miércoles, 29 de septiembre de 2021

Mujer de 71 años con anemia perniciosa.

 

Hospital Municipal "Dr Ángel Pintos de Azul.
Mujer de 71 años que ingresa hace 48 horas por cuadro de pérdida de peso, anorexia y astenia. Ha notado disnea de esfuerzo en los últimos días así como edema en miembros inferiores progresivos.

Refiere que ha tenido que agregar una almohada para dormir por la noche, y que en dos oportunidades en la última semana se despertó con dificultad respiratoria que cedió después de beber un vaso de agua.

Antecedentes personales:

Hipotiroidismo desde los 30 años actualmente controlado con T4 y eutiroidea en el último control clínico humoral (TSH), hace 6 meses.

Refiere que se alimenta mal debido a anorexia y por  defectos en su dentadura lo cual no le permite incorporar carne a la dieta desde hace ya mucho tiempo aunque no puede precisar exactamente cuánto tiempo hace que no come carne.

Examen físico:

Paciente en regular a buen estado general, lúcida y de lenguaje fluido ubicada en tiempo y espacio. Pálida, tendencia al sueño. TA 110/70, frecuencia cardíaca 84 por minuto. No hay hipotensión ortostática. 

Refiere parestesias en miembros inferiores. La paciente presenta palidez intensa y tinte ictérico de piel y conjuntivas. La lengua está depapilada en forma universal. Ausencia total de piezas dentarias.

 

En cuello se observa ingurgitación yugular de 3 cm que colapsa normalmente con la inspiración. Choque de la punta ligeramente desplazado hacia la línea axilar anterior en el quinto  espacio intercostal. Se ausculta tercer ruido. Soplo sistólico eyectivo en los cuatro focos especialmente en los de la base con irradiación a cuello. 

Escasos rales crepitantes bilaterales al final de la inspiración que no se modifican con la tos. Importantes edemas en miembros inferiores  Godet positivos.

ECG ritmo sinusal s/p

Se realiza un hematocrito en el momento de su internación el cual es de 12% con un VCM de 140 u3. GR 1.040.000/mm3. Rto de plaquetas 28.000/mm3. GB 4900/mm3 (granulocitos 70%, linfocitos 25%, monocitos 5%). Hepatograma normal excepto bilirrubina total 5,8 mg% Bilirrubina indirecta 4,9 mg%. Urea 24 mg/dl. Creatinina 0,6 mg/dl. LDH 2691 UI/L (230-460)





Macroovalocitos.Trombocitopenia

Varios polimorfonucleares con muchos lóbulos.

Hipersegmentación de un polimorfonuclear en el centro.


Se realizó una TC tóraco-abdómino-pélvica la cual fue normal excepto por derrame pleural bilateral leve a moderado y aumento del intersticio peribroncovascular  especialmente a nivel basal bilateralmente.

Se solicitó un frotis de sangre periférica  por hematología , dosaje de ácido fólico, vitamina B12, y serología para enfermedad celíaca.

Se interpretó el cuadro como anemia megaloblástica severa por déficit probable de Vitamina B12 como consecuencia de mala alimentación, aunque no se descarta la posibilidad de anemia perniciosa (posteriormente confirmada), dado que existe también autoinmunidad a nivel tiroideo. Esta anemia severa aunque bastante bien tolerada ha tenido  repercusión en la función cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva secundaria.

La paciente recibió factores de maduración (fólico-B12) y una semana después fue enviada a su domicilio por muy buena evolución.

La paciente se perdió en el seguimiento hospitalario pero es seguida por su médico de cabecera quien recibió el resultado de los estudios solicitados que confirmaron anemia por déficit de B12 como consecuencia de autoinmunidad gástrica (positividad  de Ac anti factor intrínseco y anti-células parietales). La paciente sigue recibiendo vitamina B12 parenteral en forma mensual con buena evolución clínica y normalización de los parámetros de laboratorio.

 

 

 

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

Las anemias megalobláticas nutricionales fueron descriptas cien años atrás. El término engloba a pacientes con anemia con glóbulos rojos macroovalocíticos (volumen corpuscular medio de más de 100 fl). La médula ósea muestra una intensa hiperplasia eritroide con morfología megaloblástica.  El megaloblasto, es el marcador morfológico del síndrome y es producto de una formación defectuosa de DNA  lo cual a su vez es debido a deficiencia de vitamina B12 (cianocobalamina), o folato.

 

DEFICIENCIA DE VITAMINA B12.

Ingesta Dietética y Absorción.

Los productos animales (carne y lácteos) son la única fuente dietaria de cobalamina (Cbl). La dieta occidental contiene 5 a 7 mcg de cobalamina por día mientras que el mínimo requerimiento diario de Cbl es de 6 a 9 mcg/día. Los depósitos corporales totales de Cbl son de 2 a 5 mg (2000 a 5000 mcg), la mitad de los cuales están en el hígado. Por eso, lleva años desarrollar una deficiencia de vitamina B12 desde que comienzan los trastornos dietarios o de absorción.

La Cbl dietaria en presencia de ácido y pepsina en el estómago es liberada de su unión a las proteínas uniéndose rápidamente al factor R de la saliva en el jugo gástrico. La cobalamina unida al factor R salival no se absorbe; en el medio alcalino ofrecido por las enzimas pancreáticas en el duodeno, la cobalamina es liberada del factor R por las proteasas pancreáticas para unirse rápidamente en forma específica al factor intrínseco (FI) gástrico que es una glicoproteína de 45 kDa con muy alta afinidad por la cobalamina. Este complejo FI-Cbl se une específicamente a receptores ileales  donde se absorbe.

Es decir que para una correcta absorción de Cbl hacen falta que los siguientes 5 puntos se cumplan:

1 Ingesta adecuada de Cbl.

2 Ácido y pepsina en el estómago para liberar a la Cbl de su unión con proteínas.

3 Proteasas pancreáticas para liberar la Cbl de su unión al factor R.

4 Secreción de FI por las células parietales gástricas

5 La presencia de receptores ileales específicos para unirse a Cbl.

 

Una vez captada por los enterocitos ileales la cobalamina entra al plasma y se une a la transcobalamina II que la conduce a receptores de superficie específicos a través de los cuales entra a las células por endocitosis mediada por receptores. La cobalamina dentro de la célula es metabolizada en dos coenzimas: la adenosil-Cbl y la metil Cbl (Figura 1).

 

 


Figura 1. Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el metabolismo de la homocisteína y el ácido metilmalónico.

Panel A – La metilcobalamina es un cofactor en la síntesis  de metionina desde la homocisteína

Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la síntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA

El tetrahidrofolato (THF) participa en el metabolismo de la homocisteína pero no en el del ácido metilmalónico (MMA). De esta manera la deficiencia de cobalamina  se caracteriza por la elevación tanto de homocisteína (HC), como de MMA mientras que en la dificiencia de folato sólo está elevada la homocisteína.

 

CAUSAS DE DIFICIENCIA DE COBALAMINA.

Generalmente la deficiencia de cobalamina es debida a inadecuada absorción asociada a anemia perniciosa o secundaria a enfermedad gástrica. En cambio, la deficiencia de folato es generalmente atribuida a dieta inadecuada y/alcoholismo. Ambas pueden coexistir con síndromes de malabsorción.

La ANEMIA PERNICIOSA es una causa común de deficiencia de vitamina B12 que generalmente no se diagnostica. Es una entidad frecuente en pacientes añosos. Considerada enfermedad por ataque autoinmune hacia el factor intrínseco gástrico (FI). Los anticuerpos anti FI se detectan en el suero de más de 70 por ciento de los pacientes con AP. Son muy específicos (más de 95% de especificidad), aunque menos sensibles (50 a 84% de sensibilidad). Hay dos tipos de anticuerpos anti-FI: unos que bloquean la unión de la Cbl al FI y otros que bloquean la unión de CBL al receptor ileal.

Un segundo componente de la anemia perniciosa es la gastritis crónica atrófica lo que lleva a una alteración de la producción de FI. La gastritis está asociada a autoanticuerpos dirigidos contra las células parietales, aunque la injuria parietal parece estar mediada por células T CD4+ patogénicos.

La gastritis crónica atrófica en la AP se asocia a aumento de riesgo de cáncer gástrico tipo intestinal o tumores carcinoides gástricos. Este último presumiblemente debido a aclorhidria prolongada lo cual resulta en una pérdida de células parietales, hipergastrinemia compensatoria e hiperplasia argirófila.

 

La GASTRECTOMÍA Y LAS GASTRITIS pueden ser causas de deficiencia de cobalamina debido a que la ausencia de ácido y pepsina en estos casos produce una alteración de la liberación de Cbl de las proteínas de la dieta.

La INFECCIÓN POR HELICOBACYER PYLORI parece asociarse a deficiencia de Cbl.

Otros factores que alteran la absorción de Cbl son la GASTRITIS ATRÓFICA, ACLORHIDRIA, SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO INTESTINAL SECUNDARIO AL USO DE ANTIBIÓTICOS, uso de medicamentos como BIGUANIDAS, ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 INHIBIDORES DE BOMBA, ALCOHOLISMO CRÓNICO, INSUFICIENCIA PANCREÁTICA, SÍNDROME DE SJÖGREN, MALABSORCIÓN, ENFERMEDAD ILEAL (TBC, CROHN, LINFOMA, AMILOIDOSIS, ENTERITIS RADIANTE), RESECCIONES DE DELGADO, PARASITOSIS (DIPHYLLOBOTHRIUM LATUM), INFECCIÓN POR HIV CON DIARREA CRÓNICA, DISFUNCIÓN ILEAL Y ENTEROPATÍA EXUDATIVA, CAUSAS HEREDITARIAS (SÍNDROME DE IMERSLUND-GRÄSBECK O ANEMIA MEGALOBLÁSTICA JUVENIL)

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La deficiencia de CBL y folato producen ambas anemia megaloblástica pero sólo la carencia de B12 produce sintomatología neurológica. Otra diferencia importante es el tiempo requerido para  que ambas deficiencias produzcan síntomas de deficiencia. Dado a que los depósitos de Cbl son grandes en relación a la ingesta diaria  son necesarios años mientras que el folato puede manifestars ea los 4 o 5 meses.

La AP es más común en caucásicos  con ancestros del norte de Europa. Usualmente se ve en pacientes de tercera edad y puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes como vitíligo o tiroiditis.

El cuadro clásico de la deficiencia de Cbl es una persona mayor con la piel color limón (reflejando tanto la presencia de anemia como de ictericia), bradipsiquia o pensamiento lento, lengua brillante (glositis atrófica), y marcha arrastrada y de base de sustentación amplia.

El examen hematológico revela anemia macrocítica con macroovalocitos y aumento de la segmentación de los neutrófilos con pérdida de la sensación de vibración y test de Romberg positivo. Este cuadro clásico de la AP ha sido reemplazado en la actualidad por cuadros mucho más sutiles que incluyen:  hipersegmentación de polimorfonucleares solamente, alteraciones neuropsiquiátricas caracterizadas por parestesias, adormecimientos, debilidad, pérdida de destreza, alteraciones de la memoria y cambios de la personalidad. La deficiencia de Cbl es una de las causas de “demencias tratables” y muchas veces estos pacientes tienen pocas manifestaciones hematológicas como se vio en un estudio donde solo 29% tenían anemia y 64% tenían un VCM de más de 100 fl. En estos pacientes la pista en el diagnóstico estuvo en la hipersegmentación de los porlimorfonucleares. Dado que la Cbl se requiere para toda célula de crecimiento rápido que incluye la mucosa entérica, los pacientes se quejan de glositis, atrofia vaginal y malabsorción.

El cuadro neurológico se expresa cuando está presente por el cuadro clásico de degeneración combinada subaguda de las columnas dorsal (posterior), y los cordones laterales. La lesión específica de la deficiencia de Cbl es debido a un defecto en la formación de mielina de mecanismo desconocido. La neuropatía es simétrica y afecta las piernas más que los brazos. Comienza con parestesias y ataxia asociada con pérdida de la vibración y la sensación de posición y puede progresar a severa pérdida de fuerzas, espasticidad, clonus, paraplejía y aun incontinencia fecal y urinaria.

También puede haber ataxia cerebelosa, degeneración axonal de nervios periféricos y síntomas de  sistema nervioso central incluyendo pérdida de memoria, irritabilidad, demencia y signos extrapiramidales. Puede haber signo de Lhermitte, una sensación de shock que se irradia hasta los pies durante la flexión del cuello y/o test de Romberg positivo. La atrofia óptica es una complicación rara y puede evolucionar a alteraciones de la visión. Además la deficiencia de Cbl puede precipitar la neuropatía óptica en aquellos con neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Un síndrome similar a la degeneración combinada subaguda puede ser vista en los pacientes con deficiencias de cobre pero hay que tener en cuenta que el déficit de cobre y de Cbl pueden coexistir. Por lo tanto el deterioro neurológico continuado en un paciente con antecedentes de deficiencia de Cbl que está recibiendo reemplazo con esta vitamina y que aun así sigue empeorando la mielopatía debe pensarse en deficiencia de cobre.

La deficiencia de Cbl se asocia a osteoporosis y fracturas de cadera y columna probablemente secundario a la supresión de la actividad osteoblástica.

 

LABORATORIO

El principal hallazgo en el laboratorio de la deficiencia de Cbl o de ácido fólico (AF) es la anemia macroovalocítica (Figura 2)

 


Figura 2. Macroovalocitos en la deficiencia de vitamina B 12.

Frotis de sangre periférica que muestra marcada macroovalocitosis en un paciente con deficiencia de vitamina B12 con elevados niveles de hierro, aumento de bilirrubina indirecta y LDH, y descenso de niveles de haptoglobina sérica reflejando la destrucción periférica de glóbulos rojos así como la eritropoyesis inefectiva. El recuento de reticulocitos es normal o bajo reflejando la incapacidad de la médula ósea para producir células rojas.

 

El frotis de sangre periférica muestra macroovalocitos, ocasionales megaloblastos y neutrófilos hipersegmentados (más de 5% de los neutrófilos con más de 1% con seis o más lóbulos) (Figura 3)

 

Figura 3. Extendido Megaloblástico

Extendido de sangre periférica que muestra un neutrófilo hipersegmentado (siete lóbulos) y macroovalocitos, patrón que puede ser visto enla deficiencia de Cbl o folato

La macroovalocitosis (VCM mayor de 100 fl) no es específica de la deficiencia de Cbl o folato y los neutrófilos hipersegmentados pueden ocurrir en la insuficiencia renal, en la deficiencia de hierro o como rasgo familiar. Sin embargo la combinación de macrocitosis con hipersegmentación de polimorfonucleares es patognomónico de anemia megaloblástica.

 

 

Cuando la anemia es severa puede haber también trombocitopenia y neutropenia (pancitopenia) sugiriendo diagnósticos tales como mielodisplasia, leucemia mieloide aguda o anemia aplástica todos los cuales se presentan con macrocitosis, recuento bajo de reticulocitos y pancitopenia. Un cuidadoso examen de la sangre periférica, y de la médula ósea buscando mielodisplasia (neutrófilos hiposegmentados), o cambios leucémicos en las células blancas que son diagnósticos de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda, mientras que la médula en la anemia aplástica muestra marcada reducción de la celularidad.

La punción y la biopsia de médula ósea revelan una médula hipercelular con hiperplasia eritroide megaloblástica, metamielocitos gigantes y muchas mitosis (Figura 4)

 



Figura 4. Eritropoyesis megaloblástica.

Comparación de eritropoyesis normal de la eritropoyesis megaloblástica respecto a los precursores eritroides en la médula ósea. Panel a la izquierda eritropoyesis normal. Panel derecho eritropoyesis megaloblástcia.

 

 Exámenes en suero con dosaje de folato, B12 sérica, ácido metilmalónico y homocisteína son necesarios para confirmar el diagnóstico de déficit de folato o de Cbl.

La hiperhomocisteinemia se produce porque tanto la Cbl como el folato son necesarios para el metabolismo de homociteína a metionina (Figura 5). Como resultado de las deficiencias de cualquiera de esas vitaminas puede verse aumento de los niveles de homocisteína lo cual es un factor de riesgo para aterosclerosis y tromboembolismo venoso

 


Figura 5. Metabolismo de la homocisteína.

La homocisteína es metabolizada por dos vías divergentes: la transulfuración y la remetilación. La transulfuración de la homocisteína a cisteína es catalizada por la cistationina beta sintasa, por un proceso que requiere fosfato de piridoxal (vitamina B6) como cofactor. La remetilación a homocisteína produce metionina. Esta reacción es catalizada por la metionina sintasa o por la  betaína-homocisteína metiltransferasa. La vitamina B12 (Cbl) es el precursor  de la metilcobalamina, que es un cofactor de la metionina sintasa.

 


El folato de la dieta está en productos animales y vegetales de hoja, frutas, cereales, granos nueces y carnes.Los requerimientos diarios son de 200 a 400 mcg/día y aumenta a 500 a 800 mcg/día en el embarazo y la lactancia.

El folato a niveles fisiológicos entra a la célula uniéndose al receptor de folato. Una vez dentro de la célula el folato  es poliglutamado, forma biológicamente activa y que no puede regresar al plasma (Figura 6). El tetrahidrofolato poliglutamado participa en la síntesis de purinas.

 

 


Figura 6. Efecto de la cobalamina y el folato en la síntesis de DNA.

Actividad de cofactores interdependientes de cobalamina y folato en la síntesis de DNA intracelular y el metabolismo. Los signos + significan potenciación y el signo – significa inhibición.

La demetilación del metiltetrahidrofolato (CH3-THF) a THF es un paso crítico en la síntesis del DNA debido a que THF es el sustrato para las enzimas que convierten (THF)-1 a la forma poliglutamada (THF)n. Sólo el poliglutamado (THF)n participa en la síntesis de purinas.

 

 

La MALNUTRICIÓN es la causa más común de la deficiencia de folato debido a dietas pobres,   ALCHOLISMO o ambas. Aunque el hígado, los vegetales y las levaduras  son ricos en folatos, este es fácilmente destruido por la cocción. Los depósitos corporales son pequeños (5 a 10 mg) y los individuos con carencia de folato en la dieta pueden desarrollar megaloblastosis den 4 o 5 meses.

El AUMENTO DE LOS REQUERIMIENTOS de folato como embarazo y lactancia, anemias hemolíticas crónicas, dermatitis exfoliativas o consumo de DROGAS QUE INTERFIEREN EL METABOLISMO DEL FOLATO  pueden causar carencias (TMS, pirimetamina, metotrexato, difenilhidantoína

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La clásica presentación de la deficiencia de folato es completamente diferente de la deficiencia de Cbl. El paciente suele ser alcohólico desnutrido. No existe el cuadro neuropsiquiátrico de la deficiencia de Cbl.

En el laboratorio existen hallazgos similares a la deficiencia de Cbl, y en ambas condiciones puede haber aumento de homocisteína.

Para distinguir entre ambas carencias hace falta solicitar folato sérico o folato en los GR, vitamina B12 sérica, ácido metilmalónico y homocisteína

 

DIAGNÓSTICO DE ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

Como dijimos para las anemias megaloblásticas discriminar entre deficiencia de folato o Cbl requiere lo siguiente

 

Medida de Cbl sérica y folato sérico y folato en los glóbulos rojos.

 

      Evaluación de los productos metabólicos intermedios específicos que se acumulan en esas deficiencias (ácido metilmalónico y homocisteína) (Figura 1)

 


Figura 1.   Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el metabolismo de la homocisteína y el ácido metilmalónico.

 

Panel A – La metilcobalamina es un cofactor en la síntesis  de metionina desde la homocisteína

Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la síntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA

El tetrahidrofolato (THF) participa en el metabolismo de la homocisteína pero no en el del ácido metilmalónico (MMA). De esta manera la deficiencia de cobalamina  se caracteriza por la elevación tanto de homocisteína como de MMA mientras que en la dificiencia de folato sólo está elevada la homocisteína.

 

 

Para el diagnóstico de anemia perniciosa, la presencia de anticuerpos  contra el factor intrínseco es útil. La malabsorción de Cbl y su corrección por el agregado de factor intrínseco puede establecerse a través del uso del test de Schilling cuando está disponible. Cuando los tests mencionados son dudosos o equívocos, la prueba terapéutica con Cbl aclara el cuadro.

El examen de médula ósea que muestra eritropoyesis megaloblástica usualmente no es necesario (Figura 4), y si así y todo se lleva a cabo tampoco permite distinguir entre deficiencia de folato o de Cbl.

 

VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO

Una elevación del VCM es uno de los marcadores de la deficiencia de CBL y de folato aunque existen otras causas.

El grado de elevación del VCM es una pista de si existe una deficiencia vitamínica. Así, la probabilidad de que exista déficit vitamínico con un VCM normal  de entre  80 y 100 fL, es de menos de 25% a menos que exista carencia de hierro asociada. Cuando el VCM es de más de 110 a menudo el diagnóstico es de anemia megaloblástica. Otras posibilidades son pacientes que toman zidovudina (AZT), alcohólicos, mielodisplasias etc.

 

 

NIVELES DE FOLATO

Aunque los niveles de folato están típicamente bajos en las anemias megaloblásticas por déficit de folato, el nivel es reflejo del balance a corto plazo del folato y una dieta de hospital puede normalizar rápidamente la deficiencia. El embarazo, la ingesta de alcohol y ciertos anticonvulsivantes pueden bajar las concentraciones de folato rápidamente a pesar de buenas reservas corporales de folato.

La concentración de folato en los glóbulos rojos es un indicador más confiable del folato tisular ya que refleja la disponibilidad de folato y por lo tanto no está sujeto a las fluctuaciones a corto plazo mencionadas antes. El límite inferior normal es entre 283 a 340 nmoles/L. Sin embargo existen también con este dosaje problemas de interpretación.

Debido a ello se aconseja dosar folato sérico que es una determinación más barata, pero hacerlo como test inicial de screening, y si el resultado es más de 4 ng/ml se descarta la deficiencia de folato y si es menos de 2 ng/ml se confirma el déficit de folato en ausencia de anorexia o ayuno recientes.El dosaje de folato en los glóbulos rojos se reserva para pacientes con valores borderline (concentraciones entre 2 y 4 ng/ml, en aquellos en los que se sospeche deficiencia combinada de folato y Cbl y para pacientes en quienes sea difícil la interpretación del folato sérico (administración de comida hospitalaria o anorexia reciente)

 

NIVELES DE COBALAMINA

Existen métodos de quimioluminiscencia y de radioensayo para medir Cbl, pero no existe un “gold standard” como método y se pueden usar unos u otros de acuerdo a disponibilidad. Sin embargo, muchas veces los resultados son conflictivos con el diagnóstico clínico. Algunos ejemplos son:

 

      Las concentraciones de Cbl caen durante el embarazo pero sin embargo las pacientes no necesariamente exhiben evidencias de deficiencia.

       Los resultados de los tests son muy variables y las variaciones interindividuales son altas en promedio pudiendo haber diferencias absolutas de más de 100 pmol/L EN EL 21% de los pacientes.

     La concentración de CBL puede ser normal hasta en un 5% de pacientes con déficit documentado.

    En un estudio de 84 pacientes con valores bajos de CBL (menos de 180 pg/ml) sólo en 16 se confirmó la deficiencia (valor predictivo positivo de 22 por ciento).

    Cuando hay alto nivel circulante de anticuerpos bloqueantes contra el factor intrínseco los niveles de CBL  por quimioluminiscencia pueden dar falsamente elevados. Por lo tanto en esos casos se sugiere si los resultados son conflictivos con la clínica del aciente, la investigación de anticuerpos bloqueantes.

    La deficiencia subclínica de CBL (niveles bajos de CBL sin síntomas, sin macrocitosis, hipersegmentación o test de Schilling), se ve muy comúnmente en viejos.

 

En general los niveles de CBL deben ser interpretados de la siguiente manera:

 

Más de 300 pg/ml (más de 221 pmol/L) se considera normal y la deficiencia se considera muy improbable.

Entre 200 y 300 pg/ml (148 a 221 pmol/L), se considera un resultado borderline; es posible que haya deficiencia de CBL.

Menos de 200 pg/ml (menos de 148 pmol/L) se lo considera bajo y compatible con deficiencia.

 

NECESIDAD DE TESTEAR METABOLITOS

Los tests de metabolitos  (ver abajo) se reservan para aquellos pacientes en los que exista alto grado de sospecha de deficiencia de folato o Cbl, especialmente aquellos con niveles borderline, en pacientes con síntomas neurológicos inexplicados o macrocitosis inexplicada y cuando es importante descubrir una causa tratable de demencia.

 

ÁCIDO METILMALÓNICO Y HOMOCISTEÍNA

Los pacientes con niveles séricos de Cbl en el nivel inferior del rango normal o en el nivel borderline pueden efectivamente tener deficiencia de CBL y responder adecuadamente a la terapia de reemplazo. La medida de las concentraciones séricas de metabolitos intermedios como homocisteína y ácido metilmalónico parece ser más sensible para el diagnóstico de la deficiencia que la medida de Cbl o folato solos y son útiles cuando las mediciones de folato o CBL séricas son equívocas.

 

CONCENTRACIÓN SÉRICA DE HOMOCISTEÍNA.

La concentración sérica de homocisteína (HC), así como las concentraciones séricas y urinarias  de ácido metilmalónico (AMM) están elevados en la deficiencia de Cbl debido a tasas disminuidas de su metabolismo. En cambio sólo la HC está elevada en la deficiencia de folato dado que el folato no participa en el metabolismo del AMM (Figura 1).

Como en la medición de las concentraciones séricas de Cbl hay un número de situaciones que pueden afectar los niveles de HC y de AMM:

 

 

Homocisteinemia Hereditaria puede elevar los niveles de HC.

 

Los niveles séricos de AMM están elevados en sujetos con aciduria metilmalónica.

AMM aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

 

El tratamiento antibiótico puede disminuir los niveles de AMM pero no los de HC en paciente con déficit de CBL sugiriendo que el ácido propiónico generado por la flora anaeróbica del colon puede ser un precursor del AMM  en pacientes con deficiencias de CBL.

Puede haber gran variabilidad en las mediciones repetidas de AMM y HC por lo que cuando hay dudas debe repetirse el dosaje

 

Los valores elevados de AMM y HC vuelven a lo normal cuando se reemplazan las vitaminas.

 

DIAGNÓSTICO DE ANEMIA PERNICIOSA

Varios estudios clínicos y de laboratorios pueden sugerir el diagnóstico de anemia perniciosa (AP).

La confirmación de aclorhidria mediante la medida de la secreción ácida gástrica es un método invasivo raramente necesario. El examen de médula ósea ayuda a confirmar el diagnóstico de anemia megaloblástica pero no hay hallazgos que sean específicos de AP.

 

Anticuerpos Anti factor Intrínseco (FI)

La presencia de anticuerpos anti FI es altamente confirmatoria  para el diagnóstico de AP con una sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad de 100 por ciento. 

 

Anticuerpos anti-células parietales.

Los anticuerpos anti-células parietales son quizás más sensibles pero menos específicos  para el diagnóstico de AP.

 

Elevados niveles de gastrina, bajos niveles de pepsinógeno I y una baja relación pepsinógeno I /pepsinógenoII es altamente sensible para el diagnóstico de AP (90 A 92%), aunque esos tests carecen de especificidad. Además esos tests pueden ayudar a hacer el diagnóstico en pacientes con anticuerpos anti FI negativos.

 

Test de Schilling.

Un procedimiento clásico para el diagnóstico de AP  es el test de Schilling que últimamente ha caído en desuso por su baja sensibilidad respecto del AMM, asociado a dificultades con el agente radiomarcado que se usa en el test.

 

RESUMEN DE LOS TESTS

Si los niveles de folato y de CBL son mayores a 4 ng/ml (más de 9,1nanomoles/L) Y 300 pg/ml (más de 221 picomoles/L) respectivamente es improbable que exista deficiencia de ambas vitaminas y no se requieren otros tests adicionales.

Si en cambio los tests citados arriba no alcanzan esos valores, o si existe dificultad en la interpretación de los resultados, el paso siguiente debe ser la evaluación de AMM y HC total:

 

  •  Si ambos tests son normales (por ejemplo (AMM, de 70 a 270 nanomol/L y HC total de 5 a 14 micromol/L) se descarta deficiencia de ambas vitaminas. Sólo en pacientes con insuficiencia renal puede haber falsos negativos.
  • Si las concentraciones de ambos metabolitos están aumentados, se confirma la deficiencia de CBL con una sensibilidad y especificidad de 94 a 99 por ciento respectivamente. No se puede descartar la deficiencia de folato asociada cuando ambos metabolitos están aumentados y en esos casos hay que dosar folato sérico.
  • Si  el AMM es normal y la HC total está aumentada es muy probable la deficiencia de folato con una sensibilidad y especficidad de 86 y 99 por ciento respectivamente.

Para el diagnóstico de AP un testeo inicial de anticuerpos anti FI positivo confirma el diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 Y FOLATO.

Una vez que se ha sospechado deficiencia de CBL y/o folato, los tests  siguientes se recomiendan

Deficiencia de Vitamina B12

Los resultados de los niveles séricos de CBL se deben interpretar de la siguiente manera:

 

Más de 300 pg/mL (más de 221 pmol/L)= resultado normal. Muy improbablemente exista deficiencia de CBL.

 Entre 200 y 300 pg/mL (148 to 221 pmol/L) resultados borderline result; Es possible la deficiencia de CBL.

Menos de 200 pg/mL (menos de 148 pmol/L) = bajo. Compatible con deficiencia.

 

Test de Metabolitos

Estos tests deben realizarse en aquellos pacientes en quienes existe un alto grado de sospecha de deficiencia de Cbl especialmente en aquellos con resultados borderline o que se presentan con síntomas neurológicos que no pueden explicarse por otro mecanismo, macrocitosis inexplicada o para detectar una  demencia tratable. Las concentraciones  séricas de HC así como las concentraciones séricas y urinarias de AMM están elevadas en la deficiencia de Cbl. Sólo la HC está elevada en la deficiencia de folato. Los niveles séricos son como sigue:

 

 

·         AMM 70 A 270 nanomol/L

·         HC      5 a 15 micromol/L

ANEMIA PERNICIOSA

La presencia de anticuerpos anti FI es altamente confirmatoria del diagnóstico de AP con una sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad cercana a a 100 por ciento. Los elevados niveles séricos de gastrina, bajos niveles de pepsinógeno I y una relación baja entre pepsinógenoI y II es altamente sensible para el diagnóstico de AP aunque carece de especificidad. Pueden servir en pacientes con anticuerpos negativos.

 

TRATAMIENTO

DEFICIENCIA DE FOLATO

La deficiencia de folato se trata con ácido fólico 1 a 5 mg/día por vía oral durante uno a cuatro meses o hasta la recuperación hematológica. Una dosis de 1 mg por día es suficiente aun aunque exista malabsorción. Es importante descartar deficiencia de Cbl antes de tratar con ácido fólico a pacientes con anemia megaloblástica porque podría empeorar el cuadro neurológico.

 

DEFICIENCIA DE COBALAMINA.

Cobalamina Parenteral.

La AP es típicamente tratada con 1000 microgramos (1 mg) de Cbl intramuscular o subcutánea profunda por día durante una semana seguido de 1000 microgramos (1 mg) por semana durante 4 semanas, y después, si el trastorno de base persiste (por ejemplo AP, remoción quirúrgica del íleon), hay que continuar con 1000 microgramos por mes durante toda la vida.   

Existen formulaciones orales y nasales.

 

Respuesta al Tratamiento.

 

Elevados niveles de hierro sérico, y caída  de la bilirrubina indirecta y de los niveles de LDH dentro de los primeros uno a dos días del tratamiento siguen a la administración parenteral de CBL. La eritropoyesis de la médula ósea también cambia de megaloblástica a normoblástica durante este período. Además el paciente puede notar rápidamente una mejoría del estado geneal antes de que exista ninguno de estos cambios ni cambios en el grado de anemia.  

La hipokalemia durante la respuesta temprana es debida a la utilización aumentada de potasio durante la producción de nuevas células hemopoyéticas. Esta hipokalemia puede ser severa en pacientes muy anémicospero su relevancia clínica es incierta. Igualmente deben ser monitoreados y debe administrárseles suplementos de potasio.

Si el paciente está anémico, habrá reticulocitosis en tres a cuatro días con un pico a la semana, seguido por un aumento de la hemoglobina y caída del volumen corpuscular medio (VCM). La hemoglobina comienza a aumentar a los 10 días y generalmente se normaliza dentro de las ocho semanas. Una respuesta diferida sugiere la presencia de alguna otra alteración adicional o un diagnóstico incorrecto (por ejemplo deficiencia de hierro, infección, hipotiroidismo, malignidad).

Los neutrófilos hipersegmentados desaparecen en 10 a 14 días.

Las alteraciones neurológicas si están presentes mejoran en el término de 3 meses con una máximo de mejoría esperado entre 6 y 12 meses. El grado de mejoramiento está en relación inversa a la duración de la enfermedad.

 

Transfusiones de Sangre.

Los pacientes con deficiencia de CBLdesarrollan anemia lentamente y así, son capaces de aumentar la liberación de oxígeno en forma compensatoria. Aun los pacientes ancianos pueden tolerar anemias severas de hasta tan bajos como hemoglobina de 5 g/dl. La decisión de transfundir o no puede ser dificultosa sobre todo en ancianos los cuales pueden estar en riesgo aumentado de fallo cardiaco congestivo debido a un volumen plasmático ya expandido debido a la anemia crónica y a los factores de compensación tendientes a optimizar la liberación tisular de oxígeno, a las enfermedades comórbidas (por ejemplo enfermedad coronaria) así como a la asociación entre fallo cardiaco y niveles elevados de homocisteína. 

Si la anemia es severa, los pacientes están críticamente enfermos, y existe preocupación por su estado de expansión con líquidos del espacio extracelular y sobre todo del intravascular, se puede administrar una unidad a una tasa de infusión muy lenta combinado con un diurético. En circunstancias “in extremis” puede realizarse un intercambio isovolémico en los que una unidad de sangre del paciente (con bajo hematocrito), es extraída al mismo tiempo  que se le administra una unidad de glóbulos rojos (con un hematocrito de 60 a 80 por ciento).

 

Monitoreo de Enfermedades Malignas.

Los pacientes con AP parecen tener riesgo aumentado de padecer neoplasias  malignas del tracto gastrointestinal pero especialmente en estómago. Para eso es de buena práctica monitorear la materia fecal en busca de la presencia de sangre

 

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