Una mujer de 64 años con fatiga, cambios de memoria y caídas.

Ejercicio Clínico Imagenológico propuesto por NEJM.

La resolución del caso se subirá el 28 de mayo

 

Una mujer de 64 años fue ingresada en este hospital debido a fatiga, cambios en la memoria y caídas.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta tres semanas antes de la consulta actual, cuando desarrolló fatiga durante unas vacaciones de verano en Maine. Había pasado tiempo al aire libre cerca de un lago, pero no había sufrido picaduras de garrapatas.

Una semana antes de la consulta actual, la paciente experimentó fatiga creciente al conducir. Estacionó el auto y llamó a su esposo, quien la llevó al servicio de urgencias de otro hospital para una evaluación.

En el servicio de urgencias, la paciente refirió fatiga y dificultad para dormir. No presentaba disuria, dolor torácico ni abdominal. El examen físico y el electrocardiograma fueron normales. Los niveles sanguíneos de electrolitos, troponina, tirotropina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina fueron normales, al igual que el hemograma completo con recuento diferencial y los resultados de las pruebas de función renal. El análisis de orina mostró trazas de cetonas (valor de referencia negativo) y esterasa leucocitaria 1+ (valor de referencia negativo), y el examen microscópico del sedimento urinario reveló numerosas células escamosas y 6 leucocitos por campo de alta potencia (valor de referencia <4). La prueba de la enfermedad de Lyme fue negativa. Los resultados de la tomografía computarizada (TC) craneal, realizada sin contraste intravenoso, fueron normales. La paciente fue dada de alta con la indicación de realizar un seguimiento con su médico de cabecera.

Al día siguiente, la paciente fue evaluada en la clínica de atención primaria. Además de fatiga persistente, refirió dificultad para conciliar el sueño, mala calidad del sueño, problemas de memoria y mareos ocasionales. Se consideró un diagnóstico de ansiedad y se inició tratamiento con escitalopram y ramelteón según necesidad. Se revisaron los resultados del análisis de orina realizado en el otro hospital y se le prescribió nitrofurantoína.

Dos días después, y cuatro días antes de la presentación actual, la paciente comenzó a tener una marcha inestable, y su esposo la llevó al servicio de urgencias de un segundo hospital para su evaluación. Refirió sentirse "desequilibrada" al caminar y tener dificultad para concentrarse en las tareas. No tenía dolor de cabeza ni cambios en la visión. Su desempeño en la prueba dedo-nariz fue preciso pero lento. Necesitó varios intentos para tocar correctamente su pulgar izquierdo con su oreja derecha y no pudo calcular el valor de nueve monedas de veinticinco centavos; estos hallazgos difirieron de los hallazgos basales. Su marcha era cautelosa, pero podía caminar sin apoyo. El resto del examen fue normal. Los resultados de las pruebas de coagulación fueron normales. La velocidad de sedimentación globular fue de 7 mm por hora (rango de referencia, 0 a 30), y el nivel de proteína C reactiva en sangre fue de 1,2 mg por litro (rango de referencia, 0,0 a 10,0). La prueba de amplificación de ácidos nucleicos para ADN de Ehrlichia y Anaplasma fue negativa.

La tomografía computarizada de la cabeza ( Figura 1A ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, mostró hipodensidades dispersas bilaterales de la sustancia blanca subcortical.

 

Figura 1. Estudios iniciales de imagen de la cabeza.

Se realizó una TC de cabeza 4 días antes de la presentación actual. Una imagen obtenida sin la administración de material de contraste (Panel A) muestra hipoatenuación dispersa en la sustancia blanca cerebral. Se realizó una RM de cabeza el día de la presentación actual con una intensidad de campo magnético de 1,5 Tesla. Una imagen FLAIR (recuperación de inversión atenuada por fluidos) (Panel B) y una imagen ponderada en T2 (Panel C), ambas obtenidas sin la administración de material de contraste, muestran lesiones dentro de la sustancia blanca supratentorial con hiperintensidad de señal central, un borde hipointenso en T2 y edema leve. Las imágenes ponderadas en T1 axiales y coronales (Paneles D y E, respectivamente), obtenidas después de la administración de material de contraste, muestran hipointensidad central con realce predominantemente en anillo cerrado. Un subconjunto de las lesiones muestra realce en anillo abierto orientado hacia la corteza (Panel E, flecha).

 

Se recomendó una resonancia magnética (RM) de la cabeza, pero la paciente optó por abandonar el servicio de urgencias. Su médico de cabecera gestionó que la resonancia magnética se realizara de forma ambulatoria.

El día de la presentación actual, se realizó una resonancia magnética ambulatoria de la cabeza a una intensidad de campo magnético de 1,5 Tesla con y sin administración de material de contraste intravenoso a base de gadolinio ( Figura 1B a 1E ). Se observaron numerosos focos de hiperintensidad levemente expansivos en toda la sustancia blanca supratentorial en imágenes de recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR). La mayoría de las lesiones mostraron hiperintensidad central en T2 y FLAIR con un borde hipointenso en T2, una pequeña periferia de edema hiperintenso en T2 y FLAIR, hipointensidad central en T1 y realce en anillo cerrado en imágenes ponderadas en T1 con contraste; se observó realce en anillo abierto en un subconjunto de las lesiones. No hubo difusión restringida asociada ni artefacto de susceptibilidad discernible.

Se le indicó al paciente que acudiera al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación.

En el servicio de urgencias, la paciente refirió fatiga persistente y sensación de inestabilidad al caminar y al subir escaleras; había sufrido dos caídas en los últimos días. También mencionó dificultades para encontrar las palabras, que se acentuaban por la noche.

Otros antecedentes médicos incluyeron hipertensión, hipotiroidismo, prediabetes, obesidad y estado BRCA2 positivo. Los antecedentes quirúrgicos incluyeron apendicectomía 13 años antes de la presentación actual y ooforectomía profiláctica 5 años antes de la presentación actual. La mamografía más reciente, que se había obtenido 13 meses antes de la presentación actual, no mostró evidencia de cáncer. La resonancia magnética de las mamas, que se había realizado 5 meses antes de la presentación actual, mostró un foco de realce en la mama derecha que se informó como probablemente benigno, y se recomendó una imagen de seguimiento en 6 meses. Se había realizado una detección de cáncer de páncreas con TC de abdomen y pelvis 6 meses antes de la presentación actual; no se identificaron lesiones pancreáticas, pero se observó un nódulo pulmonar sólido de 5 mm en el lóbulo inferior derecho, con imágenes de seguimiento recomendadas. La madre de la paciente había tenido depresión y cáncer de ovario y endometrio, y una prueba de detección realizada después del diagnóstico de cáncer de su madre había sido positiva para una variante BRCA2 ; Su abuela paterna había tenido cáncer de mama y su padre padecía hipertensión.

Entre sus medicamentos se incluían escitalopram, levotiroxina y lisinopril-hidroclorotiazida; tomaba lorazepam y ramelteón según necesitara para dormir, y recientemente había completado un tratamiento de cinco días con nitrofurantoína. No presentaba reacciones adversas conocidas a los medicamentos. Vivía con su esposo en Massachusetts y trabajaba como administradora en el sector sanitario, pero no tenía contacto directo con los pacientes. Era no fumadora y bebía alcohol ocasionalmente; no consumía drogas ilícitas.

En el examen, la temperatura temporal fue de 36.9 °C, la presión arterial de 153/73 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 50 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 98 % mientras la paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 28.1. La paciente estaba despierta, alerta y adecuadamente interactiva y orientada. Se notó una ligera falta de atención y lentitud al decir los días de la semana en orden inverso. No pudo restar 7 de 100. Su habla era fluida sin errores parafrásicos. Pudo seguir órdenes simples y levantar ambos brazos contra la gravedad, con una ligera órbita del brazo izquierdo. Se observó una leve debilidad en la pierna derecha, pero pudo caminar sin ayuda. El resto del examen fue normal.

El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizó una prueba diagnóstica.

Pregunta:

¿Cuál es el diagnóstico más probable en este caso?

 

1. Absceso cerebral bacteriano.
2.  Cáncer de mama metastásico.
3.  Esclerosis múltiple.
4. Enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOGAD).
5. Embolias sépticas debidas a endocarditis infecciosa.
6. Toxoplasmosis.

 

RESOLUCIÓN:

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 64 años presentó un cuadro clínico de una semana de evolución con síntomas neurológicos progresivos y encefalopatía. La resonancia magnética craneal mostró numerosas hiperintensidades en las imágenes FLAIR. Para elaborar un diagnóstico diferencial que explique los síntomas de la paciente, comenzaré por relacionar la localización neurológica con la evolución de su enfermedad.

 

Localización

Los síntomas prodrómicos de fatiga y dificultad para dormir de la paciente no permiten una localización precisa. La dificultad para concentrarse y realizar tareas indica un proceso cerebral que afecta la atención. Dada su alteración de la atención, otros hallazgos cognitivos, como errores en los cálculos, son menos específicos. La marcha inestable, la rotación del brazo izquierdo y la debilidad en la pierna derecha no se localizan en una única zona anatómica. En general, los hallazgos clínicos de la paciente se correlacionan con los hallazgos de las imágenes de una enfermedad cerebral multifocal. Debido a que sus síntomas evolucionaron a lo largo de varios días, se considera que la evolución es subaguda.

 

Enfermedad cerebral multifocal subaguda

La enfermedad cerebral multifocal subaguda puede ser causada por infección, cáncer, acumulación rápida de trombos vasculares o trastornos inmunomediados. Si bien consideraré posibles diagnósticos en cada una de estas categorías, observo lo siguiente: este paciente presentó encefalopatía y disfunción neurológica moderadas, pero se detectó un número sorprendentemente elevado de lesiones cerebrales bilaterales en la resonancia magnética. Este grado de discrepancia suele indicar un proceso infiltrativo, como un glioma o una enfermedad desmielinizante, en lugar de un proceso destructivo, como un accidente cerebrovascular isquémico.

 

Infección

Es probable que la paciente sea inmunocompetente, dado que no tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, otras afecciones inmunosupresoras o infecciones oportunistas. Entre los factores de riesgo epidemiológicos para la exposición a una fuente de infección se incluye viajar a Maine durante el verano. Las causas de encefalitis viral transmitida por mosquitos o garrapatas en el noreste de Estados Unidos durante el verano incluyen el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis equina del este y el virus Powassan. Las infecciones por estos virus generalmente causan cambios de señal relacionados con la inflamación que pueden observarse en la resonancia magnética de la cabeza, en lugar de lesiones que ocupen espacio. La leucoencefalopatía multifocal progresiva debida a la infección por el virus JC también puede causar lesiones bilaterales de la sustancia blanca, pero generalmente ocurre en personas inmunodeprimidas sin efecto de masa de las lesiones.

Los abscesos cerebrales bacterianos y fúngicos, así como las infecciones parasitarias como la neurocisticercosis y la toxoplasmosis, pueden causar lesiones que ocupan espacio en el cerebro. El absceso cerebral bacteriano se produce por la propagación contigua de infecciones de cabeza y cuello o por diseminación hematógena. Aunque la cefalea está presente en aproximadamente el 69 % de los pacientes con absceso cerebral bacteriano, algunos pacientes afectados pueden presentar únicamente confusión y signos neurológicos focales. ¹ Las características del absceso cerebral en la resonancia magnética evolucionan desde cambios iniciales relacionados con la inflamación (p. ej., cerebritis) hasta lesiones capsulares delimitadas (p. ej., absceso). La restricción de la difusión es un signo sensible en la resonancia magnética que está presente en más del 95 % de las lesiones de absceso bacteriano encapsulado. ² Las infecciones fúngicas pueden causar abscesos que tienen paredes irregulares con cambios de señal cavitaria variables, pero porciones de los abscesos suelen mostrar restricción de la difusión en la resonancia magnética. ^. Dada la ausencia de restricción de la difusión en todas las lesiones cerebrales con realce en este paciente, es improbable la presencia de un absceso bacteriano o fúngico.

La paciente no tiene antecedentes de exposición a gatos que sugieran un mayor riesgo de toxoplasmosis, ni presenta inmunosupresión grave que indique un mayor riesgo de reactivación de la toxoplasmosis y, por consiguiente, de lesiones cerebrales. Además, las lesiones detectadas en la resonancia magnética no presentaban la apariencia de diana que suele estar presente en las lesiones asociadas a la toxoplasmosis. ⁴ Se han notificado casos de cisticercosis en todo Estados Unidos, pero la mayor concentración de casos graves se encuentra en el oeste del país. ⁵ Es más probable que se presenten convulsiones en la neurocisticercosis que en la cisticercosis sistémica, y las imágenes suelen mostrar una única lesión cisticercal o un pequeño número de estas lesiones; sin embargo, pueden presentarse múltiples lesiones. ⁶ Los hallazgos de la resonancia magnética varían según el estadio del quiste, pero en imágenes de alta resolución, el escólex de Taenia solium (tenia del cerdo) suele aparecer como un nódulo excéntrico, hallazgo que no se observó en esta paciente. En general, la toxoplasmosis y la cisticercosis son diagnósticos posibles, aunque poco probables, en esta paciente.

 

Cáncer

Tanto el cáncer primario del sistema nervioso central (SNC) como la enfermedad metastásica que afecta al SNC pueden causar confusión y desequilibrio subagudos. Esta paciente tiene un alelo de riesgo BRCA2 conocido , que confiere un riesgo de por vida de cáncer de mama de aproximadamente el 70 %.⁷ Además se detectó un nódulo pulmonar en el lóbulo inferior derecho en las imágenes realizadas 6 meses antes de la presentación actual. La presencia de lesiones cerebrales multifocales bilaterales en esta paciente sugiere enfermedad metastásica, que puede originarse en cáncer de mama, pulmón, riñón, piel, colorrectal u otros.

La función neurológica relativamente conservada del paciente en el contexto de numerosas lesiones cerebrales, la ausencia de agrupamiento de lesiones en la unión entre la sustancia gris y la blanca, y un edema perilesional mínimo serían inusuales para metástasis cerebrales. ^8,9 El linfoma también puede causar masas cerebrales multifocales, pero en adultos inmunocompetentes, los hallazgos de imagen se caracterizan típicamente por lesiones con realce homogéneo de gadolinio y restricción de la difusión asociada. ¹⁰

 

Trombosis vascular

La púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome antifosfolípido, la endocarditis infecciosa y la vasculitis pueden causar una rápida acumulación de pequeñas lesiones isquémicas, lo que conduce a una encefalopatía isquémica subaguda. Algunos de estos trastornos también pueden provocar una enfermedad trombótica sistémica, como un infarto esplénico o renal, que esta paciente no presenta. La endocarditis infecciosa sería improbable en esta paciente, dado que no tenía fiebre, leucocitosis ni niveles elevados de marcadores inflamatorios. En pacientes con una enfermedad vasculítica, la resonancia magnética craneal suele mostrar infartos isquémicos en diferentes etapas de evolución, hallazgos que no se observaron en esta paciente. La vasculitis primaria del SNC puede causar lesiones con aspecto de masa de forma aislada en casos raros y sigue siendo un posible diagnóstico en este caso.

 

Trastorno inmunomediado

Los trastornos inmunomediados que causan lesiones cerebrales focales pueden agruparse en términos generales en trastornos desmielinizantes, enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación neurológica y encefalitis autoinmunes primarias. La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante más común, con una edad promedio de diagnóstico de 32 años. ¹¹ Sin embargo, en las últimas décadas, ha aumentado el número de personas mayores de 50 años diagnosticadas con EM, y este grupo de edad ahora representa aproximadamente el 10 % de los nuevos diagnósticos. ¹² Por lo tanto, la edad por sí sola no descarta la EM.

Las lesiones asociadas a la EM se encuentran en las regiones yuxtacortical, periventricular y cerebelosa, así como en el tronco encefálico y la médula espinal. En la resonancia magnética con contraste de este paciente, algunas lesiones presentaban una configuración de anillo abierto, un signo radiológico que distingue las lesiones desmielinizantes de los tumores y las infecciones.¹³ Con el realce en anillo abierto, la porción cerrada del anillo se une a la sustancia blanca y el anillo mira hacia la superficie ependimaria. En metaanálisis, la incidencia combinada del signo de anillo abierto fue del 35%, pero la especificidad combinada para distinguir las lesiones desmielinizantes de los tumores cerebrales fue superior al 95%.¹⁴ El edema perilesional limitado también es una característica de la enfermedad desmielinizante. Este paciente presenta múltiples lesiones con síntomas clínicos moderados y características en la resonancia magnética que incluyen realce en anillo abierto y edema perilesional limitado, hallazgos compatibles con un diagnóstico de EM de inicio tardío. Las lesiones que se observan en la resonancia magnética suelen aparecer como lesiones pequeñas, circunscritas y multifocales, o como lesiones más grandes con aspecto de masa (también denominadas lesiones desmielinizantes tumefactivas).

Otras dos causas importantes de desmielinización son los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4) y los anticuerpos contra la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG), por lo que se deben realizar pruebas para detectarlos. Este paciente no tiene antecedentes clínicos de autoinmunidad sistémica, pero algunos trastornos reumatológicos, especialmente la sarcoidosis, pueden manifestarse inicialmente como una enfermedad del SNC. Los hallazgos de la resonancia magnética en personas con neurosarcoidosis suelen mostrar realce leptomeníngeo con gadolinio, lo cual no se observó en la resonancia magnética de este paciente. ¹⁵

Las encefalitis autoinmunes primarias se caracterizan típicamente por cambios inflamatorios, en lugar de las lesiones discretas con realce de contraste que se observaron en la resonancia magnética de este paciente. Además, la ausencia de productos sanguíneos en la resonancia magnética de este paciente sería inusual para una inflamación asociada con la angiopatía amiloide cerebral.

 

Pasos de diagnóstico

Aunque mi diagnóstico principal es esclerosis múltiple de inicio tardío, la información proporcionada no lo confirma por completo. Se requieren pruebas adicionales, incluyendo imágenes corporales transversales, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y pruebas serológicas para otros trastornos desmielinizantes. Si no se llega a un diagnóstico tras dichas pruebas, podría estar indicada una biopsia cerebral. La biopsia cerebral diagnóstica realizada en el contexto de un trastorno neuroinflamatorio u oncológico de origen incierto conduce a un diagnóstico en aproximadamente el 60% de los pacientes y resulta en un cambio de tratamiento en aproximadamente el 77%; el 6% de los pacientes presentan complicaciones derivadas de la biopsia, por las que reciben tratamiento. ¹⁶

 

Impresión clínica y manejo inicial

Dada la presentación clínica del paciente y los hallazgos de las imágenes, centramos el diagnóstico diferencial en infección, procesos desmielinizantes y cáncer. La infección era improbable, ya que el paciente no refirió fiebre, escalofríos ni dolor de cabeza, y los estudios de laboratorio no mostraron leucocitosis ni niveles elevados de marcadores inflamatorios. Para evaluar la posibilidad de cáncer con metástasis en el SNC, realizamos una TC de tórax, abdomen y pelvis, que mostró un nódulo pulmonar de 5 mm en el lóbulo inferior derecho que no había cambiado con respecto al observado en un estudio realizado 6 meses antes; también se observaron ganglios linfáticos supraclaviculares izquierdos subcentimétricos.

Se realizó una punción lumbar con una presión de apertura de 21 cm de agua. El análisis del LCR mostró una leve pleocitosis linfocítica, con 6 a 9 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5), ​​de las cuales el 95% eran linfocitos. El nivel de glucosa en el LCR fue de 62 mg por decilitro (3,4 mmol por litro; rango de referencia, 50 a 75 mg por decilitro [2,8 a 4,2 mmol por litro]), y el nivel de proteína total fue de 57 mg por decilitro (rango de referencia, 5 a 55). No se observaron microorganismos en la tinción de Gram, y la prueba para IgM e IgG de toxoplasma fue negativa. La evaluación citológica del LCR no mostró células malignas, y una prueba de amplificación de ácidos nucleicos para una mutación MYD88 fue negativa. Se envió una muestra de LCR para analizar la presencia de bandas oligoclonales y medir el nivel de cadena ligera kappa libre.

La tomografía por emisión de positrones (PET) de cuerpo entero no mostró lesiones con alta captación de ^18F -fluorodesoxiglucosa (FDG), aunque una PET con FDG de la cabeza reveló una captación multifocal en las anomalías de la sustancia blanca supratentorial que ya se habían observado en la resonancia magnética. La resonancia magnética de la columna cervical y torácica no mostró anomalías en la médula espinal. Los análisis de sangre para anticuerpos anti-MOG y anti-AQP4 resultaron negativos.

Basándonos en estos resultados, consideramos que una enfermedad inflamatoria o desmielinizante era el diagnóstico más probable en esta paciente. Sin embargo, no presentaba antecedentes de enfermedades que sugirieran encefalomielitis diseminada aguda postinfecciosa, y su edad era atípica para la presentación inicial de una enfermedad desmielinizante primaria. El neurooncólogo consultor coincidió en que no se podía descartar un cáncer primario del sistema nervioso central. Tras una discusión multidisciplinaria, y ante la ausencia de un diagnóstico claro, el equipo de neurocirugía realizó una biopsia cerebral para obtener un diagnóstico tisular definitivo.

 

Diagnóstico clínico

Esclerosis múltiple de aparición tardía.

 

Pruebas de diagnóstico

La tinción con hematoxilina y eosina de secciones obtenidas de múltiples lesiones cerebrales en el lóbulo frontal derecho ( Figura 2A, 2B y 2C ) mostró parénquima con una lesión celular consistente en un infiltrado inflamatorio mixto con abundantes macrófagos mezclados con linfocitos pequeños y maduros. No se observaron granulomas ni efectos citopáticos virales, y todas las muestras de biopsia tenían una apariencia histológica similar. La tinción inmunohistoquímica para CD68 ( Figura 2D ) confirmó la presencia de láminas de macrófagos dentro de la lesión y la vasculatura circundante. La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina ( Figura 2E ) mostró una pérdida distintiva de mielina, mientras que la tinción inmunohistoquímica para neurofilamento ( Figura 2F ) mostró una preservación relativa de los axones, lo cual es característico de una lesión desmielinizante aguda. En la tinción inmunohistoquímica adicional, el infiltrado linfocítico estaba compuesto principalmente por linfocitos T CD3+ que afectaban la lesión y los vasos circundantes, con una población menor de linfocitos B CD20+, que se limitaban al manguito perivascular; hallazgos compatibles con un infiltrado inflamatorio reactivo sin evidencia de cáncer. Si bien se observó inflamación perivascular, no hubo evidencia de afectación de las paredes vasculares ni de vasculitis.

 

Figura 2. Muestras de biopsia del cerebro.

La tinción con hematoxilina y eosina de secciones obtenidas de múltiples lesiones en el lóbulo frontal derecho muestra parénquima cerebral afectado por una lesión inflamatoria celular mixta que consiste en numerosos macrófagos eosinofílicos voluminosos (paneles A, B y C) y linfocitos parenquimatosos y perivasculares (mejor visibles en el panel B, flechas). La tinción inmunohistoquímica para CD68 (panel D) muestra láminas de macrófagos dentro de la lesión. La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina (panel E) muestra pérdida de mielina dentro de la lesión, que aparece rosa (flechas negras) en contraste con la sustancia blanca mielinizada azul adyacente (flechas amarillas). La tinción inmunohistoquímica para neurofilamento (panel F) muestra preservación relativa de axones dentro de la sustancia blanca de la lesión. Las lesiones inflamatorias ricas en macrófagos con pérdida de mielina y preservación de axones son consistentes con lesiones desmielinizantes agudas. Las pruebas adicionales para detectar fuentes infecciosas (no mostradas) resultaron negativas.

 

 

Ante la confirmación histológica de lesiones desmielinizantes, es fundamental investigar posibles causas infecciosas, en particular la infección por el virus JC. La tinción para el antígeno del virus simio 40 (un antígeno T con reactividad al virus JC) resultó negativa, lo que descartó la encefalopatía multifocal progresiva. Las tinciones adicionales también fueron negativas, incluyendo la tinción de Grocott con metenamina de plata para microorganismos infecciosos, la inmunotinción para el virus varicela-zóster y las espiroquetas, y la hibridación in situ para el ARN pequeño codificado por el virus de Epstein-Barr.

Los hallazgos generales —lesiones que contienen numerosos macrófagos, con pérdida de fibras mielinizadas y preservación de los axones— son histológicamente compatibles con lesiones desmielinizantes agudas. En ausencia de una causa infecciosa, la identificación de lesiones desmielinizantes lleva a considerar diversas afecciones inflamatorias y autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la encefalomielitis diseminada aguda, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG (MOGAD), que se caracterizan por diferentes características clínicas, serológicas y radiológicas. ¹⁷

 

Diagnóstico patológico

Enfermedad desmielinizante.

 

Discusión sobre la gestión

Tras conocerse los resultados de la biopsia cerebral, el diagnóstico unificador en este paciente fue desmielinización tumefactiva, definida por la presencia de al menos una lesión desmielinizante de al menos 2 cm de diámetro. La desmielinización tumefactiva es un síndrome heterogéneo que puede caracterizarse por una variedad de hallazgos clínicos y radiológicos, en lugar de una única entidad patológica. En una cohorte retrospectiva que incluyó a más de 250 pacientes con desmielinización tumefactiva, el 70 % presentaba esclerosis múltiple tumefactiva, el 5 % enfermedad asociada a MOGAD y el 24 % desmielinización tumefactiva de origen criptogénico. ¹⁸

El tratamiento de primera línea para la desmielinización tumefactiva consiste en metilprednisolona intravenosa en dosis altas durante 3 a 5 días. Los síntomas de esta paciente remitieron tras el tratamiento con glucocorticoides. Si hubiera presentado una discapacidad clínicamente significativa, se habría considerado la plasmaféresis. En casos de edema cerebral potencialmente mortal, el tratamiento con ciclofosfamida intravenosa es una opción, y existe evidencia emergente sobre el uso de tocilizumab intravenoso en casos seleccionados. ¹⁹

La evaluación inicial de pacientes que presentan desmielinización tumefactiva se centra en distinguir la EM de otros trastornos desmielinizantes inflamatorios, como MOGAD y NMOSD, y de causas no inflamatorias de lesiones de la sustancia blanca, incluidas infecciones y cáncer. Las pruebas para anticuerpos IgG MOG y AQP4 fueron negativas, y el examen histológico de muestras de biopsia cerebral no mostró evidencia de cáncer o infección. El nivel de cadenas ligeras kappa libres estaba elevado, y el análisis del LCR reveló 8 bandas oligoclonales restringidas al LCR (es decir, las bandas estaban presentes en el LCR pero no en la sangre) (valor de referencia, <2). Se realizó una imagen adicional.

Una vena que recorre la porción central de una lesión (signo de la vena central) y una señal paramagnética a lo largo del borde de la lesión (lesiones con borde paramagnético) son características de imagen específicas de la EM. Las características anatómicas de las venas y la señal paramagnética se visualizan mejor en secuencias ponderadas en T2* en un escáner de RM de 7 Tesla. Aproximadamente 7 semanas después de la presentación actual, se realizó una RM de la cabeza con una máquina de 7 Tesla antes y después de la administración de material de contraste intravenoso. Se observaron nuevamente numerosas lesiones hiperintensas en FLAIR en la sustancia blanca supratentorial, pero el realce del contraste había disminuido y el edema había disminuido. Cuando se superpusieron las imágenes ponderadas en T2* y FLAIR, se pudo observar una vena central dentro de muchas de las lesiones profundas y periventriculares ( Figura 3 ). No se observaron lesiones con borde paramagnético.

 

Figura 3. Resonancia magnética de seguimiento de la cabeza.

Se realizó una resonancia magnética craneal aproximadamente 7 semanas después de la presentación actual. Las imágenes de fusión ponderadas en T2* FLAIR axiales y coronales (paneles A y B, respectivamente) muestran que las lesiones se han reducido ligeramente de tamaño en comparación con lo observado en la imagen inicial, y se observa una vena central en la mayoría de las lesiones en la sustancia blanca profunda y periventricular (flechas). No se observó un halo de susceptibilidad paramagnética.

 

 

En conjunto, estos hallazgos respaldaron un diagnóstico de EM según los criterios de McDonald de 2024. ²⁰ En todos los pacientes con esclerosis múltiple tumefactiva, se justifica el inicio de una terapia modificadora de la enfermedad a largo plazo. Dada la agresividad de la enfermedad, generalmente se prefiere una terapia modificadora de la enfermedad altamente eficaz, como los agentes que agotan las células B o el alemtuzumab. Sin embargo, la edad avanzada de este paciente al momento del diagnóstico añadió complejidad terapéutica.

Aproximadamente el 1 % de los casos de EM se diagnostican en pacientes mayores de 60 años.¹² La EM de inicio tardío es más frecuente en mujeres que en hombres y se asocia con una afectación motora más extensa y un mayor riesgo de progresión de la enfermedad que la EM de inicio a una edad más temprana.²¹ Si bien la eficacia de la terapia modificadora de la enfermedad disminuye con la edad, los análisis de subgrupos realizados en ensayos clínicos y estudios observacionales han demostrado consistentemente un mayor beneficio con terapias altamente efectivas que con agentes de baja o moderada eficacia, incluso entre adultos mayores.^22,23

Aunque en adultos mayores aún se prefiere el uso de fármacos altamente eficaces, estos pacientes presentan un mayor riesgo de infección, probablemente debido a la inmunosenescencia.²⁴ Las infecciones son un factor importante a considerar, ya que las infecciones nosocomiales pueden agravar la discapacidad en personas con EM. ²⁵ Además, las comorbilidades son más frecuentes en este grupo de edad y pueden influir aún más en la selección de la terapia modificadora de la enfermedad.

Tras analizar los riesgos y beneficios, teniendo en cuenta la edad de la paciente, el riesgo de infección y la agresividad de la enfermedad, se inició el tratamiento con ublituximab —un anticuerpo monoclonal anti-CD20—. Un mes después, su función cognitiva se había normalizado, aunque persistía la fatiga intensa. No presentaba nuevos síntomas neurológicos focales. La exploración neurológica fue en general normal, salvo una alteración de la marcha en tándem. La puntuación en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad fue de 1,0 (en una escala de 0 a 10,0, donde las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave). ²⁶ No se disponía de una puntuación previa para comparar.

Diagnóstico final

Esclerosis múltiple.

 

Traducido de A 64-Year-Old Woman with Fatigue, Memory Changes, and Falls

Authors: Shamik Bhattacharyya, M.D., Samuel C.D. Cartmell, M.D., Albert Y. Hung, M.D., Ph.D., Philippe A. Bilodeau, M.D., and Elizabeth C. Conner, M.D., M.P.H.Author Info & Affiliations

Published May 27, 2026 N Engl J Med 2026;394:2041-2050

DOI: 10.1056/NEJMcpc2517865 VOL. 394 NO. 20

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2517865?query=featured_secondary_home

 

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Infección por Complejo Mycobacterium Avium, y su relación con el síndrome de Lady Windermere

 

Antecedentes: Una mujer de 67 años presentó tos crónica. Se solicitó una radiografía de tórax. Posteriormente y como consecuencia de los hallazgos en la Rx de tórax  se realizó una tomografía computarizada de tórax.

Hallazagos

Radiografía: Opacidades nodulares, más notables en la parte media del pulmón derecho.

Tomografía computarizada: Bronquiectasias cilíndricas y varicosas severas, más notables en el lóbulo inferior derecho. La nodularidad peribronquial y endobronquial también es más prominente en el lóbulo inferior derecho. Asimismo, se observan nódulos en forma de árbol en brote en esta misma zona.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Tuberculosis

Bronquiolitis obliterante

Infección por el complejo Mycobacterium avium (MAC).

Enfermedad pulmonar intersticial

DIAGNÓSTICO: INFECCIÓN POR COMPLEJO MYCOBACTERIUM AVIUM (MAC).

 

 

DISCUSIÓN

INFECCIÓN POR EL COMPLEJO MYCOBACTERIUM AVIUM (MAC).

Fisiopatología

Los organismos del complejo Mycobacterium avium (MAC) son micobacterias ambientales no tuberculosas que se encuentran en el suelo y el agua. La transmisión se produce por inhalación o aspiración, no por contacto directo entre personas. La infección crónica provoca inflamación, destrucción de las vías respiratorias y bronquiectasias progresivas.

 

Epidemiología

MAC es la causa más común de enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (MNT) en todo el mundo. Afecta principalmente a personas inmunocomprometidas, pero también a mujeres de mediana edad y mayores sin inmunodeficiencia conocida.

 

Presentación clínica

Los síntomas suelen ser crónicos e inespecíficos, incluyendo tos crónica y producción de esputo purulento. La ausencia de síntomas generales ayuda a diferenciar la infección por MAC de la tuberculosis.

 

Características de imagen

La radiografía de tórax puede revelar opacidades en forma de "vías de tren", que representan bronquiectasias. También se pueden observar opacidades irregulares en los espacios aéreos y lesiones cavitarias.

En la tomografía computarizada, los hallazgos característicos incluyen bronquiectasias, nódulos centrilobulillares que aumentan y disminuyen de tamaño, y opacidades en patrón de árbol en brote. En mujeres de mediana edad, estos hallazgos muestran una predilección por el lóbulo medio derecho y la língula.

 

Tratamiento

El tratamiento médico consiste en una terapia antibiótica combinada a largo plazo, que generalmente incluye un macrólido. En casos seleccionados, la enfermedad refractaria o localizada puede tratarse mediante resección quirúrgica.

 

Nota

La infección broncopulmonar por el complejo Infección por Mycobacterium avium complex (MAC) tiene una relación muy estrecha con el llamado Síndrome de Lady Windermere, hasta el punto de que este síndrome se considera una forma clínica característica de enfermedad pulmonar por MAC.

 

¿Qué es el síndrome de Lady Windermere?

 Es un patrón de infección pulmonar por MAC descrito clásicamente en:

• mujeres mayores
• delgadas
• no fumadoras
• sin enfermedad pulmonar previa importante
• Con bronquiectasias nodulares, sobre todo en:
• lóbulo medio derecho
• língula.

 

El nombre viene de un personaje de Oscar Wilde (“Lady Windermere”), porque originalmente se propuso que estas pacientes “suprimían voluntariamente la tos” por cuestiones sociales o de refinamiento. Hoy esa explicación se considera más anecdótica que real.

 

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Mujer de 50 años con Hemorragia Genital y Anemia

Una mujer de 50 años fue ingresada en este hospital debido a sangrado vaginal y anemia.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual, con edema en las piernas atribuido a insuficiencia venosa crónica, hasta seis meses antes de la consulta actual, cuando desarrolló mayor hinchazón y debilidad en las piernas. Antes de la aparición de estos síntomas, había sido físicamente activa. Inicialmente notó que sus piernas se sentían más cansadas y doloridas de lo normal después de realizar actividad física habitual, y los síntomas se acompañaron de mayor hinchazón y sensación de pesadez en las piernas. Durante los dos meses siguientes, la debilidad en las piernas progresó hasta el punto de que no podía levantarse de una posición sentada ni subir escaleras. La paciente también notó que sentía los brazos pesados ​​y tenía dificultad para alcanzarlos y mantenerlos por encima de la cabeza. Durante este tiempo, presentó fiebre intermitente que remitió con el uso de paracetamol.

Cuatro meses antes de la consulta actual, la paciente comenzó a experimentar pérdida de cabello. Lo que empezó como una calvicie irregular se extendió a zonas más extensas, lo que la llevó a raparse la cabeza. Cuando el cabello volvió a crecer, era fino y ralo, por lo que empezó a raparse la cabeza con regularidad y a usar sombreros. No presentaba prurito en el cuero cabelludo, pero sí notó decoloración.

Dos meses antes de la consulta actual, la paciente desarrolló disnea de esfuerzo y fatiga generalizada. Dejó de trabajar y pasó la mayor parte del tiempo en su apartamento con las piernas elevadas debido a la hinchazón.

Un mes antes de la presentación actual, la paciente fue evaluada en la clínica de atención primaria afiliada a este hospital. No había acudido a la clínica en los últimos dos años. Además de los síntomas descritos anteriormente, refirió dos años de sangrado vaginal irregular que ocurría casi a diario y variaba desde un ligero manchado hasta un sangrado que requería múltiples cambios de compresas al día. El examen físico reveló edema con fóvea en ambas piernas que se extendía hasta las rodillas, con induración y sensibilidad a la palpación en la parte posterior de los muslos. Presentaba pérdida de cabello difusa y áreas de hiperpigmentación en el cuero cabelludo. No podía levantarse de una silla sin apoyarse en los brazos. La fuerza en ambos lados era de 1/5 en la extensión de rodilla y de 3/5 en la flexión de rodilla, dorsiflexión, dorsiflexión plantar, flexión de codo, extensión de codo y prensión; no se evaluó la fuerza en la abducción de hombro, aducción de hombro ni flexión de cadera. No se realizó un examen pélvico.

Los niveles sanguíneos de tirotropina, electrolitos y glucosa eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal. El nivel de hemoglobina fue de 4,3 g por decilitro, lo que representó una disminución con respecto al nivel basal de 8,1 g por decilitro registrado 2 años antes. El recuento de glóbulos blancos fue de 3370 por microlitro, el recuento de plaquetas de 123 000 por microlitro y la velocidad de sedimentación globular (VSG) de 73 mm por hora; otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. 

La haptoglobina sérica fue de <10 mg/dl (normal de 30 a 200)

Se le indicó al paciente que acudiera a un servicio de urgencias local para la evaluación y el tratamiento de la anemia.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

La paciente fue ingresada en otro hospital, donde recibió un total de 4 unidades de concentrado de glóbulos rojos y una infusión de hierro intravenoso. Su nivel de hemoglobina aumentó a 8,6 g/dL y el recuento de plaquetas disminuyó a 86 000/µL. Durante el ingreso, la ecografía pélvica mostró múltiples miomas uterinos submucosos, el mayor de los cuales medía 4,5 cm x 4,5 cm x 5,1 cm. No se observó sangrado vaginal durante el ingreso. Su anemia se atribuyó a la pérdida de sangre por sangrado vaginal prolongado antes del ingreso, y la caída del cabello se atribuyó a la deficiencia de hierro. Se inició tratamiento con hierro oral y se programó una cita de seguimiento en la consulta de ginecología.

La ecocardiografía transtorácica, realizada para evaluar una posible causa cardíaca del edema de piernas, mostró hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo con fracción de eyección normal, ventrículo derecho ligeramente dilatado con hipertrofia leve, insuficiencia tricuspídea leve a moderada y una presión sistólica estimada del ventrículo derecho de 29 mm Hg; la arteria pulmonar principal medía 3,1 cm de diámetro. Se consideró el diagnóstico de insuficiencia cardíaca de alto gasto que provocó hipertensión pulmonar. Se inició el tratamiento con furosemida y el edema de piernas disminuyó. Al sexto día de hospitalización, el paciente fue dado de alta con seguimiento en la consulta de cardiología.

Tras recibir el alta del otro hospital, el edema en las piernas y la disnea de esfuerzo desaparecieron, pero persistió la debilidad y el dolor muscular en brazos y piernas. Además, tenía dificultad persistente para levantarse de la silla, subir escaleras y alzar los brazos por encima de la cabeza, así como nueva dificultad para cepillarse los dientes debido a la debilidad en los brazos.

Diez días después del alta y dos semanas antes de la consulta actual, el paciente fue evaluado en la clínica de atención primaria de este hospital. No presentaba edema en las piernas. No se realizó una prueba de fuerza muscular. El hemograma completo mostró un nivel de hemoglobina estable, pero un empeoramiento de la trombocitopenia; los resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se desconocía la causa del empeoramiento de la trombocitopenia y se planificó realizar pruebas de laboratorio adicionales durante la siguiente infusión de hierro del paciente.

Dos días antes de la consulta actual, la paciente refirió fiebre subjetiva en casa. Un día antes de la consulta actual, presentó sangrado vaginal abundante, con cuatro o cinco cambios de compresa por hora.

El día de la consulta, la paciente fue evaluada en la clínica de atención primaria de este hospital. Refirió sangrado vaginal abundante y continuo con múltiples coágulos, fatiga y disnea de esfuerzo. No presentaba erupción cutánea, dolor de cabeza, alteraciones visuales ni dolor articular. Fue trasladada al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación y tratamiento.

En el examen, la temperatura temporal era de 38.1 °C, la presión arterial de 136/69 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 98 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras la paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 24.7. Tenía adelgazamiento difuso del cabello con áreas de hipopigmentación e hiperpigmentación que afectaban todo el cuero cabelludo y los lóbulos de las orejas. Presentaba linfadenopatía cervical. No tenía dolor a la palpación del abdomen, pero sí esplenomegalia. Los genitales externos eran normales. Presentaba múltiples coágulos en la vagina y el cuello uterino estaba desviado posteriormente y hacia la izquierda. El útero era móvil en el examen bimanual, con un tamaño estimado equivalente al de un útero de 10 semanas de gestación. No presentaba edema en las piernas. La fuerza era de 3/5 en la abducción del hombro, la flexión del codo y la flexión de la cadera, y de 5/5 en los demás movimientos. Se observó atrofia de los bíceps, tríceps y deltoides.

La paciente tenía antecedentes médicos de hipertensión, migrañas y fenómeno de Raynaud trifásico, que se había desarrollado tres años antes de la consulta actual. Además, tenía antecedentes de trastorno por consumo de alcohol, pero refirió haber dejado de consumirlo dos años antes. Su medicación incluía gluconato ferroso, furosemida y polietilenglicol según fuera necesario para el estreñimiento. No presentaba reacciones adversas conocidas a los medicamentos ni antecedentes familiares de trastornos hemorrágicos hereditarios. Trabajaba en ventas y vivía sola en un suburbio de Boston. Había fumado aproximadamente cinco cigarrillos al día durante los últimos 20 años y consumía marihuana casi a diario.

El nivel de hemoglobina fue de 7,2 g por decilitro y el recuento de plaquetas fue de 39 000 por microlitro; otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los resultados de las pruebas de coagulación fueron normales. Un frotis de sangre periférica mostró marcada anisopoiquilocitosis con numerosas formas hipocrómicas pero sin esquistocitos, esferocitos ni aglutinación de glóbulos rojos. El análisis de orina mostró 3+ sangre (valor de referencia, negativo) y 2+ proteína (valor de referencia, negativo); el examen del sedimento urinario mostró de 10 a 20 glóbulos rojos por campo de alta potencia (rango de referencia, 0 a 2). Una prueba de antiglobulina directa fue negativa.

Se transfundieron dos unidades de concentrado de glóbulos rojos. Cuatro horas después de la segunda transfusión, la temperatura corporal aumentó a 39,1 °C. Se obtuvo una muestra de sangre para cultivo y se realizaron estudios de imagen.

Una radiografía de tórax ( Figura 1A ) mostró un leve agrandamiento de la silueta cardíaca, opacidades intersticiales difusas, una opacidad del espacio aéreo parcheada en la base del pulmón derecho, engrosamiento de la banda paratraqueal derecha y aumento de la densidad en el mediastino izquierdo. La tomografía computarizada (TC) de tórax ( Figura 1B, IC, 1D ) y de abdomen y pelvis ( Figura 1E y 1F ), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, mostró linfadenopatía supraclavicular bilateral leve y linfadenopatía intratorácica bilateral de leve a moderada; la arteria pulmonar principal tenía 3,6 cm de diámetro. Presentaba esplenomegalia, con el bazo midiendo 18,6 cm en la dimensión craneocaudal (valor de referencia, ≤13). Tenía ascitis de pequeño volumen y linfadenopatía abdominopélvica multiestacional ligeramente agrandada.

 

Figura 1. Estudios de imagen.

Una radiografía de tórax obtenida en vista frontal (Panel A) muestra opacidades intersticiales difusas (asteriscos), una opacidad del espacio aéreo parcheada en la base del pulmón derecho (flechas negras), engrosamiento de la banda paratraqueal derecha (flecha amarilla) y aumento de la densidad en el mediastino izquierdo (flecha blanca). Se realizó una TC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de material de contraste intravenoso (Paneles B a F). Una imagen axial de la parte superior del tórax (Panel B) muestra linfadenopatía supraclavicular bilateral (flechas). Una imagen coronal del tórax (Panel C) muestra linfadenopatía axilar bilateral (flechas), y una imagen axial (Panel D) muestra linfadenopatía mediastínica e hiliar (flechas). Una imagen axial de la pelvis (Panel E) muestra linfadenopatía ilíaca externa (pélvica) bilateral (flechas blancas) y una lesión uterina hipoatenuante compatible con un mioma (flecha amarilla). Una imagen coronal del abdomen y la pelvis (panel F) muestra esplenomegalia.

 

El sangrado vaginal continuó. La paciente expulsó coágulos grandes y el sangrado requirió varios cambios de compresas por hora. Tras la transfusión, el nivel de hemoglobina fue de 7,0 g por decilitro; se transfundieron dos unidades adicionales de concentrado de glóbulos rojos.

El paciente fue ingresado en el hospital. Se tomaron decisiones sobre su tratamiento y se realizaron pruebas diagnósticas.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 50 años presentó sangrado vaginal agudo y potencialmente mortal, por lo que recibió atención de emergencia. Sin embargo, para determinar el diagnóstico correcto que explique su cuadro clínico, es necesario considerar la evolución de sus signos y síntomas durante las semanas, meses y años previos. Para elaborar un diagnóstico diferencial, comenzaré agrupando sus signos y síntomas en tres fases de la enfermedad: inicio inmunitario, activación inmunitaria y culminación inmunitaria.

 

Iniciación inmunitaria

La primera fase de la enfermedad de esta paciente comenzó con el desarrollo del fenómeno de Raynaud 3 años antes de la presentación actual, seguido de sangrado vaginal irregular asociado a miomas uterinos y síntomas sistémicos que incluyen debilidad muscular proximal, edema en las piernas, fiebre, alopecia, disnea de esfuerzo y fatiga. Yo calificaría esta primera fase de la enfermedad como iniciación inmunológica, ya que sospecho que los síntomas sistémicos de la paciente están conectados fisiopatológicamente al fenómeno de Raynaud y posiblemente a los miomas sangrantes. La endometriosis podría representar un diagnóstico unificador para estos síndromes, dada la creciente evidencia de vínculos epidemiológicos y biológicos entre la endometriosis y los miomas¹ y los crecientes vínculos observacionales² y genéticos³ entre la endometriosis y los fenómenos autoinmunes. Si bien estas asociaciones fisiopatológicas son interesantes, la falta de datos sobre la evolución de las plaquetas durante este período dificulta establecer un vínculo mecanicista entre su sangrado vaginal irregular y su sistema inmunitario.

 

Activación del sistema inmunitario

La segunda fase de la enfermedad de este paciente se caracteriza por signos que indican una activación más significativa del sistema inmunitario: leucopenia, trombocitopenia, velocidad de sedimentación globular elevada, brecha de globulinas elevada y hallazgos en la ecografía cardíaca realizada en otro hospital que mostraron un aumento de las presiones de llenado en el lado derecho del corazón. Sospecho que la linfadenopatía, la esplenomegalia y la proteinuria que finalmente se detectaron al ingreso en este hospital probablemente también estaban presentes durante esta fase.

 

Culminación inmunitaria

La tercera fase de la enfermedad de esta paciente se caracteriza por una urgencia hospitalaria debido a una hemorragia relacionada con miomas que requiere transfusiones intensivas. Sospecho que la hemorragia es probablemente consecuencia de una trombocitopenia grave. Esta fase puede describirse como la culminación de una activación progresiva del sistema inmunitario, evidenciada por fiebre, linfadenopatía, mayor elevación de la velocidad de sedimentación globular y del intervalo de globulinas, y trombocitopenia progresiva.

Tras organizar el conjunto de signos y síntomas progresivos de este paciente en un esquema de enfermedad lineal y descriptivo que abarca la iniciación, activación y culminación del sistema inmunitario, el siguiente paso consiste en centrarse en paradigmas de enfermedad que puedan coincidir con esta progresión. Al evaluar a pacientes con activación inmunitaria, considero tres categorías de enfermedad: hematopoyesis disfuncional (es decir, cáncer), respuesta antigénica disfuncional (es decir, autoinmunidad) y respuesta antigénica funcional (es decir, infección).

La evolución inicial relativamente indolente de la enfermedad de esta paciente sugiere una enfermedad autoinmune, al igual que el desarrollo de un síndrome inmunitario más amplio asociado al fenómeno de Raynaud. Si bien sus síntomas constitucionales y anomalías hematológicas también podrían ser compatibles con cáncer o infección, la debilidad muscular, la alopecia y los hallazgos hemodinámicos cardíacos sugestivos de un proceso pulmonar intersticial son más compatibles con una enfermedad autoinmune. La discordancia en el grado de elevación entre la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el nivel de proteína C reactiva es notable. Sin embargo, este patrón no cuenta con apoyo estadísticamente significativo para un diagnóstico autoinmune. ⁴

 

Lupus eritematoso sistémico

Dentro de la categoría de enfermedades autoinmunes, el síndrome de este paciente es más compatible con un diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES). Si bien es difícil diagnosticar síndromes autoinmunes específicos sin los resultados de las pruebas serológicas de autoanticuerpos, las características del caso de este paciente que mejor se ajustan a un diagnóstico de LES incluyen anomalías hematológicas, afectación multisistémica, gravedad clínica progresiva, ausencia de síntomas articulares y ausencia de características patognomónicas de otra enfermedad autoinmune. Finalmente, retomaré los datos que muestran la discordancia entre la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el nivel de proteína C reactiva. Aunque una VSG elevada de forma discordante no es estadísticamente predictiva de enfermedad autoinmune en general, sí se correlaciona estrechamente con un diagnóstico de LES. ⁴

Sin embargo, tres características clínicas de la presentación de esta paciente me harían dudar a la hora de diagnosticar LES, ya que son hallazgos poco frecuentes en pacientes con esta enfermedad. En primer lugar, presenta una linfadenopatía multiestación extensa, que parece ser grave en comparación con las descripciones históricas de linfadenopatía en pacientes con LES. Este hallazgo es de particular interés porque en este caso también son posibles diagnósticos una infección o un cáncer.

En segundo lugar, un nivel elevado de lactato deshidrogenasa (LDH) y un nivel indetectable de haptoglobina son hallazgos que sugieren anemia hemolítica. Un proceso microangiopático, poco frecuente en el LES, podría sugerir un diagnóstico alternativo. Sin embargo, un análisis detallado del frotis de sangre periférica no mostró esquistocitos, lo que descartó esencialmente un síndrome de anemia hemolítica microangiopática. Presumo que los hallazgos de LDH y haptoglobina se relacionan con un proceso hemolítico no microangiopático, que es más común que un proceso hemolítico microangiopático en el LES; alternativamente, estos hallazgos de laboratorio podrían explicarse por su hemorragia aguda, una transfusión masiva o ambas.

En tercer lugar, este paciente presentaba hallazgos clínicos (debilidad y atrofia muscular) y de laboratorio (niveles elevados de creatina quinasa y aspartato aminotransferasa) que evidenciaban no solo mialgia, sino también miositis. Si bien la mialgia es frecuente en pacientes con LES, una verdadera miositis podría sugerir un diagnóstico alternativo. Me tranquilizó un poco saber que la enfermedad muscular inflamatoria en el LES puede ser variable y que el nivel de creatina quinasa en este paciente se encontraba en el extremo inferior del rango típico en pacientes con LES que presentan un diagnóstico concurrente de miositis inflamatoria. ⁵

 

Explicación de la creciente gravedad clínica

Una incógnita al considerar un diagnóstico de LES es la necesidad de explicar por qué el estado clínico de esta paciente empeoró tan rápida y profundamente. ¿Podría el LES haber sido provocado por la reciente administración de hierro intravenoso⁶ o concentrado de glóbulos rojos⁷ en el otro hospital? Alternativamente, ¿podría el LES haber sido un factor de riesgo inmunológico para el desarrollo de otro proceso hematológico, como un linfoma o la enfermedad de Castleman multicéntrica? Durante su ingreso en este hospital, presentó una posible reacción febril a una transfusión. Este evento refuerza mi teoría de que padece una enfermedad autoinmune que podría reaccionar a la transfusión de glóbulos rojos, lo que apoya el modelo explicativo de un factor desencadenante que hizo que el LES pasara de la fase de "activación inmunológica" a la de "culminación inmunológica". Sin embargo, es posible que la enfermedad autoinmune fuera un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer, o que el cáncer explique toda la evolución de su enfermedad.

Sospecho que esta paciente padece LES. Por lo tanto, mi siguiente paso diagnóstico sería evaluar de forma rápida y no invasiva esta enfermedad mediante pruebas serológicas para autoanticuerpos y, simultáneamente, evaluar la presencia de cáncer hematológico mediante citometría de flujo. Si estas pruebas no proporcionan suficiente certeza diagnóstica para iniciar el tratamiento, procedería a administrar concentrado de glóbulos rojos y plaquetas y a realizar una biopsia de tejido lo antes posible.

Diagnóstico Presuntivo

Lupus eritematoso sistémico.

 

Pruebas de diagnóstico iniciales

Un ensayo de inmunofluorescencia realizado en células Hep-2 (epitelio humano) mostró anticuerpos antinucleares (ANA) con un patrón homogéneo (título, 1:640) y ANA con un patrón citoplasmático moteado (título, 1:80). Las pruebas de anticuerpos específicos fueron positivas para anticuerpos anti-Smith, anticuerpos anti-ribonucleoproteína (anti-RNP), anti-proteína citrulinada cíclica y factor reumatoide, y fueron equívocas para anticuerpos contra el antígeno A relacionado con el síndrome de Sjögren (anticuerpos anti-Ro). No se detectaron anticuerpos contra el antígeno B relacionado con el síndrome de Sjögren (anticuerpos anti-La) ni anticuerpos anti-ADN de doble cadena, y un panel de IgG para miopatía inflamatoria autoinmune fue negativo. Una biopsia cutánea por punción, obtenida de la zona retroauricular izquierda del cuero cabelludo ( Figura 2 ), mostró alopecia marcada con miniaturización de los pocos folículos pilosos restantes, dermatitis perifolicular y de interfase epidérmica con cambios vacuolares e incontinencia pigmentaria, y un marcado aumento en el depósito de mucina dérmica. Los hallazgos histológicos de dermatitis de interfase, junto con el depósito de mucina dérmica, ayudan a establecer el diagnóstico de una enfermedad reumática autoinmune sistémica. Las pruebas serológicas positivas, junto con los hallazgos de la biopsia cutánea, respaldan el diagnóstico de LES.

Figura 2. Muestra de biopsia del cuero cabelludo retroauricular izquierdo.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia cutánea obtenida del cuero cabelludo retroauricular izquierdo muestra alopecia (Panel A), junto con miniaturización de los folículos pilosos (Panel B). Los pocos folículos pilosos restantes están marcadamente reducidos de tamaño (Paneles A y B, flechas). Se observa dermatitis de interfase perifolicular (Panel C) con infiltrado inflamatorio linfocítico (flecha amarilla) y cambios vacuolares del epitelio folicular (flecha negra). Se observa dermatitis de interfase epidérmica (Panel D) con cambios vacuolares (flechas negras) e incontinencia pigmentaria dérmica (flechas amarillas) con escasa inflamación. Se observa un marcado aumento en el depósito de mucina dérmica, evidenciado por la coloración azul grisácea que se acumula alrededor de los vasos y se intercala entre los haces de colágeno dérmico (Panel E). La tinción con hierro coloidal (Panel F) confirma el aumento del depósito de mucina dérmica (en azul).

 

Curso hospitalario

A pesar del tratamiento con ácido tranexámico oral y la transfusión de una unidad de plaquetas, persistió el sangrado vaginal y se transfundieron cinco unidades adicionales de concentrado de glóbulos rojos, sin que aumentara el nivel de hemoglobina. Al tercer día de hospitalización, la paciente se sometió a una histerectomía total laparoscópica y salpingectomía bilateral, que reveló un útero con numerosos miomas pediculados, incluyendo un mioma submucoso prolapsado de 5 cm de diámetro. El examen de la muestra quirúrgica mostró leiomiomas y un endometrio inactivo.

Tras la intervención quirúrgica, el nivel de hemoglobina se estabilizó sin necesidad de transfusiones adicionales de concentrado de glóbulos rojos; sin embargo, persistió la trombocitopenia. La prueba directa para anticuerpos IgG asociados a plaquetas resultó negativa, mientras que la prueba directa para anticuerpos IgM asociados a plaquetas resultó fuertemente positiva.

La relación proteína/creatinina en orina fue de 6,51 (valor de referencia <0,15), y el nivel de creatinina en sangre se mantuvo normal. El día 14 de hospitalización se realizó una biopsia renal.

 

Discusión patológica

Se obtuvo una muestra de biopsia con aguja gruesa del riñón izquierdo ( Figura 3 ). La microscopía óptica mostró hipercelularidad endocapilar leve en 3 de 18 glomérulos con depósitos membranosos. La tinción por inmunofluorescencia fue positiva para IgG, IgM, IgA, C3 y C1q (un hallazgo conocido como patrón de "casa llena") y para cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda, con depósito predominantemente membranoso de IgG y C3, un hallazgo que es diagnóstico de nefritis lúpica en el contexto de pruebas serológicas positivas. La microscopía electrónica mostró depósitos mesangiales y subepiteliales y estructuras tubulorreticulares, hallazgos que están asociados con la actividad sistémica del interferón y son comunes en pacientes con nefritis lúpica. Una clasificación de la nefritis lúpica se basa en las características morfológicas glomerulares y la distribución de los depósitos de inmunocomplejos.

 

Figura 3. Muestra de biopsia del riñón.

La tinción con ácido peryódico-Schiff (Panel A) muestra una leve proliferación endocapilar, identificada en 3 glomérulos (18%) (círculo). La tinción tricrómica (Panel B) muestra depósitos glomerulares membranosos (flecha). La tinción por inmunofluorescencia muestra depósitos focales y segmentarios, predominantemente membranosos, en la membrana basal glomerular, que son positivos para IgG (Panel C) y C1q (Panel D), así como para C3, IgA, IgM y cadenas ligeras kappa y lambda (no se muestran). Las imágenes de microscopía electrónica (Paneles E y F) muestran depósitos subepiteliales (Panel E, flechas) y depósitos mesangiales (no se muestran), así como numerosas estructuras tubulorreticulares (Panel F, flecha), que están asociadas con la actividad sistémica del interferón y se observan comúnmente en pacientes con nefritis lúpica.

 

 

Diagnóstico patológico

Nefritis lúpica, predominantemente de clase V (membranosa), con un componente leve de clase III (hipercelularidad endocapilar).

 

Discusión sobre la gestión

La trombocitopenia grave de la paciente, en el contexto de un cuadro clínico compatible con una enfermedad autoinmune sistémica, sugirió una posible trombocitopenia inmune secundaria (PTI). Ante esta posibilidad, se realizó una prueba de anticuerpos antiplaquetarios, que resultó negativa para IgG antiplaquetaria pero fuertemente positiva para IgM antiplaquetaria.

En el diagnóstico de la PTI, la prueba de autoanticuerpos plaquetarios es controvertida. Sin embargo, es una herramienta útil en casos ambiguos como este, dado que el diagnóstico erróneo de PTI es común, incluso entre hematólogos clásicos expertos. ^8,9 El rendimiento clínico de la prueba de autoanticuerpos plaquetarios depende en gran medida de numerosos factores analíticos y preanalíticos, incluidos los métodos de ensayo utilizados. ¹⁰ Las guías de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia recomiendan el uso de pruebas directas para autoanticuerpos plaquetarios, que miden los anticuerpos en la superficie de las plaquetas, en lugar de pruebas indirectas, que miden los anticuerpos en el plasma. Las guías también recomiendan pruebas específicas de glicoproteínas que evalúan los anticuerpos específicos de la glicoproteína IIb-IIIa y la glicoproteína Ib-IX. ¹¹ La prueba inicial de anticuerpos asociados a plaquetas realizada en una muestra de sangre de este paciente fue una prueba directa, pero no evaluó los anticuerpos específicos de glicoproteínas. Los anticuerpos circulantes que no son específicos para los antígenos de la superficie plaquetaria se unen comúnmente a las plaquetas, particularmente en estados inflamatorios cuando los títulos de anticuerpos están elevados, lo que puede dar lugar a resultados falsos positivos en las pruebas de anticuerpos asociados a plaquetas que no son específicas de glicoproteínas.

Una prueba posterior de autoanticuerpos plaquetarios específicos de glicoproteínas, realizada en una muestra de sangre de esta paciente, resultó negativa. Este hallazgo indica que la prueba inicial fuertemente positiva para IgM asociada a plaquetas fue un falso positivo, probablemente causado por el alto título de anticuerpos IgM contra el factor reumatoide. Este resultado negativo, junto con la normalización del recuento de plaquetas, que coincidió con la disminución del sangrado vaginal y la resolución de la esplenomegalia, confirmó que la causa predominante de la trombocitopenia de la paciente no era la destrucción inmunomediada. Más bien, era multifactorial, en el contexto del consumo persistente de plaquetas por hemorragia crónica y secuestro esplénico debido a la esplenomegalia.

Se solicitó una consulta de reumatología al inicio de la hospitalización de este paciente. La erupción en el cuero cabelludo y las orejas era compatible con un sarcoma discoide, y la caída del cabello con alopecia en parches. Presentaba debilidad muscular proximal bilateral; la fuerza era de 4/5 en la flexión de las caderas y el cuello, así como en los deltoides y tríceps. La electromiografía reveló cambios sugestivos de miopatía inflamatoria. El paciente rechazó tanto la resonancia magnética muscular como la biopsia muscular.

Tras revisar la historia clínica, los hallazgos del examen físico y los resultados de las pruebas objetivas, a este paciente se le diagnosticó un síndrome de superposición de LES y miopatía inflamatoria idiopática. La presencia de anticuerpos anti-RNP y características compatibles con varias enfermedades autoinmunes llevó a considerar la enfermedad mixta del tejido conectivo, un trastorno caracterizado por anticuerpos anti-RNP positivos y características de LES, miopatía inflamatoria idiopática, esclerosis sistémica y artritis reumatoide. Sin embargo, dado que se cumplían los criterios de clasificación ^12,13 para dos enfermedades reumáticas, el diagnóstico más preciso en este paciente es síndrome de superposición de LES y miopatía inflamatoria idiopática; el tratamiento se dirigió adecuadamente a las manifestaciones viscerales de estas dos afecciones.

Incluso antes de que estuvieran disponibles los resultados de la biopsia renal, se inició el tratamiento con hidroxicloroquina para el LES debido a sus beneficios en la reducción de brotes, la limitación del daño orgánico y la mejora de la supervivencia. ^14-16 En pacientes con miopatía inflamatoria idiopática, normalmente se consideraría el tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, debido a la evaluación continua de linfadenopatía multiestación y esplenomegalia, el paciente recibió inmunoglobulina intravenosa, tras lo cual la fuerza muscular mejoró rápidamente a 4+/5 en todos los grupos musculares proximales.

Una biopsia de ganglio linfático mostró cambios granulomatosos sin evidencia de cáncer. Se inició el tratamiento para la nefritis lúpica con una terapia triple, que consistió en glucocorticoides, micofenolato mofetilo y planes para iniciar belimumab de forma ambulatoria. ¹⁷ Se inició el tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol para la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii .

Dos meses después del alta hospitalaria, se añadió belimumab al tratamiento de la paciente. Ha mantenido un seguimiento estricto y sus niveles de creatina quinasa se han normalizado. Los niveles de creatinina se han mantenido dentro de los valores normales y la proteinuria ha desaparecido. Ha experimentado una normalización completa de la fuerza muscular proximal, la resolución de la alopecia y un aumento de energía.

 

Diagnóstico final

Síndrome de superposición de lupus eritematoso sistémico y miopatía inflamatoria idiopática.

 

Traducido de:

A 50-Year-Old Woman with Vaginal Bleeding and Anemia

Authors: Joshua C. Ziperstein, M.D., Rashid A. Barnawi, M.B., B.S., Hanny Al-Samkari, M.D. https://orcid.org/0000-0001-6175-1383, Marcy B. Bolster, M.D., and Lauren E. Heusinkveld, M.D.Author Info & Affiliations Published May 13, 2026 N Engl J Med 2026;394:1940-1951 VOL. 394 NO. 19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2517864

 

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