sábado, 30 de agosto de 2014

MUJER DE 22 AÑOS CON HIPERCALCEMIA Y UNA MASA PÉLVICA.

Una mujer de 22 años fue internada por hipercalcemia y una masa pélvica.
La paciente había estado bien hasta un mes antes de la admisión, cuando comenzó a presentar dolor abdominal inicialmente en el cuadrante inferior derecho; durante las siguientes 3 semanas, el dolor aumentó en severidad generalizándose a todo el abdomen e irradiándose a la espalda. Dos semanas antes de la admisión notó distensión abdominal. Un test casero de embarazo dio negativo. Durante el mismo intervalo notó aumento de la sed, fatiga y anorexia y perdió 2,3 kg de peso. Dos días antes de la internación aparecieron náuseas y vómitos. La noche antes de la internación presentó múltiples episodios de nocturia. El día de la internación ella concurrió al departamento de emergencias.
Allí refirió incremento de la sensación de distensión abdominal pero sin aumento del perímetro abdominal.  Era una constipada crónica y evacuaba el intestino una vez por semana lo cual no se había modificado. No tenía fiebre, escalofríos, dolor torácico, dificultad respiratoria, palpitaciones, mareos, hemorragia vaginal flujo vaginal ni dispareunia. El examen físico era normal. Los niveles de proteínas, albúmina, bilirrubina total, lipasa y los test de función hepática y renal eran normales; los análisis de orina eran consistentes con contaminación y un test de embarazo era negativo. Otros resultados se muestran en la tabla 1.





Tabla 1. Laboratorio.

Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal a una frecuencia de 70 por minuto y un interval QT acortado, el resto del ECG era normal. Una TC de tórax, abdomen y pelvis mostró una masa pélvica compleja en el anexo derecho de 16,7 por 13,4 por 13 cm que desplazaba el útero hacia atrás y a la izquierda. La masa contenía elementos sólidos en la pared lateral e inferior los cuales mostraban realce progresivo en las  imágenes de fase tardía y densidad líquida central que podría corresponder ya sea a un quiste líquido o necrosis tisular.   No había calcificaciones o tejidos con densidad de grasa dentro de la masa y no había obstrucción ureteral; la vejiga era normal. Se le administró ácido zoledrónico y ondasentron así como líquidos por vía EV; los resultados del laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se derivó a otro hospital.
La menarca había sido a los 13 años; los ciclos menstruales eran regulares y de 4 días de duración. Su última menstruación había sido 23 días antes y había un poco de flujo de aspecto claro. Tres años antes había tenido un PAP grado 3 por lo que se llevó a cabo una colposcopía y una criocirugía; los estudios de control de allí en más fueron normales. Era sexualmente activa con una pareja única y no utilizaba métodos anticonceptivos desde hacía 8 meses. No tomaba medicamentos y era alérgica a la amoxicilina y penicilina. Vivía con su pareja, trabajaba en una oficina y era vegetariana, no fumaba, ni utilizaba drogas ilícitas. Sus padres y hermanas estaban sanos. No había antecedentes de cáncer en la familia.
En el examen la temperatura era de 36,6°C, la presión arterial de 117/63 mm Hg, el pulso de 78 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras respiraba aire ambiente. El abdomen era blando, indoloro; una masa de 13 cm de diámetro se palpaba en la línea media. El resto del examen era normal. Los niveles de proteínas albúmina, globulina,  bilirrubina total y directa, y fosfatasa alcalina y el resto de los test de función renal y hepática eran normales. Otros resultados se muestran en la Tabla1.
Furosemida, sulfato de magnesio, fosfato de potasio y cloruro de potasio se administraron por vía EV, e hidróxido de magnesio por vía oral.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Imágenes:
Una TC axial  con imagines de pelvis (Figura 1A), mostró una lesión quística compleja en la pelvis derecha, extendiéndose hacia la parte superior del centro del abdomen y desplazando el útero a la izquierda. La lesión tenía un componente de baja densidad  que impresionaba como líquido o tejido necrótico y una gruesa corteza  de tejido con densidad de partes blandas a lo largo del borde posterior izquierdo. No había áreas de calcificación o áreas de densidad grasa dentro de la lesión que sugieran teratoma benigno. Una imagen tardía de la pelvis (Figura 1B) mostró realce progresivo de la lesión de partes blandas. Estos hallazgos eran sospechosos de tumor maligno de ovario.



Figura 1. TC de the pelvis con contraste intravenoso y contraste oral 
Una lesión sólida y quística compleja en la hemipelvis derecha (Panel A, flechas blancas), desplaza el útero posteriormente y a la izquierda (flecha negra). Una fase tardía axial de pelvis (Panel B) al mismo nivel, muestra realce progresivo del componente sólido de la lesión junto a su pared lateral izquierda (flecha).


Cuál es el diagnóstico?


Lo esencial de este caso es una masa en el anexo uterino, muy probablemente cáncer en una mujer de 22 años con síntomas y laboratorio de hipercalcemia (náuseas, anorexia, polidipsia y nocturia). Los hallazgos de imágenes son compatibles con tumor de ovario más que en cualquier otra localización de los anexos (trompa o tejidos paraováricos o paratubarios).  El nivel normal de PTH y el nivel elevado de proteína relacionada con la PTH  (parathyroid hormone–related protein), habla de la probable relación con la neoplasia de ovario. Por lo tanto en este caso el ejercicio de diagnóstico diferencial debe hacerse considerando primero tumor de ovario en una paciente joven, y segundo qué tumores de ovario se asocian a hipercalcemia. 

Tumores de Ovario que Ocurren Antes de los 30 Años
Utilizando la edad de 30 años como punto de referencia  existe una acelerada ocurrencia de neoplasias de la superficie epitelial del ovario benignas, borderline y malignas comenzando cuando la mujer cumple los 30 años de edad. Esas neoplasias dan cuenta de la mayoría de los tumores de ovario desde la edad media hasta edades más tardías. (1) Los tumores de células germinales dan cuenta del 75% de los tumores de ovario en las primeras tres décadas; las neoplasias de la superficie epitelial y de las líneas sexuales y los tumores del  estroma dan cuenta del 10%  cada uno y el restante 5%   son un grupo heterogéneo que involucran el ovario como linfomas y leucemias.
El diagnóstico diferencial de los tumores de ovario varía entre las primeras tres décadas de la vida (Tabla 2). Esta paciente está en su tercera década de la  vida. Los tumores de células germinales primitivas que son infrecuentes en la primera década y tienen un pico en la segunda siguen siendo comunes en la tercera década. Los tumores de laas líneas sexuales y los tumores estromales son comunes en las primeras tres décadas pero son más comunes en la segunda y tercera década que en la primera. El pico de incidencia de los tumores de células de Sertoli-Leydig es a los 25 años de edad. (2) Los quistes dermoides que son raros en los primeros años de la primera década son una consideración importante  en la segunda y tercera décadas. En esta paciente, el tumor de ovario parecía bilateralmente quístico  pero no se vieron los hallazgos característicos como son grasa y hueso. Los tumores del epitelio superficial se ven con frecuencia aumentada en los últimos años de la segunda década pero los únicos vistos con apreciable frecuencia es la neoplasia mucinosa; en esta paciente de 22 años es posible ver un tumor del epitelio superficial especialmente considerando su aspecto de masa compleja de gran tamaño.  La ocurrencia de carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico comienza en la segunda década pero el pico es en la tercera década a un promedio de 24 años de edad; la gran masa vista fue consistente con ese diagnóstico.





Tabla 2. Masas de Ovario y Sus Frecuencias Relativas en  la Primera, Segunda y Tercera Décadas de la Vida.

Los quistes foliculares son frecuentes en la segunda década de lavida pero pueden ocurrir en la tercera década; un quiste folicular no produciría  una masa tan grande ni compleja como la de esta paciente.
Los tumores que metastatizan al ovario desde otro sitio, que dan cuenta de un importante subgrupo de tumores de ovario son raros en pacientes de menso de 30 años pero son vistos más frecuentemente en la segunda década que en la primera. No obstante hay caasos documentados de tumor de Krukengberg en adolescentes, (4) y algunas neoplaisas que son relativamente comunes en niños tales como el neuroblastoma pueden diseminarse a los ovarios en la primera o segunda décadas. (5) Un tumor metastásico, particularmente el carcinoma de mama sería  más probable en esta paciente de 22 años que en una de laprimera o la segunda década aunque sería menos probable todavía que en una mujer añosa.

Masas de Ovario en el Embarazo.
Otro aspecto a considerar en pacientes en la tercera década (y ocasionalmente en pacientes en la segunda década) es una masa durante el embarazo. Puede haber cuatro masas en el ovario durante un embarazo, las lesiones trofoblásticas, lesiones tumor like del ovario, tumores del estroma o de las células sexuales, y las manifestaciones clínicas y hormonales, usualmente androgénicas debido a la luteinización de una variedad de tumores. Tres masas son particulares en el embarazo y son los luteomas del embarazo; la hiperreacción luteínica; y los llamados quistes foliculares luteinizados grandes solitarios del embarazo y el puerperio. (6) Los luteomas del embarazo son a menudo bilaterales y multinodulares y compuestos por grandes células con abundante citoplasma eosinofílico. A menudo tienen actividad mitótica lo cual puede llevar a diagnóstico erróneo de tumor maligno. La hiperreacción luteínica que típicamente se asocia a embarazo en el que hay una anormalmente elevación de gonadotrofina coriónica, es casi siempre bilateral y multiquístico. En contraste a los luteomas delembarazo que son típicamente vistos antes del término la hiperreacción luteínica puede ser vista en cualquier momento del embarazo. Las dos lesiones regresan después del parto. Los quistes foliculares gigantes se ven típicamente a término y son casi siempre enormes quistes uniloculares de un promedio de 25 cm en su máxima dimensión. (6) Además, las masas hemorrágicas pueden ser vistas en casos de embarazo ovárico. Ocasionalmente un pequeño embrión es encontrado  en el medio de una masa hemorrágica antes del examen patológico.
El edema intercelular puede alterar los hallazgos morfológicos de los tumores de los cordones sexuales-estromales durante el embarazo causando que simulen neoplasias particularmente tumores del saco de yolk. (7) Finalmente la luteinización stromal de una neoplasia de ovario, más a menudo tumores quísticos mucinosos o un carcinoma metastásico , con células en anillo de sello (tumor de Krukenberg) pueden ocurrir durante el embarazo y estar asociados con dramáticas manifestaciones androgénicas. (8) En esta paciente tanto el test de embarazo casero como el test para gonadotrofina coriónica fue negativo. De esta manera se descarta cualquier condición relacionada al embarazo.

Carcinoma de pequeñas células tipo hipercalcémico.
De los tumores de ovario que ocurren en las primeras décadas, el carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico amerita particular consideración en este caso debido a que es el único que regularmente se asocia a hipercalcemia. (3) El único tumor de ovario en jóvenes que se ha asociado ocsionalmente a hipercalcemia es el disgerminoma. (9) Aunque  los linfomas pueden estar asociados también con hipercalcemia no cursan con masas ováricas.
El carcinoma de células pequeñas fue reconocido como una entidad específica debido a sus características morfológicas y clínicas. En contraste a los tumores de ovario más indiferenciados que están formados por células grandes con abundante citoplasma , este tumor está compuesto típicamente por células pequeñas y fue considerado un tumor de la granulosa debido a la presencia de folículos, un hallazgo menor en mucos casos. La presencia de folículos lleva a que se coloque a los tumores de células pequeñas  en el grupo de tumores malignos de la granulosa. No hay evidencias concluyentes de que los tumores de pequeñas células estén relacionados con la familia de neoplasias de la granulosa. Los carcinomas de pequeñas células no tienen diferenciación neuroendocrina en contraste a los más comunes carcinomas de pequeñas células que asientan en el pulmón. Su histogénesis sigue siendo un enigma.
Los carcinomas de células pequeñas de tipo hipercalcémico son clínicamente distintivos y se asocian a hipercalcemia en dos tercios de los casos. Dan cuenta del 0,01% de neoplasias de ovario; aproximadamente se han reportado 400 casos. Ocurren en pacientes más jóvenes que la mayoría de los pacientes  con carcinomas indiferenciados. A pesar de su rareza este diagnóstico amerita consideración en pacientes de entre 10 y 35 años de edad.

Disgerminoma
El disgerminoma comparte un número de elementos con elcarcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico y además puede asociarse a hipercalcemia aunque mucho menos frecuentemente que los de pequeñas células. (9) Sin embargo el disgerminoma es mucho más común que el carcinoma de pequeñas células y se transforma así en un diagnóstico diferencialen una paciente joven  con tumor de ovario e hipercalcemia. Microscópicamente existe poca dificultad en distinguir entre los dos tipos de lesiones.

Resumen
El diagnóstico presuntivo preoperatorio fue el de tumor maligno de ovario. El tratamiento quirúrgico standard es la remoción completa del útero, ambos ovarios y las trompas de Falopio y la estadificación quirúrgica por medio de biopsias de pelvis y ganglios paraaórticos, biopsias peritoneales, y omentectomía con resección de todo el tumor visible. Sin embargo en una mujer joven debiera haberse considerado la cirugía conservadora por fertilidad si esto no comprometiera una adecuada terapia oncológica. (11) Si el cáncer no compromete el anexo contralateral  y el útero ellos pueden ser conservados en una paciente joven, aún si hay metástasis en otras áreas tales como ganglios linfáticos. (12) Las muestras unilaterales de ganglios linfáticos del mismo lado del tumor, porque aunque se ha reportado  compromiso de los ganglios contralaterales, lo más común es el compromiso del mismo lado. (13) Las consecuencias de las linfadenectomías pélvicas bilaterales y linfadenectomías paraaórticas pueden cambiar la circulación linfática de por vida e interrumpir el plexo autonómico  llevando a linfedema, neuropatía, y alteraciones del ritmo intestinal como constipación. (14) En el preoperatorio deben discutirse en profundidad con la paciente todas las opciones posibles. Se planeó llevar a cabo ooforectomía unilateral con preservación delovario contralateral y el útero y obtener una biopsia estadificadora después de la disección unilateral de la pelvis y los ganglios paraaórticos.  Se llevó a cabo una exploración a través de una exploración por incisión vertical de lalínea media. Se encontró un litro de ascitis sanguinolenta y una gran masa que comprometía elovario izquierdo más que elderecho como sugerían las imágenes), que tenía una superficie lisa. La masa estaba rota. Se resecó la masa y se llevó a cabo una salpingooforectomía con disección de ganglios pélvicos y paraaórticos, omentectomía y apendicectomía. No quedó claro si eltumor se había roto por rápido crecimiento o si la ruptura era consecuencia delexamen anterior o intraoperatorio. Dada la gran cantidad de ascitis que no tenía días antes se interpretó como crecimiento rápido

Diagnóstico clínico: Carcinoma de pequeñas células de ovario de tipo hipercalcémico.

Discusión Patológica.
El anexo izquierdo fue enviado en congelación a patología para evaluación intraoperatoria.  El ovario estaba muy agrandado pesando 890 gramos y midiendo 18 cm de diámetro. La superficie era lisa exceptopor una zona de 9 cm en la que había interrupción de la superficie con una cavidad hemorrágica correspondiente a lazona d ruptura (Figura 2A). Los cortes revelaron un tumor focalmente hemorrágico (Figura 2B). El examen de un corte de congelación mostró un tumor de células pequeñas redondas  que impresionaba como carcinoma de células pequeñas, tipo hipercalcémico, tumor de células de la granulosa, y carcinoma de pequeñas células tipo pulmonar. Los cortes mostraron formación de folículos (Figura 2C) encontrado en el 80% delos casos de carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémicos.   Las células tumorales eran pequeñas eran pequeñas con escaso citoplasma, núcleos irregulares y alta tasa mitótica (Figura 2D). Ni células grandes ni de diferenciación mucinosa fueron vistas.  Grandes células pueden ser vistas en hasta el50% de los carcionomas de pequeñas células de tipo hipercacalcémico, y la diferenciación mucinosa en hasta un 10%. Las tinciones inmunohistoquímicas mostraron que las células tumorales eran negativas para inhibina que descarta el diagnóstico de tumor de las células de la granulosa. Las células tumorales eran positivas para el gen del tumor de Wilms y focalmente positivas para antígenos de membarana epitelial (la positividad dual es consistente con eldiagnósticode carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico), y negativo  para cromogranina y hormona paratiroidea. En la microscopía electrónica, las células tenían un retículo endoplasmático vesicular característico del carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémco sin gránulos neurosecretorios (Figuras 2E y 2F). El diagnóstico final fue carcinoma de pequeñas células tipo hipercalcémico. 



Figura 2. Tumor de Ovario.
La superficie externa del ovario (PanelA) tiene un área grosera de probable ruptura a la derecha. La superficie cortada del ovario (Panel B),muestra un tumor lobulado con cavitación central y hemorragia. Un corte histológico  (Panel C hematoxilina eosina bajo aumento), muestra pequeñas células de citoplasma escaso y muy raros espacios quísticos folículos-like llenos de líquido eosinofílico consistentes con aquellos vistos en el80% de los carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémico. Las células tumorales (Panel D hematoxilina eosina a  gran aumento), tienen citoplasma escaso,núcleos irregulares y gran  actividad mitótica. Una micrografía electrónica(PanelE), muestra células tumorales agrupadas consistentes con carcinoma. A mayor aumento no hay gránulos secretorios; el retículo endoplásmico es a menudo visto en carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémico.
El tumor se extendía a la cápsula pero no había diseminación linfática


Discusión del Manejo
El objetivo del tratamiento  posoperatorio es la erradicación de las micrometástasis, la reducción del riesgo de la recurrencia local y lapreservación de la calidad de vida.
La combinación de etopósido-cisplatino sigue siendo el tratamiento standard de los carcinomas de pequeñas células de pulmón. Algunos estudios demostraron que puede haber un pequeño beneficio adicional agregando paclitaxel  a pacientes con enfermedad limitada.
La estadificación del tumor de esta  paciente por medio de una TC de tórax abdomen y pelvis y resonancia magnética de cerebro sugirió que tenía enfermedad en estadio temprano. Sin embargo eltumor estaba roto. Estadios tempranos con tumores grandes que han tenido ruptura se asocian a un pobre pronóstico con sobrevidas reportadas de 10%. El rápido tiempo de duplicación tumoral hizo que empezáramos tempranamente la quimioterapia adyuvante el día 7 del posoperatorio. Fue dada de alta después delprimer ciclo.
Dado que la ruptura del tumor a la cavidad peritoneal fue considerado de riesgo de colonización de células malignas después de la recuperación del cuarto ciclo  de quimioterapia  se administró radioterapia de consolidación.
Actualmente a 24 meses de la cirugía está en remisión completa

Diagnóstico anatómico:
Carcinoma de pequeñas células de ovario de tipo hipercalcémico.

Fuente
The New England Journal of Medicine:

"A 22-Year-Old Woman with Hypercalcemia and a Pelvic Mass"
Robert H. Young, M.D., Annekathryn Goodman, M.D., Richard T. Penson, M.D., M.R.C.P., Anthony H. Russell, M.D., Raul N. Uppot, M.D., and Rosemary H. Tambouret, M.D. 


CONCLUSIONES DEL CASO
Más allá de este interesante caso exhaustivamente analizado, aprovecharemos para revisar los mecanismos a través de los cuales las enfermedades neoplásicas pueden generar hipercalcemia, habida cuenta que la misma es relativamente común en pacientes con cáncer, tanto como 20 a 30 por ciento de los casos en algunas series.
El cáncer es la principal causa de hipercalcemia en pacientes internados  y se ve tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas. Las causas más comunes de hipercalcemia asociadas a neoplasias son el cáncer de mama y el mieloma múltiple y es en sí misma un factor de mal pronóstico.  
Existen tres mecanismos básicos por los que puede ocurrir hipercalcemia en cáncer:

  1. Metástasis osteolíticas con liberación local de citoquinas (incluyendo factor activador de los osteoclastos)
  2. Secreción tumoral de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) 
  3. La producción por el tumor de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)

Las METÁSTASIS OSTEOLÍTICAS dan cuenta del 20 por ciento de los casos. Es más común en tumores sólidos metastásicos a hueso o mieloma múltiple pero también se ve en linfomas y leucemias. La inducción de osteólisis por las células tumorales es mediada por los osteoclastos y no por efecto directo de las células tumorales. Por ejemplo el cáncer de  mama  expresa proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en forma local en hueso en ausencia de niveles altos séricos de PTHrP, aunque algunas pacientes con cáncer de mama e hipercalcemia tienen los niveles séricos de PTHrP elevados sugiriendo también efecto sistémico. El PTHrP producido localmente en hueso por las células tumorales aumenta la expresión del ligando del receptor del activador del  factor nuclear kappa B (RANKL). El RANKL contribuye a la hipercalcemia por unión al receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANK) en la superficie de los precursores de osteoclastos. La interacción RANKL/RANK,  produce una activación, migración, diferenciación y fusión de las células hematopoyéticas de la estirpe o línea osteoclastos lo cual inicia un proceso de reabsorción. Además, citoquinas tales como IL-6, IL-8, IL-1, y factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son secretados por el cáncer de mama y contribuyen a los efectos de la PTHrP en la reabsorción ósea.
Entre pacientes con cáncer de mama y metástasis esqueléticas, la administración de antiestrógenos tales como tamoxifeno, o altas dosis de estrógenos pueden producir hipercalcemia. El mecanismo por el que lo hacen no es conocido pero se presume que hacen liberar sustancias reabsortivas de las células tumorales. 
El mieloma múltiple y a veces algunos linfomas, que son neoplasias que infiltran la médula ósea producen hipercalcemia por liberación de un factor activador de los osteoclastos. La reabsorción ósea inducida por osteoclastos puede ocurrir en áreas focales pequeñas (lesiones líticas), o en forma generalizada en todo el esqueleto. Las altas tasas de reabsorción no se asocian a formación ósea mediada por osteoblastos lo que da como resultado una pérdida absoluta de hueso.  El desacoplamiento entre reabsorción y formación de hueso es el resultado de factores paracrinos que por un lado potencian la formación y actividad de los osteoclastos y por otro inhiben la capacidad de las células estromales de la médula ósea de diferenciarse en osteoblastos. En el mieloma múltiple varios estudios han involucrado a la interleukina 6 (IL-6), al RANKL, a la proteína inflamatoria macrofágica, a la osteoprotegerina y a la IL-3 como factores contribuyentes a la formación de lesiones líticas y al desarrollo de hipercalcemia.  

PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PTH.
La causa más común de hipercalcemia en pacientes con tumores sólidos no metastásicos y en algunos pacientes con linfoma no-Hodgkin es la secreción e PTHrP; esta situación también llamada hipercalcemia humoral maligna (HHM), es la causa del 80 por ciento de los pacientes con hipercalcemia y cáncer. Los pacientes con hipercalcemia humoral tienen más comúnmente carcinomas de células escamosas de pulmón, cabeza y cuello, renal, vejiga, mama u ovario.
La PTHrP es un producto génico normal expresado en una amplia variedad de tejidos epiteliales y mesodérmicos. Además de tumores sólidos,  linfomas no-Hodgkin, leucemia mieloide crónica en fase blástica y leucemia-linfoma de células T del adulto pueden ocasionar hipercalcemia inducida por PTHrP
Los pacientes con hipercalcemia humoral maligna  por PTHrP tienen la PTH suprimida por la hipercalcemia. Por lo tanto en la HHM  las concentraciones de PTH están suprimidas o muy bajas. La PTHrP muestra similitud con PTH particularmente en  la porción amino terminal en la que los 13 aminoácidos son casi idénticos, y por  lo tanto la PTHrPse une a los mismos receptores  que lo hace la PTH y activa vías similares post receptor. Por lo tanto la PTHrP simula los mismos efectos que la PTH como por ejemplo el aumento de la reabsorción  ósea de calcio y reabsorción de calcio en el túbulo distal así como la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal.
Las diferencias estructurales del resto de la molécula aparte de los primeros 13 aminoácidos dan cuenta de su diferencia inmunológica respecto de la PTH. La PTHrP es menos estimulante de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D (la cual está generalmente normal o baja en estos pacientes), y por lo tanto no está aumentada la absorción de calcio intestinal. Como resultado de todo esto, la intensa reabsorción ósea de calcio, y la reducida capacidad renal de eliminar calcio resultan una importante hipercalcemia.
La HHM debe ser sospechada como causa de hipercalcemia en cualquier paciente con tumor sólido en ausencia de metástasis óseas que presenta hipercalcemia. También en pacientes con hipercalcemia y PTH baja en suero. Estos pacientes con hipercalcemia inducida por PTHrP típicamente tienen enfermedad avanzada y mal pronóstico. El diagnósticode HHM se confirma entonces con un dosaje de PTHrP alta en suero lo cual generalmente no es necesario ya que estos pacientes tienen signos de enfermedad maligna avanzada.     

1,25-DIHIDROXIVITAMINA D                          
La producción aumentada de 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol) es la causa de casi todas las hipercalcemias de los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no-Hodgkin. En las personas normales la conversión de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol, el más activo de los metabolitos de la vitamina D), ocurren vía de la 1-hidroxilasa en el riñón, que en condiciones fisiológicas está bajo control de la PTH e inhibido por alto fosfato sérico vía factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23). La hipercalcemia debe suprimir la liberación de PTH y de esa manera la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D. La falta de supresión de la producción de 1,25 D en los linfomas es debido a la producción extrarrenal independiente de la PTH de 1,25 D desde la 25-D por los linfocitos malignos, macrófagos o ambos.                        
La absorción aumentada de calcio en intestino inducida por altos niveles séricos de 1,25 D es la alteración primaria aunque también puede jugar un papel el aumento de la resorción ósea inducida por 1,25 D. Esta hipercalcemia responde a los corticosteroides.

SECRECIÓN DE PTH ECTÓPICO
Se han descripto unos pocos pacientes con secreción ectópica de PTH; ellos suelen tener carcinoma de ovario, carcinoma escamoso y de células pequeñas de pulmón, tumores neuroectodérmicos primitivos, carcinoma papilar de tiroides, rabdomiosarcoma y neoplasias malignas de páncreas.

COEXISTENCIA CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Hay una mayor incidencia de cáncer en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Así, debe medirse la PTH sérica en todo paciente con cáncer que está hipercalcémico. Si la PTHrP y la PTH están ambas altas entonces coexisten hiperparatiroidismo primario con el cáncer. Una leve hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo primario a menudo precede a la hipercalcemia más severa de la malignidad. Si la PTH está elevada y la PTHrP suprimida, entonces el hiperparatiroidismo primario probablemente sea la única causa de la hipercalcemia. 

Para resumir entonces digamos que la hipercalcemia no es un fenómeno prevalente en pacientes con cáncer y que los pacientes que más la presentan son aquellos con cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y carcinomas epidermoides, y que los mecanismos por los cuales se produce son principalmente tres, las metástasis osteolíticas (mama, mieloma, linfoma, leucemias),  a través de la liberación de citoquinas , la secreción de PTHrP (epidermoides, renales, vejiga, mama, ovario, linfomas, leucemias), y la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D (linfomas, disgerminomas de ovario). En el caso analizado en este ejercicio el mecanismo fue el último como se vio demostrado en el dosaje de PTHrP en suero el cual estaba francamente elevado asociado a una PTH baja.

From the Departments of Pathology (R.H.Y., R.H.T.), Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology (A.G.), Medicine (R.T.P.), Radiation Oncology (A.H.R.), and Radiology (R.N.U.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pathology (R.H.Y., R.H.T.), Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology (A.G.), Medicine (R.T.P.), Radiation Oncology (A.H.R.), and Radiology (R.N.U.), Harvard Medical School.
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