En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina
Un hombre de 50 años se presentó para una evaluación
ambulatoria por disnea intermitente que había ocurrido durante el último año.
Su historial médico incluía enfisema, apnea obstructiva del sueño y múltiples
diagnósticos neuropsiquiátricos (trastorno del espectro autista, trastorno por
déficit de atención e hiperactividad, trastorno bipolar II y trastorno por
estrés postraumático). Informó no tener alergias. Trabajaba en marketing y
vivía con su esposa e hijo. Fumaba un paquete de cigarrillos al día (historial
de 35 paquetes-año) y no reportó consumo de drogas ilegales ni alcohol. No
tenía antecedentes familiares conocidos de enfermedades cardiopulmonares o
neuropsiquiátricas. Había sido hospitalizado un mes antes por insuficiencia
respiratoria hipercárbica aguda, para la cual había recibido presión positiva
binivel en la vía aérea (BiPAP), su tercer ingreso de este tipo en el año
anterior.
Ponente
Este paciente presenta varios factores de riesgo de
insuficiencia respiratoria hipercárbica, como enfisema, apnea obstructiva del
sueño y el posible uso de medicamentos potencialmente sedantes para el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Otros factores que contribuyen a
la insuficiencia respiratoria hipercárbica recurrente pueden incluir
infecciones pulmonares repetidas, el uso de otras sustancias que reducen el
impulso respiratorio (p. ej., opioides o benzodiazepinas) y enfermedades
neuromusculares que afectan a los músculos respiratorios.
Evolución
El paciente refirió la ocurrencia de eventos similares
antes de cada una de sus tres hospitalizaciones. En cada ocasión, se volvió
progresivamente más somnoliento durante un período de varias horas, lo que
finalmente provocó una caída en la que sus piernas cedieron. Durante cada
hospitalización, se le detectó insuficiencia respiratoria hipercárbica y fue
tratado con BiPAP. Después de varios días de tratamiento, su nivel de dióxido
de carbono y estado mental se normalizaron. Sus presentaciones se atribuyeron a
una combinación de enfisema, apnea del sueño y supresión respiratoria asociada
con la polifarmacia. Se le aconsejó que dejara de fumar y se le recetó
budesonida-formoterol-glicopirrolato inhalado. Inicialmente había comenzado a
recibir presión positiva continua en la vía aérea durante la noche, pero se
cambió a BiPAP 5 meses antes de la presentación actual. Se suspendió el
tratamiento con ziprasidona y olanzapina, dos medicamentos neuropsiquiátricos
que el paciente estaba tomando y que tenían posibles efectos secundarios
sedantes.
Tras estos cambios, no volvió a sufrir caídas al
ponerse de pie desde una posición sentada ni al subir escaleras. Sin embargo,
afirmó haber tenido disnea con el esfuerzo (al caminar, pasar la aspiradora o
subir escaleras) y disnea ocasional en reposo durante el mes anterior a la
consulta. Refirió haber tenido cefaleas matutinas, somnolencia diurna,
confusión mental que había disminuido pero no se había resuelto con el uso
nocturno de BiPAP, ortopnea y dolor ocasional de cuello y cadera durante los 6
meses anteriores. No refirió tos, congestión torácica, dolor torácico,
sibilancias, pérdida de peso, fiebre, cambios en la piel, vómitos,
estreñimiento, diarrea, síntomas genitourinarios ni entumecimiento. Sus
medicamentos eran budesonida-formoterol-glicopirrolato inhalados (dos veces al
día) y fluoxetina oral en dosis bajas.
Ponente
A pesar de la administración del tratamiento estándar
para el enfisema avanzado (un glucocorticoide inhalado, un broncodilatador
beta-agonista de acción prolongada y un broncodilatador anticolinérgico, junto
con el uso nocturno de BiPAP) y la interrupción de los medicamentos
potencialmente sedantes, los síntomas del paciente no han disminuido
sustancialmente. Además de la obstrucción de las vías respiratorias debido al
enfisema, puede estar presente un proceso restrictivo que afecta la ventilación
alveolar adecuada, como un proceso relacionado con los pulmones (p. ej.,
fibrosis) o la pared torácica (p. ej., debilidad neuromuscular). Sus caídas
podrían sugerir una enfermedad neuromuscular sistémica con debilidad muscular
proximal, o podrían ser el resultado de hipercapnia. La ortopnea podría
reflejar insuficiencia cardíaca, debilidad diafragmática grave o ansiedad. El
examen debe incluir la evaluación de su función cardiopulmonar y neuromuscular.
Evolución
En el examen físico, el paciente estaba afebril; la
frecuencia cardíaca era de 108 latidos por minuto, la presión arterial de
119/63 mm Hg y la saturación de oxígeno del 95% en reposo y del 93% durante la
deambulación mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa
corporal era de 25,3. El cuello tenía un rango completo de movimiento sin dolor
a la palpación. Las excursiones respiratorias eran simétricas; tenía ruidos
respiratorios disminuidos en todos los pulmones, sin sibilancias,
crepitaciones, roncus ni matidez asimétrica a la percusión. El corazón estaba
taquicárdico con un ritmo regular y sin soplos, roces ni galopes. No se observó
distensión venosa yugular ni hinchazón de las piernas o los pies. Tenía una
fuerza ligeramente reducida en ambas caderas en abducción y extensión contra
resistencia, pero podía moverse libremente contra la gravedad. Por lo demás, la
fuerza era normal en todos los grupos musculares proximales y distales, con un
tono muscular normal. Sus reflejos y marcha eran normales.
Ponente
La saturación de oxígeno durante la deambulación
sugiere hipoxemia leve, probablemente debida a enfisema. Aunque un IMC de 25,3
indica sobrepeso, está por debajo del rango en el que el síndrome de
hipoventilación por obesidad sería preocupante. Su examen no sugiere
insuficiencia cardíaca como causa de su disnea. La leve debilidad en los
músculos de la cintura pélvica en el examen neurológico sugiere la posibilidad
de una enfermedad neuromuscular que provoque insuficiencia respiratoria, como
esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis o distrofia muscular de
cinturas. Sin embargo, estas enfermedades suelen manifestarse con debilidad en
una extremidad, ptosis o debilidad más prominente de la cintura,
respectivamente, antes del desarrollo de insuficiencia respiratoria progresiva.
Para la evaluación diagnóstica, sería importante realizar imágenes del corazón
y los pulmones, y evaluar la fuerza de los músculos respiratorios durante la
evaluación de la función pulmonar.
Evolución
La radiografía y la tomografía computarizada (TC) del
tórax revelaron un enfisema paraseptal severo que era más prominente en los
lóbulos superiores con cicatrización moderada en los vértices y elevación del
hemidiafragma derecho ( Figura 1 ). La ecocardiografía transtorácica mostró una
función sistólica y diastólica normales sin cortocircuito intracardíaco ni
enfermedad valvular. La espirometría mostró un volumen espiratorio forzado en 1
segundo (FEV 1 ) de 1,95 litros (46% del valor predicho en base a la altura y
edad del paciente) y una capacidad vital forzada (FVC) de 2,96 litros (54% del
valor predicho); la relación de FEV 1 a FVC fue del 66% (valor normal,
>70%). La capacidad pulmonar total fue de 3,88 litros (51 % del valor
previsto) y el volumen residual fue de 1,47 litros (67 % del valor previsto),
con una relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total del 38
% (valor normal, <35 %). La presión inspiratoria máxima fue del 49 % del
valor previsto y la presión espiratoria máxima del 46 % del valor previsto. El
paciente no pudo completar la prueba de difusión de monóxido de carbono en una
sola respiración.
Figura 1. Estudios de imagen del tórax.
Una radiografía (Panel A) muestra volúmenes pulmonares
bajos, aumento de la transparencia del campo pulmonar superior derecho
(asterisco) y elevación asimétrica del hemidiafragma derecho (flecha). Una TC
coronal (Panel B) muestra enfisema paraseptal severo, más prominente en los
lóbulos superiores (asteriscos), y elevación de los hemidiafragmas, más
pronunciada en el lado derecho que en el izquierdo (flechas).
Ponente
La TC de tórax del paciente muestra enfisema
compatible con obstrucción del flujo aéreo, evidenciado por una reducción del
FEV₁ y una reducción del FEV₁ : FVC en las pruebas de función pulmonar. La
elevada relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total puede
explicarse por el atrapamiento aéreo debido a una obstrucción grave, pero
también puede deberse a una enfermedad neuromuscular. La pletismografía muestra
un proceso restrictivo con una capacidad pulmonar total gravemente reducida,
hallazgo que no se explica por el enfisema, que suele causar hiperinsuflación
(capacidad pulmonar total elevada). Los defectos restrictivos pueden estar
causados por procesos parenquimatosos pulmonares, pero las pruebas de imagen de
este paciente no muestran fibrosis. De igual manera, no se observan derrames ni
engrosamiento pleural sugestivo de restricción pleural, ni se detectan
deformidades esqueléticas que sugieran restricción de la caja torácica. La
debilidad de los músculos respiratorios es la causa más probable del grave
defecto restrictivo del paciente, compatible con la elevación del diafragma y
la reducción de la fuerza muscular. Se deben investigar las causas de los
hallazgos neuromusculares, incluida la evaluación de miositis, síndromes
miasténicos, enfermedades autoinmunes y lesiones del nervio frénico o la médula
espinal.
Evolución
El hemograma y los niveles de electrolitos del
paciente fueron normales. En el laboratorio ambulatorio, el análisis de gases
en sangre arterial mostró un pH de 7,42 con una presión parcial de dióxido de
carbono de 47 mmHg (rango normal, 36 a 47) y una presión parcial de oxígeno de
93 mmHg (rango normal, 65 a 95) mientras el paciente respiraba aire ambiente.
En comparación, el análisis de gases en sangre arterial durante la primera
hospitalización del paciente había revelado un pH de 7,08 con una presión
parcial de dióxido de carbono de 113 mmHg y una presión parcial de oxígeno de
181 mmHg mientras el paciente recibía oxígeno suplementario a través de una
cánula nasal a una velocidad de 10 litros por minuto. Los niveles de proteína C
reactiva, IgE y alfa 1 -antitripsina fueron normales. Las pruebas de
anticuerpos autoinmunes no mostraron evidencia de lupus eritematoso sistémico,
esclerodermia, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conectivo,
síndrome de Sjögren, síndrome antisintetasa, polimiositis o miastenia gravis.
El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 64 U por
litro y el de alanina aminotransferasa, de 66 U por litro (rango normal para
ambas variables: 10 a 50). Los niveles de γ-glutamiltransferasa, fosfatasa
alcalina y albúmina fueron normales. El nivel de creatincinasa fue de 891 U por
litro (rango normal: 39 a 308) y el de aldolasa, de 18,1 U por litro (valor
normal: <7,7).
El electrocardiograma mostró ritmo sinusal. La
fluoroscopia torácica mostró elevación del hemidiafragma derecho y disminución
del movimiento diafragmático, sin movimiento inspiratorio paradójico. Los
estudios de conducción nerviosa revelaron ausencia de respuesta en ambos
nervios frénicos. La electromiografía reveló cambios neurogénicos en el
deltoides izquierdo, el pronador redondo izquierdo y el infraespinoso
izquierdo, sin evidencia de denervación activa; estos cambios indicaban una
lesión crónica de las raíces nerviosas C5-C6. La resonancia magnética de la
columna cervical mostró espondilosis cervical con leve compromiso del canal
central desde las raíces nerviosas C3 hasta C6.
Ponente
La fluoroscopia torácica confirma la presencia de
disfunción diafragmática. Los resultados anodinos de las pruebas de marcadores
inflamatorios y anticuerpos contradicen las causas autoinmunes de este hallazgo
y sugieren la posibilidad de una enfermedad neuromuscular sistémica o una
enfermedad localizada en el nervio frénico o el diafragma. Los estudios de
conducción nerviosa indican disfunción del nervio frénico, pero las imágenes
cervicales descartan una estenosis espinal grave que causa debilidad muscular
respiratoria por compresión de la raíz nerviosa. Los nervios frénicos pueden
haber sido dañados por una infección o un traumatismo que afecta al plexo
braquial (denominado síndrome de Parsonage-Turner), pero este daño suele ir
acompañado de debilidad y dolor en un brazo o una mano, hallazgos que no
estaban presentes en este paciente. Asimismo, es improbable la invasión del
nervio frénico por una neoplasia del pulmón o del mediastino, dados los
resultados de sus imágenes.
Las enfermedades neurológicas sistémicas suelen
manifestarse con debilidad difusa, atrofia muscular o fasciculaciones en la
exploración física y con anomalías de la neurona motora o de la unión
neuromuscular en la electromiografía. La afección restante en el diagnóstico
diferencial es una miopatía sistémica que afecta desproporcionadamente al
diafragma. Los niveles elevados de creatina quinasa, aldolasa, alanina
aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, junto con un nivel normal de
γ-glutamiltransferasa, sugieren enfermedad muscular sistémica; las caídas del
paciente y la debilidad leve de la cintura pélvica también sugieren afectación
muscular sistémica. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (enfermedad por
almacenamiento de glucógeno tipo II) es un diagnóstico poco frecuente pero
unificador que causa debilidad de los músculos proximales y del diafragma, así
como disfunción del nervio frénico debido a una actividad inadecuada de la
α-glucosidasa ácida lisosomal. La detección de la enfermedad de Pompe se basa
en el nivel de actividad enzimática y se realizan pruebas de confirmación
mediante el uso del análisis de la secuencia de α-glucosidasa ácida.
Evolución
Un análisis de muestras de gotas de sangre seca mostró
que la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida fue de 2,4 nmol por hora por
miligramo de proteína (rango normal, 5,5 a 25,0). La secuenciación de ADN
reveló heterocigosidad compuesta para dos variantes patógenas en GAA , el gen
que codifica la α-glucosidasa ácida (c.-32-13T→G y c.525del), lo que confirmó
el diagnóstico de enfermedad de Pompe. El paciente comenzó a recibir terapia
intravenosa de reemplazo de α-glucosidasa cada 2 semanas. Dentro de los 6 meses
posteriores al inicio de la terapia, su disnea disminuyó y reportó poder
caminar más lejos sin disnea. No tuvo episodios adicionales de somnolencia o
caídas. A los 12 meses, la FVC había aumentado en un 12% en relación con la
medición previa al tratamiento.
Tras dos años de seguimiento, el paciente dejó de
fumar y completó la rehabilitación pulmonar. Continuó con la terapia de
reemplazo enzimático y el uso diario de BiPAP nocturno y un inhalador de
budesonida-formoterol-glicopirrolato. Refirió haber mantenido la fuerza
muscular y la tolerancia al ejercicio desde el inicio de la terapia de
reemplazo enzimático.
Comentario
Este paciente presentó disnea progresiva y episodios
de insuficiencia respiratoria hipercárbica. Aunque sus signos y síntomas
iniciales se atribuyeron inicialmente a enfisema, apnea obstructiva del sueño y
posibles sedantes, sus antecedentes de caídas y debilidad de la cintura
pélvica, junto con sus niveles elevados de creatincinasa y aldolasa, su capacidad
pulmonar total disminuida y la presencia de disfunción diafragmática,
sugirieron una causa neuromuscular. Los hallazgos posteriores en estudios de
conducción nerviosa y electromiografía, seguidos de la medición de la actividad
de la enzima α-glucosidasa ácida y, finalmente, pruebas genéticas, condujeron
al diagnóstico de enfermedad de Pompe de inicio tardío.
Aunque existen al menos 15 enfermedades de
almacenamiento de glucógeno, solo cinco tipos (II, III, IV, V y VII) pueden
presentarse en la edad adulta. Entre estos, el compromiso respiratorio es común
solo en pacientes con enfermedad de Pompe (tipo II).
La enfermedad de Pompe es un trastorno genético
autosómico recesivo poco común causado por una deficiencia de la enzima
α-glucosidasa ácida lisosomal, que provoca la acumulación de glucógeno
principalmente en los músculos esqueléticos, cardíacos y otros.1 Hay dos tipos
de enfermedad de Pompe.La enfermedad de Pompe de inicio infantil se asocia con
una deficiencia casi completa de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida,
con inicio clínico antes de los 12 meses de edad y afectación cardíaca grave.
La enfermedad de Pompe de inicio tardío se debe a una deficiencia parcial de la
enzima (<40 % de la actividad normal), y la edad de inicio varía desde la infancia
hasta la adultez avanzada. Las presentaciones clínicas son diversas y a menudo
incluyen debilidad muscular proximal e insuficiencia respiratoria, con
afectación cardíaca en raras ocasiones. 1
Si no se trata, la enfermedad de Pompe de inicio
tardío conduce a una muerte prematura por disminuciones progresivas en la
función pulmonar y la fuerza muscular, 2 que están inversamente relacionadas
con la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida. Se han reportado
aproximadamente 600 variantes patogénicas en GAA ; estas son principalmente
variantes de cambio de sentido y pérdida de función. 3 En este paciente, se
identificaron dos variantes patogénicas de α-glucosidasa ácida. GAA :c.525del
(p.Glu176fs) es una variante de pérdida de función que resulta en la generación
de un codón de parada prematuro y una producción insignificante de la enzima
α-glucosidasa ácida. 1 GAA :c.-32-13T→G es una variante del sitio de empalme
intrónico que resulta en relativamente pocas transcripciones de GAA y actividad
enzimática residual, con inicio tardío de los síntomas. 4 Esta variante del
sitio de empalme es el cambio genético más común identificado en la enfermedad
de Pompe de inicio tardío.
Los adultos con enfermedad de Pompe de inicio tardío
suelen presentar miopatía progresiva y síntomas respiratorios, aunque las
manifestaciones iniciales son extremadamente variadas. 5 Algunos pacientes
presentan insuficiencia respiratoria sin déficits neurológicos o musculares
aparentes. Otras manifestaciones incluyen malformaciones vasculares, anomalías
orogastrointestinales (p. ej., disfagia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento
y dismotilidad), anomalías cardiovasculares (p. ej., arritmias, anomalías de la
conducción y miocardiopatía) y trastornos cognitivos y emocionales (p. ej., depresión
y ansiedad) ( Figura 2 ). 5 Aunque este paciente tenía varias afecciones
neuropsiquiátricas, se diagnosticaron a una edad más temprana; sería inusual
que estas afecciones fueran las primeras manifestaciones de la enfermedad de
Pompe. El glucógeno también puede acumularse en los tejidos neuronales y
perjudicar la función del nervio frénico, así como la fuerza del músculo
esquelético, 6,7 como en este paciente.La biopsia muscular generalmente no está
indicada para el diagnóstico porque la debilidad muscular en pacientes con
enfermedad de Pompe puede deberse a cambios neurogénicos, cambios miopáticos o
ambos. 7
Figura 2. Mecanismos genéticos y manifestaciones
clínicas de la enfermedad de Pompe de aparición tardía.
Se muestra una representación no exhaustiva de las
manifestaciones clínicas multisistémicas de la enfermedad de Pompe de inicio
tardío. La gravedad y la variedad de las manifestaciones clínicas varían entre
personas y se ven influenciadas por las consecuencias funcionales de las
variantes patogénicas de GAA , el gen que codifica la α-glucosidasa ácida. Los
asteriscos indican las manifestaciones clínicas observadas en este paciente.
El diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio
tardío es un desafío debido a la amplia gama de manifestaciones clínicas y a
los síntomas que se superponen con los de otras afecciones, como la distrofia
muscular de cinturas, la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular
de Becker, la polimiositis y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo
V o VI. 1 Todas estas afecciones pueden manifestarse con debilidad muscular
proximal progresiva, pero la afectación temprana de los músculos respiratorios
es la más sugestiva de la enfermedad de Pompe. El diagnóstico tardío es común
con la enfermedad de Pompe de inicio tardío; en una serie de casos, los
síntomas comenzaron una mediana de 10 años antes del diagnóstico. 8 El
diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío se establece mediante la
medición de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida residual en
fibroblastos de la piel, manchas de sangre seca o linfocitos de sangre
periférica o mediante pruebas genéticas. 1,9 Aunque la producción y la
actividad enzimática están determinadas por la combinación de dos variantes de
secuencia, no existe una correlación clara entre genotipo y fenotipo; Los
pacientes con genotipos GAA idénticos e incluso haplotipos GAA :c.-32-13T→G
idénticos tienen una variedad de presentaciones clínicas. 4
Establecer el diagnóstico de la enfermedad de Pompe de
inicio tardío es esencial para un manejo eficaz, que incluye la participación
de subespecialistas en el tratamiento coordinado de los sistemas orgánicos
afectados, la prevención de complicaciones primarias y secundarias mediante
terapia de reemplazo enzimático y el mantenimiento rutinario de la salud, y la
vigilancia regular del estado respiratorio, la función musculoesquelética y
otros sistemas afectados. El diagnóstico también permite la evaluación genética
de familiares en riesgo y la realización de pruebas genéticas prenatales y
preimplantacionales en pacientes con embarazos de alto riesgo.
La terapia de reemplazo enzimático con alglucosidasa
alfa recombinante (actualmente el tratamiento estándar para la enfermedad de
Pompe de inicio tardío) mejora la fuerza muscular esquelética y cardíaca. En un
ensayo aleatorizado que incluyó a 90 pacientes con enfermedad de Pompe de
inicio tardío, el tratamiento con alglucosidasa alfa produjo aumentos
significativos en la distancia de caminata de 6 minutos y la CVF a las 78
semanas en comparación con placebo, lo que resultó en disminuciones en estas
medidas. 10 Un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 174 pacientes mostró
una mejora en la calidad de vida durante la terapia de reemplazo enzimático, en
comparación con la disminución de la calidad de vida antes del inicio del
tratamiento. 11 Más recientemente, un ensayo aleatorizado que incluyó a 100
pacientes mostró que el tratamiento con avalglucosidasa alfa (una terapia de
reemplazo enzimático recombinante más nueva que ha mostrado una mayor
depuración de glucógeno que la alglucosidasa alfa en modelos preclínicos) no
fue inferior (aunque no superior) a la alglucosidasa alfa con respecto a la CVF
(el resultado primario); Los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos
(el resultado secundario clave) parecieron favorecer a la avalglucosidasa alfa.
12
A pesar de sus beneficios, la terapia de reemplazo
enzimático presenta desafíos, como reacciones inmunitarias y dificultades de
administración. Para pacientes con una respuesta subóptima a la terapia de
reemplazo enzimático estándar, la enzima recombinante cipaglucosidasa alfa más
miglustat (un estabilizador de la cipaglucosidasa) es una terapia alternativa
que resultó en una mejor función pulmonar que la terapia con alglucosidasa alfa
en un ensayo aleatorizado con 125 pacientes. 13
La terapia génica se encuentra actualmente en
investigación para la enfermedad de Pompe. La terapia génica mediada por virus
adenoasociados recombinantes, por ejemplo, es una plataforma bien estudiada que
ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 1 y 2 que
implican la administración de un gen GAA funcional para permitir la producción
endógena de α-glucosidasa ácida. 14 Además, gracias a los avances en
inhibidores de moléculas pequeñas, la glucógeno sintasa del músculo esquelético
humano se está estudiando como un enfoque terapéutico dirigido para reducir la
acumulación de glucógeno, aunque los posibles inhibidores de moléculas pequeñas
de la α-glucosidasa ácida aún se encuentran en investigación preclínica. 15
Este caso de enfermedad de Pompe de inicio tardío
destaca el amplio espectro clínico de esta afección y muestra los desafíos del
diagnóstico precoz, especialmente en un paciente con un fenotipo leve y
enfermedad pulmonar coexistente. Las pruebas genéticas, el diagnóstico y el
tratamiento tempranos son fundamentales para mejorar la fuerza física, la
función respiratoria, la calidad de vida y la supervivencia.
Traducido de:
“Clouded by Smoke”
Authors: Derek R. Soled, M.D., Manuela Cernadas, M.D.,
Arezou A. Ghazani, Ph.D., Katherine H. Walker, M.D.
https://orcid.org/0000-0003-1198-8125, and Bruce D. Levy, M.D.Author Info &
Affiliations Published December 3, 2025 N Engl J Med 2025;393:2255-2261
DOI: 10.1056/NEJMcps2506055 VOL. 393 NO. 22
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2506055?query=featured_secondary_home
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