Presentación del caso
Una mujer de 76 años fue trasladada al servicio médico
de este hospital debido a una insuficiencia renal de rápida progresión.
La paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta un año antes de la consulta actual, cuando desarrolló una
erupción purpúrica indolora en las piernas. La erupción presentaba remisiones y
exacerbaciones. No había dolor articular, edema, debilidad ni pérdida de peso.
La paciente fue examinada por un dermatólogo en otro hospital, y los resultados
de una biopsia de piel fueron compatibles con vasculitis leucocitoclástica. Los
resultados del análisis de orina y las pruebas de función renal fueron
normales. Sus síntomas se atribuyeron a antecedentes de infección por el virus
de la hepatitis C (VHC); se inició tratamiento con glucocorticoides tópicos y
la erupción remitió.
Cuatro semanas antes de la consulta actual, la
paciente presentó congestión, secreción y dolor sinonasal persistentes, y
recibió amoxicilina como tratamiento para una presunta sinusitis bacteriana.
Los síntomas sinonasales remitieron, pero tras completar el tratamiento con
amoxicilina, reapareció la erupción purpúrica en las piernas, acompañada de
artralgias, edema de tobillo y fatiga. La paciente fue evaluada en la consulta
de reumatología del otro hospital. La exploración física reveló edema con fóvea
que se extendía desde los tobillos hasta las espinillas y púrpura palpable en
las piernas y los muslos, sin sinovitis ni debilidad motora. Se pospuso el
tratamiento con glucocorticoides y se planificó una evaluación de laboratorio
adicional.
Dos semanas antes de la presentación actual, el
paciente desarrolló cefalea, confusión y dificultad para encontrar las
palabras, lo que lo llevó a acudir al servicio de urgencias del otro hospital.
La presión arterial, la frecuencia cardíaca y la temperatura eran normales. El
examen físico reveló una leve parálisis facial en el lado derecho, sin
desviación pronadora ni debilidad en el brazo. La angiotomografía computarizada
de cabeza y cuello, realizada tras la administración de material de contraste
intravenoso, fue negativa para infarto, oclusión de grandes vasos y estenosis
de alto grado. La resonancia magnética (RM) de la cabeza reveló un pequeño
infarto subagudo en la ínsula posterior izquierda. Se inició tratamiento con
aspirina y rosuvastatina.
La evolución hospitalaria del paciente también se
caracterizó por el desarrollo de una lesión renal aguda, con niveles elevados
de creatinina sérica de hasta 2,6 mg/dl (rango
de referencia: 0,6 a 1,5 mg/dL), en comparación con un nivel basal previamente
reportado de 0,8 mg/dL. La elevación de los niveles de creatinina sérica se
atribuyó a la administración de material de contraste intravenoso. Los
resultados de las pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla
1. Se programó una visita de seguimiento en la clínica de nefrología y el
paciente fue dado de alta.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Dada la rápida progresión de la insuficiencia renal,
se le indicó al paciente que acudiera al servicio de urgencias del otro
hospital. En dicho hospital, la ecografía renal y vesical no mostró evidencia
de hidronefrosis. Ante la presencia de oliguria, hipervolemia e hiperpotasemia
progresivas, se le colocó un catéter de hemodiálisis provisional y se inició el
tratamiento. Se administró metilprednisolona intravenosa en dosis altas y el
paciente fue trasladado a este hospital.
Al ingresar en este hospital, la paciente refirió dolor
de cabeza, pero se sentía bien por lo demás. La revisión de los síntomas
descartó el fenómeno de Raynaud, entumecimiento u hormigueo, epistaxis, costras
nasales, debilidad focal, pérdida de peso, sudoración nocturna y escalofríos.
Su historial médico destacaba por una infección por VHC, que había adquirido
hacía más de 30 años mediante una transfusión de sangre en el contexto de una
hemorragia traumática. Quince años antes, la infección por VHC había sido
tratada con sofosbuvir, lo que había dado lugar a una curación virológica
sostenida. El paciente también tenía antecedentes de hiperlipidemia, trastorno
depresivo mayor, infecciones urinarias recurrentes e hipotiroidismo. Su
historial quirúrgico destacaba por una colecistectomía. La medicación incluía levotiroxina,
rosuvastatina, aspirina y citalopram. No se conocían reacciones adversas a los
medicamentos.
La paciente era una administradora jubilada que
residía con su esposo en una residencia para personas mayores en una zona
suburbana de Nueva Inglaterra. No fumaba, no bebía alcohol ni consumía cocaína
ni otras drogas recreativas. No había viajado recientemente ni había vivido
fuera de Estados Unidos. No tenía antecedentes familiares de enfermedad renal;
su madre había padecido cáncer de ovario.
En la exploración, la temperatura oral era de 36,7 °C,
la presión arterial de 138/65 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 85 latidos por
minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la
saturación de oxígeno del 97 % mientras respiraba aire ambiente. El peso era de
88,8 kg y el índice de masa corporal era de 38. Se observó edema con fóvea que
se extendía desde los tobillos hasta los muslos, junto con un leve temblor de
alta amplitud en los brazos. Había una leve distensión venosa yugular y un
catéter de hemodiálisis en el cuello. La auscultación cardíaca reveló un soplo
holosistólico soplante en el borde inferior izquierdo del esternón. Se
observaron máculas hiperpigmentadas desvaneciéndose en toda la parte inferior
de las piernas.
No se detectó ARN del VHC en la sangre. Las pruebas de
detección del virus de la inmunodeficiencia humana y del virus de la hepatitis
B fueron negativas. No se detectaron anticuerpos antinucleares, anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) ni anticuerpos contra Ro y La. No se
detectaron anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico, pero el nivel de factor
reumatoide estaba elevado a 46 UI por mililitro (rango de referencia, 0 a 14).
El hemograma completo mostró un recuento de glóbulos blancos de 14 690
(rango de referencia, 4000 a 11 000), con predominio de neutrófilos. Se
obtuvo sangre para cultivo. Los resultados de las pruebas de laboratorio
adicionales se muestran en la Tabla 1
Se realizó una resonancia magnética de la cabeza al
ingreso. Se observaron áreas moderadas y mal definidas de hiperintensidad
anormal en la sustancia blanca supratentorial en la imagen de recuperación de
inversión atenuada por fluidos, un hallazgo compatible con enfermedad crónica
de vasos pequeños ( Figura 1A ). Se observó un foco puntiforme de
infarto agudo o subagudo temprano en el parénquima parieto-occipital izquierdo
( Figura 1B ), junto con algunas microhemorragias parenquimatosas
inespecíficas ( Figura 1C ). Un foco puntiforme de realce en el
putamen derecho sin restricción de la difusión fue sugestivo de infarto
subagudo tardío ( Figura 1D ). La angiografía por resonancia
magnética (ARM) tridimensional por tiempo de vuelo, realizada sin la
administración de material de contraste, reveló estenosis crítica focal u
oclusión focal de la porción media del segmento M2 de la arteria cerebral media
izquierda, junto con estenosis focales de la porción proximal del segmento M2
de la arteria cerebral media izquierda y del segmento P3 de la arteria cerebral
posterior izquierda ( Figura 1E y 1F ). No se observó realce
concéntrico de la pared vascular en las localizaciones de las anomalías. La ARM
del cuello se vio afectada por artefactos, pero no mostró estenosis de alto
grado de las arterias cervicales.
Figura 1. Resonancia
magnética y angiografía por resonancia magnética de la cabeza.
Se realizó una resonancia magnética de la cabeza al
ingreso. Una imagen axial de recuperación de inversión atenuada por fluidos
(Panel A) muestra hiperintensidades moderadas e inespecíficas compatibles con
enfermedad crónica de vasos pequeños. Una imagen axial ponderada por difusión
(Panel B) muestra un foco puntiforme de infarto agudo o subagudo temprano en el
parénquima parietooccipital izquierdo (flecha). Una imagen axial ponderada por
susceptibilidad (Panel C) muestra una microhemorragia inespecífica en el lóbulo
temporal izquierdo (flecha). Una imagen axial ponderada en T1 con contraste y
supresión de la señal sanguínea (Panel D) muestra un foco puntiforme de realce
en el putamen derecho (flecha) sin restricción de difusión correspondiente, un
hallazgo sugestivo de infarto subagudo tardío. No se observa realce anormal de
la pared vascular en las arterias visualizadas. También se realizó una
angiorresonancia magnética (ARM). Las imágenes axiales y sagitales (paneles E y
F, respectivamente) muestran estenosis u oclusión crítica focal de la porción
media del segmento M2 de la arteria cerebral media izquierda (flechas), junto
con estenosis focales de la porción proximal del segmento M2 de la arteria
cerebral media izquierda y del segmento P3 de la arteria cerebral posterior
izquierda.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 76 años, con antecedentes de infección
por VHC tratada, presentó por primera vez una erupción purpúrica un año antes
de la consulta actual. Una biopsia de piel reveló vasculitis leucocitoclástica,
un hallazgo histopatológico común en la mayoría de los tipos de vasculitis
cutánea de vasos pequeños. En ese momento, no había evidencia de afectación
extracutánea y la púrpura se resolvió con la administración de glucocorticoides
tópicos.
Un mes antes de la presentación actual, el paciente
presentó púrpura recurrente acompañada de artralgias, proteinuria, sedimento
urinario activo y deterioro de la función renal. El perfil urinario, junto con
el rápido deterioro de la función renal, es compatible con el síndrome clínico
de glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP).¹ El problema clínico
de este paciente se puede describir mejor como una vasculitis sistémica de
vasos pequeños con afectación renal grave.
Marco conceptual para la vasculitis
sistémica de vasos pequeños
La patogenia de la vasculitis de vasos pequeños con
afectación glomerular puede conceptualizarse en términos de los tres patrones
de inmunofluorescencia que se pueden observar en la biopsia renal: lineal,
pauciinmune e inmunocomplejo. El patrón lineal se encuentra en pacientes con
enfermedad de la membrana basal glomerular (anti-MBG), debida a autoanticuerpos
dirigidos contra el dominio NC1 (no colagenoso 1) de la cadena alfa 3 del colágeno
tipo IV. 2 El patrón pauciinmune, que se
caracteriza por un depósito mínimo de inmunoglobulina y complemento, se
encuentra en pacientes con vasculitis asociada a ANCA. 3 El
patrón inmunocomplejo, con depósito granular de inmunocomplejos, se observa en
aquellos con otros tipos de vasculitis de vasos pequeños, incluyendo vasculitis
por IgA, vasculitis crioglobulinémica, lupus eritematoso sistémico y
glomerulonefritis asociada a infección.
Al formular un diagnóstico diferencial inicial, puede
ser útil considerar la prevalencia de la enfermedad. Entre los pacientes que
presentan glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), la causa más
probable está fuertemente influenciada por la edad.⁴ Las enfermedades por inmunocomplejos afectan predominantemente
a pacientes jóvenes, mientras que la vasculitis asociada a ANCA es más probable
que ocurra en pacientes mayores. En un análisis, aproximadamente el 80 % de los
pacientes con GNRP mayores de 60 años presentaban vasculitis asociada a ANCA.⁴
Antes de considerar datos adicionales, este paciente
que presenta vasculitis de vasos pequeños y GNRP tiene una alta probabilidad
pretest de vasculitis asociada a ANCA. La enfermedad anti-GBM afecta únicamente
a las membranas basales glomerulares y alveolares, y esta enfermedad por sí
sola no puede explicar la vasculitis cutánea observada en este paciente. Sin
embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad anti-GBM
también presentan vasculitis asociada a ANCA, por lo que la "doble
positividad" es una consideración diagnóstica. 4 La
evaluación de los datos de laboratorio disponibles puede ser útil para refinar
aún más el diagnóstico diferencial.
Niveles de complemento sérico en la
evaluación de la glomerulonefritis
En un paciente con glomerulonefritis, la determinación
de los niveles séricos de C3 y C4 es un primer paso útil. Esta paciente
presenta un nivel indetectable de C4 y un nivel de C3 ligeramente bajo. Dado
que los pacientes con vasculitis asociada a ANCA, enfermedad anti-MBG o
vasculitis por IgA suelen presentar niveles séricos normales de complemento,
estos diagnósticos pueden descartarse en función del perfil de complemento del
paciente.
En pacientes con hipocomplementemia, la reducción
relativa de los niveles de C3 y C4 puede aportar información sobre la patogenia
de la enfermedad, sugiriendo causas específicas.⁵ Las enfermedades que
activan predominantemente la vía alternativa del complemento, como la
glomerulonefritis asociada a infecciones, suelen provocar una disminución
preferencial del nivel de C3.Las enfermedades que activan la vía clásica del
complemento, como la vasculitis crioglobulinémica y el lupus eritematoso
sistémico, suelen provocar la supresión de C3 y C4. La vasculitis
crioglobulinémica se asocia con un nivel de C4 desproporcionadamente
bajo.⁶ El inicio
reciente de lupus eritematoso sistémico sería un diagnóstico inusual en el
grupo de edad de este paciente, y una prueba negativa de anticuerpos
antinucleares descarta el diagnóstico. El cuadro clínico de vasculitis cutánea
y glomerulonefritis rápidamente progresiva, junto con un nivel indetectable de
C4, sugiere la posibilidad de vasculitis crioglobulinémica.
Vasculitis crioglobulinémica
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan
del suero in vitro a temperaturas inferiores a 37 °C y se redisuelven al
recalentarse. 6 Cuando se detectan crioglobulinas,
se debe determinar su composición para orientar una evaluación adicional. Las
crioglobulinas de tipo I consisten en una sola inmunoglobulina monoclonal,
típicamente IgG o IgM. Las crioglobulinas de tipo II y tipo III son
crioglobulinas mixtas que generalmente consisten en IgM con actividad de factor
reumatoide e IgG policlonal. En las crioglobulinas de tipo II, el componente
IgM es monoclonal (típicamente IgM kappa), mientras que en las crioglobulinas
de tipo III, el componente IgM es policlonal.
Este paciente dio positivo en la prueba del factor
reumatoide y presentó un pico de IgM kappa, hallazgos que son más compatibles
con crioglobulinas de tipo II. Mientras que las crioglobulinas de tipo I suelen
causar daño tisular por precipitación en vasos pequeños, lo que provoca
obstrucción mecánica, las crioglobulinas mixtas son potentes activadores de la
cascada clásica del complemento y causan vasculitis manifiesta. 7 Este
paciente tiene vasculitis cutánea documentada y cabría esperar que presentara
un patrón de lesión membranoproliferativa en la biopsia renal, que es el
hallazgo histopatológico que se observa típicamente en la glomerulonefritis
crioglobulinémica.
Causas de la vasculitis crioglobulinémica
tipo II
El componente monoclonal de las crioglobulinas tipo II
es indicativo de una población clonal. La infección crónica por VHC ha sido
históricamente la principal causa de crioglobulinemia tipo II. 7 La
interacción entre la proteína E2 del VHC y un complejo de membrana en los
linfocitos B conduce a la linfoproliferación, que puede progresar a clonalidad
y, en algunos casos, a linfoma de células B manifiesto. 8 En
una serie retrospectiva, los pacientes con infección por VHC y crioglobulinas
tipo II tuvieron un riesgo de linfoma 35 veces mayor que el observado en la
población general. 9 Esta paciente tiene antecedentes
de infección por VHC que fue tratada con sofosbuvir 15 años antes de la
presentación actual, lo que condujo a una curación virológica sostenida. Por lo
tanto, no tiene la vasculitis crioglobulinémica clásica asociada a la infección
por VHC. Es posible, aunque improbable, que su infección previa por VHC haya
iniciado un proceso clonal, que ahora se ha hecho clínicamente evidente.
Las enfermedades autoinmunes, en particular el
síndrome de Sjögren, también se asocian con el desarrollo de crioglobulinas de
tipo II. Al igual que la infección por VHC, el síndrome de Sjögren puede
iniciar un proceso clonal que puede derivar en crioglobulinemia de tipo II y
linfoma.10 La ausencia de síntomas de sequedad y los
resultados negativos de las pruebas de anticuerpos Ro y La descartan el
diagnóstico de síndrome de Sjögren en este paciente.
En una serie de casos de pacientes con vasculitis
crioglobulinémica tipo II, excluyendo a aquellos con infección por VHC, el 91 %
presentó un proceso clonal de células B documentado.11 Aproximadamente
un tercio de estos pacientes cumplía los criterios para un trastorno
hematológico manifiesto, como linfoma de la zona marginal o linfoma
linfoplasmocítico. Los pacientes restantes presentaban una gammapatía
monoclonal de importancia renal. En ambos casos, la terapia dirigida al clon
está indicada para el tratamiento de la vasculitis resultante.
Preguntas pendientes
Para resolver problemas clínicos complejos, resulta
útil revisar las características del caso que no se explican fácilmente con el
diagnóstico presuntivo. La práctica habitual de este proceso puede reducir los
errores diagnósticos y facilitar la identificación de enfermedades
concomitantes. En este caso, el accidente cerebrovascular, el soplo cardíaco y
la hipogammaglobulinemia merecen una mayor consideración.
La paciente presenta un infarto lacunar. Cabe destacar
que no tiene antecedentes de hipertensión, el principal factor de riesgo para
los infartos lacunares.12 Dado que el infarto se
desarrolló en el contexto de una actividad vasculítica clínicamente
significativa, debe considerarse la posibilidad de una vasculitis
crioglobulinémica con afectación de la vasculatura cerebral. Ante el soplo
cardíaco recientemente identificado, también debe considerarse un proceso
cardioembólico como causa subyacente del ictus, si bien estos procesos no
suelen asociarse a infartos lacunares.
El paciente presenta un soplo holosistólico en el
borde esternal izquierdo, hallazgo que se asocia con mayor frecuencia a la
insuficiencia tricuspídea, pero que también se presenta en algunos casos de
insuficiencia mitral. El soplo, junto con la vasculitis y un accidente
cerebrovascular reciente que podría ser embólico, sugiere endocarditis. La
endocarditis infecciosa puede provocar vasculitis cutánea, glomerulonefritis
por inmunocomplejos y positividad para el factor reumatoide.13 Sin
embargo, la evolución prolongada de la enfermedad de este paciente, con
vasculitis cutánea desarrollada un año antes, descarta la endocarditis como
única causa de su cuadro clínico. Además, el factor reumatoide es policlonal en
pacientes con endocarditis, mientras que, en este paciente, el factor
reumatoide probablemente sea la paraproteína kappa IgM. No obstante, dadas las
manifestaciones superpuestas y las consecuencias de un diagnóstico erróneo, se
deben realizar hemocultivos y ecocardiografía antes de administrar terapia
inmunosupresora.
El paciente también presenta un nivel bajo de IgG, un
hallazgo atípico en la vasculitis crioglobulinémica. La cuantificación formal
de proteínas en orina muestra proteinuria en rango nefrótico. Junto con la
hipoalbuminemia, este hallazgo indica la presencia de síndrome nefrótico, que
puede causar hipogammaglobulinemia debido a la pérdida urinaria de
inmunoglobulinas.14 Este paciente también tiene una alta
probabilidad de padecer un trastorno linfoproliferativo, que puede provocar
hipogammaglobulinemia a través de diversos mecanismos.15 Si
la hipogammaglobulinemia del paciente no puede explicarse por ninguno de estos
procesos, se recomienda realizar estudios adicionales para identificar la causa
subyacente.
Para confirmar el diagnóstico de vasculitis
crioglobulinémica tipo II en este paciente, se deben determinar los niveles
séricos de crioglobulinas y realizar una biopsia renal. Una vez confirmado el
diagnóstico, se debe realizar una biopsia de médula ósea para evaluar la
presencia de un trastorno linfoproliferativo.
Impresión clínica
Esta mujer de 76 años, sin antecedentes de enfermedad
renal, presentó glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP). Los hallazgos
serológicos y el exantema purpúrico sugerían fuertemente vasculitis
crioglobulinémica. Tenía antecedentes de infección por VHC tratada, y
sospechábamos que su crioglobulinemia se debía a un trastorno
linfoproliferativo. La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de
linfoma no Hodgkin de células B y otros trastornos
linfoproliferativos¹⁶ el riesgo disminuye con una respuesta
virológica sostenida¹⁷ , pero
puede no eliminarse por completo en todos los pacientes. Incluso después de la
curación de la infección por VHC, pueden persistir clones de células B, por lo
que el riesgo de trastornos linfoproliferativos puede mantenerse en algunos
pacientes¹⁸
En esta paciente, se había realizado una biopsia renal
y una prueba de crioglobulinas séricas en el otro hospital. Para abordar las
manifestaciones potencialmente mortales de la vasculitis crioglobulinémica,
incluyendo la glomerulonefritis rápidamente progresiva y la afectación
neurológica, planeamos realizar un intercambio plasmático urgente y continuar
el tratamiento con metilprednisolona. Para determinar el régimen inmunosupresor
definitivo, necesitábamos descartar cáncer, y el equipo de oncología planificó
una biopsia de médula ósea urgente. Desafortunadamente, el día en que la
paciente fue trasladada a este hospital, desarrolló escalofríos y fiebre, y los
hemocultivos revelaron bacteriemia por Staphylococcus aureus de
alto grado en cuatro de cuatro frascos. Como resultado, suspendimos el
intercambio plasmático y realizamos un reemplazo urgente de su catéter de
diálisis temporal.
Diagnóstico clínico
Glomerulonefritis crioglobulinémica debida a un
trastorno linfoproliferativo.
Discusión patológica
La biopsia renal reveló un patrón de lesión
membranoproliferativa, con hipercelularidad endocapilar difusa y pocas
semilunas celulares ( Figura 2A ). Muchos bucles intracapilares
tenían pseudotrombos ( Figura 2B ). La tinción por
inmunofluorescencia mostró numerosos depósitos a lo largo de las membranas
basales glomerulares y en los lúmenes capilares que fueron predominantemente
reactivos para IgM y kappa ( Figura 2C a 2F ). Se identificaron
ultraestructuralmente abundantes depósitos electrodensos intracapilares,
subendoteliales y mesangiales con subestructuras tubulares y curvilíneas
( Figura 2G ). Estas características son típicas de la
glomerulonefritis crioglobulinémica. El patrón de lesión, con marcada glomerulitis,
y el patrón de inmunofluorescencia favorecen una crioglobulinemia mixta; sin
embargo, el predominio de IgM y kappa sugiere la posibilidad de crioglobulinas
de tipo I (monoclonales). Los resultados de las pruebas séricas fueron
compatibles con crioglobulinas de tipo II (mixtas) con un componente IgM kappa
dominante.
Figura 2. Muestras
de biopsia renal.
La tinción con hematoxilina y eosina (panel A) muestra
un glomérulo con un patrón de lesión membranoproliferativa, que incluye
hipercelularidad endocapilar con neutrófilos polimorfonucleares y material
eosinofílico intracapilar sugestivo de pseudotrombos. La tinción con ácido
peryódico de Schiff (panel B) es positiva en el material intracapilar
(flechas), un hallazgo típico de pseudotrombos; una tinción negativa sería
típica de trombos de fibrina. La tinción por inmunofluorescencia (paneles C a
F) muestra depósitos a lo largo de las membranas basales glomerulares, en el
mesangio y en los lúmenes capilares que son reactivos para IgM (3+) y kappa
(3+) (paneles C y D, respectivamente) y para C3 (2+) (no se muestra), con menor
reactividad para IgG (1+) y lambda (1+) (paneles E y F, respectivamente) y sin
reactividad para C1q e IgA (no se muestra). La microscopía electrónica (panel
G) muestra depósitos mesangiales con organización microtubular y un patrón
curvilíneo.
Una biopsia de médula ósea reveló una médula moderadamente hipercelular caracterizada por hematopoyesis trilinaje madura con predominio mieloide y escasos agregados linfoides no paratrabeculares. Estos agregados estaban compuestos principalmente por células B con pocas células plasmáticas ( Figura 3A y 3B ) y expresaban predominantemente IgM ( Figura 3C ) y kappa ( Figura 3D y 3E ). La citometría de flujo del aspirado de médula ósea identificó una pequeña población de células B (CD19+ y CD10−) con un exceso de cadenas ligeras kappa (relación kappa:lambda en el aspirado de médula ósea, 3,6; rango de referencia, 1,0 a 3,0). Las células plasmáticas representaban el 8% de la celularidad total y tenían predominio kappa (relación kappa:lambda, 4,4). La citometría de flujo de la sangre periférica reveló una población concordante de células B con expresión monotípica de kappa ( Figura 3F ). Estos hallazgos son consistentes con una afectación de bajo nivel por un linfoma de células B maduras pequeñas con diferenciación plasmocítica, ya sea un linfoma de la zona marginal o un linfoma linfoplasmocítico. 19 No se detectó la mutación MYD88 c.794T→C (p.L265P), que está presente en la gran mayoría de los casos de linfoma linfoplasmocítico.
Figura 3. Biopsia
de médula ósea y análisis de sangre periférica.
La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra
un agregado linfoide con células plasmáticas dispersas (flechas). La tinción
inmunohistoquímica para CD20 (Panel B) es positiva en un agregado de células B.
La tinción inmunohistoquímica para la cadena pesada de inmunoglobulina μ (Panel
C) muestra una fuerte expresión de IgM en agregados de células B. La
hibridación in situ para las cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda
(Paneles D y E, respectivamente) muestra una expresión predominante de la
cadena ligera kappa en las células plasmáticas. El Panel F muestra resultados
representativos del análisis de citometría de flujo de la sangre periférica. Un
diagrama de dispersión de la cadena ligera de inmunoglobulina kappa-lambda de
células B CD5− muestra una población dominante restringida a kappa (94,59 %) y
una población minoritaria restringida a lambda (5,41 %), hallazgos consistentes
con un proceso clonal de células B.
Diagnóstico patológico
Vasculitis crioglobulinémica tipo II asociada a un
linfoma de células B maduras pequeñas con diferenciación plasmocítica.
Discusión sobre la gestión
La crioglobulinemia sintomática —ya sea monoclonal
tipo I o mixta tipo II— es una indicación para iniciar la terapia para la
macroglobulinemia de Waldenström. 20,21 La
macroglobulinemia de Waldenström, el subtipo más común de linfoma
linfoplasmocítico, se caracteriza por la presencia de proteína monoclonal IgM
detectable. Aunque la mutación MYD88 L265P se encuentra en más
del 90% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, este paciente
parecía tener una mutación de tipo salvaje. Pueden ocurrir resultados falsos
negativos de la secuenciación genética, particularmente cuando la prueba se
realiza en muestras de médula ósea no clasificadas con una baja carga
tumoral. 22 La macroglobulinemia de Waldenström
MYD88 de tipo salvaje se asocia con características clínicas más
agresivas y peores resultados que la enfermedad MYD88 mutada.
Se seleccionó la terapia inicial con un régimen basado
en inhibidores del proteasoma que consistía en bortezomib, dexametasona y
rituximab debido a su actividad en pacientes con disfunción renal. Los
regímenes basados en inhibidores del proteasoma también son eficaces en todos
los subgrupos genómicos de macroglobulinemia de Waldenström. 23 Poco
después del inicio de la terapia, el paciente presentó un aumento transitorio
agudo de los niveles de IgM con empeoramiento de las manifestaciones crioglobulinémicas,
una respuesta compatible con un brote de IgM asociado a rituximab.
Es importante destacar que el tratamiento implicó
múltiples enfoques. Se inició la plasmaféresis terapéutica para reducir
rápidamente los niveles circulantes de IgM y crioglobulinas hasta que la
terapia dirigida al clon surtiera efecto. Otras medidas de apoyo incluyeron
evitar la exposición al frío, calentar los hemoderivados y los fluidos
intravenosos, y administrar glucocorticoides sistémicos para mitigar las
manifestaciones inflamatorias y vasculíticas. Dada la persistencia de la
enfermedad mediada por IgM, se cambió la terapia sistémica a bendamustina
combinada con rituximab, un régimen asociado con la supresión rápida de la
producción de IgM y un control eficaz de la enfermedad en pacientes con
macroglobulinemia de Waldenström, incluidos aquellos con casos complicados por
crioglobulinemia. 24
Seguimiento
Los hemocultivos mostraron la eliminación de S.
aureus . El estado del paciente mejoró y la fiebre remitió. Se retiró
el catéter de diálisis temporal y, tras un breve periodo de espera para
controlar el foco infeccioso y eliminar las bacterias, se colocó un catéter de
diálisis tunelizado. El paciente se sometió a cinco sesiones de plasmaféresis y
continuó recibiendo hemodiálisis. Se realizó una ecocardiografía transesofágica
para descartar endocarditis y se administró un tratamiento de dos semanas con
cefazolina.
Seis semanas después de su ingreso en este hospital,
la paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación, donde continuó
recibiendo hemodiálisis. Su diuresis aumentó y la hemodiálisis se suspendió dos
semanas después del alta hospitalaria. En ese momento, sus niveles de
creatinina sérica habían mejorado, alcanzando valores de 1,0 a 1,2 mg por
decilitro (88 a 106 μmol por litro).
Tras ser dada de alta de este hospital, la paciente
optó por continuar su tratamiento oncológico en otro hospital más cercano a su
domicilio. Siguió recibiendo tratamiento con bendamustina combinada con
rituximab, además de prednisona diaria. Su tratamiento se complicó con
trombosis venosa profunda e hipogammaglobulinemia grave con infecciones
recurrentes. Estas complicaciones se asociaron a un marcado deterioro
funcional, lo que requirió una rehabilitación hospitalaria prolongada.
Tres meses después del alta hospitalaria, el paciente
volvió a recibir atención médica en este mismo hospital. La erupción asociada a
la vasculitis leucocitoclástica había remitido. La macroglobulinemia de
Waldenström estaba en remisión, con una muy buena respuesta parcial que
implicaba una reducción de los niveles de IgM de más del 90 %. La
crioglobulinemia también estaba en remisión, con una reducción de los niveles
de crioglobulinas del 3 % del volumen sérico total a menos del 1 %. Tras cuatro
ciclos, se suspendió la combinación de bendamustina con rituximab, se inició la
terapia mensual con inmunoglobulina intravenosa y se redujo gradualmente la
dosis de glucocorticoides.
Cinco meses después de recibir el alta hospitalaria,
al paciente se le diagnosticó carcinoma metastásico de células de Merkel. A
pesar de la remisión de la macroglobulinemia de Waldenström y la
crioglobulinemia, el carcinoma progresó, provocando una insuficiencia
multiorgánica. El paciente fue trasladado a cuidados paliativos y falleció en
paz en su domicilio aproximadamente ocho semanas después.
Diagnóstico final
Macroglobulinemia de Waldenström asociada a vasculitis
crioglobulinémica tipo II.
Traducido de:
Case 13-2026: A 76-Year-Old Woman with Fatigue, Rash,
and Kidney Failure
Authors: Frank B. Cortazar, M.D., Meghan E. Sise,
M.D., Otto Rapalino, M.D., Andrew R. Branagan, M.D., Ph.D., and Claire
Trivin-Avillach, M.D.Author Info & Affiliations
Published April 29, 2026 N Engl J Med 2026;394:1737-1748 DOI:
10.1056/NEJMcpc2517862 VOL. 394 NO. 17
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2517862?query=featured_secondary_home
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