martes, 18 de julio de 2023

Intensive Review of Internal Medicine. ENFERMEDADES DEL PARÉNQUIMA RENAL

Las enfermedades renales parenquimatosas se pueden considerar anatómicamente bajo los títulos de enfermedad glomerular, tubular, tubulointersticial y vascular. La mayoría de los pacientes presentan un síndrome clínico de lesión de la nefrona. Otras manifestaciones del síndrome nefrótico dependen de cómo esté afectado el riñón; por ejemplo, la glomerulonefritis (GN) se presenta con empeoramiento de la función renal, hipertensión, hematuria, proteinuria y cilindros de glóbulos rojos. La nefritis tubulointersticial se presenta con azotemia, piuria y/o cilindros de glóbulos blancos.

 

SÍNDROMES DE LESIÓN NEFRONAL

HEMATURIA GLOMERULAR AISLADA

La hematuria glomerular aislada se define como hematuria microscópica persistente con glóbulos rojos dismórficos (GR), “tira reactiva” negativa para proteinuria, concentración sérica de creatinina normal y presión arterial normal. Las causas comunes incluyen nefropatía por IgA, nefritis hereditaria y enfermedad de la membrana basal delgada (fig. 63.1).

 


Figura. 63. 1. Estudio de hematuria. ANA, Anticuerpo antinuclear; ANCA, anticuerpo anticitoplasma de neutrófilo; Anti-GBM, membrana basal antiglomerular; CBC, hemograma completo; Dx, diagnóstico; IgA, inmunoglobulina A; PCR: relación proteína creatinina; PT, tiempo de protrombina; PTT, tiempo parcial de tromboplastina; RBC/hpf, glóbulos rojos/campo de alta potencia; Rx, reacción; ITU, infección del tracto urinario.

 

PROTEINURIA NO NEFRÓTICA AISLADA

La proteinuria no nefrótica aislada se define como proteinuria >150 mg/dl (60% de la cual suele ser albuminuria). La figura 63.2 muestra las causas de la proteinuria persistente y funcional.

 


Fig. 63. 2. Estudio de proteinuria.

 

Una biopsia renal rara vez está indicada en pacientes con proteinuria de bajo grado (<500-1000 mg/d) si no hay hematuria, ausencia de evidencia clínica o serológica de enfermedad sistémica que pueda causar GN y función renal normal (ver Figura 63.2).

 

SÍNDROME NEFRÓTICO

El síndrome nefrótico se define como proteinuria intensa (≥3,5 g/d/1,73 m2 de superficie), edema, hipoalbuminemia e hiperlipidemia.

Las causas del síndrome nefrótico se muestran en el cuadro 63.1.

 


 Cuadro 63. 1. Causas del síndrome nefrótico

 Las causas más comunes del síndrome nefrótico en adultos son la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria y la GN membranosa. En los niños, la causa más común del síndrome nefrótico es la enfermedad de cambios mínimos. Las causas seleccionadas del síndrome nefrótico se discuten más adelante.

 

SÍNDROME NEFRÍTICO AGUDO

Se caracteriza por hematuria, cilindros de glóbulos rojos, azotemia, proteinuria variable, oliguria, edema e hipertensión. A menudo es causada por una enfermedad sistémica que requiere una biopsia renal para establecer su diagnóstico y orientar el tratamiento. El ejemplo clásico de esto es la GN posinfecciosa aguda (PIGN). Los ejemplos incluyen lupus eritematoso sistémico (SLE), poliangeítis microscópica, granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangeítis) y enfermedad de la membrana basal antiglomerular (anti-GBM).

 

LESIÓN RENAL AGUDA SIN EXPLICACIÓN

La mayoría de las veces, el diagnóstico no se basa en una biopsia renal. La biopsia está indicada en aquellas situaciones en las que el diagnóstico es incierto, como puede ser en ocasiones el caso de la nefritis intersticial aguda secundaria a fármacos.

 

 

CAUSAS IMPORTANTES DEL SÍNDROME NEFRÓTICO

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MÍNIMOS

La enfermedad de cambios mínimos (MCD, por sus siglas en inglés) es una de las principales causas del síndrome nefrótico en niños y representa del 15 al 20 % de los casos en adultos. La causa subyacente exacta de la MCD no está clara. La evidencia acumulada sugiere que la disfunción sistémica de las células T da como resultado la producción de un factor de permeabilidad circulante o una anomalía en las citocinas. La interleucina (IL)-13, una citocina h2 antiinflamatoria, está implicada. Estos factores circulantes afectan directamente a los podocitos, lo que da como resultado un borramiento del proceso del pie y una marcada proteinuria. Aunque la MCD idiopática (primaria) es la forma más común, las formas secundarias de MCD ocurren en varios entornos que incluyen la enfermedad de Hodgkin y otros trastornos linfoproliferativos, respuesta alérgica (picadura de abeja, inmunización, medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos) e infecciones (VIH) .

El inicio repentino de un síndrome nefrótico (proteinuria glomerular >3.5 g/día en un adulto o >40 mg/h/m2 en un niño, hipoalbuminemia y edema) es la presentación típica de la MCD. La hematuria y/o la hipertensión pueden estar presentes en alrededor del 20% de los casos. La función renal (evaluada por la creatinina sérica o la tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) suele ser normal, pero entre el 15 % y el 30 % de los adultos (generalmente mayores de 40 años) pueden presentar o desarrollar lesión renal aguda (AKI). La patología renal se caracteriza por anomalías glomerulares mínimas o ausentes en el microscopio óptico o inmunofluorescente (fig. 63.3).

 


Figura 63. 3. Comparación normal (A) versus enfermedad de cambios mínimos (B).

 

La observación más consistente se ve en la microscopía electrónica: simplificación de las células epiteliales viscerales con borramiento generalizado y difuso de los procesos podocitarios. El tratamiento consiste en una prueba de prednisona a 1 mg/kg/día. La respuesta a los esteroides suele ser espectacular.

El tratamiento en niños consiste en prednisona 60 mg/m2/d (dosis máxima de 80 mg/m2/d) hasta que se haya inducido una remisión (o durante 4 semanas, lo que sea más corto) y luego 35 a 40 mg/m2 en días alternos durante unas 12 semanas seguidas de una disminución gradual. Los adultos con MCD establecida se tratan con 1 mg/kg/día de prednisona hasta la remisión (o durante 6 semanas, lo que sea más corto), seguido de una disminución gradual. Por lo general, el tratamiento se continúa durante aproximadamente 8 semanas en niños y 16 semanas en adultos, con una disminución gradual a partir de entonces. Cerca del 95 % de los niños y alrededor del 90 % de los adultos responderán con una remisión completa de la proteinuria con este régimen inicial, más temprano en los niños y más tarde en los adultos. Sin embargo, muchos pacientes (40%–60%) recaerán durante la fase de disminución del tratamiento (recaídas dependientes de esteroides) o semanas, meses o incluso años después. Las infecciones o alergias intercurrentes pueden desencadenar una recaída. Algunos pacientes tienen recaídas frecuentes (>2 años) y requieren tratamientos repetidos.

 

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es un patrón de lesión que resulta de la lesión de los podocitos glomerulares. La categoría amplia incluye formas primarias y secundarias. La GEFS primaria es un diagnóstico clinicopatológico caracterizado por la ausencia de evidencia clínica o histológica de un antecedente de GN, depósito de inmunocomplejos o enfermedad sistémica con afectación glomerular. La forma primaria de GEFS es causada por una lesión podocitaria de origen desconocido. Las formas secundarias de GEFS pueden ser causadas por anomalías familiares/genéticas (mutaciones de α-actinina-4), inducidas por fármacos (heroína, pamidronato), respuestas estructurales y funcionales adaptativas del glomérulo (en el contexto de una masa reducida de nefronas, como la agenesia renal). , displasia, necrosis cortical, oligomeganefronia) o masa normal de nefronas (p. ej., obesidad, hipertensión), o virus (p. ej., VIH).

La presentación clínica típica es con el inicio insidioso de proteinuria no nefrótica o síndrome nefrótico. La hipertensión y la insuficiencia renal son comunes en el momento de la presentación. La excreción urinaria de proteínas puede ser muy alta, a veces ≥20 g/día, y la proteinuria no es selectiva con una excreción fraccional alta de IgG (a menudo >0.2). Los componentes del complemento sérico son normales.

Es importante diferenciar las formas primarias de las secundarias de GEFS. Una historia de proteinuria en rango subnefrótico, un inicio más lento de los síntomas y factores predisponentes acompañados de hallazgos típicos de biopsia son útiles para hacer el diagnóstico de GEFS secundaria.

Los hallazgos de la biopsia renal de la GEFS son variables. Hay varias variantes histológicas: colapsante, tip, celular, perihiliar y GEFS (NOS). En la FSGS (no especificada [NOS]) hay al menos un glomérulo con expansión segmentaria de la matriz con obliteración de la luz capilar (fig. 63.4).

 


Figura 63. 4. Glomeruloesclerosis segmentaria focal.

La variante colapsante, que se observa en la nefropatía relacionada con el VIH, es menos común y muestra el colapso del segmento o de todo el penacho glomerular con hiperplasia e hipertrofia de los podocitos suprayacentes. En la variante de punta, la microscopía electrónica es útil para diferenciar formas primarias y secundarias de GEFS. En las formas primarias de FSGS, además de las anomalías en el microscopio óptico, existen anomalías distintas en el microscopio electrónico, borramiento difuso de los pies de las células epiteliales incluso en áreas donde no hay anomalías en el microscopio óptico y microscopía electrónica en ausencia de degeneración de microvellosidades. , y desprendimiento focal de los pies de los GBM. La GEFS secundaria se caracteriza por la preservación relativa de los procesos podocitarios en los glomérulos no esclerosados.

A diferencia de MCD, GEFS generalmente es resistente a la terapia con esteroides. Si los esteroides se usan solos, se administra prednisona oral en una dosis de 1 mg/kg/d o 2 mg/kg en días alternos durante 2 a 3 meses con disminución gradual durante otros 2 a 3 meses. Sin embargo, sólo alrededor de la mitad de los pacientes responden al tratamiento con esteroides y con frecuencia los pacientes necesitan un tratamiento complementario, como ciclosporina (4 a 5 mg/kg/día durante tres a seis meses).

Acthar gel (hormona adrenocorticotrópica, inyección de corticotropina de depósito) ha demostrado ser eficaz en una variedad de situaciones de síndrome nefrótico refractario, incluso en pacientes con GEFS resistente. Desafortunadamente, la evidencia se basa en gran medida en datos de observación y el tratamiento es costoso (Madan et al., 2016; Tune et al., 1997). Entre los niños, ofatumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado, se ha mostrado prometedor, aunque se necesitarán estudios más amplios para sacar conclusiones definitivas. La resistencia al tratamiento (ausencia de una remisión completa o parcial) está fuertemente asociada con un alto riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), que puede ser muy rápida si la proteinuria es >15 a 20 g/d. Los pacientes con FSGS pueden recaer después de una remisión completa o parcial. También se presenta una mayor incidencia de recurrencia después del trasplante.

 

GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA

La nefropatía membranosa (MN) es una de las causas más comunes del síndrome nefrótico en adultos no diabéticos mayores de 40 años. La MN puede ser primaria/idiopática (75%–85% de los adultos). Solo alrededor del 25% de los niños con MN tienen la forma idiopática.

La naturaleza autoinmune de la MN fue demostrada por Beck et al. en 2009 con la identificación de la IgG depositada en el glomerular (un autoanticuerpo predominantemente IgG4, anti-PLA2R) contra el receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R) en el podocito glomerular en ≈70% de los pacientes con MN primaria. El anticuerpo anti-PLA2R se puede ensayar y utilizar en el diagnóstico y seguimiento del tratamiento de pacientes con MN. En 2014, se identificó un segundo autoantígeno, el dominio 7A que contiene la trombospondina tipo 1.

La MN puede ser secundaria a otras enfermedades como la antigenemia de la hepatitis B, las enfermedades autoinmunes, la tiroiditis, las neoplasias malignas, el uso de ciertos fármacos como el oro, la penicilamina, el captopril y los antiinflamatorios no esteroideos, y más recientemente se ha asociado a enfermedades relacionadas con la IgG4.

MN puede afectar a todos los grupos de edad, pero tiene una incidencia máxima en los años 40 y 50. No tiene predilección racial. En la presentación, 60% a 70% de los pacientes tienen síndrome nefrótico y el resto tiene proteinuria subnefrótica (<3,5 g/24 h). La hematuria microscópica es común (30% a 40%), pero la hematuria macroscópica y los cilindros de glóbulos rojos son raros. Al momento de la presentación, la mayoría de los pacientes no son hipertensos (<20 %) y la mayoría no tiene insuficiencia renal (<20 %). En pacientes con síndrome nefrótico grave, pueden surgir manifestaciones clínicas de hipercoagulabilidad (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o trombosis de la vena renal).

En la biopsia renal, la lesión característica en el microscopio óptico es un engrosamiento global, uniforme y difuso de la GBM en ausencia de hipercelularidad mesangial o endocapilar significativa (fig. 63.5).

 


Figura 63. 5. Glomerulopatía membranosa.

 Los picos y los cráteres se identifican en las tinciones de plata. El engrosamiento es causado por depósitos subepiteliales con respuesta de la membrana basal. La membrana basal encierra los depósitos subepiteliales, lo que resulta en una “formación de espigas”. Hay cuatro etapas de evolución: la etapa 1 es depósitos subepiteliales irregulares densos en electrones sin respuesta de la membrana basal. Cuando el material GBM se acumula entre los depósitos que forman picos, es la etapa 2. La membrana basal rodea completamente e incorpora los depósitos (etapa 3), y luego ocurre la resolución de los depósitos con reabsorción parcial y áreas de transparencias (etapa 4).

El tratamiento con glucocorticoides solos es una terapia insuficiente para la glomerulopatía membranosa. El tratamiento recomendado es con una combinación de esteroides y agentes alquilantes como ciclofosfamida o clorambucilo. Se desconoce la eficacia del micofenolato mofetilo para el tratamiento de la MN. Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, se ha encontrado eficaz en series de casos e informes de casos, y actualmente se está realizando un ensayo controlado aleatorizado (el estudio MENTOR [Membranous Nephropathy Trial of Rituximab] dirigido por Fervenza et al.). Un estudio piloto de Waldman et al. del NIH ha informado resultados alentadores usando una combinación de ciclosporina y rituximab (Kidney Int Rep, 2016). Una serie de casos reciente de 15 pacientes (Cortazar et al., 2017) con una mediana de seguimiento de 37 meses apoya el uso de una terapia combinada con rituximab, dosis bajas de ciclofosfamida oral y una disminución acelerada de prednisona (revlimid ciclofosfamida prednisona [RCP ]). El cien por ciento de los pacientes lograron una remisión parcial y el 93% de los pacientes lograron una remisión completa en una mediana de tiempo de 2 y 13 meses. Los autores citan la importancia de realizar estudios más amplios antes de sacar conclusiones definitivas. El bloqueo de angiotensina en dosis altas con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) debe usarse para tratar la hipertensión y controlar la proteinuria. La enfermedad puede recurrir en el trasplante renal, pero esto es relativamente poco frecuente (10-15%).

El pronóstico de la MN depende en gran medida de la cantidad de proteinuria. Los pacientes con proteinuria en rango nefrótico, más de 6 g durante más de 6 meses, tienden a seguir un curso progresivo. Las mujeres jóvenes con proteinuria moderada tienden a evolucionar muy bien; a los machos mayores les va peor. Las remisiones completas o parciales espontáneas de la proteinuria ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes, generalmente dentro de los 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. En general, 20 años después del diagnóstico, alrededor de un tercio de los pacientes habrá desarrollado ESRD, alrededor de un tercio estará en remisión y alrededor de un tercio tendrá niveles variables de proteinuria persistente y función renal. Entre los que experimentan remisión espontáneamente o con fármacos, alrededor del 67 % permanece en remisión, mientras que el resto tiene recaídas recurrentes sin progresión a insuficiencia renal (20 %) o progresión a insuficiencia renal (13 %).

 

SÍNDROME NEFRÍTICO

La glomerulonefritis se define como la inflamación aguda del compartimento glomerular. La nefritis resulta de la lesión de uno o más de los tipos de células o estructuras que componen el glomérulo; células endoteliales, epiteliales o mesangiales; o la membrana basal. La lesión se puede clasificar en varios patrones patológicos diferentes, que se agrupan ampliamente en tipos no proliferativos o proliferativos. La etiología de estos diferentes tipos de nefritis puede ser de causas primarias, es decir, intrínsecas al riñón, o de causas secundarias, que están asociadas a ciertas infecciones (bacterianas, virales o parasitarias), fármacos, trastornos sistémicos ( LES, vasculitis) o diabetes (Cuadro 63.2).

 


Cuadro 63. 2. Causas de nefritis.

Las pruebas serológicas para autoanticuerpos y la evaluación del patrón de hipocomplementemia suelen ser muy útiles en el estudio de los pacientes (tabla 63.1).




Tabla 63. 1. Hipocomplementemia en el estudio de enfermedad glomerular

En última instancia, sin embargo, la biopsia renal suele ser necesaria para hacer un diagnóstico definitivo.

El síndrome nefrítico se caracteriza por hematuria, cilindros de glóbulos rojos, azotemia, proteinuria variable, edema e hipertensión.

 

CAUSAS IMPORTANTES DEL SÍNDROME NEFRÍTICO

GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA DIFUSA AGUDA (GLOMERULONEFRITIS POSTINFECCIOSA)

Este síndrome se observa con mayor frecuencia en niños y con menos frecuencia en adultos. Los varones se ven afectados con mayor frecuencia (proporción hombre:mujer [M:F] 2:1). La presentación es esporádica o epidémica, de 1 a 3 semanas después de la infección con cepas nefritogénicas del estreptococo beta-hemolítico del grupo A (cepas faríngeas 12, 2, 1 y 25) que afectan la garganta o de 3 a 6 semanas después de una infección cutánea. infección (pioderma cepas 49, 2, 42). El retraso en los síntomas renales después de la infección de garganta o piel está relacionado con el período de tiempo requerido para producir los anticuerpos que median la enfermedad renal.

La presentación clínica se caracteriza por un inicio repentino de orina de color cola, hinchazón de la cara y los párpados, proteinuria moderada e hipertensión.

Las pruebas de laboratorio incluyen títulos elevados de antiestreptolisina O (ASLO) (en casos de infecciones de la piel, la anti-ADNasa-B y la antihialuronidasa son más a menudo positivas) y disminución de C3 y CH50. Los hallazgos positivos adicionales en PIGN incluyen velocidad de sedimentación globular elevada, glóbulos rojos dismórficos en la orina y cilindros de glóbulos rojos. La reducción de C3 rara vez persiste durante >8 semanas (un hallazgo importante para diferenciarlo de la glomerulonefritis membranoproliferativa, que muestra una disminución persistente en los niveles de complemento). En niños, con manejo sintomático, el 95% se recupera clínicamente a los 2 meses del inicio y morfológicamente a los 3 años, aunque algunos pueden progresar a la cronicidad.

Muchas otras infecciones pueden producir GNIP que se asemejan a la GN posestreptocócica. Estos incluyen, entre otros, Mycoplasma pneumoniae, citomegalovirus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitis, Salmonella, toxoplasmosis, difteroides, especies de Propionibacter y Staphylococcus aureus y albus.

La patología renal se caracteriza por una hipercelularidad global de las células endoteliales y mesangiales en los glomérulos y un aumento de la matriz mesangial. Hay abundante infiltración de células polimorfonucleares dentro de los capilares glomerulares; esto a menudo se denomina GN "exudativa". Pueden estar presentes medias lunas ocasionales. La inmunofluorescencia muestra tres patrones de depósitos inmunitarios: un patrón de cielo estrellado, que es el más típico, un patrón de guirnalda y un patrón mesangial. Los depósitos son IgG y C3 con presencia variable de IgM. La microscopía electrónica muestra “jorobas” subepiteliales y depósitos mesangiales.

El tratamiento debe centrarse en eliminar la infección estreptocócica con antibióticos y brindar terapia de apoyo hasta que ocurra la resolución espontánea de la inflamación glomerular. Incluso si el paciente presenta AKI, el pronóstico a corto plazo es bueno y >95% de los niños se recuperarán del episodio inicial. La terapia inmunosupresora y la diálisis rara vez son necesarias. Los adultos con PIGN tienen un 60 % de posibilidades de recuperación. La proteinuria persistente es un signo de mal pronóstico.

La PIGN en los ancianos es causada con mayor frecuencia por una infección estafilocócica y, a menudo, ocurre en un contexto de diabetes. El alcoholismo y el uso de drogas por vía intravenosa también son factores predisponentes.

 

NEFROPATÍA IGA O ENFERMEDAD DE BERGER

En 1968 Berger y Hinglais describieron un grupo de pacientes con macrohematuria episódica, microhematuria persistente y proteinuria moderada. Sus biopsias renales revelaron una lesión glomerular proliferativa con depósito dominante de IgA en los glomérulos. La forma aguda fue caracterizada por Volhard y Fahr como un episodio “sinfaringítico” (casi siempre causado por S. aureus y albus) de hematuria, por lo general sin azotemia, edema ni hipertensión.

La nefropatía por IgA (IgAN) tiene una prevalencia estimada de 25 a 50 casos por cada 100 000 personas (considerada por algunos como la forma más común de GN en todo el mundo). Es más común entre las poblaciones asiáticas y nativas americanas y poco frecuente en los afroamericanos. Todas las edades pueden verse afectadas; sin embargo, la IgAN es más prominente en la segunda y tercera décadas (80% entre los 16 y los 35 años). Los hombres se ven más afectados que las mujeres. La predisposición genética es probablemente cuestionable porque no hay asociaciones consistentes con el antígeno leucocitario humano (HLA), excepto que HLA-B35 es más común en pacientes franceses. También hay casos raros descritos de una forma familiar de IgAN que se asocia con sordera. La púrpura de Henoch-Schönlein es una forma sistémica de NIgA con vasculitis que se manifiesta como lesiones purpúricas palpables, dolores abdominales y dolores articulares.

La hematuria macroscópica suele ser el primer síntoma de presentación 24 a 48 horas después de una infección faríngea o gastrointestinal, vacunación o ejercicio extenuante. Los casos asintomáticos se presentan con hematuria microscópica durante un examen físico de rutina. Hay una variedad de presentaciones que van desde hematuria macroscópica intermitente hasta microhematuria persistente. Los síntomas constitucionales (fiebre, dolores musculares, malestar general, fatiga y dolor en el flanco/abdomen) a menudo acompañan a la nefritis.

No hay pruebas específicas aparte de una biopsia renal que sean diagnósticas de IgAN.

Aunque no específicos, los niveles de IgA pueden estar elevados en >50% de los pacientes. C3/C4 puede ser normal o incluso elevado en algunos pacientes. El hallazgo anatomopatológico típico es una GN mesangioproliferativa focal o difusa y depósitos inmunitarios de IgA mesangiales difusos en la inmunofluorescencia (fig. 63.6), que se depositan en un patrón granular difuso localizado principalmente dentro del mesangio.

 


Figura 63. 6. Nefropatía por IgA. (A) Microscopía óptica. (B) Tinción mesangial IgA en inmunofluorescencia.

 

Existen clasificaciones patológicas, como la clasificación de Haas, que clasifican la NIgA en cinco clases: (I) celularidad mesangial mínima o nula; (II) lesiones de la GEFS; (III) GN proliferativa focal; (IV) GN proliferativa difusa; y (V) >40% de glomeruloesclerosis global y atrofia tubular. La clasificación de Oxford enfatiza características histológicas pronósticas como hipercelularidad mesangial, hipercelularidad endocapilar y esclerosis segmentaria.

No existe un tratamiento específico para la NIgA. Los inhibidores de la ECA retardan la progresión del deterioro renal (algunos estudios sugieren que esto ocurre más particularmente en pacientes con genotipo DD del gen de la ECA). Se ha utilizado el tratamiento con esteroides y algunos estudios sugieren eficacia. Sin embargo, el uso de esteroides sigue siendo controvertido y puede ser más efectivo en pacientes IgA con síndrome nefrótico y enfermedad de cambios mínimos. El tratamiento con aceite de pescado es controvertido; un metaanálisis sugiere que los pacientes con alto riesgo de progresión (sexo masculino, hipertensión, presencia de microhematuria, presencia de proteinuria e insuficiencia renal) pueden beneficiarse. Una combinación de ciclofosfamida oral, dipiridamol y warfarina en dosis bajas no ha demostrado beneficios a largo plazo. De manera similar, la ciclosporina no ha demostrado beneficio. Un reciente ensayo aleatorizado de Rauen et al. (2015) que compararon la inmunosupresión con la atención de apoyo (bloqueo del sistema renina-angiotensina) demostraron una tasa de remisión completa tres veces mayor, una tasa más alta de resolución de la hematuria y una reducción de la proteinuria entre los pacientes tratados con inmunosupresión en comparación con los asignados a cuidado de apoyo solo. Sin embargo, no hubo cambios en la disminución de la TFGe entre los dos grupos, y los pacientes tratados con inmunosupresión tuvieron una tasa más alta de infecciones graves y otros eventos adversos.

Adaptando las recomendaciones de una revisión reciente de Pozzi (2016), se puede considerar el siguiente enfoque en pacientes con NIgA:

1. En pacientes con hematuria macro-microscópica y proteinuria < 0,3 g/d, seguimiento anual

2. En pacientes con proteinuria entre 0,3 y 0,9 g/d, ACE-I y/o ARB, con titulación de los fármacos para reducir al máximo la proteinuria según la tolerancia

3. En pacientes con proteinuria >1 g/día, hipertensión y TFG >30 ml/min/1,73 m2, curso de 6 meses de corticosteroides además de ACE-I o ARB

4. En pacientes con GFR <30 ml/min, ACE-I/ARB con corticosteroides considerados para pacientes con proteinuria persistentemente alta o creciente

5. En pacientes con IgAN rápidamente progresiva o lesiones vasculíticas en la biopsia renal, se pueden considerar inmunosupresores (ciclofosfamida y azatioprina).

El pronóstico general es variable y depende de la clase histológica al inicio del estudio. Entre todos los que presentan IgAN, del 20 % al 50 % de los pacientes eventualmente desarrollarán ESRD dentro de los 20 años. Los marcadores de peor pronóstico son hipertensión persistente, proteinuria, síndrome nefrótico, microhematuria persistente, edad avanzada y sexo masculino (presente en la presentación inicial).

 

GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA O EN SEMILUNAS

La presentación es una nefritis aguda de inicio abrupto caracterizada por una rápida disminución de la función renal (una duplicación de la creatinina sérica o una reducción del 50% en la TFG dentro de un período de 3 meses). Por lo general, los pacientes progresan rápidamente a insuficiencia renal en cuestión de semanas. Un diagnóstico certero y urgente es fundamental en estos pacientes. La biopsia renal y el control de serologías (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos [ANCA], anticuerpos anti-GBM, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-dsDNA y complementos) son fundamentales. La biopsia renal revela una GN en media luna.

 

CUATRO CLASES DE GLOMERULONEFRITIS CRESCENTIC BASADAS EN MECANISMOS PATOGENÉTICOS

Cuatro clases de GN semilunar son el tipo 1 (anti-GBM positivo), el tipo 2 (enfermedad por inmunocomplejos; anti-GBM y ANCA negativos), el tipo 3 (pauciinmune; ANCA positivo) y el tipo 4 (enfermedad con doble anticuerpo positivo). , que tiene características de ambos tipos 1 y 3).

 

NEFRITIS DE LA MEMBRANA BASAL ANTIGLOMERULAR (TIPO 1)

La nefritis anti-GBM se presenta con insuficiencia renal rápidamente progresiva con hematuria y cilindros de glóbulos rojos. Una presentación que incluye disnea y hemoptisis (es decir, hemorragia pulmonar) se denomina síndrome de Goodpasture. Hay una distribución bimodal con el primer pico a los 30 años y el segundo pico a los 60 años. En 20% a 60% de los pacientes, hay un pródromo de una infección del tracto respiratorio superior que precede a la enfermedad. Los pacientes suelen tener proteinuria subnefrótica (< 3 g/24 h), hematuria, sedimento urinario nefrítico y anemia microcítica hipocrómica del tipo ferropénico. La hipertensión es poco común (20% de los pacientes). Los factores de riesgo para la nefritis anti-GBM incluyen antecedentes de exposición a hidrocarburos, tabaquismo, polvo metálico, d-penicilamina, cocaína e infecciones por influenza A2.

La nefritis anti-GBM es causada por la presencia de autoanticuerpos anti-GBM que reaccionan con el dominio no colagenoso de la cadena alfa-3 del colágeno tipo IV. También se pueden observar autoanticuerpos contra el dominio 1 no colagenoso de la cadena alfa-5 del colágeno tipo IV. Este colágeno se expresa predominantemente en la membrana basal capilar alveolar glomerular y pulmonar. Los autoanticuerpos anti-GBM se unen al antígeno después de una lesión crónica de GBM. Esta reacción induce la activación del complemento y el reclutamiento de leucocitos, lo que resulta en GN proliferativa segmentaria necrosante, ruptura de las paredes capilares y, finalmente, formación de medias lunas.

Las anomalías patológicas son llamativas (fig. 63.7).

 


Figura 63. 7. Nefritis antimembrana basal glomerular. (A) Microscopía óptica. (B) Tinción lineal de IgG en inmunofluorescencia.

 

El microscopio óptico muestra una GN en forma de media luna difusa con depósitos lineales de IgG a lo largo de la GBM en la inmunofluorescencia (se observa un patrón de inmunofluorescencia similar en las biopsias de la membrana basal alveolar). La mayoría de las veces es IgG1. Se ha informado IgG4, pero en tales casos, es una afectación débil de los riñones.

El curso clínico es de rápido deterioro de la función renal (días a semanas), frecuentemente con necesidad de diálisis. Una radiografía de tórax que muestre sombreado intersticial basilar e hiliar bilateral anormal indicaría claramente una hemorragia pulmonar asociada y un diagnóstico de síndrome de Goodpasture. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) anti-GBM se puede utilizar para detectar anticuerpos anti-GBM circulantes; el ensayo es específico para el dominio NCI de la cadena alfa-3 del colágeno tipo IV. Este anticuerpo se detecta en más del 90% de las personas con nefritis anti-GBM. El nivel de creatinina plasmática suele ser un buen indicador del grado de progresión. El estándar de oro para el diagnóstico es la biopsia renal.

Sin tratamiento, los pacientes con nefritis anti-GBM y/o síndrome de Goodpasture tienen un pronóstico muy pobre. La mayoría de los pacientes mueren por complicaciones renales o pulmonares graves. La ESRD no es infrecuente en pacientes que son oligúricos, anúricos o presentan una creatinina sérica de >5 a 7 mg/dL. El objetivo de la terapia es suprimir la formación de nuevos anticuerpos y eliminar los anticuerpos preexistentes. Esta estrategia ha reducido notablemente la mortalidad (<10% a 1 año). El tratamiento consiste en plasmaféresis con plasmaféresis durante 2 semanas en días consecutivos, 1 mg/kg de prednisona (después de un pulso inicial de metilprednisona de 1 g/día durante 3 días consecutivos) y 2 a 3 mg/kg de ciclofosfamida por vía oral una vez al día. Los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN) tienen un peor pronóstico. En pacientes que presentan hemorragia pulmonar (síndrome de Goodpasture), se recomienda la plasmaféresis de urgencia. El punto final del tratamiento es cuando los anticuerpos anti-GBM son indetectables en la sangre.

 

NEFRITIS LÚPICA (EJEMPLO DE TIPO 2)

La afectación renal se observa con frecuencia en pacientes con LES. La prevalencia global de LES es de 12 a 64 casos por 100.000. La nefritis lúpica (NL) afecta predominantemente a mujeres en edad fértil (relación M:F = 1:9); El 85% de los pacientes tendrán una edad <55 años. El SLE parece ser más común y tener una afectación renal más grave en la población afroamericana. Entre el 40% y el 85% de los pacientes con LES tendrán complicaciones que involucran el riñón (NL), pero el espectro de la enfermedad renal (clase histológica) es muy variable. No existe un patrón genético claramente definido para la predisposición al LES. Sin embargo, un porcentaje importante de familiares de pacientes con LES desarrollan la enfermedad (5-12%). Además, existe evidencia de un papel predisponente de los factores hormonales, incluido el fuerte predominio de mujeres en edad fértil y la mayor incidencia de LES en mujeres posmenopáusicas que toman estrógenos. Otros factores predisponentes incluyen la exposición a la luz solar, la radiación ultravioleta, los medicamentos y la exposición viral/bacteriana.

El LES puede afectar a cualquier sistema orgánico (ver cuadro 63.3).

 


Cuadro 63. 3. Afectación de órganos en el lupus eritematoso sistémico

 

La afectación renal a menudo se desarrolla al mismo tiempo o poco después del inicio del LES y puede seguir un curso prolongado con períodos de remisión y exacerbaciones. Un subgrupo raro especial de pacientes ("NL silencioso") no tiene hallazgos clínicos de afectación renal, pero presentará NL proliferativa en la biopsia. La transformación de una clase a otra es relativamente frecuente.

El diagnóstico de LES se basa tanto en criterios clínicos como de laboratorio. La American Rheumatism Association ha desarrollado criterios bajo los cuales se requieren 4 de los 11 hallazgos para una sensibilidad y especificidad del 96% para diagnosticar SLE (Tabla 63.2).

 


Tabla 63. 2. Criterios de la American Rheumatism Association para el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico.

 

Los criterios abarcan las siguientes características clínicas y de laboratorio: erupción malar; lupus discoide; enfermedad dérmica; fotosensibilidad; ulceraciones orales o nasales; artritis no deformante; serositis, incluyendo pleuritis y pericarditis; enfermedad del sistema nervioso central, como convulsiones o psicosis; compromiso hematológico manifestado por la presencia de anemia, leucopenia, linfopenia o trombocitopenia; marcadores inmunológicos de enfermedad manifestados por una prueba de banda de lupus positiva, una prueba de anticuerpos anti-ADN o anti-Sm positiva, una prueba de laboratorio de investigación de enfermedades venéreas con resultado positivo falso o una reacción de anticuerpos antinucleares (ANA) positiva; y afectación renal, definida como proteinuria persistente superior a 500 mg diarios (3+ en la tira reactiva), o la presencia de cilindros celulares, consistentes en eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

La biopsia renal es una parte importante del tratamiento de la NL y debe considerarse en todos los pacientes tanto para el diagnóstico como para el tratamiento (fig. 63.8).

 


Figura 63. 8. Nefritis lúpica clase IV. Microscopía de luz.

 

La Clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología y Patología Renal (ISN/RPS) se utiliza para clasificar la NL. Esta clasiicación divide a LN en varias clases (Tabla 63.3).

Tabla 63. 3. Clasificación de la nefritis lúpica de la Sociedad Internacional de Nefrología y Patología Renal (Clasificación ISN/RPS)

 

La clase más común (en casi el 50% de los pacientes) es la nefritis lúpica proliferativa difusa (NL clase IV). La enfermedad de clase IV generalmente se presenta con todas o la mayoría de las características del síndrome nefrítico agudo o RPGN.

La presencia de actividad y la cronicidad de la enfermedad se incorporan a la clasificación ISN/RPS LN. Las características de actividad incluyen hipercelularidad endocapilar, lesiones en asa de alambre, necrosis fibrinoide, semilunas celulares e inflamación intersticial. La cronicidad incluye esclerosis glomerular, atrofia tubular, fibrosis intersticial y semilunas fibrosas. La enfermedad de clase II conlleva un buen pronóstico y es posible que no esté indicado el tratamiento. Es difícil predecir el curso y pronóstico de los pacientes clase III debido a su curso variado. Los esteroides y la terapia citotóxica suelen ser necesarios para tratar la NL de clase III. Los pacientes con clase IV requieren esteroides y terapia citotóxica. El estándar de atención en muchos hospitales para las formas graves de la enfermedad de clase IV son tres dosis consecutivas de metilprednisona en pulsos (1 g por vía intravenosa cada día), seguidas de una dosis alta de prednisona que comienza con 1 mg/kg/d y se reduce durante 3 meses hasta aproximadamente 10 a 30 mg/día. Se recomienda la terapia citotóxica adyuvante. Existe debate sobre si debe administrarse ciclofosfamida en pulsos por vía oral o intravenosa. En muchos centros, ahora se prefiere el ácido micofenólico (MMF) a la ciclofosfamida debido a su eficacia similar pero al perfil de riesgo adverso más bajo. También se prefiere el MMF a la azatioprina. Sin embargo, algunos centros continúan usando la ciclofosfamida en dosis completa o en la mitad de la dosis (este último régimen se denomina protocolo Euro-Lupus).

 

VASCULITIS ASOCIADA A ANTICUERPOS ANTINEUTRÓFILOS CITOPLÁSMICOS (EJEMPLO DE TIPO 3): GRANULOMATOSIS DE WEGENER (RENOMBRADA COMO GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS)

La vasculitis puede afectar los vasos sanguíneos grandes, medianos o pequeños. La vasculitis de vasos pequeños puede clasificarse adicionalmente como vasculitis asociada o no asociada con ANCA. La vasculitis de vasos pequeños asociada con ANCA incluye poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis, síndrome de Churg-Strauss (también conocido como granulomatosis eosinofílica con poliangeítis) y vasculitis inducida por fármacos.

La granulomatosis con poliangeítis puede ocurrir a cualquier edad de la vida; la incidencia máxima es en la cuarta a sexta década de la vida. La granulomatosis con poliangeítis se asocia con títulos elevados de ANCA. Los ANCA están dirigidos contra antígenos presentes dentro de los gránulos primarios de neutrófilos y monocitos. Sigue siendo controvertido si los ANCA son la causa o un epifenómeno.

La presentación clínica de la granulomatosis con poliangeítis es bastante variable y va desde una presentación subclínica con afectación progresiva de las vías respiratorias y hallazgos renales leves hasta una presentación más fulminante con GN aguda o GNRP.

La granulomatosis con poliangeítis afecta predominantemente a las vías respiratorias, pero no es infrecuente la afectación vasculítica multisistémica. La afectación de las vías respiratorias superiores incluye sinusitis, tinnitus y pérdida de la audición con secreción ótica y dolor. Los síntomas del tracto respiratorio inferior incluyen tos con disnea que progresa a hemoptisis y hemorragia alveolar.

La enfermedad multisistémica puede incluir piel (p. ej., pápulas, púrpura), articulaciones (artralgias, artritis), ojos (conjuntivitis, epiescleritis), sistema nervioso, hígado, tiroides, vesícula biliar y corazón. La presentación renal varía desde una RPGN e insuficiencia renal hasta una disminución más gradual de la TFG con proteinuria de rango no nefrótico, hematuria y cilindros de glóbulos rojos.

La anormalidad serológica clave es la presencia de ANCA detectados en inmunofluorescencia indirecta o ELISA. Hay dos tipos principales de anticuerpos definidos por su patrón de tinción en la inmunofluorescencia indirecta: citoplasmáticos o C-ANCA y perinucleares o P-ANCA. El antígeno proteinasa-3-ANCA produce un patrón de tinción citoplasmático (C-ANCA), mientras que la mieloperoxidasa-ANCA produce un patrón de tinción perinuclear (P-ANCA). Entre el 88% y el 96% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis son ANCA positivos, más comúnmente C-ANCA, pero también se observa P-ANCA. La patología típica en la biopsia renal es una glomerulonefritis necrotizante y semilunar segmentaria focal. La vasculitis puede afectar las arterias, venas y capilares renales de tamaño pequeño y mediano. La inmunofluorescencia muestra un patrón inmunitario pobre (es decir, con un depósito mínimo de inmunoglobulina).

Los pacientes no tratados tienen una tasa de supervivencia de 1 año de 20% a 50%. Recomendó que el tratamiento inicial sea metilprednisona (500-1000 mg por vía intravenosa al día durante 3 días consecutivos) seguido de dosis altas de prednisona oral (1 mg/kg/día) y ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día, sin exceder los 200 mg/día). d). La ciclofosfamida intravenosa en pulsos es un régimen alternativo aceptable, pero puede asociarse con una mayor tasa de recaída, especialmente si la dosis total acumulada es menor que la utilizada en la terapia oral continua. La remisión con corticosteroides y ciclofosfamida ocurre en 85% a 95% de los pacientes. La ciclofosfamida intravenosa con plasmaféresis puede ser mejor en pacientes con hemorragia pulmonar o en los que están gravemente enfermos. Sin embargo, no todos los pacientes tratados con ciclofosfamida responden, y hasta la mitad de todos los pacientes tratados con ciclofosfamida recaen dentro de los 5 años.

En un análisis post hoc de rituximab para el ensayo de vasculitis asociada a ANCA, los pacientes con vasculitis asociada a ANCA y afectación renal respondieron de manera similar a la inducción de la remisión con rituximab más glucocorticoides en comparación con ciclofosfamida/azatioprina más glucocorticoides durante 18 meses de seguimiento. Además, los eventos adversos son similares. Una revisión Cochrane (Walters et al., 2015) que examinó la efectividad de varios tratamientos para la vasculitis asociada a ANCA con afectación renal llegó a las siguientes conclusiones:

1. La plasmaféresis fue eficaz en pacientes con LRA grave secundaria a vasculitis.

2. La ciclofosfamida en pulsos da como resultado un mayor riesgo de recaída en comparación con el uso oral continuo pero con una dosis total reducida.

3. La ciclofosfamida es el tratamiento de inducción estándar, pero el rituximab y el MMF también fueron efectivos. La azatioprina, el metotrexato y la leflunomida son eficaces como terapia de mantenimiento.

 

FUENTE:

The  Brigham  Intensive  Review of  Internal  Medicine. (2022)

Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA

Joseph Loscalzo, MD, PhD

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