lunes, 12 de febrero de 2018

VARÓN DE 70 AÑOS CON DIARREA CRÓNICA.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

HISTORIA
Un hombre de 70 años de edad consultó al servicio de urgencias por un cuadro  de 3 meses de diarrea. La diarrea variaba entre semiformada y líquida, pero nunca contenía sangre o moco Casi todos los días, tenía evacuaciones cada hora durante un período de 12 a 18 horas, pero podía dormir toda la noche sin deposiciones. La diarrea estaba asociada a náuseas, vómitos no hemorrágicos y pérdida de peso de 5.9 kg . No tenía fiebre ni diaforesis. Tres semanas antes del comienzo de la diarrea,  desarrolló episodios intermitentes de dolor epigástrico severo no irradiado que duraba horas.


PONENTE
Diarrea crónica, que se define como deposiciones persistentes sueltas durante más de 4 semanas, puede ser causada por infección, inflamación no infecciosa, malabsorción, o trastornos funcionales. La consistencia de las heces puede sugerir el mecanismo y causa de la diarrea.  La enfermedad inflamatoria intestinal con frecuencia se manifiesta con sangre y síntomas sistémicos como fiebre. Síndromes malabsortivos como la enfermedad celíaca puede causar esteatorrea. La diarrea acuosa puede ser el resultado de una causa osmótica (por ejemplo, disacáridos no digeridos) o mecanismos secretores (por ejemplo, colitis microscópica). El dolor epigástrico intermitente podría reflejar enfermedad  ulcerosa péptica, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o dispepsia funcional, aunque ninguna de estas condiciones causan diarrea. La duración del dolor abdominal en este caso hace que los procesos agudos y potencialmente mortales, como perforación, obstrucción o isquemia sean absolutamente improbables.


EVOLUCIÓN
El dolor abdominal y la diarrea del paciente comenzaron durante un viaje a Sri Lanka y continuaron a su regreso a los Estados Unidos. Su diarrea no mejoró cuando hizo cambios en la dieta que incluyeron  ayuno y la evitación de lactosa.




PONENTE
Bacterias como Escherichia coli enterotoxigénica, especies de salmonella y Campylobacter  Jejuni dan cuenta  de la mayoría de los casos de diarrea del viajero. Sin embargo, la larga duración de la enfermedad en este paciente hace que sean más probables las infecciones parasitarias como giardiasis, criptosporidiosis, estrongiloidiasis y amebiasis. Una estadía prolongada en Sri Lanka plantea la posibilidad de un sprue tropical, que se caracteriza por diarrea crónica  y se asemeja a la enfermedad celíaca clínica e histológicamente, pero está asociada con hallazgos seronegativos y se cree que es de origen infeccioso. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) podría conferir una predisposición a la diarrea causado por infecciones oportunistas o cánceres como el linfoma gastrointestinal. La falta de mejoría con el ayuno favorece una causa secretora de diarrea crónica antes que osmótica.


EVOLUCIÓN
Los antecedentes  médicos del paciente incluían hipertensión, hiperlipidemia, ataque isquémico transitorio (5 años antes), y un hematoma subdural traumático (6 años antes). Él había tenido eritrocitosis idiopática por más de 20 años; pruebas a lo largo de los años había incluido un nivel de  eritropoyetina normal, una biopsia de médula ósea que mostró una médula levemente  hipercelular, Janus quinasa 2 negativa  (JAK2), mutaciones de  exones  V617F y JAK2  12 y 13 mutación negativos,  ecocardiografía  y ultrasonografía renal normales.  Después de su transitorio ataque isquémico, se sometió a flebotomías programadas para mantener su hematocrito por debajo del 50%. Sus medicación incluía losartan, simvastatin, atenolol, aspirina y levetiracetam. Dijo no haber tomado recientemente antibióticos ni cambio de medicamentos reportó, y ningún uso reciente de medicamentos no recetados o terapias alternativas. Tampoco dijo haber tomado laxantes. Tomaba  una o dos copas de vino por semana y no fumaba ni usaba drogas recreativas. Éstaba casado.  Su padre tenía enfermedad de la arteria coronaria, y su hermana tenía cáncer de mama


PONENTE
Los medicamentos enumerados no están comúnmente vinculados a  diarrea. La aspirina puede precipitar o exacerbar la colitis microscópica, que es una causa bien caracterizada de diarrea acuosa crónica El alcohol puede causar deposiciones sueltas a través de múltiples mecanismos, incluido el deterioro de la absorción de nutrientes y de líquidos y aumento de las secreciones de la mucosa pero la ingesta modesta en este paciente no explicaría los síntomas crónicos.



EVOLUCIÓN
Mientras el paciente estaba en Sri Lanka, se le recetó omeprazol, en una dosis de 20 mg diarios, pero no alivió apreciablemente su dolor abdominal ni la diarrea. En los Estados Unidos, su médico de atención primaria suspendió el omeprazol (después de un mes), y el dolor y la diarrea empeoraron. La esofagogastroduodenoscopia reveló evidencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) leve sin ulceración ni infección por  Helicobacter pylori. Se presentó al departamento de emergencia dos veces con dolor abdominal, deshidratación, e injuria renal aguda. En ambas ocasiones, fue tratado con líquidos intravenosos y dado de alta. Una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en  una muestra de heces fue negativo para toxina de Clostridium difficile. No se detectaron huevos ni parásitos en una muestra de materia fecal. No constaba en la historia otras pruebas de muestra de heces. Después de su segunda visita al departamento de emergencia,  se le indicó rifaximina y probióticos por sospecha de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado Fue referido a un gastroenterólogo.



PONENTE
Los inhibidores de la bomba de protones están asociados con un aumento de riesgo de colitis microscópica y de infección por C. difficile; Sin embargo, el omeprazol es poco probable que sea responsable del cuadro, dado que la diarrea empeoró después la interrupción del medicamento. La ERGE  podría explicar el dolor epigástrico del paciente, pero  no explicar la diarrea crónica. La nfermedad de Whipple causada por la infección por Tropheryma whipplei, puede causar diarrea crónica y pérdida de peso; sin embargo, la falta de artralgias migratorias precediendo al cuadro de diarrea hacen que este  diagnóstico sea poco probable. La diarrea acuosa crónica puede ser categorizada como osmótica o secretora por el cálculo de una brecha osmótica de heces (la diferencia entre la osmolalidad de las deposiciones [en miliosmoles por kilogramo de agua] y el doble de la suma de niveles de sodio y potasio en las heces [en milimoles por litro]). Una brecha   de menos de 50 mOsm por kilogramo sugiere una causa secretora, mientras que una brecha  superior a 125 mOsm por kilogramo sugiere una causa osmótica. Una colonoscopia debería también realizarse. Incluso si aparece el colon endoscópicamente normal, se deben obtener biopsias para evaluar  colitis microscópica, colitis eosinofílica y amiloidosis.


EVOLUCIÓN
El paciente regresó al departamento de emergencia por tercera vez con síntomas persistentes y fue admitido en el hospital. Estaba sin fiebre y tenía una presión arterial de 102/67 mm Hg y una frecuencia cardíaca de 60 latidos por minuto. Tenía las membranas mucosas secas. Los hallazgos del corazón, pulmón, piel, y  musculoesqueléticos fueron normales. Su abdomen era blando, no sensible y no distendido. Los análisis de sangre mostraron un recuento leucocitario de 10,960 por milímetro cúbico con un diferencial normal, un nivel de hemoglobina de 18.9 g por decilitro, y un recueento de plaquetas de 167,000 por milímetro cúbico. El nivel sérico de sodio fue de 126 mmol por litro, el nivel de potasio 3,9 mmol por litro, el nivel de cloruro 85 mmol por litro, el bicarbonato de 28 mmol por litro, el nitrógeno ureico en sangre de 14 mg por decilitro (5.0 mmol por litro), el nivel de creatinina 1,8 mg por decilitro  (nivel basal, 1,2 mg por decilitro), y el nivel de calcio de 9.5 mg por decilitro. La proteína sérica total fue de 7.9 g por decilitro (rango normal, 6.0 a 8.2), con un nivel de albúmina de 4.4 g por decilitro. Los niveles cuantitativos de inmunoglobulina sérica eran normales Los niveles séricos de aminotransferasas fosfatasa alcalina y bilirrubina estaban dentro de los rangos normales. El nivel de lipasa era 137 U por litro (rango normal, 16 a 63) pero disminuyó a 84 U por litro después de la hidratación intravenosa. La tasa de sedimentación de eritrocitos fue de 3 mm por hora (rango normal, 0 a 20), y la proteína C reactiva (PCR) fue de 2,1 mg por litro (valor normal, menos de 5). Los resultados de un análisis de orina fueron normales.


PONENTE
La hipovolemia probablemente expliquen  la hiponatremia y la lesión renal aguda. El elevado nivel de hemoglobina probablemente refleje  hemoconcentración superpuesta a la eritrocitosis idiopática del paciente.  Los niveles normales de inmunoglobulina descartan inmunodeficiencia común variable, entidad que puede manifestarse como diarrea crónica pero es poco probable que se manifieste a la edad de este paciente. No hay manifestaciones extraintestinales de enfermedad inflamatoria intestinal como uveitis, lesiones  cutáneas o artritis, y los bajos niveles de marcadores inflamatorios hace que la enfermedad inflamatoria del intestino sea menos probable.



EVOLUCIÓN
Después de la reanimación con líquidos, la hiponatremia del paciente se resolvió, y los niveles de  hemoglobina y creatinina disminuyeron a 15,9 g por decilitro y 1,1 mg por decilitro, respectivamente. Una repetición de la  esofagogastroduodenoscopia reveló gastritis y esofagitis sin ulceración ni infección por  H. pylori. Se llevó a cabo una  colonoscopia la cual fue normal aunque no se obtuvieron muestras de biopsia. Una ecografía abdominal mostró una masa esférica de 2,2 cm en el hígado. La resonancia magnética (RMN) confirmó la masa hepática solitaria (Fig. 1), la cual realzaba con contraste lo cual era sugestivo de carcinoma hepatocelular.  La alfafetoproteína,  el antígeno carcinoembrionario y los niveles de CA 19-9 no estaban  elevados.







Figura 1. RMN con contraste de abdomen.

Una imagen de RMN en T2 muestra una masa hepática hiperintensa que mide 2,4 cm por 2,0 cm por 1,8 cm a nivel de la bifurcación de la vena porta (flecha). La masa mostró realce en la fase arterial






PONENTE
Las masas hepáticas benignas comunes incluyen adenoma, hemangioma e hiperplasia nodular focal. Las masas hepáticas malignas  encontradas con mayor frecuencia son las  metástasis,  el carcinoma hepatocelular, y el  colangiocarcinoma. No hay evidencias físicas, bioquímicas ni de imágenes que hagan sospechar cirrosis, que es un precursor común del carcinoma hepatocelular. Sin embargo, este diagnóstico es más probable que la metástasis dado la presencia de una lesión solitaria y esférica con  las características específicas en la RMN. Una infección hepática  subaguda  como Entamoeba histolytica es poco probable dado la diarrea acuosa en vez de disentería, las características de imagen,  y la  ausencia de fiebre. Una masa intraabdominal  asociado a la  presencia de diarrea incesante despierta sospechas de  un tumor neuroendocrino como un tumor carcinoide, gastrinoma o un tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo (VIPoma). Los tumores carcinoides comúnmente se originan en el intestino delgado. Las metástasis hepáticas  pueden inducir el síndrome carcinoide al secretar productos tumorales bioactivos directamente en la circulación sistémica, que pasa por alto  inactivación hepática. Un VIPoma típicamente se manifiesta como una masa pancreática. La ausencia de las úlceras en la endoscopia hacen que el gastrinoma sea menos probable. Niveles de orina de ácido 5-hidroxiindolacético (un metabolito de la serotonina) y  niveles séricos de gastrina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y cromogranina A (un marcador tumoral neuroendocrino) deben ser dosados.


EVOLUCIÓN
Su dolor y náuseas se resolvieron con antiemético terapia, y el paciente fue dado de alta del
hospital. Durante la semana siguiente, su diarrea persistió y el dolor epigástrico y las náuseas recurrieron, lo que provocó una cuarta visita al departamento de emergencia y readmisión en el hospital. Se repitieron los tests  de toxina C. difficile (con el uso de Ensayo de PCR) y para huevos y parásitos (con el uso de microscopía óptica) los cuales fueron negativos. Un cultivo de heces fue negativo para patógenos entéricos y citomegalovirus. Las pruebas de antígeno en heces para cepas de E. coli productoras de  toxinas  Shiga like y para Giardia fueron negativos, como también lo fueron las tinciones para   cryptosporidium, cystoisospora, y microsporidio. Una PCR sérica para T. whipplei fue negativo. El paciente rehusó realizar la prueba de VIH.  Los niveles de  grasa fecal y elastasa pancreática fueron normales. Las pruebas de anticuerpos antitransglutaminasa tisular y anti gliadina IgA fueron negativos. El nivel de ácido 5-hidroxiindolacético en una  muestra de orina de 24 horas fue normal. Los niveles séricos de péptido intestinal vasoactivo (VIP) y serotonina fueron normales. El nivel sérico de gastrina fue de 2678 pg por mililitro (valor normal, menos de 100) y el nivel de  cromogranina era 144 ng por mililitro (normal valor, menos de 15).



PONENTE
Causas comunes de hipergastrinemia secundaria incluyen  medicamentos supresores crónicos de la secreción de ácido  y las gastritis atrófica autoinmune. La hipergastrinemia primaria es causada por tumores secretores de gastrina. Un gastrinoma ( síndrome de Zollinger-Ellison) explicaría el dolor abdominal del paciente, la diarrea y la masa hepática, aunque la ausencia de úlceras pépticas en la endoscopía  es atípica. Un pH  gástrico en ayunas por debajo de 2 es necesario para descartar una hipergastrinemia secundaria.


EVOLUCIÓN
El  análisis  de una muestra de contenido gástrico aspirado en ayunas  arrojó un pH de 1 (rango normal, 1 a 4). Una  tomografía por  emisión  de positrones (PET) mostró una captación de 18F-fluorodesoxiglucosa de la masa hepática solitaria sin captación extrahepática (Fig. 2A). Un scan de radionúclidos con octreotide mostró una intensa captación del radiotrazador  correspondiente a la masa hepática y una débil actividad del radiotrazador en la unión duodenoyeyunal (Fig. 2B). Una  enteroscopia oral por pulsión (EP) (push enteroscopy) que se extendió a través del yeyuno y una ecografía endoscópica que se extendió hasta la unión  duodenoyeyunal no reveló un tumor intestinal










Figura 2 A
Un PET/TC corporal total co 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) muestra captación de FDG en la masa de 2,3 cm por 2,3 cm (2A punta de flecha).







Figura 2B
Un scan obtenido después de la inyección de indio 111 marcado con pentetreotide (octreoscan), muestra una masa hepática solitaria (punta de flecha) y una captación esperada del radiotrazador en la vesícula (asterisco)


La masa hepática fue biopsiada.  El análisis inmunohistoquímico mostró células con expresión fuerte de cromogranina A y gastrina, hallazgos consistente con gastrinoma (Fig. 3).












Figura 3 Biopsia de la masa hepatica.
3A: Una biopsia con aguja de la masa hepática muestra una neoplasia neuroendocrina bien diferenciada , tinción con hematoxilina eosina.






3B: La tinción inmunohistoquímica de las células muestran expresión de cromogranina A (






3C:  fuerte expresión de gastrina

La hipergastrinemia, el pH gástrico bajo, los resultados de las  imágenes, y los resultados de la biopsia fueron diagnósticos de gastrinoma. La ubicación del tumor primario era incierta.





PONENTE
En todo paciente con gastrinoma debe considerarse  neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1). Sin embargo, MEN1 es improbable en este caso dado la edad del paciente, la ausencia de miembros de la familia con tumores endocrinos, y un nivel de nivel de calcio normal. La hipercalcemia secundaria  a hiperparatiroidismo primario está presente en la mayoría de los pacientes con MEN1.




EVOLUCIÓN
Al paciente se le indicó un inhibidor de la bomba de protones, dos veces al día, y loperamida según necesidad con lo cual, el dolor  abdominal y la diarrea se redujeron. El tumor estaba ubicado en la bifurcación de la vena porta principal y colindaba con la vena hepática media, lo que hacía que una resección quirúrgica fuese un procedimiento de alto riesgo. El paciente rechazó la cirugía y se sometió a quimioembolización arterial transcatéter. Un mes después de la quimioembolización, el nivel de gastrina sérica había caído a 950 pg por mililitro. Tres meses después de la quimioembolización, la diarrea y dolor abdominal se habían resuelto, y el peso del  paciente había aumentado de 68 kg a 72 kg. El paciente posteriormente se  transfirió para su cuidado a otra institución. Se sometió a la crioablación de un tumor hepático residual detectado en la resonancia magnética. Dos meses después, otra resonancia magnética reveló más expansión tumoral, que fue tratada con ablación  percutáne por microondas. Un año después del diagnóstico inicial, un PET/TC con  galio-68 (68Ga) dotatate,  mostró captación del radiotrazador en una masa de 1,8 cm adyacente a la lesión hepática previamente tratada  (un hallazgo sugestivo de enfermedad recurrente o residual), pero no había captación intestinal. La captación  del radiotrazador en un  ganglio linfático periportal de 1.5 cm y en el hueso ilíaco anterior derecho fueron sugestivos de enfermedad metastásica. En el momento  de la exploración PET-TC, no tenía síntomas gastrointestinales y estaba bajo el cuidado de un equipo médico multidisciplinario.


COMENTARIO
El síndrome de Zollinger-Ellison es causado por un tumor neuroendocrino productor de gastrina.1 La gastrina es una hormona peptídica que activa las células tipo enterocromafines-like gástricas para liberar histamina, que a su vez estimula la producción de ácido clorhídrico por las  células parietales. Los síntomas más comunes del síndrome de Zollinger-Ellison son dolor abdominal, diarrea y acidez estomacal1,2 Ulceras y pliegues gástricos prominentes están presentes en la  endoscopia en más del 90% de los pacientes con este síndrome, 2,3 aunque ambos estuvieron ausentes en este paciente. La diarrea se desarrolla en hasta el 75% de los pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison, y de 3 a  20% de los pacientes presenta sólo diarrea 1,2,4 En un estudio que involucró a 261 pacientes con el síndrome, la diarrea fue leve en la mayoría de los pacientes, con menos del 10% de los pacientes que refirieron más de 1 litro de eliminación de materia fecal por día.2 Esto contrasta con la diarrea severa de este paciente. La diarrea en el  síndrome de Zollinger-Ellison es causado por la carga osmótica de secreciones gástricas, las secreciones intestinales y colónicas estimuladas por gastrina, y la malabsorción de grasa como resultado de la inactivación de las enzimas pancreáticas por los ácidos.1,5 Cuando un tumor neuroendocrino  se sospecha como una causa de diarrea crónica, la gastrina sérica, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la cromogranina A deben ser medidos así como  se deben medir los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético en orina.6  La hipergastrinemia es necesaria pero insuficiente para el diagnóstico de síndrome de Zollinger- Ellison. La gastritis atrófica, la vagotomía, y los  medicamentos supresores de ácido todos causan aclorhidria y un aumento compensatorio en los niveles de gastrina. 4,7 El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por un nivel elevado de gastrina sérica (en 40% de los pacientes, el nivel de gastrina sérica en ayunas excede 10 veces el límite superior de lo normal) y el pH gástrico en ayunas por debajo de 2,7 Los gastrinomas más comúnmente asientan  en el duodeno(40 a 90%),  pero puede originarse en páncreas, estómago, hígado, ovario o sitios extraabdominales.1,4,8  Los métodos de imagen no invasivos que se utilizan para localizar tumores primarios no vistos en TC o RMN y para detectar metástasis ocultas incluyen Gammagrafía con receptores de somatostatina (71% de sensibilidad y 86% de especificidad) y el PET-TC con 68Ga-Dotatate (97% de sensibilidad y 95% de especificidad) .9,10 La ultrasonografía endoscópica puede detectar tumores subcentimétricos en el páncreas y el duodeno y se usa comúnmente cuando otras técnicas no identifican el tumor primario.1 La cirugía puede identificar el tumor primario en más del 90% de pacientes.11 Más de la mitad de los gastrinomas son malignos, y las metástasis hepáticas están presentes en 25 a 50% de pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison en el momento del diagnóstico.3 En este caso, el paciente tenía una lesión hepática solitaria y no hay evidencia de tumor extrahepático en la TC, RMN, PET, la gamagrafía con octreotide ni en la ultrasonografía endoscópica en su evaluación inicial. Los resultados del PET-TC con  68Ga-Dotatate realizado 1 año después del diagnóstico es sugestivo de enfermedad metastásica progresiva, pero no mostró un tumor primario.
El tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison implica terapia médica para controlar los síntomas y resección curativa cuando sea posible.12 Inhibidores de la bomba de protones, a veces prescritos en dosis altas, son terapias de primera línea.12 Los estudios de cohorte han demostrado que los inhibidores de la bomba de protones controlan con éxito los síntomas en la mayoría de pacientes (> 98%), con efectos secundarios mínimos.8 En pacientes con síndromes de Zollinger-Ellison esporádicos  (no asociado con MEN1) sin enfermedad metastásica, la tasa de curación después de la duodenotomía y  resección puede ser tan alta como 60%, con una tasa de supervivencia a 15 años cercana al 98% .13 La enfermedad inoperable puede ser tratable con embolización arterial hepática, ablación por radiofrecuencia o crioablación. Los gastrinomas metastásicos se pueden tratar con terapias que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, objetivos mamíferos  de la rapamicina o tirosina quinasas; con quimioterapia citotóxica como doxorrubicina, estreptozocina o fluorouracilo12,14; o con radiomarcadores análogos de somatostatina. Los análogos de la somatostatina a largo plazo se pueden utilizar para controlar la  secreción ácida e inhibir el crecimiento tumoral o progresión, aunque rara vez reducen el  tamaño tumoral.15 La mayoría de los datos para respaldar estas terapias provienen de pequeños estudios que a menudo incluyen múltiples tipos de tumores neuroendocrinos pancreáticos.4 El tiempo promedio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison es más de 5 años.2,4 Las manifestaciones iniciales como diarrea, dolor abdominal o ERGE  son comúnmente visto en la atención primaria y son a menudo autolimitados o controlados con terapia empírica. La ERGE o úlcera péptica acompañada de diarrea persistente, síntomas dispépticos refractarios a pesar de la terapia con inhibidores de la bomba de protones, y la resolución completa de la diarrea con los inhibidores de la bomba de protones son posibles pistas para el gastrinoma, pero incluso estos escenarios tienen limitaciones de especificidad En este caso, el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison se vio facilitado cuando las imágenes llevadas a cabo por  el dolor abdominal revelaron una masa hepática  inesperada. La diarrea persistente y la masa hepática justificaron la consideración de entidades raras como gastrinoma, carcinoide y VIPoma. Era la manifestación menos común de gastrinoma la presentación como una masa hepática aislada que permitió a los médicos ir rápidamente desde la
A (dolor abdominal) a Z (síndrome de Zollinger-Ellison).



Traducido de:
Going from A to Z
Deepak Atri, M.D., David Furfaro, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D.,
Kenneth R. Feingold, M.D., and Reza Manesh, M.D.



CONCLUSIONES DEL CASO.
Una diarrea crónica de tres meses de evolución en un paciente de 70 años amerita la consideración de una serie importante de entidades entre las cuales el síndrome de Zollinger Ellison (SZE),  es una de las más inesperadas no solo por su baja incidencia sino porque habitualmente se diagnostica en pacientes de entre 20 y 50 años de edad.  El SZE suele cursar muchos meses y aun años hasta que se establece su diagnóstico debido a que la mayoría de los médicos no lo consideran en su lista de diferenciales. Estos tumores secretores de gastrina de localización habitualmente duodenal o pancreática hacen que las células parietales gástricas y las células enterocromafines secretoras de histamina aumenten su secreción de ácido clorhídrico en el estómago. Este aumento del volumen y la acidez del contenido gástrico no puede ser totalmente reabsorbidos en el intestino  delgado y el colon (COMPONENTE OSMÓTICO). Al mismo tiempo la secreción de bicarbonato pancreático es superado por el gran volumen ácido en su capacidad de neutralización lo que genera un pH intestinal excepcionalmente bajo. A este nivel de pH las enzimas pancreáticas se inactivan interfiriendo con la normal emulsión de las grasas por los ácidos biliares y a su vez se dañan producto del medio ácido  agresivo los enterocitos y sus vellosidades como resultado de lo cual se agrega un COMPONENTE DE ESTEATORREA. Y como si todo esto fuera poco, las concentraciones extremadamente altas de gastrina inhiben la absorción de sodio y agua en el intestino delgado  agregando así un COMPONENTE SECRETOR a la diarrea.
Los  síntomas de presentación del SZE suele ser principalmente el dolor abdominal (75%) y la diarrea (73%). Alrededor de la mitad de los pacientes (50%), tienen síntomas de reflujo gastroesofágico con pirosis, hemorragia digestiva (25%), y pérdida de peso (17%). Un porcentaje menor, que son aquellos que presentan SZE en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple (MEN1), pueden tener síntomas relacionados con VIPoma, somatostinoma, glucagonoma  o ACTH. Siempre que se sospeche MEN1 se debe solicitar PTH sérica, calcemia y prolactina Como dijimos arriba estos pacientes en un porcentaje importante de casos se presentan con síntomas de dispepsia ulcer like o con signos de sangrado digestivo y por lo tanto muy frecuentemente son sometidos a endoscopía digestiva alta que puede ser de gran ayuda para el establecimiento de la sospecha diagnóstica. En la endoscopía, estos pacientes presentan úlceras pépticas en más de 90% de los casos. El 75% de las úlceras se ven en el bulbo duodenal es decir en la primera porción del duodeno, sin embargo un 14% lo hacen en duodeno más distal y 11% en el yeyuno. La presencia de una úlcera en el bulbo duodenal sobre todo cuando es única no es llamativa, sin embargo CUALQUIER ÚLCERA POST BULBAR SIEMPRE DEBE DESPERTAR SOSPECHAS DE SZE. Este paciente no presentó úlceras en el examen endoscópico, es decir que pertenece al grupo menor del 10% que cursan sin enfermedad ulcerosa  y por eso desorientó y retrasó el diagnóstico. Siempre que se confirme el diagnóstico de SZE hay que descartar un MEN1 aunque no en el grupo etario del paciente que nos ocupa ya que estos síndromes se suelen ver en personas menores de 50 años. Ante cualquiera de los síntomas enumerados se debe solicitar un nivel de gastrina en ayunas el cual en el SZE suele exceder 10 veces el límite normal de 1000 pg/mL siempre que el pH gástrico sea menor a 2. Los tumores pancreáticos cursan con mayores niveles de gastrina que los duodenales. También cursan con niveles muy altos de gastrina los SZE metastásicos y los secundarios a tumores muy grandes. Siempre que obtengamos un nivel de gastrina elevado en ayunas debemos asegurarnos que el paciente no esté tomando inhibidores de la bomba de protones, que no tenga aclorhidria como consecuencia de gastritis atrófica, fallo renal, o vagotomía es decir hipergastrinemias secundarias. En tales casos los niveles de gastrina son altos pero también lo es el pH gástrico que es mayor de 2.  Cuando los pacientes tienen niveles elevados de gastrina pero menos de 10 veces su valor normal, es decir entre 110 and 1000 pg/mL, este grado de hipergastrinema es un problema diagnóstico ya que noes tan específico como aumentos mayores y debe descartarse en tales situaciones la hiperplasia  de las células G antrales, laobstrucción a la salida gástrica y el antro gástrico retenido.  En estos pacientes como en otros con hipergastrinemia secundaria, un test de estimulación con secretina puede ser utilizado para diferenciar entre gastrinoma de causas secundarias de hipergastrinemia. En el caso de gastrinomas la secretina produce un aumento dramático de los niveles de gastrina mientras que en las hipergastrinemias secundarias las células G son inhibidas por la secretina. Y es así que un aumento de la gastrina mayor de 120 pg/mL por encima de los niveles basales en ayunas después de la administración de 0.4 microgramos/kg por una infusión rápida intravenosa en un minuto tiene una sensibilidad y una especificidad de 94% y del 100% respectivamente para gastrinoma. Éste aumento se registra especialmente a los 10 minutos de completada la infusión aunque también se mide a los 2,5 y 30 minutos. Esta prueba está contraindicada en pacientes con severas manifestaciones de SZE como dolor abdominal, vómitos y diarrea al punto de deshidratación o con evidencias endoscópicas de pliegues gástricos engrosados o múltiples úlceras. En tales pacientes hay que ir de entrada a los estudios de localización tumoral. El estudio de infusión de calcio es similar al test de secretina aunque menos sensible.Sin embargo en pacientes con SZE y test de secretina negativo entre 38 y 50% suelen dar positivos el test de infusión de calcio.
Además de estas pruebas funcionales se puede realizar dosaje de Cromogranina A en suero que está elevada en gastrinomas y con una buena correlación con el tamaño tumoral.
Finalmente existen los test de localización tumoral una vez que se ha establecido clínica y humoralmente.Estos estudios comienzan con una endoscopía alta, si es que no se ha realizado ya en el contexto estudio de estos pacientes sin diagnóstico aún,  de  imágenes de TC helicoidal con contraste trifásico (de tres fases), RMN, scintigrafía de receptor de somatostatina/galio-68-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Octreotate (Gallium Ga-68 DOTATATE PET/TC). Debido a su mayor sensibilidad el estudio de imágenes con con 68-Ga DOTATATE PET es preferible a la scintigrafía convencional con 111-In pentetreotide. Si laTC, la RMN y el scan  68-Ga DOTATATE PET/TC son negativos y se está considerando la cirugía exploradora una ecoendoscopía tiene gran sensibilidad para tumores pequeños y permite punción aspiración para confirmación histológica. Para pacientes con todos los estudios negativos y con alta sospecha de gastrinoma se puede realizar angiografía con estimulación arterial selectiva y muestreo venoso con inyección de secretina.Sin embargo existen casos en que la localización sólo se establece en la laparotomía por palpación directa, transiluminación, o ecografía intraoperatoria.
El tratamiento de estos tumores y del SZE excede este resumen y sólo quisimos  mencionar la forma de presentación de esta patología que por poco prevalente es mucho menos sospechada en la práctica clínica.






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3 comentarios:

JUAN J OROZCO dijo...

Diarrea cronica acuosa, en un paciente añoso, con el contexto de tumoracion hepatica a considerar tumoracion endocrina extrapancreatica secretora:
-1. Sindrome de Verner-Morrison.
-No es descartable el diagnostico de Esprue tropical/Por el antecedente de viaje a region de riesgo y ausencia de biopsia intestinal.

JUAN J OROZCO

Gracias por volver con la dinamica de casos interesantes.

Juan Pedro Macaluso dijo...

Gracias a vos por tus aportes Juan Orozco

Salvador Madrid dijo...

Gran coincidencia y despiste lo de Sri Lanka

Muchas gracias por el caso, una presentación atípica de una patología infrecuente