característicos en la biopsia de glándula salival que no son típicos del LES. Los pacientes con enfermedad de Sjögren suelen expresar anticuerpos contra los antígenos Ro y La. Además, algunos pacientes pueden presentar LES con enfermedad de Sjögren asociada.

●Vasculitis: Los pacientes con vasculitis de vasos medianos y pequeños, como la poliarteritis nodosa, la granulomatosis con poliangeítis o la poliangeítis microscópica, pueden presentar características similares al LES, como síntomas constitucionales, lesiones cutáneas, neuropatía y disfunción renal. Sin embargo, los pacientes con estos tipos de vasculitis suelen ser negativos a los ANA. En cambio, estos pacientes presentan con frecuencia anticuerpos contra los antígenos citoplasmáticos de los neutrófilos.

●Síndrome de Behçet: Las aftas orales están presentes en casi todos los pacientes con síndrome de Behçet y pueden observarse en pacientes con LES. Otras características comunes incluyen enfermedad ocular inflamatoria, enfermedad neurológica, enfermedad vascular y artritis. Sin embargo, las aftas orales en el síndrome de Behçet suelen ser dolorosas, y los pacientes con este síndrome suelen ser varones y negativos a ANA. Además, la afectación vascular de cualquier tamaño (pequeña, mediana o grande) es más común en el síndrome de Behçet que en el LES.

●Dermatomiositis y polimiositis: Los pacientes con LES pueden presentar una miositis leve, mientras que los pacientes con dermatomiositis (DM) y polimiositis multiforme (PM) generalmente presentan una debilidad muscular proximal más evidente. Se observan ANA positivos en aproximadamente el 30 % de los pacientes con DM y PM, en comparación con casi todos los pacientes con LES. Los pacientes con DM pueden presentar hallazgos cutáneos característicos, como pápulas de Gottron, erupción en heliotropo y poiquilodermia fotodistribuida (incluidos los signos del chal y de la V). Los hallazgos clínicos característicos del LES, como úlceras orales, artritis, nefritis y anomalías hematológicas, están ausentes en la DM y la PM. Los pacientes con DM o PM también pueden expresar anticuerpos específicos de miositis, como anti-Jo-1.

●Enfermedad de Still del adulto: Algunas de las manifestaciones clínicas observadas en la enfermedad de Still del adulto (ESA), como fiebre, artritis o artralgias, y linfadenopatía, son comunes en pacientes con LES. Sin embargo, los pacientes con ESA suelen presentar leucocitosis en lugar de la leucopenia observada en el LES, y suelen ser negativos para ANA. También se observan con mayor frecuencia concentraciones de ferritina sérica notablemente elevadas en la ESA.

●Enfermedad de Kikuchi: La enfermedad de Kikuchi es una forma benigna y generalmente autolimitada de linfadenitis histiocítico-necrosante. Las características clínicas iniciales incluyen linfadenopatía, fiebre, mialgias, artralgias y, con menor frecuencia, hepatoesplenomegalia. Se han descrito asociaciones con LES, pero la evolución clínica suele ser favorable, con remisión espontánea que suele ocurrir en un plazo de cuatro meses. El diagnóstico de la enfermedad de Kikuchi se basa en una biopsia de ganglio linfático, que revela un infiltrado celular histiocítico.

●Enfermedad del suero: Muchas de las características clínicas observadas en la enfermedad del suero, como fiebre, linfadenopatía, erupciones cutáneas y artralgias, se observan a menudo en el LES. Además, durante episodios graves, las mediciones del complemento, incluyendo C3 y C4, pueden estar deprimidas, como en el LES. Sin embargo, a diferencia del LES, los ANA suelen ser negativos y la evolución tiende a ser autolimitada.

●Fibromialgia: Los pacientes con LES pueden presentar artralgias generalizadas, mialgias y fatiga, al igual que los pacientes con fibromialgia, o desarrollar fibromialgia comórbida. Los pacientes con fibromialgia aislada no deben presentar otras características del LES, como exantema fotosensible, artritis y afectación multiorgánica, ni anomalías de laboratorio compatibles con LES.

●Infecciones: Varias infecciones virales pueden producir signos y síntomas presentes en el LES, incluyendo el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. Además, la infección por el virus de Epstein-Barr puede dar positivo en ANA [ 84,85 ]. El parvovirus humano B19 puede causar síntomas gripales y anomalías hematológicas como leucopenia y trombocitopenia, que se observan en el LES, y los pacientes pueden presentar artralgias o artritis.

Otras infecciones virales que pueden presentar afectación multisistémica incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C. Sin embargo, las pruebas serológicas pueden ser diagnósticas para muchos de estos virus. También deben considerarse, si procede, algunas infecciones bacterianas como Salmonella o tuberculosis.

●Esclerosis múltiple: Aunque es poco frecuente, los pacientes con LES pueden presentar neuropatías craneales que deben distinguirse de la esclerosis múltiple (EM). La neuritis óptica unilateral y el síndrome piramidal, con lesiones detectadas por resonancia magnética que sugieren diseminación espacial y temporal, son característicos de la EM.

●Neoplasias malignas: La leucemia o los síndromes mielodisplásicos pueden presentar síntomas hematológicos y constitucionales similares a los observados en el LES. Sin embargo, la expansión monoclonal de células B y T (evaluada mediante inmunofenotipificación), la monocitosis o la macrocitosis permiten distinguir estas neoplasias malignas del LES. Los pacientes con linfoma suelen presentar hallazgos adicionales como esplenomegalia, linfadenopatía o aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa. Los pacientes con linfoma angioinmunoblástico de células T pueden distinguirse por los hallazgos en una biopsia de tejido escisional, generalmente un ganglio linfático.

●Púrpura trombocitopénica trombótica: Aunque tanto los pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) como con LES pueden presentar fiebre y trombocitopenia, los pacientes con PTT también presentan anemia hemolítica microangiopática, insuficiencia renal aguda, manifestaciones neurológicas fluctuantes y/o niveles bajos de ADAMSTS13.

●Otros: Se cree que algunos pacientes con trastornos psiquiátricos (p. ej., trastorno bipolar, trastornos por consumo de sustancias) tienen LES debido a un resultado positivo en ANA y leucopenia, que en realidad podría estar inducida por fármacos o medicamentos. Por lo tanto, se debe evaluar a estos pacientes para detectar otras características clínicas compatibles con LES.

FUENTE: UPTODATE 2026

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