martes, 17 de junio de 2014

Más sibilancias que el promedio habitual...


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 59 años consultó a un servicio de neumonología por un cuadro de 2 meses de dificultad respiratoria progresiva. Al comienzo del cuadro la disnea se alivió con prednisona (60 mg por día), pero recurrió cuando se comenzó a reducir la dosis de la misma después de tres semanas.
Él había tenido drenaje nasal posterior y tos no productiva por cuatro años. Se le había diagnosticado asma tres años antes ya que había presentado ocasionales sibilancias y por eso fue medicado con albuterol y fluticasona inhaladas y teofilina por vía oral. Había sido tratado por sinusitis con antibióticos y una septotomía nasal, y había recibido omeprazol para su reflujo gastroesofágico pero sus sibilancias continuaron. El único tratamiento que aliviaba sus síntomas fueron múltiples cursos cortos de prednisona. Como antecedentes importantes era diabético tipo 2 y tenía dislipemia. No había antecedentes de otras enfermedades pulmonares, fiebre, alergias, viajes recientes, cambios de trabajo o cambios ambientales en su hogar así como tampoco tenía nuevas mascotas en su casa.



Si el paciente tiene asma, la presencia de disnea sugiere que esta no está bien controlada. Las razones potenciales para el mal control incluyen la falta de adherencia al tratamiento, uso inadecuado de los inhaladores, o la presencia de factores que exacerban el cuadro. Potenciales factores de exacerbación incluyendo sinusitis y reflujo gastroesofágico fueron tratados sin éxito. Debe seguir investigándose sobre otros disparadores de asma. Habría que solicitar una Rx de tórax para descartar infiltrados y llevar a cabo tests de función pulmonar para evaluar tipo y severidad del cuadro.



Un mes antes el paciente había concurrido a una sala de emergencias por un cuadro de opresión en el pecho, dificultad respiratoria y edema asimétrico en las piernas. La saturación de oxígeno era de 92% mientras respiraba aire ambiente. Una Rx de tórax reveló atelectasia de lóbulo inferior derecho y un hemidiafragma derecho elevado.
En ese momento fue internado y durante la internación se descartó infarto de miocardio.  Fue tratado con aspirina y furosemida sin mejoramiento de los síntomas. Se realizó un cateterismo cardiaco que fue normal sin alteración en las coronarias. Un scan de ventilación/perfusión no mostró evidencias de embolismo pulmonar. 



Es importante considerar otros diagnósticos además del asma. La enfermedad cardiaca isquémica ha sido descartada. Estudios no invasivos de las piernas hubiesen sido razonables dado la presencia de edema asimétrico, pero el resultado del scan ventilación/perfusión hace el diagnóstico de embolismo pulmonar altamente improbable. La Rx de tórax no tiene evidencias de fallo cardiaco, y además los síntomas del paciente no respondieron a la furosemida. 



La disnea progresó y el paciente fue derivado a un servicio de neumonología para evaluación clínica. La medicación incluía salmeterol, fluticasona, teofilina, fexofenadina, furosemida, omeprazol, gliburida, rosiglitazona, atenolol y gemfibrozil. En el examen el paciente tenía un cuadro de dificultad respiratoria leve. La frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, la TA de 150/85 mm Hg y el pulso de 80 por minuto regular.  El examen de los senos paranasales y de la cavidad oral era normal así como el examen cardiaco y abdominal. El  la presión pulmonar reveló sibilancias difusas con disminución de los sonidos respiratorios bilateralmente (hipoventilación universal). Había pequeñas lesiones papulares en la parte media de las piernas y edema bilateral mayor en la pierna derecha.
Una Rx de tórax mostró un hemidiafragma derecho elevado y atelectasia del lóbulo inferior derecho. La saturación de oxígeno era de 93% mientras el paciente respiraba aire  ambiente, y 89% después de dos minutos de ejercicio; una muestra de sangre arterial la presión parcial de oxígeno era de 62 mm Hg, el pH era de 7,4 y la presión parcial de dióxido de carbono era de 39 mm Hg. Los resultados de los tests de función pulmonar eran consistentes con la presencia de obstrucción severa parcialmente reversible de la vía aérea. (Tabla 1)




Tabla 1. Tests de función pulmonar.


El paciente tiene una buena respuesta a los broncodilatadores comparando los resultados de la espirometría antes y después de la administración de dos pufs de albuterol.
Sus síntomas y el hallazgo en el examen pulmonar son compatibles con la presencia de asma. Sin embargo, la atelectasia y el hemidiafragma elevado  en la Rx de tórax no es un hallazgo esperable en esta entidad.



El paciente fue interrogado acerca del su uso de broncodilatadores a lo cual respondió que raramente los usaba porque raramente lo ayudaban a resolver sus síntomas. No pudo sin embargo demostrar que los usaba adecuadamente con buena técnica. Se le enseñó al paciente a utilizar un espaciador y se lo instruyó para que utilizara los aerosoles diariamente.



Un aspecto vital en el manejo del asma es enseñar a los pacientes la importancia del uso correcto de los inhaladores para controlar la enfermedad. La condición del paciente puede mejorar dramáticamente una vez que comienza  a utilizar correctamente los inhaladores.
Dado que los síntomas severos desarrollaron en la edad adulta en este paciente, cabe descartar otros diagnósticos además del asma. Yo solicitaría análisis de laboratorio en busca de evidencias de inflamación. Además, una tomografía computada de tórax sería importante para demostrar la presencia de bronquiectasias. Tales hallazgos se correlacionarían con diagnósticos diferentes del asma.



El recuento de glóbulos blancos fue de 15.500/mm3, con 44% de eosinófilos; el hematocrito era de 35,7%; el recuento de plaquetas de 188000/mm3. La eritrosedimentación de 70 mm/h. Estudios no invasivos de las piernas fueron negativos para trombosis venosa profunda. Una TC helicoidal de tórax con contraste reveló atelectasia mínima en lóbulo inferior derecho, varios ganglios mediastinales pequeños y moderado derrame pericárdico; no había infiltrados ni evidencias de embolismo pulmonar.



Aunque la eosinofilia puede acompañar al asma, el nivel raramente excede los 800/mm3 aun en casos severos. Además, la eritrosedimentación está marcadamente elevada lo cual no es un hallazgo característico del asma. Me preocupa la posibilidad de un síndrome eosinofílico sistémico asociado con asma.





El paciente fue hospitalizado. El recuento de eosinófilos y la eritrosedimentación permanecieron marcadamente elevados. El nivel de IgE era de 3130 UI/ml (normal de 0 a 100), el nivel de IgG era de 2620 mg/dl (normal de 614 a 1295) y la IgA de 397 mg/dl (normal de 60 a 309). El análisis de orina fue negativo para sangre. Un ecocardiograma reveló un pequeño derrame pericárdico sin evidencias de taponamiento, un ventrículo izquierdo dilatado e hipertrofiado, y sin alteraciones de la motilidad parietal o trombos intraventriculares. Los tests para anticuerpos ani-citoplasma de los neutrófilos (ANCA) y los anticuerpos antinucleares (FAN), fueron negativos. La TC de senos paranasales reveló alteraciones viejas  en los senos etmoidales y algunas alteraciones agudas en los senos maxilares. El paciente fue tratado empíricamente con amoxicilina-clavulánico por sinusitis sin mejoramiento de sus síntomas. Se suspendieron gemfibrozil, furosemida y atenolol pero los eosinófilos continuaron elevados.


Cuál es el diagnóstico?

La triada de asma, enfermedad sinusal y marcada eosinofilia es muy sugestiva de síndrome de Churg-Strauss. El test de ANCA es positivo en 50 a 70 por ciento de los pacientes y un test negativo no descarta el diagnóstico. La eritrosedimentación elevada sería compatible con la presencia de este síndrome. Otros diagnósticos posibles incluye la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la neumonitis por hipersensibilidad, el cáncer, y la infección por helmintos. Sin embargo, la TC de tórax no mostró bronquiecatasias centrales (como se ven en la aspergilosis broncopulmonar alérgica), infiltrados o cambios intersticiales. Yo interrogaría al paciente sobre antecedentes de viajes para evaluar riesgos de infección y enfermedades inflamatorias  pulmonares asociadas con patógenos no nativos.



El paciente no tenía antecedentes de expectoración de esputo en forma de moldes. Dijo que había vivido en Asia durante 6 años en la década de 1960. Los tests cutáneos revelaron mínimas  reacciones a alérgenos típicos, y los tests serológicos para anticuerpos específicos contra aspergillus fueron negativos. Las muestras de materia fecal fueron negativos para huevos o parásitos así como los tests de determinación de anticuerpos contra strongyloides. Los hallazgos de la endoscopía, sigmoidoscopía y TC de abdomen no mostraron ninguna anormalidad.



La evaluación descartó aspergilosis broncopulmonar alérgica. Los antecedentes de viajes aumentan la probabilidad de que strongyloides pueda permanecer en forma latente por décadas y subsecuentemente conducen a eosinofilia, infiltrados eosinofílicos y asma. El tratamiento con corticosteroides puede desenmascarar una infección parasitaria y conducir a enterocolitis y sepsis por gram negativos. El hecho que el paciente recibiera varios ciclos de tratamiento con prednisona sin progresión hace que el diagnóstico de infección por strongyloides sea muy improbable, y además el tests para parásitos fue negativo en este paciente.


Un revisión de análisis antiguos mostró que el porcentaje de eosinófilos había sido 7 por ciento ocho años antes y 33% ahora. El paciente recordó que había presentado lesiones en la piel de las piernas similares a las actuales dos años antes pero que habían desaparecido cuando se lo trató con prednisona. 
Se llevó a cabo una broncoscopía que reveló vías aéreas permeables sin obstrucción  mucosa. El lavado broncoalveolar contenía 70% de eosinófilos. La biopsia transbronquial reveló infiltrados eosinofílicos difusos (Figura 1). Las tinciones, cultivos y exámenes citológicos del líquido del lavado y de las biopsias fueron negativos para microorganismos. Una biopsia de piel de las piernas reveló infiltración eosinofílica pero no vasculitis.
 




Figura 1. Muestra de biopsia transbronquial mostrando un  alvéolo infiltrado por eosinófilos (flechas) (hematoxilina-eosina x 1000)



Los resultados de la broncoscopía muestra infiltración eosinofílica de los pulmones lo cual aumenta la probabilidad de infiltración de otros órganos. Los antecedentes documentados de eosinofilia indican que se trata de un proceso crónico.

Los síntomas del paciente mejoraron durante el tratamiento con broncodilatadores  y corticosteroides inhalados y el paciente fue dado de alta. Dos días más tarde otro estudio funcional respiratorio de control demostró disminución de la obstrucción de la vía aérea con un volumen espiratorio forzado en un segundo de 3,09 litros (78% del valor esperado). El recuento de eosinófilos, la eritrosedimentación y el nivel de inmunoglobulinas permanecieron elevados.


Aunque los síntomas del paciente y los resultados de los tests de función pulmonar mejoraron durante el tratamiento con corticosteroides inhalados, los niveles de marcadores inflamatorios elevados y el recuento alto de eosinófilos indican actividad inflamatoria continua.



Dado que existía incertidumbre diagnóstica se llevó a cabo una biopsia de pericardio y de pulmón a cielo abierto. La biopsia de pericardio mostró infiltración eosinofílica (Figura 2). Se vio fibrosis e inflamación en ambas biopsias pero no había evidencias de cáncer, infección o vasculitis.





Figura 2.
Biopsia pericárdica mostrando infiltración eosinofílica (flecha fina) y fibrosis (flecha gruesa) (hematoxilina-eosina x 400).


Se comenzó el tratamiento con 60 mg de prednisona por día y la dosis se comenzó a bajar paulatinamente en el término de varios meses hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 mg por día. La tos, la dificultad respiratoria, las sibilancias y la congestión nasal se resolvieron completamente. El paciente fue capaz de regresar al trabajo y estuvo libre de síntomas con valores de laboratorio y tests funcionales respiratorios  normales o casi normales.


Comentario
La presentación que finalmente fue interpretada como síndrome de Churg-Strauss ilustra algunas de las dificultades en reconocer esta entidad. Cuando el paciente fue visto por primera vez, su disnea pareció ser debida a inicio de asma del adulto; esta interpretación fue sostenida por una obstrucción reversible de la vía aérea en los tests de función  pulmonar. Él tenía sinusitis que puede acompañar al asma así como al síndrome de Churg-Strauss. En forma retrospective se pueden ver las pistas que hicieron que se pensara más en síndrome de Churg-Strauss como el aumento progresivo de la eosinophilia y episodios de lesiones cutáneas pruriginosas los cuales respondieron a la terapia con corticosteroides. En  combinación con el aumento de la disnea, los hallazgos de profunda eosinophilia (1) y una eritrosedimentación marcadamente elevada (2), distingue su enfermedad del asma usual. Los infiltrados eosinofílicos prominentes de piel, pulmón, y pericardio confirmaron la presencia de síndrome eosinofílico sistémico.
El síndrome de Churg-Strauss es una enfermedad rara que ocurre en aproximadamente 2 a 4 pacientes por millón y por año (2,3). Dado que la mayoría de los pacientes pueden tener asma, los pacientes que se presentan con asma y marcada eosinophilia pueden tener un síndrome de Churg-Strauss, y el síndrome puede ser desenmascarado cuando la dosis de prednisone usada para el asma se reduce. Este puede explicar por qué el síndrome de Churg-Strauss es diagnosticado en pacientes que reciben corticoides inhalados o antagonistas de los leucotrienos (2). No se sabe bien aún si los inhibidores de los leucotrienos pueden producer el síndrome (2).
Aunque su presentación puede ser completamente variable, el síndrome de Churg-Strauss es a menudo una enfermedad trifásica (1). Esas tres fases consisten en rinitis alérgica y asma de severidad variable (a menudo desarrollada en la edad adulta); eosinofilia e infiltración tisular por eosinófilos; y vasculitis que potencialmente puede poner en riesgo la vida, y  afectar múltiples órganos que incluyen piel, pulmones, corazón, tracto gastrointestinal, y sistema nervioso. El síndrome de Churg-Strauss sigue siendo una entidad primariamente clínica más que un diagnóstico anatomopatológico. Seis hallazgos (4), asma, más de 10 por ciento de eosinófilos en sangre periférica, mononeuropatía o polineuropatía, infiltrados pulmonares no fijos,  enfermedad de los senos paranasales, y eosinófilos extravasculares están comúnmente presentes (1).   Sin embargo, la utilidad diagnóstica de estos hallazgos ha sido validada solo en pacientes con vasculitis documentada.  Ellos deben ser considerados como guías para los clínicos más que como criterios rígidos.
De las enfermedades que se caracterizan por eosinofilia, el síndrome hipereosinofílico es infrecuente y no es un único trastorno sino que más bien incluye muchas entidades idiopáticas  clínicas asociadas con eosinofilia. En consecuencia este es un síndrome heterogéneo en su presentación y ampliamente variable en sus resultados. Los criterios originales de definición incluían más de 1500 eosinófilos/mm3 por más de 6 meses; la ausencia de parásitos, alergias, u otras causas, y la presencia de signos y síntomas de compromiso orgánico (5).
El síndrome hipereosinofílico y el síndrome de Churg-Strauss tienen mucha superposición  (Tabla 2) (6,7,8,9). Sin embargo varios hallazgos son frecuentes en el síndrome de Churg-Strauss y raros en el síndrome hipereosinofílico (7), incluyendo asma, y elevados niveles de  IgE hacienda que sea más probable el primer diagnóstico en el paciente descripto aquí.
En la mayoría de los pacientes con síndrome de Churg-Strauss, la eosinofilia y los signos y síntomas responden rápidamente a los corticosteroides y algunos se benefician también del interferon alfa (10). Dado que el retraso en el comienzo del tratamiento del síndrome aumenta el riesgo de muerte por complicaciones vasculíticas afectando al corazón, tracto gastrointestinal u otros órganos (11), los clínicos deben considerer el diagnóstico cuando un paciente tiene solo síntomas o signos de asma atípico.


CONCLUSIONES DEL CASO
Si bien este paciente comenzó su enfermedad con asma mal controlada y que respondía solo a dosis altas de corticosteroides, la eosinofilia, que apareció en el curso del proceso se transformó en un elemento saliente del cuadro clínico/humoral y ayudó a los médicos tratantes a estrechar enormemente el espectro de diagnósticos diferenciales. Cuando el clínico se enfrenta a un caso de eosinofilia es bueno categorizarla en tres tipos: leve, entre 500 y 1500 eosinófilos/mm3, moderada, entre 1500 y 5000/mm3 y severa, más de 5000/mm3. El asma es una de los procesos de la larga lista de causas de eosinofilia, sin embargo nunca alcanza a 1500 eosinófilos/mm3, y cuando un paciente asmático presenta en forma repetida una eosinofilia por encima de ese valor el médico debe considerar otros diagnósticos.
Para ser más abarcativos es preferible hablar de enfermedades pulmonares eosinofílicas, término que se refiere a un grupo de entidades caracterizadas por tres elementos: eosinofilias en sangre periférica con infiltrados pulmonares en las imágenes, eosinofilia en el parénquima pulmonar demostrado por biopsia transbronquial o a cielo abierto, y un recuento de eosinófilos mayor de 10% en el BAL. Sin embargo hay que hacer la salvedad que la eosinofilia periférica no está siempre presente, y los infiltrados pulmonares en las imágenes no siempre son visibles en la Rx de tórax.
Mencionaremos las causas más frecuentes de enfermedades pulmonares eosinofílicas de la práctica clínica diaria.

INFECCIONES POR HELMINTOS
Probablemente la MIGRACIÓN PULMONAR DE LAS LARVAS DE ALGUNOS HELMINTOS (áscaris, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, y Strongyloides stercoralis), sea la causa más frecuente de infiltrados pulmonares con eosinofilia  y en tal caso se lo llama al cuadro síndrome de Löefler. Estos parásitos presentan en sus ciclos vitales una etapa en la que las larvas alcanzan los pulmones vía sanguínea, penetran en los alvéolos, maduran y ascienden por la vía aérea antes de descender hasta el intestino delgado. Los áscaris son los que más frecuentemente producen estos infiltrados. Los pacientes a menudo se quejan de tos seca y malestar quemante subesternal que se agrava con la tos o la respiración profunda. Puede haber disnea, sibilancias, fiebre y esputo con estrías de sangre que puede contener cristales de Charcot-Leyden derivados de los eosinófilos (Figura 1a).




Figura 1a Cristales de Charcot-Leyden en el esputo de un paciente con ascaridiasis. Estos cristales que son encontrados en todas las infecciones parasitarias eosinofílicas consisten en lisofosfolipasa, una enzima derivada de los eosinófilos.



La radiografía de tórax puede mostrar opacidades que van desde algunos milímetros hasta varios centímetros en ambos campos pulmonares, migratorias y pueden hacerse confluentes en áreas perihiliares. Figura 2.
















Figura 2 a 3 a,4 a y 5 a. Síndrome de Löffler en un paciente coreano de 29 años que había emigrado a los EE UU. Tenía eosinofilia en el frotis de sangre periférica. Las radiografías seriadas (ordenadas de A a D), en un período de 12 días muestran un patrón bien definido, transitorio, asimétrico con áreas de infiltrado o consolidación con reacción pleural asociada. Nótese la fugacidad de los infiltrados que son característicos del síndrome de Löffler



 Curan espontáneamente en varias semanas Generalmente la eosinofilia supera el 10%. El diagnóstico definitivo de ascaridiasis requiere detección de larvas de áscaris en las secreciones respiratorias. El examen de materia fecal es generalmente negativo en el momento de los síntomas pulmonares y no es útil en el diagnóstico de síndrome de Löeffler. No se requiere tratamiento específico aunque por supuesto se deberá dar terapia antihelmíntica para la infección intestinal después de la resolución de los síntomas pulmonares

Otra forma de eosinofilia pulmonar relacionada a helmintos es la INVASIÓN PARENQUIMATOSA  PULMONAR. Existen helmintos que pueden invadir directamente el parénquima pulmonar y producir manifestaciones prolongadas en vez de las fugaces manifestaciones del síndrome de  Löeffler de los parásitos que pasan brevemente por los pulmones en su ruta hacia el intestino. Estos parásitos son las duelas pulmonares del Paragonimus (trematodos), y los cestodos Echinococcus, y Tenia solium.
Como ejemplo de este tipo de infección, Paragonimus puede invadir los pulmones y producir derrame pleural o infiltrados pulmonares ricos en eosinófilos. Pueden ocasionar hemoptisis recurrente o producción de esputo de color chocolate producto de la mezcla de sangre, células inflamatorias y huevos de Paragonimus. Hay importante eosinofilia periférica en los estadios iniciales de la infección pero se hace mínima con la enfermedad ya establecida. La investigación por ELISA o inmunoblot de anticuerpos contra Paragonimus es más útil cuanto más tardía en la enfermedad  es la solicitud de estos análisis. Las lesiones de Paragonimiasis son típicamente nodulares con áreas adyacentes de vidrio esmerilado (Figura 6a).





Fig 6a. Paragonimiasis
A y B Rx de tórax y TC al ingreso. A múltiples opacidades en pulmón derecho (flecha).
B Múltiples nódulos con áreas adyacentes de densidades en vidrio esmerilado sugestivos de causas hemorrágicas o metastásicas que se observan en ambos pulmones(flechas).
C. PTE-FDG que muestra hipercaptación de FDG (Flechas).




Las lesiones son periféricas y más comunes en los campos pulmonares medios e inferiores, mientras que la tuberculosis que es un diagnóstico diferencial más probablemente causa cavitaciones apicales. El diagnóstico de paragonimiasis  es típicamente hecho por el hallazgo de huevos en el esputo o del lavado broncoalveolar (BAL) (Figura 7a), o por un ELISA positivo,




Figura 7 a. (A, B) Huevos de P. westermani en una muestra húmeda sin tinción.



La ruptura de un quiste hidatídico (equinococosis) o cisticercosis puede también causar eosinofilia pulmonar. Los anticuerpos contra equinococcus pueden ser detectados por ELISA, y para cisticercosis.
Otra forma en que los parásitos pueden afectar al pulmón en el contexto de eosinofilia es la SIEMBRA HEMATÓGENA MASIVA. La siembra hematógena masiva de larvas o huevos puede conducir a depósitos pulmonares de parásitos y a respuesta pulmonar eosinofílica. Este tipo de diseminación no es esencial para el ciclo de vida del parásito. Un tratamiento previo con corticosteroides puede ser un factor de riesgo. Los síntomas pulmonares que pueden ocasionar son: tos, sibilancias, y disnea asociado a eosinofilia. Este cuadro puede verse en áscaris, toxocara canis, toxocara catis, que típicamente causan larva migrans visceral y otros gusanos que causan larva cutánea migrans, pueden también diseminarse por vía hematógena a los pulmones cuando un gran número de huevos o larvas son liberados a la sangre. También pasa esto con Trichinella cuando sus larvas se diseminan a la sangre. La trichinelosis debe ser considerada en pacientes con edema periorbitario, miositis y eosinofilia. La esquistosomiasis  puede asociarse a eosinofilia pulmonar en dos contextos. Los esquistosomas adultos pueden diseminarse al pulmón vía vasos colaterales siguiendo a la terapia antihelmíntica particularmente en pacientes con hipertensión portal. Además, la neumonía eosinofílica puede ocurrir en la fase temprana, tres a seis semanas después de la infección por esquistosomas; los pacientes suelen experimentar tos y dificultad respiratoria, y la TC de tórax puede detectar múltiples pequeños nódulos y menos comúnmente opacidades en vidrio esmerilado. El síndrome de hiperinfección y diseminación de huevos y larvas de strongyloides pueden producir invasión de un número de órganos (incluyendo los pulmones), aparte de la migración transpulmonar requerido para el ciclo de todo helminto. La hiperinfección se asocia típicamente con inmunosupresión aunque puede ocurrir en ausencia de inmunosupresión demostrable. Típicamente los pacientes están disneicos, con sibilancias tos y fiebre. La radiografía de tórax usualmente muestra opacidades en vidrio esmerilado. El diagnóstico se hace por la demostración de huevos en el BAL, aunque los tests serológicos son también positivos (ELISA), y la materia fecal es negativa.
Finalmente la última forma de eosinofilia pulmonar relacionada con parásitos es la EOSINOFILIA TROPICAL, que es el resultado de una respuesta inmune diferenciada a los estadios vasculares de la filaria linfática Wuchereria bancrofti and, y menos comúnmente Brugia malayi. . Los síntomas típicos son tos, disnea, sibilancias, fatiga y fiebre. Las pruebas funcionales respiratorias pueden mostrar trastornos mixtos obstructivos y restrictivos. La Rx de tórax generalmente muestra opacidades difusas (Figura 8 a), aunque el 20% tienen Rx de tórax normal.



Figura 8 a. Eosinofilia tropical.
(A) Rx de tórax de una joven de India que se presentó con síntomas sugestivos de asma.
(B) En el seguimiento en la Rx de tórax dos semanas después de una terapia con dietilcarbazina por eosinofilia pulmonar sospechada se muestra el mejoramiento de las sutiles imágenes. 


La TC  es más sensible que la Rx de tórax y puede mostrar opacidades reticulares, y pequeños nódulos, bronquiectasias, atrapamiento de aire, calcificación y adenopatías mediastinales.
El diagnóstico se hace por los síntomas respiratorios y radiográficos típicos en un paciente con historia de residencia o viajes a regiones endémicas de filaria con eosinofilia periférica de más de 30000/mm3, IgE marcadamente elevados o más de 1000 unidades/ml, y serología marcadamente elevada y anticuerpos IgG antifilaria.


INFECCIONES NO HELMÍNTICAS
La infección por coccidioides puede causar neumonía eosinofílica. La diferenciación de la neumonía eosinofílica idiopática puede ser difcultosa. Si hay sospecha de coccidioidomicosis se pueden solicitar tests serológicos aunque estos pueden ser negativos al comienzo de la enfermedad; el ELISA para IgG e IgM son los tests más sensibles.
La tuberculosis pulmonar complicada puede ser causa de eosinofilia.

MEDICAMENTOS Y TOXINAS
Han sido reportadas eosinofilias pulmonares en la ingestión e inhalación de una variedad de medicamentos y toxinas. La presentación clínica puede ser diversa desde infiltrados pulmonares asintomáticos con eosinofilia, tos crónicay síntomas sistémicos como se ve en el DRESS
Los AINES y antimicrobianos (pore j nitrofurantoína, minociclina, sulfonamidas, ampicilina, daptomicina) son las clases de drogas más comunes asociadas a eosinofilias pulmonares pero existen otros como anticonvulsivantes, antidepresivos, inhibidores de la enzima convertidora, , betabloqueantes, hidroclorotiazida, y otras sulfodrogas, medios de contraste radiológicos, L-triptófano, metotrexato, amiodarona, bleomicina.
Las exposiciones a toxinas como silicato de aluminio, sulfitos, picaduras de escorpiones, inhalación de heroína, cocaína, marihuana, manufactura del caucho, , inhalación de polvos,o humo, exposición a humos como bomberos, abuso de tricloroetano etc han sido descritos como causantes de eosinofilias pulmonares.


NEUMONÍA EOSINOFÍLICA AGUDA IDIOPÁTICA.
La neumonía eosinofílica aguda idiopática es un tipo de neumonía eosinofílica asociada con rápido desarrollo de fallo respiratorio agudo en un paciente previamente sano. La mayoría de los pacientes se presentan como una enfermedad febril aguda,  de menos de 7 días de duración caracterizada por tos no productiva, disnea, y una variedad de cambios radiográficos inespecíficos (Figura 9 a y 10 a)




Figura 9 a. Neumonía eosinofílica aguda idiopática. Se observa opacidades bilaterales mixtas alveolares y reticulares.






Figura 10 a. Neumonía eosinofílica aguda idiopática. TC que muestra opacidades bilaterales en vidrio esmerilado.




Al comienzo de la enfermedad la eosinofilia periférica es rara pero desarrolla en el curso de la enfermedad. La insuficiencia respiratoria hipoxémica es frecuentemente identificada desde la presentación del cuadro y a menudo requiere ventilación mecánica.
El diagnóstico se hace por la presentación clínica, las imágenes, , la broncoscopía flexible con lavado broncoalveolar que muestra más de 25 por ciento de eosinófilos y ausencia de infección u otra causa precipitante (Tabla). La biopsia de pulmón se reserva para situaciones de diagnóstico incierto. Los hallazgos histopatológicos incluyen daño alveolar difuso, membranas hialinas, y marcado número de eosinófilos alveolares.




Tabla. Causa de eosinofilias pulmonares.



NEUMONÍA EOSINOFÍLICA CRÓNICA.
La neumonía eosinofílica crónica es un trastorno idiopático  caracterizado por una anormal acumulación de eosinófilos en los pulmones. Ocurre predominantemente en mujeres y en no fumadores; se han reportado casos siguiendo a la radioterapia de mama. En general se presenta como cuadro subagudo con una constelación de síntomas que incluyen tos, fiebre, dificultad respiratoria progresiva, pérdida de peso, sibilancias, sudoración nocturna; el asma acompaña o precede a la enfermedad en 50% de los casos. La eosinofilia periférica es común pero hay un 10% a 20% de los pacientes que no tienen eosinofilia.
La Rx de tórax muestra infiltrados periféricos periféricos, de base pleural descriptos como imagen negativa del edema agudo de pulmón que son virtualmente patognomónicos de la enfermedad (Figura 9 a y 10 a), pero estos hallazgos sólo se ven en un tercio o menos de los casos.






Figura 9 a. Neumonía eosinofílica crónica.
Hallazgos clásicos de la neumonía eosinofílica crónica como se ve en una Rx de tórax. El hallazgo incluye compromiso bilateral, predominantemente de lóbulo superior, y opacidades de consolidación y de vidrio esmerilado. En la neumonía eosinofílica crónica el compromiso pulmonar es bilateral en el 75% de los casos y confinado al lóbulo superior en el 50% de los casos. Hay que tener en cuenta que si bien los hallazgos de esta Rx son “clásicos”, la mayoría de los casos no son clásicos y esto se ve sólo en un tercio de los casos.





Figura 10 a. Neumonía eosinofílica crónica.
TC axial (A), y coronal (B) de alta resolución de un paciente con neumonía eosinofílica crónica. Los hallazgos incluyen infiltrados de  aspecto de  consolidación junto a vidrio esmerilado bilaterales y predominantemente en lóbulos superiores en 50%.



Los derrames pleurales se han descripto en pocos casos y la cavitación es excepcional. En el BAL la eosinofilia mayor de 25% es sugestiva de neumonía eosinofílica crónica. Se han descripto lesiones mucosas necrotizantes asociadas a neumonía eosinofílica crónica. La histopatología de la biopsia pulmonar muestra eosinófilos e histiocitos intersticiales y alveolares incluyendo células gigantes multinucleadas (Figura 11 a)





Figura 11 a. Neumonía eosinofílica crónica.
Biopsia a mediano aumento que muestra la combinación de ocupación del espacio aéreo y engrosamiento intersticial, en una paciente con neumonía eosinofílica crónica. El infiltrado del espacio aéreo muestra una combinación de histiocitos y eosinófilos. Un infiltrado inflamatorio similar es responsable del engrosamiento alveolar y  septal asociado



La fibrosis es mínima y la neumonía organizativa (antes llamada BOOP) es un hallazgo comúnmente asociado.
El diagnóstico de neumonía eosinofílica crónica se basa en la combinación de presentación sugaguda, hallazgos radiológicos característicos, eosinofilia periférica, eosinofilia en el BAL en ausencia de infección o drogas inductoras de eosinofilia. El diagnóstico diferencial incluye la neumonía organizativa criptogenética y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (Churg-Strauss).

GRANULOMATOSIS EOSINOFÍLICA CON POLIANGEÍTIS.
La granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) o enfermedad de Churg-Strauss es un trastorno vasculítico a menudo caracterizado por sinusitis, asma y eosinofilia. Es la única forma de vasculitis que asocia eosinofilia con compromiso pulmonar. Además de los pulmones, la piel, el aparato cardiovascular, renal y neurológico pueden estar afectados.
La eosinofilia periférica de más de 1500 eosinófilos/dl, o más de 10% del recuento total de leucocitos son parte de los criterios diagnósticos de  la GEPA aunque son frecuentes valores de más de 5000 eosinófilos/dl. Los anticuerpos anti citoplasma de los neutrófilos (ANCA), están presentes en 40 a 60% de los pacientes y cuando son positivos el patrón es generalmente de patrón perinuclear por anti mieloperoxidasa.
La Rx de tórax de la GEPA es muy variable pero frecuentemente suele mostrar opacidades en parches sin distribución segmentaria ni lobar, es decir no respeta segmentos ni lóbulos (Figuras 12 a, 13 a, y 14 a.)



Figura 12 a. Granulomatosis Eosinofílica con Poliangeítis (Churg-Strauss)
Rx de tórax frente de un paciente con GEPA.




Figura 13 a. Granulomatosis Eosinofílica con Poliangeítis (Churg-Strauss). Rx de perfil.
Rx de tórax perfil en un paciente con GEPA  mostrando consolidaciones prominentes.






Figura 14 a. Granulomatosis Eosinofílica con Poliangeítis (Churg-Strauss)
TC de alta resolución de lóbulo inferior y medio derechos en un paciente con GEPA  que muestra engrosamiento de la cisura mayor y engrosamiento de los septos en el parénquima subpleural. Agrandamiento de las arterias pulmonares están presentes en esta área. Los bronquios adyacentes son de tamaño normal con algo de engrosamiento peribronquiolar. Pequeñas opacidades en parches están presentes en el parénquima pulmonar y se considera que se correlaciona con la neumonitis eosinofílica presente.



Los infiltrados patognomónicos en la biopsia pulmonar incluyen infiltrados eosinofílicos y vasculitis eosinofílica especialmente de pequeñas arterias y venas, granulomas necrotizantes perivasculares e intersticiales y áreas de necrosis (Figuras 15 a, 16 a y 17 a). Sin embargo, los tejidos de los pacientes que se presentan con GEPA de reciente comienzo pueden no exhibir los hallazgos clásicos anatomopatológicos sino más bien recordar la infiltración eosinofílica sin vasculitis típica de la neumonía eosinofílica crónica o del síndrome hipereosinofílico. En algunos pacientes la neumonía eosinofílica crónica precede al diagnóstico de GEPA.






Figura 15 a. Granuloma en una granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (Churg-Strauss).
Micrografía a bajo aumento que muestra granulomas en palizada de un paciente con GEPA caracterizado por un área de necrobiosis (flecha) permeado por neutrófilos desintegrados y rodeados por infiltrado histiocitario.  Puede o no estar acompañado de vasculitis.





Figura 16 a. Histopatología de una granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
Pequeña arteria en un paciente con GEPA (Churg Strauss), que muestra necrosis fibrinoide de la íntima e infiltración mural por histiocitos consistentes con vasculitis granulomatosa necrotizante. Hay marcada eosinofilia extravascular.







Figura 17 a.
Micrografía a bajo aumento de una biopsia pulmonar de un paciente con GEPA que muestra una lesión arterial oclusiva necrotizante bien establecida con obliteración de la luz arterial. La dilatación de los canales linfáticos en la adventicia arterial contribuye significativamente a la marcada diferencia de tamaño entre la arteria y el bronquiolo adyacente. Otras regiones del pulmón revelan infiltración eosinofílica del parénquima.



El diagnóstico de GEPA es típicamente sospechado por los hallazgos clínicos, eosinofilia de más de 1500 eosinófilos por dl, asma, y enfermedad de senos paranasales. El hallazgo de ANCAp es un fuerte elemento a favor del diagnóstico. Pero la confirmación diagnóstica requiere típicamente biopsia tisular del sitio más accesible antes de iniciar terapia con corticosteroides

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA (ABPA).
La ABPA es una reacción de hipersensibilidad compleja  que ocurre cuando la vía aérea se coloniza por Aspergillus. Repetidos episodios de obstrucción bronquial, inflamación e impactación de moco pueden conducir a bronquiectasias, fibrosis y compromiso respiratorio. La respuesta inmune disparada por Aspergillus fumigatus es la responsable de este síndrome.
El cuadro clínico del ABPA es dominado por episodios recurrentes de obstrucción bronquial, fiebre, malestar, expectoración de tapones mucosos amarronados, eosinofilia periférica y hemoptisis. Las sibilancias no son siempre evidentes y algunos pacientes se presentan con consolidaciones pulmonares asintomáticas. La TC de alta resolución (TACAR) de tórax puede mostrar amplias bronquiectasias cilíndricas proximales con predominancia por el lóbulo superior y engrosamiento de la pared bronquial. Mientras que las bronquiecatsias centrales con adelgazamiento bronquial a medida que se hacen periféricos es considerada la manifestación clásica de la ABPA, este dato no se considera ni sensible ni específico de este trastorno (Figura 18 a).




Figura 18 a. Bronquiectasias Centrales en Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica.
Bronquiecatsias centrales en un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). Múltiples bronquios de tercera y cuarta generación son visualizados. Los pequeños bronquios periféricos llenos de moco explican las opacidades lineales ramificadas en el parénquima pulmonar distal. 



Los hallazgos histológicos en uun paciente con ABPA incluyen bronquiolitis asmática, neumonía eosinofílica, granulomatosis broncocéntrica e impactación mucoide bronquial. En ocasiones la granulomatosis broncocéntrica en ausencia de hongos endobronquiales  ocurre con eosinofilia pulmonar.

MISCELÁNEAS.
Otras entidades pueden dar eosinofilias pulmonares pero con menor frecuencia

MISCELLANEOUS CAUSES — A number of other conditions are less commonly associated with pulmonary eosinophilia. Examples include:

SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO
El síndrome hipereosinofílico (SHE), puede tener compromiso de diversos órganos tales como corazón, tracto gastrointestinal, pulmones, cerebro y riñones. Cuando compromete pulmón suele dar tos y dificultad respiratoria
Otras enfermedades pulmonares idiopáticas que pueden cursar con eosinofilia en el BAL  son la fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades reumáticas sistémicas, y menos frecuentemente en neumonía organizativa criptogenética, artritis reumatoidea,   síndrome de Sjögren, síndrome post radiación, y enfermedad de injerto versus huésped. Algunas neoplasias como carcinomas de pulmón, tumores cervicales metastásicos, carcinomas escamosos de vagina, pene, piel o nasofaringe, adenocarcinoma de estómago, colon o útero y carcinoma transicional de vejiga. También algunos linfomas, leucemia eosinofílica, síndrome de Sézary con compromiso pulmonar.

Finalmente digamos que cuando nos enfrentamos a un paciente con infiltrado pulmonar eosinofílico debemos comenzar nuestra aproximación de diagnóstico diferencial con un exhaustivo interrogatorio y examen físico. Esta sistemática debe considerar antecedentes de medicamentos que esté tomando, incluyendo aspirina, AINES,    anticomiciales, antibióticos así como exposiciones ocupacionales, humo, polvo (bomberos, fumadores), o químicos. Viajes recientes o remotos, incluyendo residencia en zona endémica de coccidioidomicosis y una variedad de parásitos, ingesta de carne porcina mal cocida o jabalí u otras carnes animales sobre todo en quien se queja de dolores musculares, inflamción, hinchazón, y debilidad muscular. Antecedentes de asma, compromiso orgánico extrapulmonar.
Muchas veces estos procesos suelen confundirse con neumonías, sin embargo hay que recordar siempre que toda neumonía bacteriana induce respuestas eosinopénicas, y la presencia de eosinofilia en este contexto debe sugerir alguno de los trastornos citados arriba. Además hay que recordar que algunas de estas condiciones de eosinofilia pulmonar no tienen eosinofilia periférica tal como es el caso de la neumonía eosinofílica aguda y a veces la neumonía eosinofílica crónica.
Recordar siempre el aporte de las imágenes sobre todo de la TACAR que da imágenes clásicas en la neumonía eosinofílica crónica  aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Completar con tests serológicos de acuerdo al caso como por ejemplo ELISA para Strongiloides, folarias, paragonimus, equinococcus, cisticercosis, coccidioidomicosis, ANCA, y dosaje de IgE total e IgG para Aspergillus.
A veces hay que recurrir a estudios invasivos como la fibrobroncoscopía con BAL en busca de larvas o huevos, o una biopsia pulmonar en casos de sospecha de Churg-Strauss que fue el diagnóstico final en esta paciente.


Fuente
From the Department of Pulmonary and Critical Care Medicine (C.C.T., A.M.T.) and the Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology (A.M.T.), Massachusetts General Hospital; the Channing Laboratory, Brigham and Women's Hospital (C.C.T.); Harvard Medical School (C.C.T., A.M.T., P.F.W.); and the Divisions of Allergy and Inflammation and Infectious Diseases, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center (P.F.W.) — all in Boston.
Address reprint requests to Dr. Thomson at the Pulmonary and Critical Care Unit, Bulfinch 148, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit St., Boston, MA 02114, or at cthomson{at}partners.org .
References
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3.         Watts RA, Lane SE, Bentham G, Scott DG. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000;43:414-419.[CrossRef][ISI][Medline]
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10.       Tatsis E, Schnabel A, Gross WL. Interferon-alpha treatment of four patients with Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 1998;129:370-374. [Abstract/Full Text]
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6 comentarios:

Juan J. Orozco dijo...

Juan J. Orozco.

El diagnostico diferencial de un síndrome eosinofilico es siempre un reto, dentro del contexto de este caso es evidente relacionar:

El cuadro clínico: es un paciente de 59 años con diagnostico de asma, con mal control y recidivas que resuelve espectacularmente con prednisona, cursa con formas indolentes de sinusitis e incluso una septoplastia, ademas se hospitaliza por dificultad respiratoria de exacerbación aguda.

Gabinete: atelectasia y elevación hemidiafragmatica (Posiblemente derivado del broncoespasmo sostenido y grave de la vía aerea)y derrame pericardico.

En la paraclinica: destaca la eosinofilia, hiper IgE y IgG aunque en menor proporción esta ultima, los datos arrojan francos signos de inflamación como bajo hematocrito y trombocitosis así como VSG elevada.

Ante la integración de los elementos clínicos y paraclinicos, este paciente cumple con la triada caracteristica de asma, sinusitis y eosinofilia correspondientes con el SINDROME DE CHURG-STRAUSS O ANGEITIS GRANULOMATOSA CRONICA.

-La cual pude explicar gran parte de la signo-sintomatologia de este paciente.

-Como dato orientador el derrame pericardico se a descrito en estos casos, así como lesiones papulares en miembros inferiores mas comúnmente como en este paciente, las cuales corresponden a la inflamación vasculitica del proceso.

El diagnostico puede ser confirmado con biopsia de piel en zona afectada o a nivel pulmonar, observándose extensión e infiltración de eosinofilos principalmente.

-El tratamiento se fundamenta en corticoides y montelukast como profilaxis.

Juan Pedro Macaluso dijo...

Gracias Juan J. Orozco por tus siempre tan jugosos comentarios

Brigido Diosnel dijo...

el cuadro va con un SCS (Asma, eosinofilia, afectacion de senos paranasales, historia de alergia), faltaria una biopsia de algun tejido para ver eosinofilia extravascular, y buscar mono o polineuropatia.
Ademas descartar otros cuadros causales de Sx Hipereosinofilico.
se podria plantear ademas un Sx de Loeffler por estrongiloidiasis o toxocara.

Brigido Diosnel dijo...

el cuadro va con un SCS (Asma, eosinofilia, afectacion de senos paranasales, historia de alergia), faltaria una biopsia de algun tejido para ver eosinofilia extravascular, y buscar mono o polineuropatia.
Ademas descartar otros cuadros causales de Sx Hipereosinofilico.
se podria plantear ademas un Sx de Loeffler por estrongiloidiasis o toxocara.

José Ramón López Morales (Medicina) dijo...

Buenas tardes desde España. Soy un estudiante de quinto de Medicina seguidor de hace unos meses en la sombra sin comentar. Me parece un blog bastante enfocado a lo que sería la Medicina con mayúsculas: la Interna. Es muy didáctica la forma de abordar casos complejos y cómo se aporta información de sesiones clínicas para ampliar conocimiento. Me declaro incondicional de la página y un ávido lector en busca de conocimiento.

Un placer, muchas gracias.

Juan Pedro Macaluso dijo...

Muchas gracias José Ramón!!!