viernes, 25 de diciembre de 2020

NODULOSIS ACELERADA EN PACIENTE CON AR TRATADA CON METOTREXATO. A PROPÓSITO DE UN CASO.

Paciente femenina con AR nodular de larga data a quien se comenzó tratamiento con metotrexate hace 6 meses. Desde hace pocos meses atrás notó elaumento en número y tamaño de sus nódulos especialmente en manos.





La biopsia de uno de ellos mostró necrosis central rodeado de macrófagos e histiocitos en empalizada circundado a su vez por una corona de linfocitos lo cual fue compatible con nódulo reumatoideo.

Se interpretó la respuesta nodular al metotrexato como nodulosis acelerada en elcontexto de AR.    

 

 




Gentileza

Dr. Gustavo Rabazzano

Médico Reumatólogo.

Azul. Buenos Aires.

Argentina


 

NÓDULOS REUMATOIDEOS.

INTRODUCCIÓN

El nódulo reumatoide es la manifestación cutánea más común de la artritis reumatoide (AR) y se observa con mayor frecuencia en pacientes con AR seropositiva y enfermedad más grave [ 1-4 ]. Aunque los nódulos se encuentran más comúnmente en puntos de presión (como el olécranon), pueden ocurrir en otros sitios, incluso dentro del pulmón y otros órganos internos.

 

La formación acelerada de múltiples nódulos reumatoides también puede ocurrir en asociación con ciertos medicamentos, particularmente metotrexato ; la presencia de múltiples nódulos reumatoides subcutáneos puede observarse con poca frecuencia con sólo manifestaciones sistémicas leves o nulas de AR, una condición denominada nodulosis reumatoide.

 

EPIDEMIOLOGÍA

 

●Frecuencia de nódulos reumatoides subcutáneos: se han informado nódulos palpables en los tejidos subcutáneos en la presentación inicial en el 7 por ciento de los pacientes con artritis reumatoide (AR) [ 5 ] y se encuentran en algún momento durante el curso de la enfermedad en 30 a 40 por ciento de los pacientes [ 6 ]. En Rochester, Minnesota, la incidencia acumulada de nódulos reumatoides se mantuvo sin cambios entre 1985 y 1994 y 1995 y 2007 en 31 por ciento [ 7 ]. Se necesitan más investigaciones para determinar el impacto de la evolución de las estrategias de tratamiento sobre la incidencia de nódulos reumatoides en pacientes con AR temprana.

 

●Hallazgos asociados - En general, los pacientes con nódulos reumatoides tienden a tener un fenotipo de AR grave, con una progresión más rápida de la destrucción articular que otros pacientes con AR [ 8 ]. La gran mayoría de los formadores de nódulos tienen pruebas positivas para el factor reumatoide [ 1 ]; Los datos limitados sugieren que muchos pacientes con nódulos reumatoides tienen pruebas positivas para anticuerpos anti-péptido citrulinado (ACPA) [ 9 ].

 

La presencia de nódulos reumatoides subcutáneos predice un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, así como de mortalidad cardiovascular, respiratoria y por todas las causas [ 10,11 ]. Los pacientes con nódulos reumatoides también tienen un mayor riesgo de hospitalización [ 12 ] debido a complicaciones de su enfermedad o comorbilidades y de presentar úlceras en las extremidades inferiores, que se asocian con una morbilidad significativa relacionada con infecciones de tejidos blandos, huesos y articulaciones [ 13 ].  Los pacientes con AR con nódulos también tienen más probabilidades de desarrollar vasculitis [ 14 ]. Los nódulos se encuentran en el 75 por ciento de los pacientes con síndrome de Felty asociado a AR [ 15 ].

 

●Nódulos pulmonares: la prevalencia de nódulos reumatoides pulmonares en pacientes con AR depende en parte de los métodos utilizados para la detección. Como ejemplo, las radiografías simples de tórax revelaron nódulos reumatoides en solo 2 de 516 pacientes con AR en una serie clínica [ 16 ]. Sin embargo, un estudio de biopsias pulmonares abiertas de 40 pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar encontró nódulos reumatoides en 13 sujetos (32 por ciento); en 8 de 13 pacientes, había múltiples nódulos [ 17 ]. También se puede observar nodulosis pulmonar acelerada asociada con metotrexato y otros medicamentos.

 

●Nódulos en otros órganos o tejidos: no se dispone de estimaciones precisas de la prevalencia e incidencia de nódulos reumatoides en otros órganos o tejidos. La incidencia acumulada de nódulos reumatoides confirmados por biopsia en el corazón o en otros lugares es, según se informa, menos de 1% [ 18 ]. Los sitios viscerales más frecuentes fuera de los pulmones son las válvulas cardíacas. Una revisión sistemática reveló una probabilidad 12 veces mayor de nódulos valvulares en pacientes con AR en comparación con sujetos control sin AR [ 19 ], y los pacientes con AR con nódulos subcutáneos tienen una mayor frecuencia de compromiso valvular [ 20 ]. La aparición de nódulos reumatoides en el sistema nervioso central (p. Ej., En las meninges) es muy rara según informes de casos dispersos en la literatura [4 ].

 

●Presencia en trastornos distintos de la artritis reumatoide: también se han observado nódulos reumatoides en pacientes ocasionales con lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, granuloma anular (GA) y hepatitis crónica activa y se han encontrado con poca frecuencia en niños y adultos sanos [ 15 ].

 

PATOLOGÍA Y PATOGÉNESIS

Histopatología:  el aspecto histológico de un nódulo reumatoide típico incluye un área central de necrosis rodeada a su vez por macrófagos en empalizada y luego linfocitos (Imagen  1) [ 21-24 ]. Las características histológicas de vasculitis focal con inmunoglobulina (Ig) asociada, depósito de fibrina y activación del complemento se pueden encontrar en un tercio de todos los nódulos reumatoides [ 15 ].

 

 


Imagen 1. Nódulo reumatoide

Biopsia de un nódulo de un paciente con artritis reumatoide que muestra un área de necrobiosis estrellada geográfica con deposición extensa de fibrina rodeada por un borde histiocítico en empalizada.

 

En los nódulos pulmonares se han descrito agregados linfoides que contienen linfocitos B y rasgos característicos de los folículos linfoides [ 25 ]. Esto contrasta con la estructura esperada de los nódulos subcutáneos, de los que normalmente están ausentes las células B y los folículos linfoides. Estos agregados de células B también pueden ocurrir en la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide difusa (AR), como la neumonitis intersticial inespecífica o la neumonitis intersticial usual [ 26 ].

 

Patogénesis


●Citocinas, proteinasas y otros factores inmunes. Dentro de los nódulos reumatoides se producen diversos productos, en particular citocinas y otros inmunorreactivos, y los fibroblastos de los nódulos producen grandes cantidades de metaloproteasas [ 27 ]. La mayor parte del perfil de citocinas, junto con la capacidad del tejido para producir metaloproteinasas, establece el nódulo reumatoide como un granuloma T helper 1 (Th1) [ 28-30 ]. Los linfocitos pueden generar factor reumatoide IgG e IgM.

 

El examen de transcripciones de ARN mensajero (ARNm) para citocinas ha revelado evidencia de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interferón gamma, interleucina (IL) 1 beta, antagonista del receptor de IL-1, IL-10, IL-15, IL-18, e IL-12 (pero no IL-2 o IL-4), así como moléculas de adhesión E-selectina, molécula de adhesión intracelular (ICAM) 1, molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias (PECAM) y molécula de adhesión de células vasculares (VCAM) . La IL-17A no se encuentra en los nódulos reumatoides, a diferencia de su presencia en la membrana sinovial reumatoide [ 31 ]. Los depósitos de factor reumatoide y los componentes terminales del complemento también se encuentran en el endotelio de los vasos pequeños dentro de los nódulos [ 32 ].

 

Se ha demostrado que las peptidil arginina deiminasas 2, 3 y 4 y la mieloperoxidasa generan antígenos citrulinados y homocitrulinados en el tejido necrótico de los nódulos reumatoides [ 33 ]. Los neutrófilos expresan estas enzimas y, a través de la generación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), pueden contribuir a la externalización de autoantígenos que pueden ser dirigidos por anticuerpos anti-péptidos citrulinados (ACPA), contribuyendo al proceso inflamatorio dentro de los nódulos reumatoides [ 34 ].

 

●Factores genéticos: los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) pueden ser menos importantes para el desarrollo de nódulos que para otras características de enfermedades extraarticulares. Un metaanálisis de datos de pacientes individuales de estudios publicados no mostró una fuerte asociación entre la presencia de nódulos y el transporte de alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (epítopo compartido) que están asociados con la AR, per se [ 35 ]. Hubo una asociación muy débil sólo con el alelo del epítopo compartido HLADRbeta1 * 0401, pero no con otros genotipos. Esto contrasta con un análisis similar de estudios de vasculitis asociada a AR, en los que se encontró una asociación entre vasculitis y una dosis doble del epítopo compartido [ 36 ].

 

En contraste con la asociación muy débil con HLA, los polimorfismos de nucleótido único del receptor de IL-4 ( IL4R ) se asocian con nódulos reumatoides [ 37 ]. En una muestra de 749 pacientes en el Consorcio para la evaluación longitudinal de los afroamericanos con Early artritis reumatoide (CLEAR) del registro, la presencia de IL4R polimorfismos de un solo nucleótido, ya sea rs1801275 (odds ratio 8,1, IC 95% 1,6 a 40,9) o rs1805010 (odds ratio 2,74; IC del 95%: 0,80 a 9,41), se asoció con la presencia de nódulos reumatoides en pacientes con al menos un alelo HLA-DRB1 que codifica el epítopo compartido [ 37]. Se desconoce el mecanismo, pero la disminución de la capacidad de respuesta a la señalización de IL-4 podría contribuir a la inflamación mediada por Th1. Esta asociación aún no se ha replicado entre individuos afroamericanos ni en otras poblaciones.

 

●Factores de riesgo exógenos: los factores de riesgo extrínsecos, como las drogas y el tabaquismo, parecen estar implicados en algunos pacientes. Una complicación del tratamiento con metotrexato en algunos pacientes con AR es el aumento de la formación de nódulos reumatoides, un efecto proinflamatorio que se produce incluso cuando se suprime la inflamación sinovial [ 38,39 ]. Entre los individuos susceptibles, esta complicación puede deberse a la activación de los receptores de adenosina A1 por el metotrexato, lo que conduce a una mayor fusión celular y la formación de células gigantes multinucleadas [ 40 ]. Se desconoce si la activación de las vías de la adenosina está involucrada en la nodulosis asociada con otros medicamentos.

 

Fumar cigarrillos puede aumentar el riesgo de desarrollar nódulos reumatoides. Esto se ilustró en un estudio de 1589 pacientes con AR precoz en el que se comparó a los que tenían nódulos con controles de AR de la misma edad y sexo [ 5 ]. Aquellos con nódulos tenían una probabilidad significativamente mayor de haber fumado cigarrillos alguna vez (razón de probabilidades 7,3; IC del 95%: 2,3-24,6). El tabaquismo también se asocia con vasculitis [ 41,42 ] y otras manifestaciones extraarticulares graves de la AR [ 18,43 ].

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Nódulos subcutáneos. Los nódulos subcutáneos son la forma más común de nódulo reumatoide y se encuentran más comúnmente en los puntos de presión o áreas de trauma repetido, tales como el proceso olécranon y otras áreas del extensor (por ejemplo, en las manos y dedos), pero se producen en otro sitios también. El tamaño de los nódulos varía de 2 mm a 5 cm; son firmes, no dolorosos y pueden moverse en el tejido subcutáneo o unirse a la fascia o periostio subyacente (imagen 2) [ 15 ]. Los nódulos son más frecuentes en pacientes con artritis reumatoide (AR) grave; los pacientes postrados en cama pueden desarrollar nódulos en las áreas occipital e isquiática, y ocasionalmente se forman nódulos en tendones y tejidos ligamentosos, como el tendón de Aquiles y las cuerdas vocales [ 44 ].

 

 


Imagen 2. Nódulos reumatoides

Los nódulos reumatoides son lesiones firmes e indoloras que ocurren típicamente en áreas de traumatismo en personas con artritis reumatoide. Los nódulos están presentes cerca de los codos en este paciente.

 

En muchos casos, los nódulos no son sintomáticos ni un problema cosmético. Sin embargo, los nódulos reumatoides pueden ser dolorosos y / o desfigurantes, interferir con la función y causar neuropatías compresivas. Algunos pacientes encuentran los nódulos más angustiantes que la artritis. Los nódulos también pueden ulcerarse y, por lo tanto, servir como un sitio para la infección local u otras complicaciones infecciosas distantes por diseminación hematógena de bacterias.

NÓDULOS PULMONARES REUMATOIDES

Los nódulos reumatoides son la única manifestación pulmonar específica de la artritis reumatoide (AR). La prevalencia de nódulos pulmonares reumatoides no está clara.  Entre 75 pacientes con AR y una duración media de la enfermedad de ocho meses que se sometieron a tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), tres (4%) tenían pequeños nódulos pulmonares. Sin embargo, un estudio de biopsias pulmonares abiertas de 40 pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar encontró que los nódulos reumatoides eran la anomalía más común, presente en 13 sujetos (32 por ciento); en 8 de 13 pacientes, había múltiples nódulos. En general, los nódulos pulmonares reumatoides ocurren con más frecuencia en pacientes con una enfermedad de mayor duración y nódulos reumatoides subcutáneos concomitantes.

 

Los nódulos reumatoides se localizan generalmente en áreas subpleurales o en asociación con tabiques interlobulillares. Varían en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros y pueden ser únicos o múltiples, sólidos o cavitarios. Histológicamente, los nódulos pulmonares son similares a los nódulos en otros sitios, con necrosis central, células epitelioides en empalizada, un infiltrado de células mononucleares y vasculitis asociada.

 

Los nódulos pulmonares reumatoides son generalmente asintomáticos, pero la cavitación y la rotura de los nódulos pueden provocar complicaciones que incluyen derrame pleural, neumotórax, pioneumotórax, fístula broncopleural, hemoptisis e infección (imagen 3 e imagen 4).

 

 


Imagen 3. Imagen de TC de nódulos reumatoides en el pulmón

Imágenes de tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) axial de nódulos reumatoides en una mujer de 49 años con artritis reumatoide de larga evolución tratada con metotrexato y prednisolona en dosis bajas. El diagnóstico se basó en la presentación clínica y el seguimiento a largo plazo. Estas imágenes muestran nódulos sólidos y cavitarios bilaterales. Las paredes internas de las cavidades son irregulares, como tachonadas de nódulos. Los nódulos reumatoides pulmonares varían en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros y pueden ser únicos o múltiples, sólidos o cavitarios. Además, los nódulos suelen ser subpleurales o adyacentes a los tabiques interlobulillares, como se ve en estas imágenes.

 

 


Imagen 4. Radiografía de tórax de nódulo reumatoide

Radiografía de tórax que muestra un nódulo reumatoide cavitado. El paciente presentó dolor torácico pleurítico.

 

La diferenciación de los nódulos reumatoides de una neoplasia pulmonar es fundamental, sobre todo en pacientes con antecedentes de tabaquismo. Para los nódulos identificados en una radiografía de tórax, el siguiente paso es una tomografía computarizada (TC) de tórax. Para los nódulos que están aumentando de tamaño o tienen un diámetro mayor de 8 a 10 mm, se indica una evaluación adicional. Es de destacar que las tomografías por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) de los nódulos reumatoides suelen mostrar poca (1,4) o ninguna captación según los informes de casos [ 61,62 ]. Sin embargo, en un informe, un nódulo reumatoide tenía una captación temprana (máx. 3,4) y retrasada (máx. 4,4) en la FDG-PET; en la biopsia se observó vasculitis en asociación con el nódulo reumatoide.

 

El pronóstico de los nódulos reumatoides es generalmente bueno, con resolución espontánea y complicaciones poco frecuentes. En una serie de casos, diez pacientes que fueron tratados con rituximab por su enfermedad articular reumatoide experimentaron una regresión en el tamaño y número de nódulos reumatoides pulmonares durante una duración media del tratamiento de 12 meses [ 63 ].

Síndrome de Caplan. El síndrome de Caplan se produce sólo en pacientes con tanto artritis reumatoide con neumoconiosis relacionada con polvo ocupacional (carbón, asbestos, sílice) de exposición. El síndrome se caracteriza por el rápido desarrollo de múltiples nódulos basales periféricos en asociación con una obstrucción leve del flujo de aire [ 2,3 ]. El síndrome de Caplan puede complicarse por el desarrollo de fibrosis masiva progresiva (PMF); sin embargo, los pacientes con artritis reumatoide no tienen mayor riesgo de desarrollar PMF que otros sujetos expuestos al polvo de la minería.

 

Histológicamente, los nódulos del síndrome de Caplan son similares a los nódulos reumatoides simples, excepto que los nódulos de Caplan suelen tener una capa de polvo negro que rodea un área necrótica central. Las células inflamatorias, como los granulocitos polimorfonucleares, los macrófagos y las células gigantes ocasionales, forman una capa fuera del anillo de polvo [ 64 ]. Los macrófagos pueden contener partículas de polvo. Esta anomalía se ha notificado con mayor frecuencia en Europa y es poco común en los Estados Unidos [ 2,3 ].

 

 

Nódulos cardíacos:  pueden desarrollarse nódulos reumatoides en el pericardio, el miocardio y las estructuras valvulares [ 47 ]. La presencia de nódulos subcutáneos se asocia con engrosamiento valvular, nódulos e insuficiencia, principalmente de los valores mitral y aórtico en la ecocardiografía [ 20 ]. Los síntomas relacionados con la presencia de nódulos son raros, pero puede producirse un síncope o la muerte por bloqueo cardíaco por una lesión situada en el sistema de conducción [ 48 ]. El accidente cerebrovascular u otras manifestaciones de embolización arterial pueden ser el resultado de nódulos en una válvula cardíaca [ 49-51 ].

 

Otros sitios no cutáneos

 

●Sistema nervioso central: los nódulos reumatoides rara vez pueden afectar el sistema nervioso central. Esto se discute en detalle en otra parte.

 

●Otros órganos: también se han descrito nódulos reumatoides en informes de casos que raramente ocurren en otros órganos y tejidos, incluida la mucosa oral y el labio [ 52,53 ], glándula tiroides [ 54 ], ganglios linfáticos [ 55 ], hígado [ 56- 58 ] y riñones [ 56,59 ].

 

Nódulosis acelerada:  un fenómeno poco conocido es que algunos pacientes tratados por AR con metotrexato tienen un aumento notable en el tamaño y la cantidad de nódulos reumatoides. Esto se conoce como nodulosis acelerada. Por lo general, los pacientes con esta afección desarrollan rápidamente numerosos nódulos subcutáneos pequeños principalmente sobre los dedos, las manos o las muñecas, aunque se han descrito otros sitios, como codos, cuero cabelludo, tendón de Aquiles, laringe y pulmones [ 60,61 ]. La nodulosis también se ha asociado ocasionalmente en pacientes con AR con el tratamiento con azatioprina , etanercept , leflunomida [ 15 ] y tocilizumab [ 62].

 

El inicio de la nodulosis acelerada inducida por metotrexato se ha descrito tan pronto como un mes y hasta ocho años después del inicio del tratamiento con metotrexato [ 60,61 ]. Los nódulos asociados con el tratamiento con metotrexato son similares en su morfología y manifestaciones clínicas a los nódulos de AR habituales.

 

Los análisis exploratorios han sugerido que los pacientes con polimorfismos en los genes de la metilentetrahidrofolato reductasa ( MTHFR ) y del receptor de adenosina A2a ( ADORA2A ) pueden tener una mayor frecuencia de nodulosis inducida por metotrexato, lo que respalda las posibles funciones causales de las vías del folato y la adenosina en la patogénesis de la nodulosis [ 63 ].

 

Se ha informado que la nodulosis pulmonar acelerada sigue al tratamiento con metotrexato , factor de necrosis antitumoral (TNF) y leflunomida [ 64-67 ]. Estos pueden simular una infección o una malignidad.

 

Nodulosis reumatoidea. La nodulosis  reumatoide  es el término utilizado para una variante de poliartritis asociada con características de reumatismo palindrómico, quistes óseos subcondrales radiológicos, y nódulos reumatoides subcutáneos [ 68,69 ]. Los pacientes suelen presentar múltiples nódulos subcutáneos, especialmente en las manos, y múltiples quistes óseos subcondrales conocidos como "geodas" [ 70 ]. Los nódulos tienden a aparecer en superficies extensoras adyacentes a articulaciones, codos y dedos, y pueden afectar el antebrazo, las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, el occipucio, la espalda, el talón y otras áreas [ 15]. Muchos de los pacientes afectados tienen una mínima enfermedad articular clínica y radiográfica sin sinovitis crónica, pero una minoría puede desarrollar AR crónica erosiva [ 69 ].

 

DIAGNÓSTICO

Nódulos subcutáneos:  en un paciente con artritis reumatoide (AR), es casi seguro que un nódulo subcutáneo firme, indoloro y de desarrollo lento ubicado en un punto de presión sea un nódulo reumatoide. Estos pueden moverse o unirse a la fascia o al periostio subyacente. Por lo tanto, en pacientes con nódulos subcutáneos asintomáticos típicos, generalmente no se requiere una evaluación adicional para establecer el diagnóstico. Sin embargo, la biopsia está indicada en pacientes con presentaciones inusuales o complicadas. Por ejemplo, los pacientes con nódulos que presentan un crecimiento rápido y progresivo, una ubicación inusual, ulceración o un diagnóstico alternativo sospechoso, como una infección o una neoplasia maligna, deben someterse a la escisión quirúrgica de todo el nódulo.

 

El hallazgo de un nódulo con hallazgos histológicos característicos en la biopsia es casi patognomónico de AR y nódulos reumatoides (ver "Histopatología" más arriba). Sin embargo, los nódulos con un aspecto histológico similar rara vez se presentan en algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico y en niños por lo demás sanos [ 71-75 ].

 

Nódulos pulmonares. Los nódulos reumatoides en el parénquima pulmonar son más difíciles de diagnosticar con confianza de nódulos subcutáneos, pero las características radiológicas son útiles para hacer el diagnóstico. La tomografía computarizada (TC) suele ser necesaria para una evaluación adicional de los infiltrados o nódulos pulmonares identificados en una radiografía de tórax de detección. Los hallazgos típicos en la TC incluyen la presencia de múltiples nódulos, bordes lisos, nódulos satélites, cavitación y localización periférica o subpleural, en ocasiones con una corteza subpleural asociada de tejido blando confluente [ 76 ]. A menudo se requiere una biopsia para confirmar el diagnóstico y excluir malignidad, infección u otras anomalías.

 

A modo de ejemplo, es posible que un nódulo reumatoide en el pulmón no se diagnostique definitivamente hasta que se haya descartado el cáncer de pulmón mediante biopsia o escisión. La evaluación de nódulos pulmonares solitarios y múltiples se analiza por separado.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

●Nódulos subcutáneos: numerosas afecciones pueden asociarse con nódulos o quistes que potencialmente pueden parecerse a nódulos reumatoides, según su ubicación anatómica y consistencia. Sin embargo, la presencia concurrente de artritis reumatoide activa (AR) con factor reumatoide positivo o anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) junto con la distribución sobre las superficies extensoras y otros puntos de presión sugiere fuertemente la presencia de nódulos reumatoides, y la distinción generalmente puede hacerse clínicamente sin más pruebas. Cuando se requiere una biopsia, la distinción entre nódulos reumatoides y otros nódulos por lo general se puede hacer con base en los hallazgos histológicos.

 

El diagnóstico diferencial de las causas más comunes de nódulos subcutáneos incluye fibromas causados ​​por traumatismo crónico por zapatos o uso repetido de herramientas manuales, granuloma anular subcutáneo (GA), tofos gotosos y calcinosis [ 1,15 ]:

 

•Granuloma anular subcutáneo: el GA subcutáneo, también conocida como "nódulos pseudorreumatoides", se puede observar en adultos, pero es más común en niños. Suelen tener menos de 4 cm de diámetro, únicos o múltiples, y se localizan con mayor frecuencia en el cuero cabelludo, las manos, la tibia anterior o los pies. Las características histopatológicas pueden parecerse a nódulos reumatoides, incluido un infiltrado linfohistiocítico, a menudo en un patrón intersticial o en empalizada, pero la presencia de depósito de mucina sugiere GA [ 77 ].

 

•Tofos gotosos: se debe sospechar la presencia de tofos gotosos en un paciente con antecedentes de artritis aguda monoarticular u oligoarticular, que con mayor frecuencia afecta las articulaciones metatarsofalángicas del dedo gordo del pie (MTP) u otras articulaciones de las extremidades inferiores; hiperuricemia; y el aspecto físico de los tofos, que a menudo es característico, con una coloración de blanco a amarillo de los depósitos subcutáneos de urato monosódico. El diagnóstico puede confirmarse cuando sea necesario mediante aspiración y microscopía polarizada que muestre cristales en forma de aguja, birrefringentes negativamente.

 

•Calcinosis cutis: la calcinosis cutis se refiere a la calcificación distrófica en los sitios de microtraumatismo o inflamación, que suele ocurrir en pacientes con esclerosis sistémica, dermatomiositis o enfermedades superpuestas del tejido conectivo. Estas lesiones están compuestas de hidroxiapatita de calcio y típicamente se manifiestan como múltiples pápulas o nódulos subcutáneos que son de color blanco amarillento en las manos, codos o pies, pero también pueden ocurrir en tejidos blandos del tronco o piernas. Las lesiones de calcinosis pueden ulcerarse y exudar un material blanco calcáreo. Estos nódulos pueden ser evidentes en una radiografía simple.

 

En pacientes en los que el diagnóstico es incierto, se puede justificar la derivación a un dermatólogo médico para una evaluación adicional.

 

●Nódulo (s) pulmonar (s): el diagnóstico más importante para excluir en un paciente con AR y un nódulo pulmonar es el cáncer de pulmón de células no pequeñas en una etapa potencialmente curable. Las características de la tomografía computarizada (TC) de tórax que sugieren malignidad más que nódulos reumatoides incluyen nódulos solitarios, bordes espiculados, localización central y presencia de broncogramas aéreos en la región [ 76 ]. En la tomografía por emisión de positrones (PET), los nódulos malignos se presentan con una avidez de fluorodesoxiglucosa (FDG) sustancialmente mayor que los nódulos reumatoides, y los nódulos malignos se asocian con ganglios linfáticos de drenaje ávido de FDG, mientras que los nódulos reumatoides no [ 76 ].

 

La nodulosis pulmonar acelerada que sigue al tratamiento con metotrexato , factor de necrosis antitumoral (TNF) y leflunomida puede simular una infección o una neoplasia maligna [ 64-67 ].

 

Por lo general, se requieren investigaciones adicionales para establecer el diagnóstico en pacientes en quienes la estabilidad radiográfica de una lesión solitaria no se puede demostrar de manera concluyente mediante la revisión de radiografías de tórax anteriores o si no se dispone de estudios previos; la evaluación puede incluir observación continua con estudios de imágenes en serie, biopsia de la lesión y escisión quirúrgica. El abordaje de un paciente con AR y un nódulo pulmonar asintomático es similar al de otros con nódulos solitarios y se describe en detalle por separado, al igual que las causas de múltiples nódulos pulmonares y su evaluación.

 

MANEJO

Enfoque general  : las  decisiones de tratamiento dependen de varios factores, que incluyen:

 

●El papel potencial del metotrexato como causa de la nodulosis acelerada

 

●La presencia o ausencia de síntomas, que incluyen dolor, compresión nerviosa, infección, disfunción mecánica u otras complicaciones.

 

●Respuesta a las intervenciones terapéuticas iniciales

 

Nodulosis acelerada inducida por metotrexato:  para los pacientes con nodulosis acelerada sintomática asociada con el tratamiento con metotrexato , y para quienes existen tratamientos alternativos razonables, sugerimos la interrupción del metotrexato y un cambio a un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) sintético o biológico alternativo. La decisión de cambiar de tratamiento en pacientes cuya actividad de enfermedad articular está bien controlada y cuya nodulosis es solo una preocupación cosmética se basa en las preferencias del paciente con respecto a los riesgos y beneficios relativos de cambiar a uno de los tratamientos alternativos de FAME disponibles, vía y frecuencia de administración. y preocupaciones por los costos.

 

Los nódulos suelen requerir 6 meses (rango, 1 a 13 meses) para regresar después de suspender el metotrexato [ 61 ]. En una revisión de varias series de casos y múltiples informes de casos, aproximadamente el 70% de los casos de nodulosis acelerada se resolvieron al suspender el metotrexato [ 60 ]. Los nódulos que son sintomáticos o que inciden en estructuras locales y causan disfunción deben abordarse y tratarse como se describe para los nódulos reumatoides típicos.

 

También se ha observado una regresión de los nódulos en series de casos e informes de pacientes que recibieron varios DMARD no biológicos o colchicina [ 60 ]. Los informes de casos posteriores sugirieron que rituximab puede ser un tratamiento eficaz para algunos casos de nodulosis subcutánea grave [ 78 ], y que rituximab, tocilizumab y baricitinib podrían causar la regresión de los nódulos reumatoides pulmonares [ 79-81 ]. El autor prefiere cambiar a antagonistas del receptor de interleucina (IL) 6 o rituximab en casos de nódulos persistentes con actividad moderada o alta de la enfermedad.

 

Nódulos subcutáneos sin nodulosis acelerada

 

Terapia inicial:  para pacientes con nódulos subcutáneos sintomáticos, incluidos aquellos que son dolorosos, interfieren con la función o causan atrapamiento nervioso, sugerimos la inyección local del nódulo con una mezcla de glucocorticoides y un anestésico local como tratamiento inicial. Los nódulos asintomáticos no requieren tratamiento específico. Un glucocorticoide de acción prolongada (p. Ej., 0,1 a 0,3 ml de metilprednisolona o hexacetónido de triamcinolona 40 mg / ml) y un anestésico local (p. Ej., Lidocaína al 1 por ciento ) en una mezcla 1: 1 por volumen se usan típicamente para inyección.

 

La inyección local está contraindicada para los nódulos ulcerados o que presentan signos de infección localizada o celulitis. Se debe tener precaución antes de inyectar un nódulo en pacientes con antecedentes de infecciones graves de la piel o tejidos blandos o artritis séptica o de nódulos que recubren las prótesis articulares.

 

La inyección local de glucocorticoides de los nódulos reumatoides suele ser eficaz para reducir su tamaño. Esto se ilustró en un estudio de 24 nódulos en 11 pacientes con artritis reumatoide (AR). Los pacientes fueron asignados al azar para cada inyección para recibir metilprednisolona o placebo, y la evaluación fue cegada [ 82 ]. Se produjo una pérdida de más de 50 por ciento en el volumen del nódulo en una mayor proporción de los que recibieron inyecciones de glucocorticoides (9 de 12 versus 1 de 12). Posteriormente se informaron beneficios similares en un ensayo aleatorizado en el que participaron 20 pacientes con nódulos sintomáticos (un nódulo cada uno), que empleó hexacetónido de triamcinolona y lidocaína para inyección, en comparación con lidocaína sola [ 83]. El único efecto adverso en cualquiera de los ensayos fue el dolor en el lugar de la inyección. Los nódulos suelen tener una regresión de tamaño durante una a tres semanas.

 

Resistente a la terapia inicial o nódulos que causan complicaciones graves: los  nódulos que causan complicaciones graves y en pacientes sintomáticos que no han respondido después de cuatro a seis semanas a la inyección local generalmente deben extirparse quirúrgicamente. Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico temprano de los nódulos reumatoides, en lugar de intentar una inyección local, incluyen erosión e infección de la piel, dolor intenso o disfunción neurológica que surge de la presión sobre un nervio periférico y limitación marcada del movimiento debido a la ubicación de la lesión [ 75 ] . Con frecuencia se observa recurrencia de nódulos en el mismo sitio.

 

Nódulos viscerales: la  resección quirúrgica de los nódulos pulmonares a veces está indicada con fines de diagnóstico y, a veces, también se realiza debido a complicaciones relacionadas con el nódulo (s). Los abordajes quirúrgicos o intravasculares de los nódulos cardíacos deben realizarse solo cuando exista evidencia firme de que los nódulos están contribuyendo a una función cardíaca anormal, alteraciones del ritmo o eventos embólicos.

 

PRONÓSTICO

Los pacientes con nódulos reumatoides pueden tener un peor pronóstico de las manifestaciones articulares y extraarticulares de la artritis reumatoide (AR) que los pacientes sin nódulos, dada la asociación con una enfermedad más grave y seropositiva y otras complicaciones extraarticulares (ver 'Epidemiología' más arriba). Sin embargo, los nódulos de AR pueden no tener un valor predictivo independiente para la progresión radiográfica a los cinco años después del diagnóstico, después de tener en cuenta los anticuerpos anti-péptido citrulinado (ACPA) y el daño radiográfico en el momento del diagnóstico [ 8 ].

 

Los síntomas y complicaciones asociados con los nódulos subcutáneos generalmente se pueden abordar de manera efectiva mediante intervenciones de tratamiento apropiadas, aunque la recurrencia es común a pesar de la escisión quirúrgica (ver "Manejo" más arriba). En 11 pacientes, la extirpación quirúrgica de los nódulos reumatoides tuvo éxito en un 100% y se notificaron mejoras significativas en el dolor, la rigidez y la función física, junto con una alta satisfacción del paciente [ 84 ]. En raras ocasiones, los nódulos viscerales, en particular los del pulmón y el corazón, e incluso con menos frecuencia en el sistema nervioso central, pueden causar directamente una morbilidad significativa.

FUENTE: UPTODATE

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