Varón de 91 años con dificultad respiratoria, adelgazamiento y eosinofilia

Un hombre de 91 años se presentó al departamento de emergencias de este hospital debido a un empeoramiento de la disnea al realizar esfuerzos, pérdida de peso y eosinofilia.

El paciente se encontraba en su estado de salud habitual, con capacidad para caminar en terreno llano y subir escaleras y cuestas sin limitaciones, hasta 8 meses antes del ingreso actual, cuando desarrolló disnea progresiva de esfuerzo, junto con nueva dificultad para subir cuestas y escaleras. Estos síntomas se acompañaron de congestión sinusal, rinorrea y anosmia. La exploración física realizada por su médico de cabecera no mostró soplos, sibilancias ni edema periférico. El hemograma completo mostró una hemoglobina normal, un recuento de plaquetas y un recuento total de glóbulos blancos normales; el recuento absoluto de eosinófilos estaba elevado, a 1280 por microlitro (rango de referencia: 0 a 500). Se inició tratamiento con umeclidinio.

Seis meses antes de su ingreso actual, el paciente acudió al servicio de urgencias de este hospital por empeoramiento de la disnea y la tos. La exploración física destacaba por sibilancias. La radiografía de tórax reveló una opacidad en el lóbulo superior izquierdo compatible con neumonía. Las pruebas para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), el virus respiratorio sincitial (VRS) y los virus de la influenza A y B resultaron negativas. El recuento absoluto de eosinófilos fue de 1370 por microlitro. Se administró tratamiento con prednisona, azitromicina y amoxicilina-clavulánico, y el paciente fue dado de alta.

Dos meses antes de su ingreso, el paciente acudió nuevamente al servicio de urgencias de este hospital por disnea en reposo y tos. La exploración física volvió a presentar sibilancias, y la saturación de oxígeno era del 91 % respirando aire ambiente. Una prueba de patógenos respiratorios dio positivo para el virus de la influenza A, por lo que el paciente ingresó en el hospital.

Una radiografía de tórax anteroposterior ( Figura 1 A ) mostró nuevas opacidades irregulares bibasales, más prominentes en el pulmón derecho que en el izquierdo. Este hallazgo sugería neumonía o aspiración.

 

 

Figura 1. Radiografías de tórax.

Una imagen anteroposterior obtenida en una radiografía de tórax portátil dos meses antes del ingreso actual (Panel A) muestra nuevas opacidades irregulares bibasales (flechas), más prominentes en el pulmón derecho que en el izquierdo, hallazgo que sugiere neumonía o aspiración (o ambas) en ambos pulmones. Una radiografía de tórax posteroanterior obtenida el día del ingreso (Panel B) muestra una disminución del tamaño de las opacidades en el lóbulo inferior derecho y la ausencia de cambios en el tamaño de las opacidades en el lóbulo inferior izquierdo (flechas blancas), junto con nuevos derrames pleurales bilaterales de pequeño tamaño (flechas negras).

 

El recuento absoluto de eosinófilos fue de 2090 por microlitro. Se inició tratamiento con oseltamivir, amoxicilina-clavulánico y prednisona. Los síntomas del paciente remitieron y fue dado de alta.

El día de su ingreso, el paciente presentó disnea progresiva al bajar escaleras, lo que lo motivó a consultar con su médico de cabecera, afiliado a este hospital. En la evaluación inicial, la saturación de oxígeno, obtenida tras deambular respirando aire ambiente, era del 70 %. Fue derivado de inmediato a urgencias de este hospital. A su llegada a urgencias, la saturación de oxígeno era del 95 % en reposo respirando aire ambiente; los demás signos vitales eran normales.

Una radiografía de tórax obtenida en urgencias ( Figura 1 B ) mostró una disminución del tamaño de las opacidades en el lóbulo inferior derecho y la misma magnitud en el lóbulo inferior izquierdo, en comparación con los hallazgos radiográficos de dos meses antes. Se observaron nuevos derrames pleurales pequeños bilaterales. La fluctuación del tamaño de las opacidades pulmonares, en asociación con el líquido pleural, sugiere un proceso recurrente o persistente, más que un único evento agudo.

El electrocardiograma mostró fibrilación auricular con eje e intervalos normales, sin cambios en el segmento ST ni en las ondas T. Se administró tratamiento con azitromicina intravenosa y albuterol e ipratropio inhalados, y el paciente fue ingresado en el hospital.

Una revisión por sistemas destacó una pérdida de peso de 15,9 kg durante los 6 meses anteriores. No había hematuria, hemoptisis, prurito, urticaria, entumecimiento u hormigueo, debilidad, sudores nocturnos, erupción cutánea ni anorexia. Entre sus antecedentes médicos destacaban hiperplasia prostática benigna, fibrilación auricular paroxística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad arterial coronaria, por la cual el paciente se había sometido a una intervención coronaria percutánea y al implante de un stent farmacoactivo 8 años antes. Los medicamentos incluían warfarina, tamsulosina, aspirina, fluticasona inhalada y umeclidinio. El paciente vivía en Massachusetts en un centro de vida asistida, aunque era independiente en lo que respecta a todas las actividades básicas de la vida diaria, así como a las actividades instrumentales de la vida diaria. Había fumado medio paquete de cigarrillos al día durante 30 años, pero lo había dejado 40 años antes del ingreso actual. No bebía alcohol ni consumía drogas recreativas. No tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. El paciente no había salido del país desde que sirvió en el ejército durante la década de 1950.

En la exploración, la temperatura oral era de 35,6 °C, la presión arterial de 98/54 mmHg, el pulso de 71 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 93 % mientras respiraba aire ambiente. No se detectó distensión venosa yugular ni soplo, pero el ritmo cardíaco era irregular. Se auscultaron sibilancias difusas, sin crepitantes ni disminución del ruido respiratorio. No presentaba exantema, organomegalia palpable ni linfadenopatía.

El recuento de glóbulos blancos fue de 37.780 por microlitro (rango de referencia, 4000 a 11.000), con un recuento absoluto de eosinófilos de 27.390 por microlitro. El recuento de plaquetas fue normal y el nivel de hemoglobina fue de 12,8 mg por decilitro (rango de referencia, 13,5 a 17,5). El examen de un frotis de sangre periférica ( Figura 2 ) reveló un número elevado de eosinófilos maduros junto con características morfológicas normales de glóbulos rojos y plaquetas. Los niveles sanguíneos de vitamina B ₁₂ , alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina, electrolitos, nitrógeno ureico y creatinina estaban todos dentro de los límites normales. El nivel de propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) aminoterminal fue de 4300 pg por mililitro (rango de referencia ajustado por edad: 0 a 1800). Las mediciones seriadas del nivel de troponina T de alta sensibilidad mostraron valores elevados de 56 ng por litro (rango de referencia: 0 a 14), sin cambios con el tiempo.

 

Figura 2. Muestra de sangre periférica.

La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de sangre periférica (Panel A) muestra una leve anisopoiquilocitosis con escasos fragmentos de glóbulos rojos, pero sin anomalías morfológicas. Las plaquetas presentan un número y una apariencia normales. Los glóbulos blancos presentes en la muestra son principalmente eosinófilos, que parecen maduros y reactivos. A mayor aumento (Panel B), se observan eosinófilos de aspecto maduro con núcleos bilobulados y vacuolización, lo cual sugiere reactividad. No se observaron formas prematuras ni blásticas al examinar la población total de glóbulos blancos de la muestra.

 

El examen citológico de la orina fue negativo para células malignas. La electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación fueron negativas para un componente monoclonal, pero revelaron un nivel elevado de IgG (3099 mg por decilitro; rango de referencia, 614 a 1295) y un nivel elevado de IgE (266 UI por mililitro; rango de referencia, 0 a 100), con niveles normales de IgM e IgA. Las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron negativas. El nivel de IgE contra Aspergillus fumigatus fue elevado, a 2,99 kU por litro (valor de referencia, <0,10). El nivel de triptasa en sangre fue normal. Las pruebas de heces para huevos y parásitos fueron negativas. Los resultados de las pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio

 

La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló engrosamiento difuso de la pared bronquial, taponamiento mucoso y un patrón de árbol en brote en el lóbulo inferior derecho, junto con pequeñas áreas de atelectasia subsegmentaria bilateral ( Figura 3A ). Estos hallazgos sugieren la posibilidad de inflamación de las vías respiratorias pequeñas, compatible con bronquiolitis, y cambios relacionados con la aspiración. La ventana axial de tejidos blandos ( Figura 3B ) mostró linfadenopatía subcarinal mediastínica, con nódulos que miden hasta 1,8 cm de diámetro, un hallazgo inespecífico que puede indicar un proceso reactivo en el contexto de una infección o inflamación crónica. Una imagen coronal de TC de abdomen y pelvis ( Figura 3C ) mostró agrandamiento de próstata, cálculos vesicales, hidroureteronefrosis del uréter y riñón izquierdos, y un quiste cortical en el riñón derecho. Estas anomalías son consistentes con obstrucción crónica de la salida de la vejiga y complicaciones secundarias del tracto urinario.

 

Figura 3. TC de tórax, abdomen y pelvis.

Se realizó una tomografía computarizada (TC) con contraste durante el ingreso actual. Una imagen axial del tórax en la ventana pulmonar (Panel A) muestra engrosamiento difuso de la pared bronquial (flechas amarillas), taponamiento mucoso (flecha roja) y opacidades en árbol en brote (círculo) en el lóbulo inferior derecho, junto con pequeñas áreas de atelectasia subsegmentaria bilateral (flechas blancas), hallazgos que, en conjunto, sugieren bronquiolitis, aspiración o ambas. Una imagen axial del tórax en la ventana de tejidos blandos (Panel B) muestra linfadenopatía subcarinal mediastínica, con ganglios de hasta 1,8 cm de diámetro (flecha). Una imagen coronal del abdomen y la pelvis en la ventana de tejidos blandos (Panel C) muestra agrandamiento de la próstata (flecha blanca), cálculos vesicales (círculo), hidroureteronefrosis del uréter y riñón izquierdos (flechas amarillas) y un quiste cortical en el riñón derecho (flecha roja).

 

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 91 años presenta antecedentes de disnea y tos intermitentes, opacidades pulmonares fluctuantes y eosinofilia. Si bien varias características del caso de este paciente permiten establecer un diagnóstico diferencial, el hallazgo de eosinofilia es el más llamativo.

 

Eosinofilia

La eosinofilia, definida como un recuento absoluto de eosinófilos de al menos 1500 por microlitro, se asocia con una amplia gama de enfermedades y requiere un enfoque diagnóstico metódico. Además, los mecanismos subyacentes a los síndromes hipereosinofílicos siguen siendo poco conocidos, con una pluralidad de casos caracterizados como idiopáticos. ¹ Los sistemas de clasificación competitivos de los síndromes hipereosinofílicos ^2-5 pueden ser confusos y reflejan la dificultad de definir subtipos discretos de la enfermedad y la superposición clínicamente significativa entre los subtipos. Ningún conjunto único de definiciones se ajusta a todos los entornos clínicos. Con el propósito de construir un diagnóstico diferencial en este caso, me centraré en una versión modificada del sistema de clasificación propuesto por Klion ⁶ ( Figura 4 ), que creo que se alinea mejor con la perspectiva del hematólogo consultante en este caso.

 

Figura 4. Enfoque diagnóstico sugerido para los trastornos asociados con la eosinofilia (clasificación Klion modificada).

La primera responsabilidad del médico evaluador es descartar causas secundarias (no hematológicas) de eosinofilia. Posteriormente, la eosinofilia se clasifica en una de las cinco formas principales del síndrome hipereosinofílico: mieloproliferativo, familiar, idiopático, linfocítico o de superposición. La medición de los niveles de IgE, triptasa y vitamina B12 ayuda a distinguir el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo de otras formas de síndrome hipereosinofílico. El síndrome hipereosinofílico de superposición incluye trastornos eosinofílicos caracterizados por la afectación de un solo órgano diana (p. ej., esofagitis eosinofílica) y síndromes de eosinofilia clínicamente definidos, como la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA). Este enfoque se basa en una modificación del sistema de clasificación propuesto por Klion. 6

 

El primer paso al evaluar a un paciente con eosinofilia es descartar todas las causas secundarias (no hematológicas). Posteriormente, la eosinofilia se clasifica en una de las cinco clases principales del síndrome hipereosinofílico, que consideramos formas hematológicas primarias de hipereosinofilia.

 

Causas secundarias de eosinofilia

Las causas secundarias de eosinofilia se dividen en cinco categorías generales: cáncer, alergia y reacciones alérgicas, insuficiencia suprarrenal, trastornos del tejido conectivo e infecciones parasitarias, fúngicas o micobacterianas. En general, las formas secundarias de eosinofilia se asocian con recuentos absolutos máximos de eosinófilos más bajos que los observados en este paciente. ⁷ En el caso de este paciente, los estudios de imagen no sugieren la presencia de cáncer. Salvo lo mencionado más adelante, el paciente no presenta evidencia de enfermedad alérgica y no está tomando ningún medicamento nuevo o comúnmente implicado. No tiene antecedentes ni hallazgos consistentes con insuficiencia suprarrenal o trastornos del tejido conectivo. Finalmente, el hecho de que no presente factores de riesgo epidemiológicos relevantes hace improbable la infección parasitaria, en particular la estrongiloidiasis. Por estas razones, combinadas con el recuento absoluto de eosinófilos marcadamente elevado, lo más probable es que el paciente tenga un trastorno eosinofílico primario.

 

Causas primarias de la eosinofilia

Centraré el diagnóstico diferencial en las tres formas de síndrome hipereosinofílico que probablemente se asocien con la eosinofilia de este paciente: mieloproliferativa, linfocítica y de superposición. Cabe destacar que, intencionalmente, no abordaré los síndromes hipereosinofílicos idiopáticos ni familiares. El síndrome hipereosinofílico familiar es poco frecuente e incompatible con la presentación de este paciente. El síndrome hipereosinofílico idiopático es un diagnóstico de exclusión y, como se explica más adelante, preferiría un diagnóstico más específico.

 

Síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo

La forma mieloproliferativa (o mieloide) del síndrome hipereosinofílico es el resultado de un proceso clonal que implica alteraciones genéticas específicas en un precursor de células madre hematopoyéticas y es similar a formas clásicas de neoplasias mieloproliferativas como la policitemia vera, la mielofibrosis y la trombocitemia esencial. El síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico se asocia con mayor frecuencia a la fusión de FIP1L1 y PDGFRA . Otras mutaciones impulsoras son menos frecuentes, pero también suelen ser eventos de fusión génica. ² El diagnóstico se basa en la identificación de un cariotipo anormal, seguido de confirmación molecular. El síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico se encuentra en un espectro similar al de la leucemia eosinofílica crónica, que se caracteriza por características displásicas además de mutaciones somáticas. ² Por razones desconocidas, el síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico es considerablemente más probable en varones. ²

Las pruebas citogenéticas y moleculares para el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo generalmente no están disponibles en el momento de la evaluación inicial. En su lugar, se utilizan pruebas de laboratorio; los niveles sanguíneos elevados de vitamina B ₁₂ (> 1000 pg por mililitro) y triptasa (> 11,5 ng por mililitro) son altamente sensibles para el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo, ^7,8 particularmente en pacientes cuyas enfermedades están asociadas con fusiones que involucran PDGFRA o KIT . ^6,7 La magnitud de la elevación en cada marcador es proporcional a la probabilidad de síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo. ⁹ La triptasa se deriva de los mastocitos, y la elevación del nivel de triptasa probablemente ocurre cuando la fusión FIP1L1–PDGFRA está presente en un precursor clonal común que impulsa la expansión de los linajes de mastocitos y eosinófilos. ¹⁰ La patogénesis de los niveles elevados de vitamina B ₁₂ no se comprende por completo y probablemente sea más compleja. Los eosinófilos clonales y sus precursores expresan altos niveles de haptocorrina, la proteína transportadora de vitamina B₁₂ _. En el contexto de un recambio celular significativamente mayor, el exceso de haptocorrina se libera a la circulación y se une a la vitamina B₁₂ libre _, impidiendo así su depuración y creando una gran reserva de vitamina B₁₂ extracelular que el organismo no puede absorber y que se detecta en ensayos clínicos estándar. ^11-13

Es esencial diagnosticar o descartar el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo en forma temprana en la presentación, ya que el trastorno responde en gran medida a la inhibición de la tirosina quinasa del receptor con imatinib. ¹⁴ En este paciente, los niveles normales de vitamina B ₁₂ y triptasa hacen que el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo sea poco probable, aunque se debe buscar confirmación molecular y citogenética, dado el grado de eosinofilia.

 

Síndrome hipereosinofílico linfocítico

El síndrome hipereosinofílico linfocítico es una entidad única que consiste en procesos hematológicos clonales y reactivos. En pacientes con síndrome hipereosinofílico linfocítico, la eosinofilia es impulsada por la producción de citocinas, principalmente interleucina-5, pero a veces interleucina-4 y posiblemente interleucina-13, por una población de células T clonales aberrantes y desreguladas. Esta población anormal de células T comúnmente carece del marcador CD3 y expresa CD4 en la citometría de flujo, pero puede tener otras anomalías inmunofenotípicas. ^2,15 La interleucina-5 promueve la diferenciación, quimiotaxis, activación y supervivencia de los eosinófilos ^16,17 ; además, debido a que la interleucina-5 funciona como un estimulador aguas arriba de la producción de eosinófilos e IgE, aproximadamente el 70% de las personas con síndrome hipereosinofílico linfocítico tienen un nivel elevado de IgE. ¹⁵ Estas características hacen que la terapia dirigida contra la interleucina-5 sea una herramienta eficaz para el manejo de este trastorno. ⁸

El síndrome hipereosinofílico linfocítico está fuertemente asociado con manifestaciones cutáneas como prurito, urticaria y eczema, ^1,15,19 y conlleva un riesgo sustancial de transformación maligna a linfoma de células T. ¹⁵ La ausencia de hallazgos cutáneos en este paciente hace que el síndrome hipereosinofílico linfocítico sea poco probable, pero como fue el caso con el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo, se debe realizar una evaluación por citometría de flujo para descartar el diagnóstico.

 

Síndrome hipereosinofílico por superposición

El síndrome hipereosinofílico por superposición incluye trastornos eosinofílicos restringidos a un solo sistema orgánico (p. ej., esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica y neumonía eosinofílica), así como síndromes eosinofílicos clínicamente definidos que presentan características que se superponen con otras formas de síndromes hipereosinofílicos. Un subtipo importante del síndrome hipereosinofílico por superposición es la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA), anteriormente conocida como síndrome de Churg-Strauss. ²⁰ La EGPA es un trastorno alérgico y vasculítico mixto que se asocia clásicamente con un pródromo de rinitis alérgica, sinusitis crónica y asma del adulto que puede persistir durante años. La segunda fase se caracteriza por eosinofilia y afectación de órganos diana, seguida de una tercera fase, en la que la vasculitis de pequeños vasos causa manifestaciones clínicas. ^2-23 Otras características observadas comúnmente en la EGPA incluyen afectación pulmonar con infiltración de eosinófilos que causa opacidades crecientes y menguantes en la radiografía, neuropatía periférica y signos de afectación cardíaca como miocardiopatía, derrame pericárdico e insuficiencia valvular. ^21,23

La patogénesis de la EGPA sigue siendo incierta. Si bien la sobreproducción de interleucina-5 parece ser un mediador crucial del proceso patológico, la EGPA no suele asociarse con una población clonal aberrante de linfocitos T. La EGPA tampoco se asocia con un riesgo de transformación maligna, como se observa en el síndrome hipereosinofílico linfocítico. No obstante, el papel central de la interleucina-5 en la EGPA se evidencia por la alta incidencia de respuesta que se produce con la terapia anti-interleucina-5. ^24,25 Aproximadamente entre el 30 y el 40 % de los pacientes con EGPA presentan anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) circulantes detectables, ^21,26,27 y, por lo tanto, la EGPA se clasifica como una vasculitis asociada a ANCA. En la gran mayoría (aproximadamente el 93 %) de los pacientes con una prueba positiva para ANCA, se observa un patrón perinuclear (p-ANCA) en la tinción de inmunofluorescencia indirecta, con anticuerpos dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO). En cambio, aproximadamente el 7 % de los pacientes presenta una prueba positiva para ANCA con patrón citoplasmático (c-ANCA) en la tinción de inmunofluorescencia y presenta anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3). ²⁷ Los pacientes con una prueba positiva para ANCA tienden a presentar manifestaciones clínicas prominentes debido a vasculitis, mientras que aquellos con una prueba negativa para ANCA tienen mayor probabilidad de presentar complicaciones relacionadas con alergias o eosinófilos. ²¹

Este paciente tiene un nivel elevado de IgE, pero niveles normales de vitamina B12 _y triptasa, hallazgos que hacen improbable el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo. De las formas restantes de síndrome hipereosinofílico, su presentación es más consistente con el síndrome hipereosinofílico linfocítico o la EGPA. La EGPA es un diagnóstico clínico, y distinguir la EGPA del síndrome hipereosinofílico linfocítico o la neumonía eosinofílica crónica puede ser un desafío. Este paciente no tiene los hallazgos cutáneos prominentes que caracterizan aproximadamente el 80% de los casos de síndrome hipereosinofílico linfocítico. ^1,15,19 Su presentación se ajusta mejor a la EGPA o la neumonía eosinofílica crónica, que se encuentran en un espectro y tienen una superposición clínica sustancial. Las diferencias sutiles que favorecen un diagnóstico de EGPA en este paciente incluyen signos de compromiso extrapulmonar, como niveles elevados de troponina T y NT-proBNP, y síntomas prominentes de las vías respiratorias superiores, que incluyen congestión sinusal crónica, rinorrea y anosmia.

Resulta curioso que el paciente presente un nivel elevado de IgE contra A. fumigatus , uno de los criterios diagnósticos de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. ^28,29 Aunque no presenta asma eosinofílica de larga duración ni evidencia de la bronquiectasia manifiesta que suele observarse en las imágenes de tórax en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica, me pregunto si este hallazgo de laboratorio tiene relevancia clínica, dado que se han notificado casos de EGPA asociada a la aspergilosis broncopulmonar alérgica. Se ha planteado la hipótesis de que la aspergilosis broncopulmonar alérgica crónica desencadena EGPA en algunas personas. ^28,29

Creo que la presentación de este paciente es más consistente con EGPA. Para establecer el diagnóstico, mediría la concentración sanguínea de ANCA y sospecho que una prueba de inmunofluorescencia mostraría un patrón de tinción perinuclear (p-ANCA).

 

Impresión clínica

Se consultó al servicio de hematología para pacientes hospitalizados para evaluar el recuento elevado de eosinófilos del paciente. Tras una revisión más exhaustiva, se observó que el recuento absoluto de eosinófilos del paciente había estado elevado durante dos años. Si bien el recuento de eosinófilos fue notablemente mayor durante el ingreso actual que en hospitalizaciones anteriores, comenzó a mejorar en el hospital sin intervención, lo que redujo la preocupación por un cáncer hematológico agudo. Para descartar con mayor precisión el cáncer hematológico o un proceso clonal primario, se realizó una citometría de flujo en sangre periférica, junto con la secuenciación de ADN. Finalmente, dada la presencia de un nivel elevado de IgE, niveles normales de vitamina B12 _y triptasa, y síntomas pulmonares y de las vías respiratorias superiores acompañantes, consideré que el diagnóstico más probable era el síndrome hipereosinofílico primario.

 

Diagnóstico clínico presuntivo

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

 

Pruebas de diagnóstico

Se solicitaron las siguientes pruebas: un análisis de ANCA para establecer el diagnóstico de EGPA, citometría de flujo para descartar aberraciones clonales de células T como causa de eosinofilia, y análisis de ácidos nucleicos para fusiones de genes somáticos específicos: las fusiones FIP1L1–PDGFRA y BCR–ABL1 , y la fusión de FGFR1 con otros genes. Se realizó un panel rápido de hemo para descartar estados mieloproliferativos o mielodisplásicos que causan eosinofilia.

Los ANCA involucran anticuerpos dirigidos específicamente contra MPO (carga positiva) o PR3 (carga neutra), ambos presentes en los gránulos citoplasmáticos de los neutrófilos. En la tinción de inmunofluorescencia con formalina como fijador, tanto MPO como PR3 se manifiestan mediante un patrón citoplasmático. Tras la incubación de la sangre con neutrófilos fijados con etanol, la MPO con carga positiva migra a la membrana nuclear con carga negativa y aparece perinuclear en la tinción de inmunofluorescencia; por lo tanto, se identifica como p-ANCA. PR3 permanece en el citosol; los anticuerpos contra ella se denominan c-ANCA. Si bien el ensayo de inmunofluorescencia es la prueba de cribado habitual para identificar p-ANCA y c-ANCA, es necesario un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) con MPO y PR3 purificadas para confirmar la especificidad de los anticuerpos. ³⁰

Este paciente tenía un patrón de c-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia, y un ELISA para anticuerpos contra PR3 fue positivo a un título de más de 100 U por mililitro (valor de referencia, <20). Aproximadamente del 60 al 80% de los pacientes con poliangeítis microscópica tienen un patrón de p-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia, mientras que del 80 al 90% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis tienen un patrón de c-ANCA. ANCA es menos predecible en pacientes con EGPA, con el 50% de los pacientes teniendo una prueba negativa para ANCA y del 30 al 40% teniendo un patrón de p-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia. Solo el 5% de los pacientes con EGPA tienen un patrón de c-ANCA — el patrón que se observó en este paciente. La positividad de ANCA en la presentación de este paciente es consistente con un diagnóstico de EGPA. Curiosamente, la EGPA es única dentro del espectro de vasculitis asociada a ANCA porque se manifiesta mediante características hematológicas (eosinofilia) y atópicas (enfermedad alérgica de las vías respiratorias) antes de que se desarrollen las características vasculíticas.

En este paciente, la citometría de flujo reveló una expresión normal de las cadenas ligeras kappa y lambda en los linfocitos B. Tanto TRBC1 como TRBC2 estaban presentes en los linfocitos T, con una proporción normal de células CD3 a CD4, lo que indica la ausencia de proliferación clonal de linfocitos B y T. Las pruebas de ácido nucleico no detectaron eventos de fusión somática de FIP1L1–PDGFRA ni de BCR–ABL1 , ni eventos de fusión somática que involucraran a FGFR1 , lo que descartó la activación de la vía del receptor de tirosina quinasa y otras vías como causa de eosinofilia.

El panel rápido de hemo basado en ADN de muestras de sangre y médula ósea detectó mutaciones en dos genes: ASXL1 , con una fracción de alelos variantes del 32,8 %, y TET2 , con una fracción de alelos variantes del 17,4 %. Ambas mutaciones están implicadas en el síndrome mielodisplásico, los trastornos mieloproliferativos y las leucemias. Dada la edad y el cuadro clínico del paciente, estos hallazgos indican hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (también conocida como CHIP).

Diagnóstico de laboratorio

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y hematopoyesis clonal de potencial indeterminado.

 

Discusión sobre la gestión

Cuando se diagnostica EGPA, es fundamental evaluar las manifestaciones que puedan afectar a los órganos o la vida, ya que estas influyen en la elección del tratamiento. Los objetivos del tratamiento de inducción para la EGPA son reducir los síntomas, prevenir la lesión orgánica y disminuir los recuentos de eosinófilos en sangre y tejidos.La terapia de inducción para la EGPA incluye glucocorticoides sistémicos, que conducen a la remisión en más del 80 % de los pacientes sin enfermedad que ponga en peligro la vida o los órganos. ^31,32 Un segundo agente de inducción, como ciclofosfamida o rituximab, se suele añadir en pacientes con enfermedad que pone en peligro la vida o los órganos, ^22,33,34 lo cual no estaba presente en este paciente. Por lo tanto, sería apropiado usar glucocorticoides sistémicos solos como terapia de inducción en el caso de este paciente.

Aunque la terapia con glucocorticoides es eficaz para inducir la remisión, las recaídas son comunes cuando se reduce la dosis y muchos pacientes no pueden suspender la terapia con glucocorticoides por completo. ^31,35 Se ha demostrado que la terapia de mantenimiento con un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-5, como mepolizumab (un antagonista directo de la interleucina-5) o benralizumab (que se dirige al receptor α de la interleucina-5), mejora la remisión, reduce el riesgo de recaída y reduce el uso de glucocorticoides entre pacientes con EGPA recurrente o refractaria. ^24,25,36 Aunque los ensayos clínicos de mepolizumab y benralizumab no evaluaron su uso como parte de la terapia inicial para EGPA, estas terapias se pueden iniciar simultáneamente con glucocorticoides para facilitar una reducción gradual más temprana de los glucocorticoides. ³⁷

Este paciente fue tratado con glucocorticoides sistémicos y benralizumab, lo que resultó en una marcada disminución de sus síntomas. La disnea disminuyó sustancialmente durante las 4 semanas posteriores. El recuento absoluto de eosinófilos disminuyó a 0 por microlitro 6 semanas después del inicio del tratamiento. Con la reducción gradual de glucocorticoides y el tratamiento continuo con benralizumab, el recuento absoluto de eosinófilos del paciente se mantiene entre 20 y 30 por microlitro 4 meses después del inicio del tratamiento. El nivel de anticuerpos PR3 disminuyó y se volvió indetectable después de 3 meses de tratamiento. La velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva se han normalizado después de 4 meses de tratamiento. El paciente no ha presentado signos ni síntomas de afectación cardíaca asociada con EGPA. Su función renal se mantiene dentro del rango normal. Presenta hematuria microscópica persistente sin proteinuria, que se cree que se debe a nefrolitiasis y está siendo monitoreado por un urólogo. El paciente continúa sometiéndose a una reducción lenta de la dosis de glucocorticoides, con el objetivo de suspender la terapia con glucocorticoides dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.

 

Diagnóstico final

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

Traducido de:

A 91-Year-Old Man with Shortness of Breath, Weight Loss, and Eosinophilia

Authors: Pavan K. Bendapudi, M.D., Maximiliano Klug, M.D., Sharl S. Azar, M.D., Mandakolathur R. Murali, M.B., B.S., M.D., and Ayman Al Jurdi, M.D.Author Info & Affiliations Published February 18, 2026 N Engl J Med 2026;394:794-805 VOL. 394 NO. 8

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2513546?query=featured_secondary_home

References

1. Requena G, van den Bosch J, Akuthota

P, et al. Clinical profile and treatment in

hypereosinophilic syndrome variants: a

pragmatic review. J Allergy Clin Immunol

Pract 2022; 10: 2125-34.

2. Shomali W, Gotlib J. World Health

Organization and International Consen

sus Classification of eosinophilic disor

ders: 2024 update on diagnosis, risk strat

ification, and management. Am J Hematol

2024; 99: 946-68.

3. Klion AD. How I treat hypereosino

philic syndromes. Blood 2015; 126: 1069

77.

4. Valent P, Klion AD, Roufosse F, et al.

Proposed refined diagnostic criteria and

classification of eosinophil disorders and

related syndromes. Allergy 2023; 78: 47-59.

5. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et

al. Approaches to the treatment of hypere

osinophilic syndromes: a workshop sum

mary report. J Allergy Clin Immunol 2006;

117: 1292-302.

6. Klion AD. Approach to the patient with

suspected hypereosinophilic syndrome. He

matology Am Soc Hematol Educ Program

2022; 2022: 47-54.

7.

Klion AD, Noel P, Akin C, et al. Elevat

ed serum tryptase levels identify a subset

of patients with a myeloproliferative vari

ant of idiopathic hypereosinophilic syn

drome associated with tissue fibrosis,

poor prognosis, and imatinib responsive

ness. Blood 2003; 101: 4660-6.

8. Sperr WR, El-Samahi A, Kundi M, et

al. Elevated tryptase levels selectively clus

ter in myeloid neoplasms: a novel diagnos

tic approach and screen marker in clinical

haematology. Eur J Clin Invest 2009; 39:

914-23.

804

9. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield

JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a

multicenter, retrospective analysis of clini

cal characteristics and response to therapy.

J Allergy Clin Immunol 2009; 124(6): 1319

1325.e3.

10. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Mo

lecular remission and reversal of myelofi

brosis in response to imatinib mesylate

treatment in patients with the myelopro

liferative variant of hypereosinophilic

syndrome. Blood 2004; 103: 473-8.

11. Ermens AAM, Vlasveld LT, Lindemans

J. Significance of elevated cobalamin (vita

min B12) levels in blood. Clin Biochem

2003; 36: 585-90.

12. Andrès E, Serraj K, Zhu J, Vermorken

AJM. The pathophysiology of elevated vi

tamin B12 in clinical practice. QJM 2013;

106: 505-15.

13. Cinemre H, Serinkan Cinemre BF,

Çekdemir D, Aydemir B, Tamer A, Yazar

H. Diagnosis of vitamin B12

 deficiency in

patients with myeloproliferative disorders.

J Investig Med 2015; 63: 636-40.

14. Khoury P, Desmond R, Pabon A, et

al. Clinical features predict responsive

ness to imatinib in platelet-derived growth

factor receptor-alpha-negative hypereo

sinophilic syndrome. Allergy 2016; 71: 803

10.

15. Shi Y, Wang C. What we have learned

about lymphocytic variant hypereosino

philic syndrome: a systematic literature

review. Clin Immunol 2022; 237: 108982.

16. Crestani E, Lohman IC, Guerra S,

Wright AL, Halonen M. Association of

IL-5 cytokine production and in vivo IgE

levels in infants and parents. J Allergy

Clin Immunol 2007; 120: 820-6.

17. Nagase H, Ueki S, Fujieda S. The roles

of IL-5 and anti-IL-5 treatment in eosino

philic diseases: asthma, eosinophilic gran

ulomatosis with polyangiitis, and eosino

philic chronic rhinosinusitis. Allergol Int

2020; 69: 178-86.

18. Roufosse F, de Lavareille A, Schan

dené L, et al. Mepolizumab as a cortico

steroid-sparing agent in lymphocytic vari

ant hypereosinophilic syndrome. J Allergy

Clin Immunol 2010; 126(4): 828-835.e3.

19. Roufosse F, Cogan E, Goldman M.

Lymphocytic variant hypereosinophilic syn

dromes. Immunol Allergy Clin North Am

2007; 27: 389-413.

20. Churg J, Strauss L. Allergic granulo

matosis, allergic angiitis, and periarteri

tis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277-301.

21. White J, Dubey S. Eosinophilic granu

lomatosis with polyangiitis: a review. Auto

immun Rev 2023; 22: 103219.

22. Emmi G, Bettiol A, Gelain E, et al.

Evidence-based guideline for the diagnosis

and management of eosinophilic granulo

matosis with polyangiitis. Nat Rev Rheu

matol 2023; 19: 378-93.

23. Trivioli G, Terrier B, Vaglio A. Eosino

philic granulomatosis with polyangiitis:

understanding the disease and its man

agement. Rheumatology (Oxford) 2020;

59: Suppl 3: iii84-iii94.

24. Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et

al. Mepolizumab or placebo for eosino

philic granulomatosis with polyangiitis.

N Engl J Med 2017; 376: 1921-32.

25. Wechsler ME, Nair P, Terrier B, et al.

Benralizumab versus mepolizumab for eo

sinophilic granulomatosis with polyangi

itis. N Engl J Med 2024; 390: 911-21.

26. Doubelt I, Cuthbertson D, Carette S,

et al. Clinical manifestations and long

term outcomes of eosinophilic granulo

matosis with polyangiitis in North Amer

ica. ACR Open Rheumatol 2021; 3: 404-12.

27. Papo M, Sinico RA, Teixeira V, et al.

Significance of PR3-ANCA positivity in

eosinophilic granulomatosis with polyan

giitis (Churg-Strauss). Rheumatology (Ox

ford) 2021; 60: 4355-60.

28. Ren S. Combined Churg-Strauss syn

drome and allergic bronchopulmonary as

pergillosis — case report and review of the

literature. Clin Respir J 2013; 7(1): e6-e10.

29. Harada M, Imokawa S, Miwa S, et al.

Chronic pulmonary aspergillosis may cause

eosinophilic granulomatosis with polyangi

itis via allergic bronchopulmonary aspergil

losis. Oxf Med Case Reports 2019; 2019(2):

omy126.

30. Moiseev S, Bossuyt X, Arimura Y, et

al. International consensus on antineu

trophil cytoplasm antibodies testing in

eosinophilic granulomatosis with polyan

giitis. Am J Respir Crit Care Med 2020;

202: 1360-72.

31. Samson M, Puéchal X, Devilliers H, et

al. Long-term outcomes of 118 patients

with eosinophilic granulomatosis with

polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) en

rolled in two prospective trials. J Autoim

mun 2013; 43: 60-9.

32. Puéchal X, Pagnoux C, Baron G, et 

al. Adding azathioprine to remission-

induction glucocorticoids for eosinophilic

granulomatosis with polyangiitis (Churg

Strauss), microscopic polyangiitis, or poly

arteritis nodosa without poor prognosis

factors: a randomized, controlled trial.

Arthritis Rheumatol 2017; 69: 2175-86.

33. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al.

2021 American College of Rheumatology/

Vasculitis Foundation guideline for the

management of antineutrophil cytoplas

mic antibody-associated vasculitis. Arthri

tis Care Res (Hoboken) 2021; 73: 1088-105.

34. Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirm

er JH, et al. EULAR recommendations for

the management of ANCA-associated vas

culitis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2024;

83: 30-47.

35. Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf

M, et al. Eosinophilic granulomatosis

with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical

characteristics and long-term followup of

the 383 patients enrolled in the French

Vasculitis Study Group cohort. Arthritis

Rheum 2013; 65: 270-81.

36. Merkel PA, Nair PK, Khalidi N, et al.

Two-year efficacy and safety of anti-inter

leukin-5/receptor therapy for eosinophilic

granulomatosis with polyangiitis. Ann

Rheum Dis 2025; 84: 1888-99.

37. Ueno M, Miyagawa I, Aritomi T, et al.

Safety and effectiveness of mepolizumab

therapy in remission induction therapy for

eosinophilic granulomatosis with polyan

giitis: a retrospective study. Arthritis Res

Ther 2022; 24: 159.

 

Casos Clínicos: mujer de 27 años con astenia, febrícula y poliartralgias

 

El Dr. Carlos Julio Aguilar Luzuriaga, de Machala Ecuador envía estas imágenes con el siguiente texto:

Paciente femenina de 27 años de edad que desde Noviembre 2025 viene refiriendo mucha fatiga, dolor articular simétrico; además de esto añade febrícula, discreta pérdida de peso, pero ella más lo refiere porque está comiendo poco; que cuando sale al sol, le salen lesiones rojitas con gran facilidad en los miembros superiores y en el rostro

Dado esto, busca medico particular que la trata como si fuera dengue; sin embargo, la sintomatología nunca mejoró; cambia de médico, un internista la ve y le pide paraclínicos para autoinmunidad; la verdad, nada que llame la atención salvo un ANA 1:80 y unos valores de C3 y C4 en el límite normal más bajo

Con esos hallazgos le pauta prednisona 80 mg + hidroxicloroquina 200 cada 12 horas; la sintomatología nunca mejoró; puesto al momento que yo la veo en diciembre persiste con la misma sintomatología; más bien se ha añadido livedo reticularis, Raynaud y gingivitis

Yo le solicité estos estudios

Para esto le baje a 200 la hidroxicloroquina y a 60 mg la prednisona ... me vino con esos laboratorios ahora

Mis presuntivos eran: LES, AR, enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)

 

 

Dr. Carlos Julio Aguilar Luzuriaga

Machala. Ecuador

Opinión: Esta joven paciente viene arrastrando un cuadro general caracterizado por síndrome de repercusión general, pérdida de peso, astenia, poliartralgias simétricas, Raynaud, livedo reticularis, probable fotosensibilidad e hipocomplementemia. Hay datos que habría que objetivar en la historia como por ejemplo si el dolor articular que se refiere, se acompaña de tumefacción, deformidad, calor o eritema articular es decir artritis, o simplemente se trata de poliartralgias, y en cualquier caso, sería útil saber cuáles son las articulaciones afectadas. Ya que no es lo mismo poliartralgicas simétricas de rodilla, tobillos, codos hombros etc, que de las pequeñas articulaciones de la mano. En cuanto a la pérdida ponderal, es importante cuantificarla para darle un lugar destacado o no en el contexto del cuadro clínico. Por ejemplo, saber si la pérdida de peso fue mayor o menor del 10%. En una mujer joven con poliartralgias/poliartritis, astenia, adelgazamiento y fotosensibilidad el descartar LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO es obligado. Sin embargo, este tipo de pacientes, con actividad lúpica clínica suele tener un título de FAN positivos en niveles muchos más altos que esta paciente que muestra ANA 1/80 (que puede considerarse normal). Aun así, hay que tener en cuenta que esta paciente estaba recibiendo además de terapia antipalúdica, una dosis alta de corticosteroides lo cual puede modificar los títulos de anticuerpos antinucleares, así como lógicamente el estado inflamatorio todo del cuadro. Por lo tanto, es importante saber si la muestra para el laboratorio fue tomada antes o después de comenzado el tratamiento. La livedo reicularis, que esta paciente agregó en la evolución, puede verse también en mujeres jóvenes con LES, sobre todo asociada a SAF, como en el SÍNDROME DE SNEDDON, aunque generalmente se acompañan de stroke isquémico a repetición o deterioro neurológico progresivo de causa isquémica. Hay un dato en la historia que creo es relevante en contra del diagnóstico de LES (además de los FAN si es que se hicieron antes de comenzar el tratamiento), y que es la escasa o nula respuesta a 80 mg de prednisona. En un LES en actividad, es decir en un lupus activo o en un brote, es esperable una respuesta espectacular a esa dosis inmunosupresora de corticoides.   La aparición de Raynaud en el curso del proceso, apoya también el diagnóstico de LES, pero sobre todo en la ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO donde esta manifestación clínica es más prevalente que en LES, y en general precede a otras manifestaciones. La EMTC es una consideración a tener en cuenta en esta paciente junto con LES. Sería importante agregar en  el laboratorio un dosaje de Anti-U1-RNP, que si fuera  positivo a títulos altos, apoyaría fuertemente el diagnóstico de  EMTC.  La ARTRITIS REUMATOIDEA (AR), es siempre una consideración en mujeres jóvenes con poliartalgias/poliartritis simétricas. En este caso, el título de FR bajo (<20), si bien no descarta, aleja este diagnóstico.

Me gustaría ver un marcador de reactantes de fase aguda (VSG, PCR), para evaluar el componente de actividad inflamatoria del proceso de base. Solicitaría nuevamente FAN, Anti-DNA de doble cadena, Anti-RO, Anti-LA, Anti-Sm, ANTI-RNP,  enzimas musculares, hepatograna y función renal, además de un sedimento fresco de orina por nefrología.  También obviamente me gustaría ver una radiografía de tórax de  la paciente así como una ecografía abdominal que son de rutina en cualquier paciente con repercusión del estado general, fiebre y adelgazamiento. Eventualmente TC tóraco/abdomino/pélvica.

En cuanto al manejo de esta paciente, creo que no se justifica seguir con esa dosis de 60 mg de prednisona especialmente si no existe compromiso de riñón o SNC. Intentaría un descenso lento del corticoide y creo seguiría con hidroxicloroquina  200 mg/día para tratamiento de probable LES con fotosensibilidad.

En resumen yo esperaría a tener los datos de los estudios faltantes mencionados antes, y una vez con ellos trataría de establecer una lista de diagnósticos diferenciales. Hay que tener en cuenta una cosa importante, y es que en una gran parte de los pacientes reumatológicos, no se  puede establecer el diagnóstico de certeza en las primeras consultas, y el mismo, va quedando establecido en la evolución del cuadro, en semanas o meses. Por lo tanto es importante el seguimiento periódico para ver el comportamiento de la enfermedad, y sobre todo si aparecen nuevos datos en la historia que permitan estrechar la lista de diferenciales. Por último, no perder de vista que esta paciente si bien impresiona como un cuadro reumatológico que probablemente evolucione s una enfermedad del tejido conectivo (EMTC, LES?), tiene astenia, fatiga, adelgazamiento y febrícula y por lo tanto no hay que desestimar la presencia de una enfermedad neoplásica (por ej LINFOMA), o infecciosa (por ej TUBERCULOSIS), y en tal sentido, tener un bajo umbral para solicitar estudios tendientes a descartarlas siempre y cuando la historia clínica apunte a eso, es decir, no solicitar estudios sin sentido sino siempre fundamentados.  

 

 

 

 

 

Paciente femenina de 12 años con hipoglucemia de ayuno.

 

Este caso clínico fue publicado en el último número de NEJM y la resolución se dará a conocer en la revista el día jueves 26 de marzo. Creo que sería interesante elegir una de las opciones, pero, a los fines de que el ejercicio sea de mayor rédito en cuanto a aprendizaje, fundamentar la elección.

 

Historia Clínica 12/03/ 2026

Una niña de 12 años fue ingresada en el servicio de pediatría de este hospital debido a alteración del estado mental, distensión abdominal e hipoglucemia persistente.

La mañana del ingreso hospitalario, la madre de la paciente tuvo dificultades para despertarla. Al despertar, la paciente no podía mantener la mirada y hablaba sin sentido. Su abuela informó que la noche anterior se encontraba bien, que había comido abundantemente y se comportaba con normalidad. La paciente fue trasladada por los servicios de emergencia al servicio de urgencias de este hospital.

Al llegar al servicio de urgencias, la paciente tenía una temperatura temporal de 35,4 °C; los signos vitales eran normales. Parecía enferma y respondía intermitentemente, a veces con monosílabos. Presentaba periodos intermitentes de estupor. Se observaron movimientos espontáneos de brazos y piernas. El nivel de glucosa en sangre era de 30 mg/dL (1,7 mmol/L; rango de referencia: 70 a 110 mg/dL [3,9 a 6,1 mmol/L]); los resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se administró tratamiento con una ampolla de glucosa intravenosa en agua, con la consiguiente mejoría del estado mental, y se inició una infusión intravenosa continua de dextrosa en agua.

 

Datos de laboratorio:

Hb 14,2 g/dl. Hto 40,5%. VCM 76.4 fl. Glóbulos blancos 6040/ul. Neutrófilos 4730. Linfocitos 2140. Monocitos 360. Basófilos 10. Eosinófilos 10. Plaquetas 280.000/ul. Na 140. K. 3,8. Cl 105. CO2 23. Urea 4 mg/dl. Creatinina 0,37 mg/dl. Glucosa 30 mg/dl. Calcio 9,2 mg/dl. Aspartato aminotransfersasa 37 U/l. Alanino aminotransferasa 22 U/l. FAL 137 U/l. Bilirrubina total 0,3 mg/dl. Albúmina 4,4 g/dl. Globulinas 3,5 g/dl. Cortisol matutino 5,1 ug/dl (5-25). Cortisol post administración de cosintropina 20,6 ug/dl (>15). Ácido úrico 2,5 mg/dl. Insulina uU/ml < 0,4 (2,6-25). Péptido C < 0,1 ng/ml (1,1-4,4). Proinsulina 0,6 pmol/l (3,6-22). Betahidroxibutirato <0,1 mmol/l (0,0-0,4). TSH 0,64 uU/ml (0,55-4,78). Lactato 1,0 mmol/l (0,5-2). Orina normal Urocultivo negativo.

 

La tomografía computarizada (TC) de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, no mostró hidrocefalia, masa intracraneal ni hemorragia parenquimatosa.

Al ingresar al hospital, la paciente no reportó síntomas persistentes ni episodios similares previos, ni consumo de drogas recreativas. Aproximadamente un año antes de este ingreso, había perdido 4 kg de peso involuntariamente durante un período de entrenamiento intenso; posteriormente recuperó parcialmente el peso. Más recientemente, la madre de la paciente había observado que se sentía saciada precozmente y que a menudo dejaba las comidas sin terminar. La revisión de sistemas no reveló estreñimiento, fiebre, mareos al ponerse de pie, tos, rinitis, diarrea, sudoración nocturna, cambios en la pigmentación de la piel, escalofríos, náuseas ni vómitos. Su historial médico destacaba por migrañas vestibulares que habían comenzado a los 7 años. La paciente no tomaba ningún medicamento y tenía las vacunas al día. No tenía antecedentes de reacciones adversas a medicamentos. Vivía en su casa en un suburbio de Massachusetts con su madre, su hermana y su abuela, y no tenía mascotas. Formaba parte del equipo de atletismo en la escuela secundaria y comenzaba el séptimo grado sin problemas académicos ni de desarrollo. La menarquia se había producido a principios de ese año. En su historial familiar destacaban casos de cáncer de próstata, cáncer de mama e hipertensión en sus abuelos maternos.

Al ingresar al servicio de pediatría, la paciente tenía una temperatura oral de 37,0 °C, una presión arterial de 121/61 mm Hg, una frecuencia cardíaca de 89 latidos por minuto, una frecuencia respiratoria de 19 respiraciones por minuto y una saturación de oxígeno del 97 % respirando aire ambiente. Su peso era de 43 kg y su índice de masa corporal era de 18,7. Las mucosas estaban húmedas y no se detectaron lesiones en la orofaringe. No se observó soplo cardíaco en la auscultación y los pulmones estaban limpios. El abdomen estaba distendido, sin dolor a la palpación; presentaba una masa palpable en la pelvis. No había erupción cutánea ni linfadenopatía palpable. La paciente estaba alerta y orientada, con una marcha normal y sin déficits motores ni sensitivos.

La medición posterior del nivel de glucosa en sangre mostró hipoglucemia persistente, con niveles que oscilaban entre 50 y 65 mg por decilitro (2,8 a 3,6 mmol por litro), a pesar de la infusión intravenosa continua de dextrosa. Durante un período de hipoglucemia, los niveles de β-hidroxibutirato, insulina y péptido C estuvieron por debajo de los límites de detección y el nivel de proinsulina fue de 0,6 pmol por litro (rango de referencia, 3,6 a 22,0). Los resultados de pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo. El análisis de orina fue negativo para cetonas, células y proteínas.

Se realizaron pruebas diagnósticas y se tomaron decisiones sobre el tratamiento.

Pregunta

¿Cuál es el diagnóstico más probable en este caso?

 

1)         Insuficiencia suprarrenal.

2)         Hiperinsulinismo congénito.

3)         Hipoglucemia facticia.

4)         Síndrome autoinmune de insulina

5)         Insulinoma.

6)         Hipoglucemia en tumores no pertenecientes a los islotes pancreáticos.

 

 

Opinión: Esta paciente de 12 años, con antecedentes de pérdida involuntaria de 4 kg de peso un año antes en relación a entrenamiento intenso que recuperó parcialmente (actualmente IMC normal), presenta últimamente saciedad precoz a quien se halló una masa pelviana en el examen clínico. El motivo de consulta está relacionado con un cuadro de hipoglucemia de ayuno sintomática, expresada por síntomas principalmente neuroglucopénicos, caracterizados por somnolencia (la madre tuvo dificultades para despertarla), bradipsiquia, lenguaje monosilábico, desorientación, confusión, alteraciones de la conciencia con tendencia al estupor, sin haber presentado coma en ningún momento. Todos estos síntomas respondieron a la administración de una ampolla de glucosa. La glucemia previa a la administración de glucosa había sido de 30 mg/dl, con lo cual la tríada de Whipple está presente en forma completa. Nunca antes refiere haber presentado episodios similares. Durante su internación se obtuvieron muestras de sangre y orina de los que es importante destacar como datos positivos, una glucemia de 30 mg/dl, un cortisol en ayunas normal con una buena respuesta a la ACTH, lo cual descarta insuficiencia suprarrenal, insulinemia, péptido C y proinsulina en niveles bajos descarta insulinoma, e hipoglucemia facticia. El betahidroxibutirato, estaba en valores normales lo que descarta cetosis asociada. De los datos de laboratorio provistos en la historia, además de la hipoglucemia confirmada, hay otros datos que son importantes para entender la fisiopatología de lo que le está pasando a esta paciente e ir al mismo tiempo descartando diagnósticos propuestos como opciones múltiples. En principio hay que decir que estamos ante una HIPOGLUCEMIA, CON INSULINA SUPRIMIDA Y SIN CETOSIS. Todo esto se puede asegurar dado que una insulina de <0,4 se considera suprimida, lo mismo que lo están el Péptido C y la Proinsulina. El β-hidroxibutirato bajo sin embargo, es interesante ya que si la supresión del efecto insulínico fuese efectivo, como sería de esperar con estos niveles de insulinemia, debiera haber un aumento del β-hidroxibutirato el cual está bajo. Este dato nos permite afirmar que existe algo que está logrando un “efecto insulínico”. Este dato es muy importante, sobre todo en una paciente en quien se ha encontrado una masa abdominal, lo cual nos permite proponer la hipótesis de una HIPOGLUCEMIA DEBIDA A UN TUMOR NO PERTENECIENTE A LOS ISLOTES PANCREÁTICOS, que por otro lado es una de las opciones del ejercicio, que podría estar elaborando, por ejemplo, Insulin-like growth factor 2 (IGF-2). El diagnóstico de síndrome autoinmune por insulina se puede descartar dado que, además de la hiperinsulinemia, estos cuadros son causa de hipoglucemia post prandiales, y se acompañan generalmente de respuesta adrenérgica, (sudoración fría, temblores, palpitaciones, ansiedad y hambre intensa), ausentes en esta paciente con hipoglucemia de ayunas y síntomas exclusivamente neuroglucopénicos. Por el mismo motivo, se puede descartar el hiperinsulinismo congénito

En conclusión, creo que una hipoglucemia debida a un tumor no pertenecientea los islotes pancreáticos (Non-Islet Cell Tumor Hypoglycemia) es la mejor explicación en este caso y la única de las opciones planteadas que encaja perfectamente en el cuadro de la paciente

Ahora bien, la hipoglucemia puede ser causada por varios tumores no insulares. La hipoglucemia por tumores de células no insulares (HNIC) es una complicación rara pero grave de la malignidad. La causa más común de este tipo de hipoglucemia es la producción tumoral de un factor similar a la insulina (p. ej., factor de crecimiento similar a la insulina 2 [IGF-2] procesado incompletamente), que estimula los receptores de insulina, aumentando así la utilización de glucosa y disminuyendo su producción. La HNIC ocurre más comúnmente en pacientes con tumores mesenquimales, fibromas, carcinoides, mielomas, linfomas, carcinomas hepatocelulares y colorrectales. La causa principal de la HNIC parece ser el aumento de la utilización de glucosa (particularmente en el músculo esquelético) y la inhibición de la liberación de glucosa por el hígado (glucogenolisis o gluconeogénesis). Esto se debe a la secreción tumoral de factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) procesado incompletamente, denominado pro-IGF-2, o, menos frecuentemente, IGF-1. Por supuesto, si está disponible la metodología sería importante la medición de los niveles de IGF-1, IGF-2 y pro-IGF-2 séricos. Pero creo que el paso siguiente más importante debe ser, con la paciente internada y con infusión de dextrosa y controles de glucemia varias veces por día (cada 4 horas?), confirmar y tratar la presencia del tumor pelviano detectado en el examen. La extirpación completa de este tipo de tumores cura la hipoglucemia. Si el tumor no es resecable, generalmente se realiza una reducción paliativa del volumen tumoral. Dependiendo del tipo de tumor, se puede utilizar quimioterapia, radiación, crioablación, ablación por radiofrecuencia o embolización selectiva de los vasos sanguíneos que alimentan el tumor para controlarlo y mejorar la hipoglucemia. En casos donde la neoplasia maligna subyacente no puede ser tratada, se requiere terapia médica para prevenir la hipoglucemia recurrente. La selección de fármacos que elevan la glucosa debe hacerse en conjunto con el conocimiento de la posible interacción con la quimioterapia. Por lo tanto, la NICTH es a menudo un trastorno tratado por el oncólogo. La presencia de hipoglucemia en estos pacientes generalmente se asocia con un mal pronóstico. En series de casos e informes, la hipoglucemia se controló con glucocorticoides , análogos de somatostatina y diazóxido.

 

 Día 26/03/2026

Diagnóstico diferencial

Esta niña de 12 años cumple con los criterios de la tríada de Whipple para el diagnóstico de hipoglucemia: presenta signos y síntomas de hipoglucemia, incluyendo alteración del estado mental e hipotermia; tiene un nivel de glucosa en sangre correspondientemente bajo de 30 mg por decilitro; y sus síntomas se resuelven con la normalización del nivel de glucosa en sangre. 1 El diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en la infancia es amplio. Para reducir el diagnóstico diferencial, se miden los niveles de hormonas y combustibles metabólicos en el momento de la hipoglucemia. El análisis de sangre y orina obtenido durante un episodio de hipoglucemia, conocido como la "muestra crítica", puede orientar pruebas adicionales. La paciente tiene un nivel normal de lactato y los resultados de las pruebas de función hepática no sugieren trastornos que involucren la gluconeogénesis y la glucólisis. La fuerte respuesta de cortisol a la administración de cosintropina descarta la insuficiencia suprarrenal.

El nivel reducido de β-hidroxibutirato observado en la muestra crítica apunta a hiperinsulinemia o hipoglucemia mediada por insulina como causa de la hipoglucemia de la paciente. Esta categoría diagnóstica se ve respaldada por su mayor consumo de glucosa, evidenciado por la presencia de hipoglucemia a pesar de recibir una infusión intravenosa de dextrosa. Como se explicará más adelante, los niveles indetectables de insulina y péptido C de la paciente no descartan causas específicas de secreción o señalización inadecuada de insulina. Otro dato clínico importante es la edad de la paciente, que hace más probable una forma adquirida de hipoglucemia que una congénita.

 

Insulinoma

Cuando la hipoglucemia mediada por insulina se manifiesta en la niñez tardía o la adolescencia, un insulinoma es una de las principales posibilidades diagnósticas. Los insulinomas son tumores productores de insulina de las células beta pancreáticas y a menudo causan hipoglucemia en ayunas. La mayoría de los insulinomas son benignos y pueden presentarse asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Debido a su pequeño tamaño, los insulinomas pueden ser difíciles de detectar en el páncreas; con frecuencia se utilizan múltiples estudios de imagen para localizarlos . 2 Dado su pequeño tamaño y su ubicación en el páncreas, rara vez causan distensión abdominal, como se describe en esta paciente. Además, si la paciente tuviera un insulinoma, esperaría que presentara niveles detectables de insulina y péptido C en el momento de la hipoglucemia, así como un nivel elevado de proinsulina 3 ; por lo tanto, el insulinoma es un diagnóstico improbable en esta paciente.

 

Hipoglucemia facticia

Es importante considerar la administración subrepticia de insulina o sulfonilureas en niños (después de la lactancia) y adolescentes que presentan hipoglucemia. Los padres, cuidadores o el propio niño pueden administrar estos medicamentos para inducir la hipoglucemia. En estos casos, el inicio de la hipoglucemia es abrupto. Sin embargo, con la administración subrepticia de estos fármacos, el patrón de hipoglucemia suele ser errático, con fluctuaciones de forma no fisiológica. El hallazgo de laboratorio característico asociado a la administración de insulina exógena es un nivel detectable de insulina sin un nivel detectable de péptido C, lo cual no coincide con los resultados de este paciente.

Además, tanto el nivel de insulina como el de péptido C son detectables con la administración de sulfonilureas. Las pruebas de detección de drogas de rutina no detectan las sulfonilureas; se requiere un análisis de sangre especializado para sulfonilureas. Sin embargo, los niveles indetectables de insulina y péptido C de este paciente no son compatibles con la administración de sulfonilureas o insulina.

Hiperinsulinismo congénito

El hiperinsulinismo congénito es la causa más común de hipoglucemia persistente en niños. 4 Los defectos genéticos en las células beta dan como resultado una secreción desregulada de insulina e hipoglucemia hiperinsulinémica grave. El hiperinsulinismo congénito se diagnostica típicamente al nacer o durante la infancia; sin embargo, algunas formas del trastorno genético pueden ocurrir en la adolescencia o la edad adulta. 5 Un error común en el diagnóstico del hiperinsulinismo congénito es esperar que los niveles de insulina y péptido C sean detectables. La supresión del β-hidroxibutirato y una respuesta glucémica positiva a la terapia con glucagón son marcadores más sensibles del hiperinsulinismo congénito que los niveles sanguíneos de insulina y péptido C. 6 Por lo tanto, los resultados de laboratorio de la paciente no descartan el hiperinsulinismo congénito como una posible causa de su hipoglucemia. Sin embargo, dado el inicio abrupto de los síntomas de la paciente, es poco probable que se trate de un trastorno congénito.

 

Síndrome autoinmune de insulina

El síndrome autoinmune de insulina es un trastorno poco frecuente caracterizado por el desarrollo de autoanticuerpos contra la insulina. Ocurre principalmente en adultos, aunque se han notificado casos en niños. Los factores de riesgo para el síndrome autoinmune de insulina incluyen ascendencia japonesa o coreana, antecedentes de otros trastornos autoinmunitarios y exposición a ciertas clases de fármacos. En pacientes con síndrome autoinmune de insulina, la insulina se secreta normalmente durante las comidas, pero se une rápidamente a los autoanticuerpos, lo que provoca hiperglucemia transitoria. Posteriormente, los anticuerpos liberan la insulina unida de forma descontrolada, lo que resulta en hipoglucemia. Con este mecanismo subyacente, la hipoglucemia asociada al síndrome autoinmune de insulina ocurre predominantemente después de las comidas. La hipoglucemia en ayunas, que presentó este paciente, es menos común. Se ha informado que los pacientes con síndrome autoinmune de insulina presentan niveles de insulina muy elevados en el momento de la hipoglucemia. Si se sospecha síndrome autoinmune de insulina, está indicada la medición de autoanticuerpos contra la insulina. La ausencia de factores de riesgo, el patrón de hipoglucemia y el nivel indetectable de insulina en este paciente hacen que este diagnóstico sea improbable.

 

Hipoglucemia en tumores de células no insulares

La hipoglucemia tumoral no asociada a células de los islotes (HTINI) es un proceso paraneoplásico poco frecuente que se origina en tumores sólidos. 8 Aunque este síndrome se ha descrito en adultos, solo se han publicado unos pocos casos en niños. La HTINI se presenta con mayor frecuencia asociada a tumores mesenquimales del tórax y el abdomen, aunque también se ha descrito en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos. 9 Los tumores suelen ser grandes antes de que se desarrolle la HTINI y secretan factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II) de alto peso molecular, conocido como "IGF-II grande". 10 El IGF-II grande es estructuralmente similar a la insulina y se une al receptor de insulina. La activación de la cascada de señalización de la insulina conduce a un aumento de la utilización periférica de glucosa, una disminución de la producción hepática de glucosa y, finalmente, hipoglucemia.

En pacientes con NICTH, los niveles de insulina y péptido C se suprimen adecuadamente durante la hipoglucemia, como se observa en este paciente. Presentan niveles reducidos de β-hidroxibutirato y una respuesta glucémica positiva al tratamiento con glucagón debido a la activación de la vía de señalización de la insulina.El nivel elevado de IGF-II suprime la secreción de la hormona del crecimiento, lo que conduce a un nivel bajo del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). Sin embargo, el nivel de IGF-II a veces puede ser normal, dependiendo de la sensibilidad del ensayo para detectar la forma de alto peso molecular. Una relación elevada de IGF-II a IGF-I se considera diagnóstica de NICTH. 11 Los resultados de la prueba de la muestra crítica de esta paciente son altamente sugestivos de un diagnóstico de NICTH, y su saciedad y plenitud tempranas en el examen abdominal sugieren la posibilidad de una masa en su abdomen. Como próximos pasos en el estudio de esta paciente, realizaría imágenes abdominales y obtendría los niveles de IGF-I e IGF-II para establecer el diagnóstico de NICTH.

Diagnóstico Presuntivo

Hipoglucemia en tumores no pertenecientes a los islotes pancreáticos.

 

Discusión sobre el manejo endocrinológico

Los resultados de las pruebas de la muestra de sangre de la paciente obtenida en el momento de la hipoglucemia fueron más consistentes con un estado hiperinsulinémico, caracterizado por la ausencia de cetonas. Esta conclusión fue respaldada por los resultados de una prueba de estimulación con glucagón, que mostró que el nivel de glucosa en sangre había aumentado de 46 a 142 mg por decilitro (2,6 a 7,9 mmol por litro) después de la administración de 1 mg de glucagón. Durante un estado de exceso de insulina, la administración de glucagón moviliza la glucosa del glucógeno almacenado. Por lo tanto, el rápido aumento del nivel de glucosa que se observó en esta paciente es consistente con un exceso de insulina. Sin embargo, dado que tenía niveles sanguíneos muy bajos o indetectables de insulina, péptido C y proinsulina, sospechamos un proceso en el que el perfil bioquímico imita el hiperinsulinismo, como el que ocurre con la NICTH. En este proceso paraneoplásico, la producción excesiva de IGF-II por parte de un tumor da como resultado un nivel de IGF-II inapropiadamente alto, una disminución en la producción de la hormona del crecimiento hipofisaria, hipoglucemia debido al aumento de la captación de glucosa en el músculo y a la reducción de la producción de glucosa en el hígado, y una disminución en la producción de insulina. 11-13

Todos estos hallazgos se identificaron en este paciente, incluyendo una relación anormalmente elevada de IGF-II a IGF-I (206:24, o 8.6:1; valor de referencia, <3:1). Se realizaron estudios de imagen del abdomen y la pelvis para caracterizar el tumor que se consideró la fuente del NICTH. El paciente recibió cuidados de apoyo, incluyendo líquidos con dextrosa, monitorización de la glucosa y comidas frecuentes con una combinación de grasas, carbohidratos y proteínas, mientras esperaba una evaluación diagnóstica adicional para guiar el tratamiento definitivo del tumor.

 

Estudios de imagen

La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis, realizada tras la administración de contraste intravenoso ( Figura 1 ), reveló una masa abdominopélvica intraperitoneal sólida y con realce, de 28 cm x 21 cm, con características quísticas pero sin calcificaciones ni grasa. El ovario derecho parecía normal; el ovario izquierdo no se visualizó bien. El hígado, el bazo, los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas parecían normales.

 

Figura 1. Tomografía computarizada del abdomen y la pelvis.

Se muestran imágenes axiales con contraste del abdomen superior (Panel A), abdomen medio (Panel B), abdomen inferior (Panel C) y pelvis (Panel D), así como una imagen sagital reconstruida (Panel E). Se observa una gran masa abdominopélvica con realce (Paneles B y E, flechas blancas) con componentes quísticos (Panel B, flecha negra). El ovario derecho parece normal (Panel C, flecha).

 

También se realizó una resonancia magnética (RM) con contraste del abdomen y la pelvis ( Figura 2 ), ya que es superior a la tomografía computarizada (TC) para la caracterización de los tejidos blandos. La RM mostró una masa abdominopélvica sólida con realce y difusión restringida, compatible con un tumor hipercelular agresivo. Se observaron ovarios normales. Estas características sugieren la presencia de una gran masa abdominopélvica sólida, intraperitoneal y extraovárica, con características agresivas. Con base en estos hallazgos, el diagnóstico diferencial incluye un tumor mesenquimal, carcinoma, sarcoma metastásico, linfoma y teratoma atípico.

 

Figura 2. Resonancia magnética del abdomen y la pelvis.

Las imágenes axiales ponderadas en T1 obtenidas antes y después de la administración de contraste (paneles A y B, respectivamente), una imagen axial ponderada en T2 (panel C) y una imagen axial ponderada por difusión (panel D) muestran una masa intraabdominal (panel A, flecha) con componentes sólidos (panel B, flecha) y quísticos (panel C, flecha) con realce intenso y difusión restringida (panel D, flecha). Las imágenes axiales y coronales ponderadas en T2 (paneles E y F, respectivamente) muestran ovarios derecho e izquierdo normales (flechas).

 

 

Discusión sobre la biopsia y el tratamiento quirúrgico.

Las imágenes transversales revelaron una masa grande y heterogénea que parecía emanar del retroperitoneo, desplazando el intestino y los ovarios, y sin invadir las estructuras adyacentes. En conjunto con el equipo de oncología pediátrica, se decidió realizar una biopsia con aguja gruesa en lugar de una resección quirúrgica inicial, dado el tamaño de la masa, el diagnóstico diferencial y las posibles opciones terapéuticas sistémicas para ciertas causas de hipoglucemia incluidas en el diagnóstico diferencial. El objetivo de la posible terapia neoadyuvante sería reducir el tamaño de la masa y minimizar el riesgo de complicaciones asociadas a la cirugía. Mientras se esperaban los resultados de la biopsia con aguja gruesa y la caracterización molecular, la paciente continuó recibiendo líquidos intravenosos con dextrosa por la noche, y se mantuvo la euglucemia durante el día con el consumo frecuente de comidas. Utilizó un monitor continuo de glucosa y fue seguida de cerca por el servicio de endocrinología.

 

Discusión patológica

Las muestras de biopsia mostraron una proliferación de células fusiformes con celularidad variable que se organizaba en fascículos cortos con empalizada nuclear ocasional, mezclada con áreas de crecimiento desorganizado e hialinización estromal y perivascular prominente ( Figura 3A ). Las células eran monomórficas con cantidades moderadas de citoplasma vacuolado eosinofílico, núcleos ovoides de extremos romos y cromatina finamente granular a vesicular con nucléolos pequeños e inconspicuos ( Figura 3B ). Las mitosis eran muy raras (<1 cuerpo mitótico por cada 10 campos de gran aumento) y no había necrosis. En la tinción inmunohistoquímica, las células de la lesión expresaron marcadores de músculo liso, incluyendo expresión difusa de actina de músculo liso ( Figura 3C ), expresión de desmina ( Figura 3D ) y expresión tenue y variable de caldesmona, así como expresión difusa de pan-tropomiosina receptor quinasa (pan-TRK; Figura 3E ) y expresión variable de DOG1 (proteína 1 de tumores del estroma gastrointestinal; Figura 3F ). Además, las pruebas moleculares revelaron múltiples variantes de secuencia inespecíficas de potencial importancia clínica: ATM p.G3023D, CSF3R p.I48V, FANCG p.P319T, KDR p.R1232P y RECQL4 p.A717T. No se detectaron fusiones ni translocaciones.

 

Figura 3. Muestras de biopsia por punción.

La tinción con hematoxilina y eosina muestra una proliferación de células fusiformes con celularidad variable, organizada en fascículos cortos con empalizada nuclear ocasional, mezclada con áreas de crecimiento desorganizado e hialinización estromal y perivascular prominente (Panel A). A mayor aumento se observa que las células son monomórficas con cantidades moderadas de citoplasma vacuolado eosinofílico, núcleos ovoides de extremos romos y cromatina finamente granular a vesicular con nucléolos pequeños e inconspicuos (Panel B). Las mitosis son muy raras (<1 cuerpo mitótico por cada 10 campos de gran aumento) y no hay necrosis. La tinción inmunohistoquímica muestra que las células de la lesión expresan marcadores de músculo liso, incluyendo actina de músculo liso (Panel C), desmina (Panel D), pan-tropomiosina receptor quinasa (pan-TRK; Panel E) y DOG1 (proteína 1 de tumores del estroma gastrointestinal; Panel F).

 

Aunque las características morfológicas y la expresión de pan-TRK sugirieron la posibilidad de una neoplasia de células fusiformes con reordenamiento de la tirosina quinasa del receptor neurotrófico (NTRK), 14 la ausencia de coexpresión de S100 y CD34 y la ausencia de fusiones de NTRK descartaron este diagnóstico. Se consideró un tumor del estroma gastrointestinal 15 en el contexto de la expresión de DOG1, pero la fuerte expresión de marcadores de músculo liso, la ausencia de expresión de CD117 (c-Kit), la expresión conservada de la subunidad B de la succinato deshidrogenasa (SDHB) y la ausencia de mutaciones en KIT , PDGFRA y el complejo de la succinato deshidrogenasa (SDH) no apoyaron este diagnóstico. Por lo tanto, se consideró que un tumor benigno de músculo liso era el diagnóstico principal.

 

Discusión adicional sobre el manejo quirúrgico

Una vez que los resultados de la caracterización molecular no mostraron objetivos terapéuticos para la terapia sistémica, se decidió proceder con la resección quirúrgica de la masa. La paciente fue sometida a una laparotomía exploratoria y se encontró una masa heterogénea y bien delimitada de 5 kg que se originaba en el retroperitoneo. Un segmento corto del colon sigmoide estaba adherido a la masa y se resecó en bloque. No se observó invasión de estructuras adyacentes ni linfadenopatía anormal. El útero y los ovarios parecían normales. Se realizó una anastomosis término-terminal funcional latero-lateral en el colon izquierdo y se cerró el abdomen.

Durante la intervención, el nivel de glucosa de la paciente se normalizó inmediatamente después de la resección de la masa. Fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos para un control frecuente de la glucosa y continuó recibiendo fluidoterapia intravenosa de mantenimiento, mientras que inicialmente se suspendió la ingesta oral en el postoperatorio. Su dieta se fue reintroduciendo gradualmente a medida que recuperaba la función intestinal, y su evolución postoperatoria transcurrió sin complicaciones.

 

Discusión patológica adicional

Se realizaron exámenes macroscópicos ( Figura 4A y 4B ) e histológicos ( Figura 4C ) de la muestra resecada. La tinción inmunohistoquímica adicional mostró expresión de calponina y expresión retenida de metiltioadenosina fosforilasa (MTAP), proteína 6 asociada al dominio de muerte (DAXX), helicasa dependiente de adenosina trifosfato (ATRX), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) y fumarato hidratasa (FH). La tinción inmunohistoquímica fue negativa para el homólogo 2 del doble minuto de ratón (MDM2), proteína del retinoblastoma (Rb) y 2-succinocistina (2SC). La expresión de p53 pareció estar perdida. En la microscopía electrónica, las células tumorales mostraron diferenciación de músculo liso. Cabe destacar que el metiloma del ADN y el perfil de número de copias mostraron características epigenéticas similares a las de los tumores del estroma gastrointestinal y el leiomiosarcoma uterino, así como una deleción completa en la proximidad del locus NTRK2, hallazgos que podrían explicar el inmunoperfil descrito anteriormente. Finalmente, se diagnosticó un tumor celular de músculo liso sin características histológicas de cáncer.

 

Figura 4. Muestras de resección.

El examen macroscópico del tumor revela una masa lobulada y bien delimitada, con superficies lisas, que mide 28,3 cm x 24,5 cm x 16,5 cm (paneles A y B). La masa estaba adherida a un segmento del colon sigmoide, que fue resecado en bloque (panel A, flecha), pero un examen posterior no mostró evidencia de invasión. Un corte transversal de la masa revela superficies elásticas de color blanco rosado con aspecto arremolinado (panel B). La tinción con hematoxilina y eosina muestra hallazgos similares a los de las biopsias previas, sin atipia citológica, aumento de la tasa de proliferación ni necrosis que sugieran cáncer (panel C).

 

 

Diagnóstico patológico

Tumor celular benigno de músculo liso.

 

Seguimiento

Al séptimo día postoperatorio, la paciente fue dada de alta. Reanudó su dieta habitual, sin suplementación con dextrosa, y recuperó la normoglucemia. Se le realizó un seguimiento exhaustivo con estudios de imagen transversales periódicos. En la revisión a los 18 meses, no presentaba evidencia de enfermedad y tenía un nivel de glucosa normal. Había retomado sus actividades habituales, incluyendo asistir a la escuela y practicar deportes de competición.

Diagnóstico final

Hipoglucemia por tumor no asociado a células de los islotes pancreáticos, debida a un tumor benigno de músculo liso celular del abdomen.

 

 

 

 

 

 

References

1.

Whipple AO. Islet cell tumors of the pancreas. Can Med Assoc J 1952;66:334-342.

2.

Padidela R, Fiest M, Arya V, et al. Insulinoma in childhood: clinical, radiological, molecular and histological aspects of nine patients. Eur J Endocrinol 2014;170:741-747.

3.

Kao PC, Taylor RL, Service FJ. Proinsulin by immunochemiluminometric assay for the diagnosis of insulinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1048-1051.

4.

De Leon DD, Arnoux JB, Banerjee I, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hyperinsulinism. Horm Res Paediatr 2024;97:279-298.

.

Loh WJ, Dacay LM, Tan CSH, et al. Glucokinase activating mutation causing hypoglycaemia diagnosed late in adult who fasts for Ramadhan. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports. June 28, 2021 (https://edm.bioscientifica.com/view/journals/edm/2021/1/EDM21-0043.xml).

6.

Ferrara C, Patel P, Becker S, Stanley CA, Kelly A. Biomarkers of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia in infants and children. J Pediatr 2016;168:212-219.

 

7.

Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycaemia. J Jpn Diabetes Soc 1970;13:312-332. (In Japanese) (https://www.jstage.jst.go.jp/article/tonyobyo1958/13/4/13_4_312/_article/-char/ja/).

 

8.

Marks V, Samols E. Hypoglycaemia of non-endocrine origin (non-islet cell tumours). Proc R Soc Med 1966;59:338-340.

9.

Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 20-2023). N Engl J Med 2023;388:2467-2477.

10.

Han G, Zhang Z, Shen X, et al. Doege-Potter syndrome: a review of the literature including a new case report. Medicine (Baltimore) 2017;96(27):e7417-e7417.

11.

Daughaday WH, Emanuele MA, Brooks MH, Barbato AL, Kapadia M, Rotwein P. Synthesis and secretion of insulin-like growth factor II by a leiomyosarcoma with associated hypoglycemia. N Engl J Med 1988;319:1434-1440.

12.

Fukuda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al. Clinical features of insulin-like growth factor-II producing non-islet-cell tumor hypoglycemia. Growth Horm IGF Res 2006;16:211-216.

13.

Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo M. Management of non-islet-cell tumor hypoglycemia: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:713-722.

14.

WHO classification of tumours. 5th ed. Vol. 3. Soft tissue and bone tumours. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2020.

15.

Roy A, Hornick J, Lazar A. Paediatric gastrointestinal stromal tumour. In: WHO classification of tumours. 5th ed. Vol. 7. Paediatric tumours. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2023 (http://publications.iarc.fr/608).